Фосфадіазинові похідні, фармацевтична композиція та їх застосування

УКРАЇНА (19) UA (11) 95715 (13) C2 (51) МПК C07F 9/6584 (2006.01) A61K 31/675 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ФОСФАДІАЗИНОВІ ПОХІДНІ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ 1 2 6 N R Y R6' R4' 1 (IV') або її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер, суміш діастереомерів або будь-яка таутомерна форма; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де: 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, 10 8 8 8 9 8 галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 4 8 9 8 R означає Н, алкіл, арил-СН2-, -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 4' 8 9 8 R означає Н, алкіл, арил-СН2-, -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 5 10 8 8 8 9 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або * * (R14)n , (А) де C2 R5' (13) P 95715 5 R 12 N N O R R (11) Y 4 5 UA R 4 гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного гетероциклоалкільного кільця; 6 10 8 8 8 9 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або 5 6 гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 5' 10 8 R означає Н, галоген, ціано, нітро, -NR SO2R , 8 8 9 8 8 9 OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 8 10 -C(O)OR , алкіл, арил, гетероарил, -NR R , алкеніл або алкініл; 6' 10 8 R означає Н, галоген, ціано, нітро, -NR SO2R , 8 8 9 8 8 9 OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 5' 6' -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного, арильного, гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 8 кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С37циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, 8 9 гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, су8 8 8 9 льфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R ; і кожний Y незалежно означає О або S, де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. 5' 6' 2. Сполука за п. 1, у якій кожна пара R і R разом незалежно утворює частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця. 5' 6' 3. Сполука за п. 1, у якій кожна пара R і R разом незалежно утворює бензокільце, що має формулу (А): (19) (21) a201003681 (22) 28.08.2008 (24) 25.08.2011 (86) PCT/US2008/010225, 28.08.2008 (31) 60/967,237 (32) 31.08.2007 (33) US (46) 25.08.2011, Бюл.№ 16, 2011 р. (72) ДУССОН СІРІЛ, FR, СЮРЛЕРО ДОМІНІК, BE, ПАПАРЕН ЖАН-ЛОРАН, FR, ПЬЄРРА КЛЕР, FR, РОЛАН АРЛЕН, FR (73) АЙДЕНІКС ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ, ІНК., US (56) EP 1634886 A, 15.03.2006 (57) 1. Сполука формули IV': 3 95715 кожний * означає зв'язок; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил, 10 8 8 8 9 ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 C(O)R , C(O)NR R , 8 9 8 -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , -О-(С1С6гідроксіалкіл), -O-(C1-С6алкокси), -О-(C19' С6алкілен)ціано, -O-(C1-C6aлкiлeн)-C(O)R , 9' 8 9' OCHR C(O)O-R , -OCHR C(O)NHOH, -О-(C18 9 9' 8 С6алкіл)-С(О)NR R , -O-(C1-C6алкілен)-NR C(О)R , 9' 8 -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -OCHR C(O)NR R , -O-(C19' 9' C6aлкiлeн)-S(O)R , -O-(C1-С6алкіл)-S(О)2R , -O8 9 (C1-C6aлкiлeн)-S(O)2NR R , -O-(C1-С6алкілен)9' 8 9 9' 8 NR S(O)2NR R , -О-(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R -O9' 8 9 (C1-C6aлкiлeн)-S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , 8 (C1-С6алкілен)-S(O)2R , -(C1-С6алкілен)8 9 8 S(О)2NR R , -(C1-С6алкілен)-S(O)R , -(C18 8 9 С6алкілен)-C(O)R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)NR R , 9' 8 (C1-C6aлкiлeн)-NR С(О)R , (С1-С6алкілен)9' 8 9' 8 NR S(O)2R , -(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -(C19' 8 9 C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 8 NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)OR , -(C18 9 8 9 9' 8 9 C6aлкiлeн)-NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , 9' 9' 8 9 S(O)R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; 9' кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, гетероарил або гетероцикліл; і n дорівнює цілому числу від 1 до 4. 4. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, у якій кожна 5 6 пара R і R разом незалежно утворює частину 38-членного циклоалкільного, арильного, гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця. 5. Сполука за п. 4, у якій сполука формули IV' має формулу І" або II": Y N R 12 P A A N H Z A (R14)n A (I'') або Y N R P 12 A' A' Z N H (R14)m A' , (II'') де 18 кожний А незалежно означає CR або N; 15 16 17 кожний А' незалежно означає CR R , NR , N, 15 8 CR , N-оксид, N-OR -, S або О; 15 кожний R незалежно означає зв'язок, Н, галоген, 10 8 9' 8 9 -NR SO2R , -(C1-C6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , -(C19' 8 10 C6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , -(C1-С6алкілен)9' 8 8 8 9 8 8 9 NR S(O)2R , -OR , NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 16 10 8 R означає зв'язок, Н, галоген, -NR SO2R , -(C19' 8 9 C6aлкiл)-NR S(О)2NR R , -(C1-C6aлкiл)9' 8 10 9' 8 8 NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiл)-NR S(O)2R , -OR, 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 4 17 8 9 R означає зв'язок, Н, алкіл, арил-СН2-, -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; m незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 3; 18 10 8 R означає зв'язок, Н, галоген, -NR SO2R , -(C19' 8 9 C6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 10 9' 8 NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiлeн)-NR S(O)2R , 8 8 9 8 8 9 8 OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; і Z має наступну структуру: 4 R O R 5 R 6 N O 1 R . 6. Сполука формули IV: O N HO R 5 R R 12 P (R14)n N H 6 N O 1 R (IV) або її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер, суміш діастереомерів або будь-яка таутомерна форма; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, 10 8 8 8 9 8 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 -C(O)NR R , -C(O)OR , арил, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 5 10 8 8 8 9 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 6 10 8 8 8 9 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або 5 6 гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 12 8 8 8 9 R означає -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероарил, 10 8 8 8 9 ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 C(O)R , C(O)NR R , 8 9 8 -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , -О-(С1С6гідроксіалкіл), -O-(C1-С6алкокси), -О-(C19' С6алкілен)ціано, -O-(C1-C6aлкiлeн)-C(O)R , 9 8 9' OCHR 'C(O)O-R , -OCHR C(O)NHOH, -О-(C18 9 9' 8 С6алкіл)-С(О)NR R , -O-(C1-C6алкілен)-NR C(О)R , 9' 8 -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -OCHR C(O)NR R , -O-(C19' 9' C6aлкiлeн)-S(O)R , -O-(C1-С6алкіл)-S(О)2R , -O8 9 (C1-C6aлкiлeн)-S(O)2NR R , -O-(C1-С6алкілен) 5 9' 8 95715 9 9' 8 NR S(O)2NR R , -О-(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R -O9' 8 9 (C1-C6aлкiлeн)-S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , 8 (C1-С6алкілен)-S(O)2R , -(C1-С6алкілен)8 9 8 S(О)2NR R , -(C1-С6алкілен)-S(O)R , -(C18 8 9 С6алкілен)-C(O)R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)NR R , 9' 8 (C1-C6aлкiлeн)-NR С(О)R , (С1-С6алкілен)9' 8 9' 8 NR S(O)2R , -(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -(C19' 8 9 C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 8 NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)OR , -(C18 9 8 9 9' 8 9 C6aлкiлeн)-NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , 9' 8 10 9' 9' NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R або 8 9 S(O)2NR R ; n дорівнює цілому числу від 1 до 4; 8 кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, гетероарил, гетероцикліл, C1-6алкіл-С37циклоалкілен або C1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, 8 9 гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 9' кожний R незалежно означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, 8 9 гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; і 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, су8 8 8 9 льфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R , де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. 7. Сполука за п. 6, згідно з формулою IVa: O HO R N R P N 1 12 15. Сполука за будь-яким із пп. 6-13, у якій R означає метокси. 12 16. Сполука за будь-яким із пп. 6-13, у якій R означає етокси. 12 17. Сполука за будь-яким із пп. 6-13, у якій R означає NH2. 12 18. Сполука за будь-яким із пп. 6-13, у якій R означає ОН. 14 19. Сполука за будь-яким із пп. 6-9, у якій R означає водень. 14 20. Сполука за будь-яким із пп. 6-9, у якій R 8 означає -NHSO2R . 8 21. Сполука за п. 20, у якій R означає C1-6алкіл. 8 22. Сполука за п. 20, у якій R означає метил. 1 23. Сполука за будь-яким із пп. 6 або 7, у якій R 6 означає 3,3-диметилбутил; R означає трет-бутил; 12 R означає метокси, етокси, фтор, NH2 або ОН; і 14 R означає водень або -NHSO2Ме. 24. Сполука за будь-яким із пп. 6-8, згідно з наступною формулою: O N HO O P O H N S O N H N O 12 R 14 N H 6 6 O R , (IVa) або її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер, суміш діастереомерів або будь-яка таутомерна форма; або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 8. Сполука за п. 6 або 7, у якій сполука має структуру формули IVa. 9. Сполука за будь-яким із пп. 6-8, у якій кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. 1 10. Сполука за будь-яким із пп. 6-8, у якій R означає C1-6алкіл. 1 11. Сполука за будь-яким із пп. 6-8, у якій R означає 3,3-диметилбутил. 6 12. Сполука за будь-яким із пп. 6-11, у якій R означає водень або галоген. 6 13. Сполука за будь-яким із пп. 6-11, у якій R означає трет-бутил. 12 14. Сполука за будь-яким із пп. 6-13, у якій R означає C1-6алкокси. . 25. Сполука за п. 24, згідно з наступною формулою: OEt O O H N P S N HO O N H N O . 26. Сполука за п. 24, згідно з наступною формулою: 7 95715 OEt O HO N P 8 O H N O S O N HO N H N O P N H O N . 27. Сполука за п. 24, згідно з наступною формулою: OEt O O H N P S N HO O . 30. Сполука за пп. 6-8, згідно з наступною формулою: O O O H N P S N HO O O N H N H N O N O O . 31. Сполука за пп. 6-8, згідно з наступною формулою: . 28. Сполука за п. 24, згідно з наступною формулою: OEt O O H N P S N HO O HO N N P H N S O O N H O N H O N O O H3C . 29. Сполука за пп. 6-8, згідно з наступною формулою: F . 32. Сполука за пп. 6-8, згідно з наступною формулою: 9 O N HO 95715 O H N P S O O N H N O F Cl . 33. Сполука за пп. 6-8, згідно з наступною формулою: O O HO N O P N H S O N H N O F F . 34. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-33 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. 35. Фармацевтична композиція за п. 34, яка додатково містить другий противірусний агент. 36. Фармацевтична композиція за п. 35, у якій другий противірусний агент вибраний із групи, що складається з інтерферону, рибавірину, інтерлейкіну, інгібітора протеази NS3, інгібітора цистеїнпротеази, фенантренхінону, тіазолідину, бензаніліду, інгібітора гелікази, інгібітора полімерази, аналога нуклеотиду, аналога нуклеозиду, ліотоксину, церуленіну, антисмислового фосфоротіоату олігодезоксинуклеотиду, інгібітора IRES-залежної трансляції й рибозиму. 37. Фармацевтична композиція за п. 36, у якій другим противірусним агентом є інтерферон. 38. Фармацевтична композиція за п. 37, у якій інтерферон вибраний із групи, що складається з ПЕГильованого інтерферону альфа 2а, інтерферону альфакон-1, природного інтерферону, альбуферону, інтерферону бета-1а, омегаінтерферону, альфа-інтерферону, гаммаінтерферону, tau-інтерферону, дельтаінтерферону й інтерферону гамма-1b. 39. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 34-38, складена для введення однієї дози. 10 40. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 34-39, складена у вигляді пероральної, парентеральної або внутрішньовенної дозованої форми. 41. Фармацевтична композиція за п. 40, у якій пероральна дозована форма являє собою таблетку або капсулу. 42. Фармацевтична композиція за будь-яким із пп. 34-41, у якій сполуку вводять у дозі приблизно від 0,5 міліграмів до приблизно 1000 міліграмів на добу. 43. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для терапії. 44. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції HCV. 45. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для лікування, запобігання або полегшення одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV. 46. Застосування за п. 44 або 45, яке включає включення другого противірусного агента в комбінації або при чергуванні в лікарський засіб. 47. Застосування за п. 46, де другий противірусний агент вибраний із групи, що складається з інтерферону, рибавірину, інтерлейкіну, інгібітора протеази NS3, інгібітора цистеїнпротеази, фенантренхінону, тіазолідину, бензаніліду, інгібітора гелікази, інгібітора полімерази, аналога нуклеотиду, аналога нуклеозиду, ліотоксину, церуленіну, антисмислового фосфоротіоату олігодезоксинуклеотиду, інгібітора IRES-залежної трансляції й рибозиму. 48. Застосування за п. 47, де другим противірусним агентом є інтерферон. 49. Застосування за п. 48, де інтерферон вибраний із групи, що складається з ПЕГильованого інтерферону альфа 2а, інтерферону альфакон-1, природного інтерферону, альбуферону, інтерферону бета-1а, омега-інтерферону, альфаінтерферону, гамма-інтерферону, tauінтерферону, дельта-інтерферону й інтерферону гамма-1b. 50. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для інгібування реплікації вірусу в організмі хазяїна. 51. Застосування за п. 50, де лікарський засіб інгібує реплікацію вірусу в організмі хазяїна за рахунок контакту сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 3442 з хазяїном. 52. Застосування за п. 50 або 51, де хазяїном є людина. 53. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для інгібування реплікації вірусу. 54. Застосування за п. 53, де лікарський засіб інгібує реплікації вірусу за рахунок контакту сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 з вірусом. 11 95715 12 55. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 для одержання лікарського засобу для інгібування активності полімерази. 56. Застосування за п. 55, де лікарський засіб інгібує активність полімерази за рахунок контакту сполуки за будь-яким із пп. 1-33 або фармацевтичної композиції за будь-яким із пп. 34-42 з полімеразою. 57. Застосування за п. 55 або 56, де полімеразою є полімераза NS5B HCV. Даний винахід стосується фосфадіазинових сполук, які є інгібіторами полімерази, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів їх одержання. Також винахід стосується способів їх застосування для лікування інфекції HCV в організмі хазяїна. Відомо, що вірус гепатиту С (HCV) викликає щонайменше 80% випадків посттрансфузійного гепатиту і значну частину випадків спорадичного гострого гепатиту (Houghton et al., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41). З рівня техніки також відомо, що HCV бере участь в багатьох випадках "ідіопатичного" хронічного гепатиту, "криптогенного" цирозу і, ймовірно, гепатоцелюлярного раку, не пов'язаних з іншими вірусами гепатиту, такими як вірус гепатиту В (Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 80-85; Boyer et al., J Hepatol. 2000, 32, 98-112). HCV являє собою оболонковий вірус, що містить одноланцюжковий позитивний РНК-геном з приблизно 9,4 пар основ (Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159). Вірусний геном складається з нетрансльованої 5'-області (UTR), довгої відкритої рамки зчитування, яка кодує попередник поліпротеїну з приблизно 3011 амінокислот, і короткої 3'-UTR. 5'-UTR є найбільш висококонсервативною частиною геному HCV і важливою для ініціації і контролю трансляції поліпротеїну. Трансляція геному HCV ініціюється кепнезалежним механізмом, відомим як внутрішня посадка рибосоми. Цей механізм включає зв'язування рибосом з послідовністю РНК, відомою як внутрішній сайт посадки рибосоми (IRES). Нещодавно було визначено, що структура псевдовузла РНК є суттєвим структурним елементом IRES HCV. Структурні білки вірусу включають капсидний білок нуклеокапсиду (С) і два глікопротеїни оболонки, Е1 і Е2, HCV також кодує дві протеїнази, цинкзалежну металопротеїназу, що кодується областю NS2-NS3, і серинову протеїназу, кодовану в області NS3. Такі протеїнази потрібні для розщеплення специфічних областей поліпротеїну-попередника в зрілі пептиди. Карбоксильна група неструктурного білка 5, NS5B, містить РНК-залежну РНКполімеразу. Функція інших неструктурних білків, NS4A і NS4B, а також функція NS5A (амінокінцева частина неструктурного білка 5) залишається невідомою. В даний час в найефективнішій терапії HCV використовують комбінацію альфа-інтерферону і рибавірину, що приводить до стабільної ефективності приблизно у 40% пацієнтів (Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432). Одержані нещодавно клінічні результати демонструють, що ПЕГильований альфа-інтерферон перевершує немодифікований альфа-інтерферон при застосуванні як монотерапії. Однак навіть в експериментальних терапевтичних режимах, що включають комбінації ПЕГильованого альфа-інтерферону і рибавірину, у значної частини пацієнтів не відмічається стабільного скорочення вірусного навантаження (Manns et al., Lancet 2001, 355, 958-965; Fried et al., N. Engl. J Med. 2002, 347, 975-982; Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355). Крім того, дослідження показують, що використання ПЕГильованого інтерферону і рибавірину для лікування пацієнтів з HCV може викликати значні побічні ефекти, такі як облисіння, анорексія, депресія, втома, міалгія, нудота і свербіж (Ward et al., American Family Physician. 2005, Vol. 72, No. 4; Al-Huthail, The Saudi Journal of Gastroenterology. 2006, Vol. 12, No. 2, 5967). Як і про побічний ефект при терапії на основі інтерферону в комбінації з рибавірином повідомлялося про серйозне зниження маси тіла (BaniSadr et al., Journal of Viral Hepatitis. 2008, 15(4): 255-260). Таким чином, існує явна і безсумнівна потреба в розробці ефективної терапії для лікування інфекції HCV. Винахід стосується фосфадіазинових сполук, які є інгібіторами полімерази, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і способів їх одержання. Також винахід стосується способів застосування даних сполук для лікування інфекції HCV в організмі хазяїна. У одному аспекті винахід стосується сполуки формули IV: або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилал10 8 8 8 9 8 кіл, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 13 4 95715 8 9 R означає Н, алкіл, арил-СН2-, -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 4' 8 9 R означає Н, алкіл, арил-СН2-, -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 5 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил 4 5 або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного гетероциклоалкільного кільця; 6 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил 5 6 або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 5' R означає Н, галоген, ціано, нітро, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 8 10 C(O)OR , алкіл, арил, гетероарил, -NR R , алкеніл або алкініл; 6' R означає Н, галоген, ціано, нітро, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 5' 6' C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного, арильного, гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 8 кожний R незалежно означає водень, С1алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл. С3-7циклоалкіл, С66 гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С314арил, 7циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R ; і кожний Υ незалежно означає О або S, де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. У іншому аспекті винахід стосується сполуки формули IV: або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилал10 8 8 8 9 8 кіл, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 14 5 10 8 R незалежно означає Н, галоген, -NR SO2R , 8 8 9 8 8 9 8 -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 6 10 8 R незалежно означає Η, галоген, -NR SO2R , 8 8 9 8 8 9 8 -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , ал5 6 кіл, арил або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероа10 8 8 8 9 рил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR . -NR R , 8 8 9 8 9 8 C(O)R , C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , О-(С1-C6гідроксіалкіл), -О-(С1-С6алкокси), -О-(С19' C6алкілен)ціано, -О-(С1-C6алкілен)-С(О)R , 9 8 9' OCHR C(O)O-R , -OCHR C(O)NHOH, -O-(C18 9 9' 8 C6aлкiл)-C(O)NR R , -O-(С1-C6aлкілен)-NR C(O)R , 9' 8 -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -OCHR C(O)NR R , -O-(С19' 9' C6алкілен)-S(O)R , -O-(С1-C6алкіл)-S(O)2R , -O8 9 (С1-C6aлкiлeн)-S(O)2NR R , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 NR S(O)2NR R , -О-(С1-C6алкілен)-NR S(O)2R -O9' 8 9 (C1-C6aлкiлeн)-S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , 8 (С1-C6алкілен)-S(O)2R , -(С1-C6алкілен)8 9 8 S(O)2NR R , -(С1-C6алкілен)-S(О)R , -(С18 8 9 C6алкілен)-C(O)R , -(С1-C6алкілен)-C(O)NR R , 9' 8 (С1-C6алкілен)-R С(О)R , -(С1-C6алкілен)9' 8 9' 8 NR S(O)2R , -(С1-C6алкілен)-NR С(О)OR , -(С19' 8 9 C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , -(С1-C6aлкілен)9' 8 9 8 NR S(O)2NR R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)OR , -(С18 9 8 9 9' 8 9 C6алкілен)-NR R , NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , 9' 9' 8 9 S(O)R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; n дорівнює цілому числу від 1 до 4; 8 кожний R незалежно означає водень, С1алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл. С3-7циклоалкіл, С66 гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С314арил, 7циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом Ν, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 9' кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С1-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614aрил, гетероарил або гетероцикліл: і 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R , де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполуки формули IVa: або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; 15 або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилал10 8 8 8 9 8 кіл, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл. сульфоніл або гетероарил; 6 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR . 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 14 кожний R незалежно означає Η, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил. гетероцикліл, гетероа10 8 8 8 9 рил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 9 8 C(O)R . C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , О-(С1-C6гідроксіалкіл), -О-(С1-C6алкокси), -О-(С19' C6алкілен)ціано, -О-(С1-C6алкілен)-С(О)R , 9' 8 9' OCHR C(O)O-R , -OCHR C(O)NHOH, -O-(С18 9 9' 8 C6алкіл)-C(O)NR R , -O-(С1-C6aлкілен)-NR C(O)R , 9' 8 -O-(С1-C6aлкілен)-NR C(O)OR , -O-(С1-C6aлкілен)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -OCHR C(O)NR R , -O-(C19' 9' C6aлкiлeн)-S(O)R , -O-(C1-C6aлкiл)-S(O)2R , -O8 9 (С1-C6алкілен)- S(O)2NR R , -O-(С1-C6aлкілен)9' 8 9 9' 8 NR S(O)2NR R , -O-(С1-C6алкілен)-NR S(O)2R -O9' 8 9 (С1-C6алкілен)-S(O)2R -O-(С1-C6алкілен)-NR R , 8 (С1-C6алкілен)-S(O)2R , -(С1-C6aлкiлeн)8 9 8 S(O)2NR R , -(С1-C6aлкiлeн)-S(O)R , -(С18 8 9 C6алкілен)-C(O)R , -(С1-C6алкілен)-С(О)NR R , 9' 8 (С1-C6алкілен)-NR С(О)R , -(С1-C6алкілен)9' 8 9' 8 NR S(O)2R , -(С1-C6aлкілен)-NR C(O)OR , -(С19' 8 9 C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , -(С1-C6aлкілен)9' 8 9 8 NR S(O)2NR R , -(С1-C6aлкiлeн)-C(O)OR , -(С18 9 8 9 9' 8 9 C6aлкілен)-NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , 9' 9' 8 9 S(O)R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; 8 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С314арил, 7циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; і 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; і 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил або гетероцикліл; і 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R , де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуку, розкриту в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І". ll" або Iva, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки; в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами або носіями. Винахід також стосується способу лікування або профілактики інфекції HCV, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості 95715 16 сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Винахід також стосується способу лікування, профілактики або полегшення одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Винахід також стосується способу інгібування реплікації вірусу в організмі хазяїна, який включає введення хазяїна в контакт з терапевтично ефективною кількістю сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Винахід також стосується способу інгібування реплікації вірусу, який включає введення вірусу в контакт з терапевтично ефективною кількістю сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Винахід стосується способу інгібування активності полімерази, який включає введення полімерази в контакт із сполукою, розкритою в даному описі, наприклад, сполукою формул IV, IV', І", II" або Iva, включаючи її окремий енантіомер, суміш пари енантіомерів, індивідуальний діастереомер або суміш діастереомерів; або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або проліки. Винахід стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, або її фармацевтичної композиції, для застосування в терапії. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні або профілактиці інфекції HCV. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні, профілактиці або полегшенні одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", ll" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в інгібуванні реплікації вірусу в організмі хазяїна. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікар 17 ського засобу для лікування або профілактики інфекції HCV. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для лікування, профілактики або полегшення одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для інгібування реплікації вірусу в організмі хазяїна. Винахід стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в терапії. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні або профілактиці інфекції HCV. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні, профілактиці або полегшенні одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV. Винахід також стосується сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для застосування в інгібуванні реплікації вірусу в організмі хазяїна. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції HCV. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для лікування, профілактики або полегшення одного або більше симптомів захворювання печінки або порушення, пов'язаного з інфекцією HCV. Винахід також стосується застосування сполуки, розкритої в даному описі, наприклад, сполуки формул IV, IV', І", II" або IVa, або її фармацевтичної композиції для одержання лікарського засобу для інгібування реплікації вірусу в організмі хазяїна. Для полегшення розуміння представленого в даному описі розкриття, множина термінів визначена нижче. Як правило, номенклатура, використовувана в даному описі, і лабораторні методики в органічній хімії, медичній хімії і фармакології, описані в даному описі, відомі і звичайно використовуються в даній галузі техніки. Якщо не вказане інше, всі технічні і наукові терміни, використовувані в даному описі, мають таке ж значення, як звичайно розуміється фахівцем в галузі техніки, до якої належить даний винахід. Коли для терміна, використовуваного в даному описі, є множина визначень, пріоритет мають визначення, наведені в цьому розділі, якщо не вказане інше. 95715 18 Термін "пацієнт" стосується тварини, включаючи, але не обмежуючись ними, примата (наприклад, людину), корову, вівцю, козу, коня, собаку, кішку, кролика, щура або мишу. Терміни "суб'єкт" і "пацієнт" використовуються в даному описі взаємозамінно стосовно, наприклад, ссавця, такого як людина. Термін "хазяїн" стосується одноклітинного або багатоклітинного організму, в якому вірус може реплікуватися, включаючи, але не обмежуючись ними, клітину, лінію клітин і тварину, таку як людина. Термін "лікування" включає полегшення або усунення порушення, захворювання або стану, або одного або більше симптомів, пов'язаних з порушенням, захворюванням або станом; або полегшення або усунення безпосередньо причини порушення, захворювання або стану. Терміни "запобігання" і "профілактика" включають спосіб відстрочення і/або протидії початку порушення, захворювання або стану і/або його супутніх симптомів, захист пацієнта від появи в нього захворювання або зменшення ризику появи у пацієнта порушення, захворювання або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" включає кількість сполуки, яка при введенні є достатньою, щоб запобігти розвитку або привести до полегшення до деякої міри одного або більше симптомів порушення, захворювання або стану, що піддаються лікуванню. Термін "терапевтично ефективна кількість" також стосується кількості сполуки, яка є достатньою, щоб викликати біологічну або медичну реакцію клітини, тканини, системи, тварини або людини, яка знаходиться дослідником, ветеринаром, медичним працівником або клінічним лікарем. Термін "ІС50" стосується кількості, концентрації або дози сполуки, якя необхідна для 50%-го інгібування максимальної відповіді в аналізі, в якому вимірюють таку відповідь. Терміни "фармацевтично прийнятний носій", "фармацевтично прийнятний ексципієнт", "фізіологічно прийнятний носій" або "фізіологічно прийнятний ексципієнт" стосуються фармацевтично прийнятної речовини, композиції або носія, таких як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулюючий матеріал. У одному варіанті здійснення кожний компонент є "фармацевтично прийнятним" в тому розумінні, що він сумісний з іншими інгредієнтами фармацевтичного складу і є придатним для використання в контакті з тканиною або органом людини і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції, імуногенності або інших проблем або ускладнень, пропорційно прийнятному відношенню користь/ризик. Див. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition; Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; and Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition; Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and 19 Formulation. Gibson Ed.. CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004). Термін "близько" або "приблизно" означає прийнятну помилку відносно специфічної величини, що визначається фахівцем в даній галузі, яка залежить частково від того, як ця величина виміряна або визначена. У деяких варіантах здійснення термін "близько" або "приблизно" означає в межах 1, 2, 3 або 4 середньоквадратичних відхилень. У деяких варіантах здійснення термін "близько" або "приблизно" означає в межах 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%. 6%, 5%. 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% або 0,05% даної величини або діапазону. Терміни "активний інгредієнт" і "активна речовина" стосуються сполуки, яку вводять одну або в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними ексципієнтами пацієнту для лікування, профілактики або полегшення одного або більше симптомів порушення або захворювання. Як використано в даному описі, "активний інгредієнт" і "активна речовина" можуть бути оптично активним ізомером сполуки, описаної в даному описі. Терміни "лікарський засіб", "терапевтичний засіб" і "хіміотерапевтичний засіб" стосуються сполуки або її фармацевтичної композиції, яку вводять пацієнту для лікування, профілактики або полегшення одного або більше симптомів стану, порушення або захворювання. Термін "ексципієнт, контролюючий вивільнення", стосується ексципієнта, первинна функція якого полягає в модифікації тривалості або місця вивільнення активної речовини з дозованої форми в порівнянні із звичайною дозованою формою негайного вивільнення. Термін "ексципієнт, не контролюючий вивільнення", стосується ексципієнта, первинна функція якого не включає модифікацію тривалості або місця вивільнення активної речовини з дозованої форми в порівнянні із звичайною дозованою формою негайного вивільнення. Термін "алкіл" стосується прямого або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала. Термін алкіл також охоплює як прямий, так і розгалужений алкіл, якщо не вказане інше. У деяких варіантах здійснення алкіл являє собою прямий насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який має 1-20 (С1-20), 1-15 (С1-15), 1-10 (C1-10) або 1-6 (С1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, що включає 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який має щонайменше 1, 2, 3, 4. 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Як використано в даному описі, прямий С1-6 і розгалужений С3-6алкіл також позначають як "нижчий алкіл". Приклади алкільних груп включають, але не обмежуючись ними, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), н-бутил, ізобутил, третбутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) і гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, С1-6алкіл стосується прямого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що 95715 20 включає 1-6 атомів вуглецю, або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкіл може бути заміщеним. Термін "алкілен" стосується прямого або розгалуженого насиченого двовалентного вуглеводневого радикала, в якому алкілен може бути необов'язково заміщеним. Термін "алкілен" охоплює як прямий, так і розгалужений алкілен, якщо не вказане інше. У деяких варіантах здійснення алкілен являє собою прямий насичений двовалентний вуглеводневий радикал, який має 1-20 (С1-20), 1-15 (С1-15), 1-10 (С1-10) або 1-6 (С1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що включає 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкілен являє собою прямий або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал, який має щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю. Як використано в даному описі, прямий С1-6 і розгалужений С3-6алкілен також позначають як "нижчий алкілен". Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуючись ними, метилен, етилен, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропілен, бутилен (включаючи всі ізомерні форми), н-бутилен, ізобутилен, трет-бутилен, пентилен (включаючи всі ізомерні форми) і гексилен (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, С2-6алкілен стосується прямого насиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 2-6 атомів вуглецю, або розгалуженого насиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. Термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. Алкеніл може бути необов'язково заміщеним, наприклад, як описано в даному описі. Термін "алкеніл" також охоплює радикали, що мають "цис" і "транс" конфігурації або, альтернативно, "Ε" і "Ζ" конфігурації, як зрозуміло фахівцю в даній галузі. Як використано вданому описі, термін "алкеніл" охоплює як прямий, так і розгалужений алкеніл, якщо не вказане інше. Наприклад, С2-6алкеніл стосується прямого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає 2-6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкеніл являє собою прямий одновалентний вуглеводневий радикал, що містить 2-20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С2-10) або 2-6 (С2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить 320 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуючись ними, вініл, аліл, пропеніл, бутеніл і 4-метилбутеніл. Термін "алкенілєн" стосується прямого або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. Алкенілен може бути необов'язково заміщеним, наприклад, як описано в даному описі. Аналогічно, термін "алкені 21 лен" також охоплює радикали, що мають "цис" і "транс" конфігурації або, альтернативно, "Е" і "Ζ" конфігурації. Як використано в даному описі, термін "алкенілен" охоплює як прямий, так і розгалужений алкенілен, якщо не вказане інше. Наприклад, С2-6алкенілен стосується прямого ненасиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 2-6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкенілен являє собою лінійний двовалентний вуглеводневий радикал, що містить 2-20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С210) або 2-6 (С2-6) атомів вуглецю, або розгалужений двовалентний вуглеводневий радикал, що містить 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. Приклади алкеніленових груп включають, але не обмежуючись ними, вінілен, алілен, пропенілен, бутенілен і 4-метилбутенілен. Термін "алкініл" стосується прямого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Алкініл може бути необов'язково заміщеним, наприклад, як описано в даному описі. Термін "алкініл" також охоплює як прямий, так розгалужений алкініл, якщо не вказане інше. У деяких варіантах здійснення алкініл являє собою прямий одновалентний вуглеводневий радикал, що містить 2-20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С210) або 2-6 (С2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, що містить 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуючись ними, етиніл (ССН) і пропаргіл (-СН2ССН). Наприклад, С26алкініл стосується прямого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає 26 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. Термін "алкінілен" стосується прямого або розгалуженого двовалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Алкінілен може бути необов'язково заміщеним, наприклад, як описано в даному описі. Термін "алкінілен" також охоплює як прямий, так і розгалужений алкінілен, якщо не вказане інше. У деяких варіантах здійснення алкінілен являє собою прямий двовалентний вуглеводневий радикал, що містить 2-20 (С2-20), 2-15 (С2-15), 2-10 (С2-10) або 2-6 (С2-6) атомів вуглецю, або розгалужений двовалентний вуглеводневий радикал, що містить 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-6 (С3-6) атомів вуглецю. Приклади алкініленових груп включають, але не обмежуючись ними, етинілен (СС-) і пропаргілен (-СН2СС-). Наприклад, С26алкініл стосується прямого ненасиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 26 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого двовалентного вуглеводневого радикала, що включає 3-6 атомів вуглецю. Термін "циклоалкіл" стосується циклічного насиченого сполученого або не сполученого місточковим зв'язком одновалентного вуглеводневого радикала, який може бути необов'язково заміще 95715 22 ним, наприклад, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл має 3-20 (С320), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-7 (С3-7) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, декалініл і адамантил. Термін "циклоалкілен" стосується циклічного насиченого сполученого або не сполученого місточковим зв'язком двовалентного вуглеводневого радикала, який може бути необов'язково заміщеним, наприклад, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення циклоалкілен має 3-20 (С3-20), 3-15 (С3-15), 3-10 (С3-10) або 3-7 (С3-7) атомів вуглецю. Приклади циклоалкіленових груп включають, але не обмежуючись ними, циклопропілен, циклобутилен, циклопентилен, циклогексилен, циклогептилен, декалінілен і адамантилен. Термін "арил" стосується моноцикл ічного або поліциклічного одновалентного ароматичного радикала. У деяких варіантах здійснення арил має 620 (С6-20), 6-15 (С6-15) або 6-10 (С6-10) атомів в кільці. Приклади арильних груп включають, але не обмежуючись ними, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, антрил, фенантрил, піреніл, біфеніл і терфеніл. Арил також стосується біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, де одне з кілець є ароматичним, а інші можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). Всі такі арильні групи також можуть бути необов'язково заміщеними, наприклад, як описано в даному описі. Термін "арилен" стосується моноциклічного або поліциклічного двовалентного ароматичного радикала. У деяких варіантах здійснення арилен має 6-20 (С6-20), 6-15 (С6-15) або 6-10 (С6-10) атомів в кільці. Приклади ариленових груп включають, але не обмежуючись ними, фенілен, нафтилен, флуоренілен, азуленілен, антрилен, фенантрилен, піренілен, біфенілен і терфенілен. Арилен також стосується біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, де одне з кілець є ароматичним, а інші можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтилен, інденілен, інданілен або тетрагідронафтилен (тетралініл). Всі такі арильні групи також можуть бути необов'язково заміщеними, наприклад, як описано в даному описі. Термін "гетероарил" стосується моноциклічного або поліциклічного ароматичного радикала, в якому щонайменше одне кільце містить один або більше гетероатомів, незалежно вибраних з О, S і N. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми О, один або два атоми S і/або від одного до чотирьох атомів N, за умови, що загальна кількість гетероатомів в кожному кільці становить чотири або менше, і кожне кільце містить щонайменше один атом вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероарил має 5-20, 5-15 або 5-10 атомів в кільці. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуючись ними, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, 23 піразиніл, піримідиніл, піридазиніл і триазиніл. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуючись ними, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл. хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, дигідроізоіндоліл і тетрагідрохінолініл. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуючись ними, карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл і ксантеніл. Всі такі гетероарильні групи також можуть бути необов'язково заміщеними, наприклад, як описано в даному описі. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" стосується моноциклічної або поліциклічної неароматичної кільцевої системи, в якій один або більше атомів в кільці являють собою гетероатоми, незалежно вибрані з О, S або N; і атоми в кільці, що залишилися, являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах здійснення гетероциклільна або гетероциклічна група має 3-20, 3-15, 3-10, 3-8, 4-7 або 5-6 атомів в кільці. Приклади гетероциклільних груп включають, але не обмежуючись ними, піролідиніл, піперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2оксопіперидиніл, морфолініл, піперазиніл, тетрагідропіраніл і тіоморфолініл. Всі такі гетероциклічні групи також можуть бути необов'язково заміщеними, наприклад, як описано в даному описі. Термін "алкокси" стосується радикала -OR, де R означає, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, колений з яких є таким, як визначено в даному описі. Приклади алкоксигруп включають, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, пропокси, нпропокси, 2-пропокси. н-бутокси, ізобутокси. третбутокси, циклогексилокси, фенокси, бензокси і 2нафтилокси. Термін "ацил" стосується радикала -C(O)R, де R означає, наприклад, алкіл, алкеніл. алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний з яких є таким, як визначено в даному описі. Приклади ацильних груп включають, але не обмежуючись ними, ацетил, пропіоніл, бутаноїл, ізобутаноїл, пентаноїл, гексаноїл, гептаноїл, октаноїл, нонаноїл, деканоїл, додеканоїл, тетрадеканоїл, гексадеканоїл, октадеканоїл, ейкозаноїл, докозаноїл, міристолеоїл, пальмітолеоїл, олеоїл, лінолеоїл, арахідоноїл, бензоїл, піридинілкарбоніл і фуроїл. Термін "галоген" або "галогенід" стосується фтору, хлору, брому або йоду. Термін "арилалкіл" стосується арильної групи, приєднаної до алкільного радикала, такої як арил(СН2)-, арил-СН2-СН2- і арил-СН2-СН2-СН2-. Термін "гетероарилалкіл" стосується гетероарильної групи, приєднаної до алкільного радикала, такої як гетероарил(СН2)-, гетероарил-СН2-СН2- і гетероарил-СH2-CH2-СН2-. Термін "необов'язково заміщений" означає, що група, така як алкіл, алкілен, алкеніл, алкенілен, алкініл, алкінілен, алкоксил, циклоалкіл, циклоалкілен, арил, арилен, гетероарил або гетероцикліл, 95715 24 є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками, незалежно вибраними, наприклад, з a a галогену, ціано (-CN), нітро (-NO2), -SR , -S(O)R , a a a a b c S(O)2R , -R , -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)NR R , b c a b c a a OCH2C(O)NR R , -C(NR )NR R , -OR , -OC(O)R , a b c a b c OC(O)OR , -OC(O)NR R , -OC(=NR )NR R , a a b c b c OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)NR R , -OS(O)2NR R , b c a b a b a b c NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , -NR C(O)NR R , a d b c a b a b -NR C(=NR )NR R , -NR S(O)R , -NR S(O)2R , a b c a b c a b c NR S(O)R R , -NR S(O)2R R або -OSi-R R R ; де a b c d R , R , R і R кожний означає водень, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил або гетероцикліл, кожний з яких необов'язково заміщеb ний, наприклад, як описано в даному описі; або R c і R , разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл або гетероарил, кожний з яких необов'язково заміщений, наприклад, як описано в даному описі. Дана група може бути заміщена будь-якою описаною групою, включаючи, але не обмежуючись ними, одну або більше груп, вибраних з групи, що складається з галогену (фтор, хлор, бром, або йод), гідроксилу, аміно, алкіламіно (наприклад, моноалкіламіно, діалкіламіно або триалкіламіно), ариламіно (наприклад, моноариламіно, діариламіно або триариламіно), алкокси, арилокси, нітро, ціано, сульфонової кислоти, сульфату, фосфонової кислоти, фосфату або фосфонату, або незахищеної, або захищеної по мірі необхідності, як відомо фахівцю в даній галузі, наприклад, як описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991. Як використано в даному описі, всі групи, які можуть бути заміщеними, в одному варіанті здійснення є "необов'язково заміщеними", якщо не вказане інше. У деяких варіантах здійснення терміни "оптично активний" і "енантіомерно активний" стосуються сукупності молекул, яка має енантіомерний надлишок не менше ніж приблизно 50%, не менше ніж приблизно 70%, не менше ніж приблизно 80%, не менше ніж приблизно 90%, не менше ніж приблизно 91%, не менше ніж приблизно 92%, не менше ніж приблизно 93% або не менше ніж приблизно 94%, не менше ніж приблизно 95%, не менше ніж приблизно 96%, не менше ніж приблизно 97%, не менше ніж приблизно 98%, не менше ніж приблизно99% або не менше ніж приблизно 99,5%, не менше ніж приблизно 99.8%. У деяких варіантах здійснення сполука включає приблизно 95% або більше бажаного енантіомера і приблизно 5% або менше переважного енантіомера, з розрахунку на загальну масу рацемату, що розглядається. У описі оптично активної сполуки приставки R і S означають абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центра(ів). (+) і (-) використовуються для позначення обертання площини поляризації сполуки, тобто напряму, в якому площина поляризованого світла відхиляється оптично активною сполукою. Приставка (-) вказує, що сполука є лівообертальною, тобто сполука відхиляє площину поляризованого світла вліво або проти годинникової стрілки. Приставка (+) вказує, що сполука є правообертальною, тобто сполука відхиляє площину поляризованого світла вправа або за годинниковою стрілкою. Однак знак обертання 25 площини поляризації, (+) і (-), не співвідноситься з абсолютною конфігурацією молекули, R і S. Термін "сольват" стосується сполуки за винаходом або її солі, яка додатково включає стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними силами міжмолекулярної взаємодії. Якщо розчинником є вода, сольватом є гідрат. Сполуки Винахід стосується сполук, які є придатними для лікування інфекції HCV, які. в одному варіанті здійснення, можуть мати активність як інгібітори полімерази HCV. Також винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять такі сполуки, способів одержання вказаних сполук і способів застосування даних сполук при лікуванні інфекції HCV в організмі хазяїна. У одному аспекті винахід стосується сполуки формули IV': або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарилал10 8 8 8 9 8 кіл, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 4 8 9 кожний R означає Н, алкіл, арил-СН2- -NR R , 8 8 9 8 -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 4' кожний R означає Н, алкіл, арил-СН2-, 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; 5 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил 4 5 або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного гетероциклоалкільного кільця; 6 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил 5 6 або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 5' R означає Н, галоген, ціано, нітро, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 8 10 C(O)OR , алкіл, арил, гетероарил, -NR R , алкеніл або алкініл; 6' R означає Н, галоген, ціано. нітро, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R . -C(O)R , -C(O)NR R , 8 3 6 C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкі 95715 26 льного, арильного, гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця; 12 8 8 кожний R незалежно означає F, -OR , -SR , 8 9 NR R , алкіл або арил; 8 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С314арил, 7циклоалкілен або C1-10алкіл сил оксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; і 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R , де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкіл циклоалкіл є необов'язково заміщеним. 5 У деяких варіантах здійснення кожна пара R і 6 R разом незалежно утворює частину 3-8-членного циклоалкільного, арильного, гетероциклоалкільного або гетероарильного кільця. У деяких варіантах 5 6 здійснення кожна пара R і R разом незалежно утворює бензогрупу, що має формулу (А): де кожний * означає зв'язок; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гетероа10 8 8 8 9 рил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 9 8 C(O)R , C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , О-(С1-C6гідроксіалкіл), -О-(С1-C6алкокси), -О-(С19' C6алкілен)ціано, -О-(С1-C6алкілен)-С(О)R , 9' 8 9' OCHR C(O)O-R , -OCHR C(O)NHOH, -O-(С18 9 9' 8 C6aлкіл)-C(O)NR R , -O-(С1-C6aлкiлeн)-NR C(O)R , 9' 8 -O-(С1-C6aлкілен)-NR C(O)OR , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , OCHR C(O)NR R , -O-(С19' 9' C6aлкілен)-S(O)R , -O-(C1-C6aлкiл)-S(O)2R , -O8 9 (С1-C6aлкiлeн)-S(O)2NR R , -O-(С1-C6aлкілен)9' 8 9 9' 8 NR S(O)2NR R , -О-(С1-C6алкілен)-NR S(O)2R -O9' 8 9 (С1-C6aлкiлeн)-S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , 8 (С1-C6алкілен)-S(O)2R , -(С1-C6алкілeн)8 9 8 S(O)2NR R , -(С1-C6aлкiлeн)-S(O)R , -(С18 8 9 C6алкілен)-C(O)R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)NR R , 9' 8 (С1-C6алкілен)-NR С(О)R , -(С1-C6алкілен)9' 8 9' 8 NR S(O)2R , -(С1-C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -(С19' 8 9 C6алкілeн)-NR C(O)NR R , -(С1-C6алкілeн)9' 8 9 8 NR S(O)2NR R , -(С1-C6aлкiлeн)-C(O)OR , -(C18 9 8 9 9' 8 9 C6aлкiлeн)-NR R , -NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , 9' 9' 8 9 S(O)R , -S(O)2R або -S(O)2NR R ; і n дорівнює цілому числу від 1 до 4, де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. 5' У деяких варіантах здійснення кожна пара R і 6' R разом незалежно утворює частину кільця, що має одну з формул C-L: 27 95715 28 9' де кожний * означає зв'язок; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гете10 8 8 роарил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 9 NR R , -C(O)R , C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , 8 C(O)OR , -О-(C1-С6гідроксіалкіл), -O-(C1С6алкокси), -О-(C1-С6лкілен)ціано, -О-(C19' 9' 8 С6алкілен)-С(О)R , -OCHR C(O)O-R , 9' 8 9 OCHR C(O)NHOH, -O-(C1-С6алкіл)-C(O)NR R , 9' 8 О(C1-С6алкілен)-NR С(О)R , -O-(C1-С6aлкілен)9' 8 '9 8 9 NR C(O)OR , -O-(C1-С6aлкілен)-NR C(O)NR R , 9' 8 9 9' OCHR C(O)NR R , -O-(C1-С6aлкiлeн)-S(O)R , -О9' (C1-С6алкіл)-S(О)2R , -O-(C1-С6алкілен)8 9 9' 8 9 S(O)2NR R , -O-(C1-С6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , 9' 8 О-(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R -O-(C1-С6алкілен)9' 8 9 S(O)2R -O-(C1-С6aлкiлeн)-NR R , -(C1-С6алкілен)8 8 9 S(O)2R , -(C1-С6aлкiлeн)-S(O)2NR R , -(C18 8 С6aлкiлeн)-S(O)R , -(C1-С6алкілен)-C(O)R , -(C18 9 C6aлкiлeн)-C(O)NR R , -(C1-С6aлкiлeн)9' 8 9' 8 NR C(O)R , -(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R , -(C19' 8 С6алкілен)-NR C(O)OR , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -(C1-С6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , 8 8 9 (C1-С6лкiлeн)-C(O)OR , -(C1-С6алкілен)-NR R , 8 9 9' 8 9 9' 9' NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R 8 9 або -S(O)2NR R ; 8 кожний R незалежно означає водень. С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С37циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл. С3-7циклоалкіл, С18 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил або гетероцикліл; 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R ; кожний n незалежне дорівнює цілому числу від 1 до 3; і кожний X незалежно означає S, О, ΝΗ або N(1С6алкіл), де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення кожний η незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 2. В деяких варіантах здійснення кожний η дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення сполука формули IV має наступні формули І" або II": де кожний Υ незалежно означає О або S; 18 кожний А незалежно означає CR або Ν; 15 16 17 кожний А' незалежно означає CR R , NR , 15 S CR , Ν, N-оксид. N-OR -, S або О; 12 8 кожний з R незалежно означає F, -OR , 8 8 9 SR , -NR R , алкіл або арил; 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гете10 8 8 роарил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , NR R , -C(O)R . C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , 8 C(O)OR , -О-(C1-С6гідроксіалкіл), -O-(C1С6алкокси), -О-(C1-С6алкілен)ціано, -O-(C19' 9' 8 C6aлкiлeн)-C(O)R , -OCHR C(O)O-R , 9' 8 9 OCHR C(O)NHOH, -O-(C1-C6aлкiл)-C(O)NR R , 9' 8 O-(C1-С6алкілeH)-NR C(O)R , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9' 8 9 NR C(O)OR ,-O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , 9' 8 9 9' OCHR C(O)NR R , -O-(C1-C6aлкiлeн)-S(O)R , -О9' (C1-С6алкіл)-S(О)2R , -O-(C1-C6aлкiлeн)8 9 9' 8 9 S(O)2NR R , -O-(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2NR R , де сполуки формули І" можуть існувати в наступних резонансних структурах І"-а або І"-b: і сполуки формули ll" можуть існувати в наступних резонансних структурах ІІ"-а, ІІ"-b або ІІ"с: 8 9 8 8 9 8 9 29 9' 95715 8 O-(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , -(C1-С6aлкiлeн)8 8 9 S(O)2R , -(C1-С6aлкілен)-S(O)2NR R , -(C18 8 C6aлкiлeн)-S(O)R , -(C1-C6aлкiлeн)-C(O)R , -(C18 9 С6aлкiлeн)-C(O)NR R , -(C1-С6алкілен)9' 8 9' 8 NR С(О)R , -(C1-C6aлкiлeн)-NR S(O)2R , -(C19' 8 С6алкілeн)-NR C(O)OR , -(C1-С6алкілeн)9 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -(C1-С6алкілен)-NR S(O)2NR R , 8 8 9 (C1-С6aлкілен)-C(O)OR , -(C1-C6aлкiлeн)-NR R , 8 9 9' 8 9 9' 9' NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R 8 9 або -S(O)2NR R ; 8 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С37циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл. С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил або гетероцикліл; 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R ; 15 кожний R незалежно означає зв'язок, Н, га10 8 логен, -NR SO2R , -(C1-С6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 10 NR S(O)2NR R , -(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2NR R , 9' 8 8 8 9 -(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R , -OR , -NR R , 8 8 9 8 C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 16 R незалежно означає зв'язок, Н, галоген, 10 8 9' 8 9 NR SO2R , -(C1-С6алкіл)-NR S(O)2NR R , -(C19' 8 10 C6aлкiл)-NR S(O)2NR R , -(C1-С6алкіл)9' 8 8 8 9 8 8 9 NR S(O)2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 17 R незалежно означає зв'язок, Η, алкіл, 8 9 8 8 9 арил-СН2-, -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл або гетероарил; і 18 10 8 R означає зв'язок, Н, галоген, -NR SO2R , 9' 8 9 (C1-С6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , -(C1-С6aлкілен)9' 8 10 9' 8 NR S(O)2NR R , -(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2R , 8 8 9 8 8 9 8 OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; кожний n незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 4; 30 кожний m незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 3; і Ζ має наступну структуру: де 1 кожний R незалежно означає Н, алкіл, ари10 8 лалкіл, гетероарилалкіл, галоген, -NR SO2R , 8 8 9 8 8 9 8 OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 4 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил8 9 8 8 9 8 СН2-, -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , сульфоніл, арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл. гетероциклілалкіл або гетероарил; 5 кожний R незалежно означає Н, галоген, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 4 5 C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного гетероциклоалкільного кільця; і 6 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R . -C(O)OR , алкіл, 4 5 арил або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця, де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл. алкініл, циклоалкіл, гетероішкліл, сульфоніл або алкілциклоалкіл є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення кожний η незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 3. В деяких варіантах здійснення кожний η незалежно дорівнює цілому числу від 1 до 2. В деяких варіантах здійснення кожний η дорівнює 1. 4 Кожна сполука формули IV, де кожний з R і 4 R означає Н, може існувати в різних таутомерних формах. Винахід стосується таутомерних 4 форм сполук формули IV, наприклад, коли R 4' 4 4' означає Н, коли R означає Η або коли R і R є Н. Наприклад, сполуки, що мають формулу VI'. 4 4' де R і R означають Н, можуть існувати, але не обмежуючись ними, в наступних таутомерних формах IV'a, IV'b або IVc: 31 У одному аспекті винахід стосується сполуки формули IV: або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, де 1 R означає Н, арил-СН2-, галоген, 10 8 8 8 9 8 8 9 NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , 8 C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 5 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 6 10 8 8 R означає Η, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, 5 6 арил або гетероарил, або R і R разом утворюють частину 3-8-членного циклоалкільного або гетероциклоалкільного кільця; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; 14 колений R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гете10 8 8 роарил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 9 NR R , -C(O)R . C(O)NR R . -OCH2C(O)NR R , 8 C(O)OR , -O-(C1-С6гідроксіалкіл), -O-(C1С6алкокси), -О-(C1-С6алкілен)ціано, -O-(C19' 9' 8 С6aлкiлeн)-C(O)R , -OCHR C(O)O-R , 9' 8 9 OCHR C(O)NHOH, -О-(C1-С6алкіл)-С(О)NR R , 9' 8 O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)R , -O-(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9' 8 9 NR C(O)OR , -O-(C1-С6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , 9' 8 9 9' OCHR C(O)NR R , -O-(C1-C6aлкiлeн)-S(O)R , -O9' (C1-С6алкіл)-S(O)2R , -O-(C1-C6aлкiлeн)8 9 9' 8 9 S(O)2NR R , -O-(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2NR R , 9' 8 O-(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R -O-(C1-С6aлкілен)9' 8 9 S(O)2R -O-(C1-С6алкілен)-NR R , -(C1-С6алкілен)8 8 9 S(О)2R , -(C1-С6алкілен)-S(O)2NR R , -(C18 8 C6aлкiлeн)-S(O)R , -(C1-С6алкілен)-С(O)R , -(C18 9 С6алкілен)-C(O)NR R , -(C1-С6алкілен)9' 8 9' 8 NR С(O)R , -(C1-С6aлкілен)-NR S(O)2R , -(C19' 8 C6aлкiлeн)-NR C(O)OR , -(C1-С6алкілен)9' 8 9 9 8 9 NR C(O)NR R , -(C1-С66алкілен)-NR S(O)2NR R , 8 8 9 (C1-С6aлкiлeн)-C(O)OR , -(C1-С6aлкiлeн)-NR R , 8 9 9' 8 9 9' 9' NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R 8 9 або -S(O)2NR R ; n дорівнює цілому числу від 1 до 4; 8 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6балкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14aрил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С37циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С1алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С66 8 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом Ν, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 95715 32 9' кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом Ν, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R ; де кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, сульфоніл або алкіл циклоалкіл є необов'язково заміщеним. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполуки згідно з будь-якою з формул IV, IV', l", ll" або IVa, як описано в даному описі, або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків. У одному аспекті винахід стосується сполуки формули IVa: або її окремого енантіомера, суміші пари енантіомерів, індивідуального діастереомеру, суміші діастереомерів або будь-якої таутомерної форми; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків; де 1 R означає Н, алкіл, арилалкіл, гетероарила10 8 8 8 9 8 лкіл, галоген, -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 -C(O)NR R , -C(O)OR , арил, арилалкіл, алкеніл, алкініл, гетероциклілалкіл, сульфоніл або гетероарил; 6 10 8 8 R означає Н, галоген, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 NR R , -C(O)R , -C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, арил або гетероарил; 12 8 8 8 9 R означає F, -OR , -SR , -NR R , алкіл або арил; і 14 кожний R незалежно означає Н, галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикліл, гете10 8 8 роарил, ціано, нітро, ОН, -NR SO2R , -OR , 8 9 8 8 9 8 9 NR R , -C(O)R , C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , 8 C(O)OR , -О-(C1-С6гіроксіалкіл), -О-(C1С6алкокси), -О-(C1-С6алкілен)ціано, -О-(C19' 9 8 С6лкілен)-С(О)R , -OCHR C(O)O-R , 9 8 9 OCHR C(O)NHOH, -O-(C1-С6алкіл)-C(O)NR R , 9' 8 O-(C1-С6aлкілен)-NR C(O)R , -O-(C1-С6aлкілен)9' 8 9' 8 9 NR C(O)OR , -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR C(O)NR R , 9' 8 9 9' OCHR C(O)NR R , -O-(C1-С6aлкілен)-S(O)R , -О9' (C1-С6алкіл)-S(О)2R , -O-(C1-С6aлкiлeн)8 9 9' 8 9 S(O)2NR R , -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR S(O)2NR R , 9' 8 О-(C1-С6алкілен)-NR S(О)2R -О-(C1-С6aлкiлeн)9' 8 9 S(O)2R -O-(C1-C6aлкiлeн)-NR R , -(C1-С6алкілен)8 8 9 S(О)2R , -(C1-С6алкілен)-S(O)2NR R , -(C18 8 C6aлкiлeн)-S(O)R , -(C1-С6алкілен)-С(О)2R , -(C18 9 С6aлкiлeн)-C(O)NR R , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9' 8 NR C(O)R , -(C1-С6алкілен)-NR S(O)2R , -(C19' 8 С6алкілен)-NR С(О)OR , -(C1-C6aлкiлeн)9' 8 9 9' 8 9 NR C(O)NR R , -(C1-С6алкілен)-NR S(O)2NR R , 8 8 9 (C1-С6алкілен)-С(О)OR , -(C1-С6aлкiлeн)-NR R , 33 8 9 9' 95715 8 9 9' 9' NR C(O)R , -NR S(O)2NR R , -S(O)R , -S(O)2R 8 9 або -S(O)2NR R ; 8 кожний R незалежно означає водень, С1алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С66 14арил, гетероарил, гетероцикліл, С1-6алкіл-С37циклоалкілен або С1-10алкілсилоксил; 9 кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл. С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл. С68 9 14арил, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл; 9' кожний R незалежно означає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С614арил, гетероарил або гетероцикліл; і 10 кожний R незалежно означає Н, алкіл, арил, 8 8 8 9 сульфоніл, C(O)R , C(O)OR або C(O)NR R , 34 У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або IVa, кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення згідно з фор1 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає алкіл, арилалкіл або гетероарилалкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" 1 або IVa, R означає С1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 1 IVa, R означає 2-циклопропілетил. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", 1 ll" або IVa, R означає 3,3-диметилбутил. У інших 1 варіантах здійснення R має одну з наступних структур: 35 У деяких варіантах здійснення згідно з фор6 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає Н, гало8 8 9 8 ген, -OR , -NR R , -C(O)R , алкіл, арилалкіл, арил або гетероарил. У інших варіантах здійснення 6 згідно з формулами IV або IVa, R означає водень або галоген. У деяких варіантах здійснення 6 згідно з формулами IV або IVa, R означає Н, І, СІ, F, метил, ізобутил, трет-бутил, феніл або бензил. У інших варіантах здійснення згідно з фор6 мулами IV або IVa, R означає трет-бутил. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV 6 або IVa, R означає (S)-трет-бутил. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV або 6 IVa, R означає гетероарил. У інших варіантах 6 здійснення R означає гетероарил, що має одну з наступних структур: У деяких варіантах здійснення згідно з фор12 8 мулами IV, IV, І", II" або IVa, R означає F, -OR , 8 8 9 SR , -NR R , алкіл або арил. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 12 IVa, R означає С1-6алкокси. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 12 IVa, R означає метокси. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 1 IVa, R означає етокси. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або IVa, 12 R означає ОН. У деяких варіантах здійснення 12 згідно з формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає NH2, В деяких варіантах здійснення згідно з 12 формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає СН2-циклопропіл, ізопропіл, -СН2СН2СН2C(O)NHCH3, -CH2CH2CH2C(O)NH2 або СН2СН2ОСН3, У деяких варіантах здійснення згідно з фор14 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає Н, гало10 8 8 8 9 8 ген. -NR SO2R , -OR , -NR R , -C(O)R , 8 9 8 9 8 C(O)NR R , -OCH2C(O)NR R , -C(O)OR , алкіл, 8 9 10 арил або гетероарил, де R , R і R мають значення, визначені в даному описі. У інших варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" 14 або IVa, R означає водень. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 14 10 8 8 IVa, R означає -NR SO2R , де R означає ме10 тил, і R означає Η або алкіл, такий як метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з фо14 рмулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає 8 9 8 9 OCH2C(O)NR R , де кожний з R і R незалежно означає Η або алкіл. 95715 36 У деяких варіантах здійснення згідно з фор8 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, гетероарил, гетероцикліл або С1-6алкіл-С3-7циклоалкілен, кожний з яких необов'язково заміщений, як описано в даному 8 описі. У деяких варіантах здійснення R означає С1-6алкіл, необов'язково заміщений, як описано в 8 даному описі. У деяких варіантах здійснення R означає С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений, як описано в даному описі. У деяких варіан8 тах здійснення R означає циклопропіл, 1метилциклопропіл, циклобутил, циклопентил або 8 циклогексил. У деяких варіантах здійснення R означає С6-14арил, необов'язково заміщений, як описано в даному описі. У деяких варіантах здій8 снення R означає гетероарил, необов'язково заміщений, як описано в даному описі. У деяких 8 варіантах здійснення R означає гетероцикліл, необов'язково заміщений, як описано в даному описі. У деяких варіантах здійснення згідно з фор8 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає С1-6алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формула8 ми IV, IV', l", ll" або IVa, R означає метил. У деяких варіантах здійснення згідно з фор9 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3-7циклоалкіл, С6-14арил, гетероарил або гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення згідно з фор8 9 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. У деяких варіантах здійснення згідно з фор1 6 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає алкіл; R 12 8 означає Н, алкіл або галоген; R означає -OR ; 14 8 8 R означає Η або -NHSO2R ; і кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" або 1 6 12 IVa, R означає алкіл; R означає галоген; R 8 14 8 означає -OR ; R означає Η або -NHSO2R ; і ко8 жний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV. IV. 1 6 І", II" або IVa, R означає алкіл; R означає трет12 8 14 бутил; R означає -OR ; R означає Η або 8 8 NHSO2R ; і кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з фо1 6 рмулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає алкіл; R 12 8 14 означає трет-бутил; R означає -OR ; R озна8 чає Η або -NHSO2Me; і R означає Н, метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з фо6 рмулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає (S)-третбутил. У деяких варіантах здійснення згідно з 1 формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає С1 37 6алкіл; 6 95715 12 8 14 R означає С1-6алкіл; R означає -OR ; R 8 8 означає -NHSO2R ; і кожний R незалежно означає метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з даним параграфом, кожний алкіл, арил, арилалкіл. гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення згідно з фор1 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає 3,36 диметилбутил; R означає Н, алкіл або галоген; 12 8 14 8 R означає -OR ; R означає Η або -NHSO2R ; і 8 кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, 1 6 IV', l", ll" або IVa, R означає 3,3-диметилбутил; R 12 8 14 означає галоген; R означає -OR ; R означає Η 8 8 або -NHSO2R ; і кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з 1 формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає 3,36 12 диметилбутил; R означає трет-бутил; R озна8 14 8 чає –OR ; R означає Н або -NHSO2R ; і кожний 8 R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" 1 6 або IVa, R означає 3,3-диметилбутил; R озна12 8 14 чає трет-бутил; R означає -OR ; R означає Η 8 або -NHSO2Me; і R означає Н, метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з даним параграфом, кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення згідно з даним параграфом, 6 R означає (S)-трет-бутил. У деяких варіантах здійснення згідно з фор1 6 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає алкіл; R 12 8 означає Н, алкіл або галоген; R означає -OR ; 14 8 R означає Н; і R означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', 1 6 l", ll" або IVa, R означає алкіл; R означає гало12 8 14 8 ген; R означає -OR ; R означає Н; і R означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно 1 з формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає ал6 12 8 14 кіл; R означає трет-бутил; R означає -OR ; R 8 означає Н; і R означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', 1 6 l", ll" або IVa, R означає алкіл; R означає трет12 8 14 8 бутил; R означає -OR ; R означає Н; і R означає Н, метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з даним параграфом, кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення згідно з фор1 мулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає 26 циклопропілетил; R означає Н, алкіл або гало12 8 14 8 ген; R означає -OR ; R означає -NHSO2R ; і 8 кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, 1 IV', l", ll" або IVa, R означає 2-циклопропілетил; 6 12 8 14 R означає галоген; R означає -OR ; R озна8 8 чає -NHSO2R ; і кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з 1 формулами IV, IV', l", ll" або IVa, R означає 26 12 циклопропілетил; R означає трет-бутил; R 8 14 8 8 означає -OR ; R означає -NHSO2R ; і кожний R незалежно означає Η або алкіл. У деяких варіантах здійснення згідно з формулами IV, IV', l", ll" 38 1 6 або IVa, R означає 2-циклопропілетил; R озна12 8 14 чає трет-бутил; R означає -OR ; R означає 8 NHSO2Me; і R означає Н, метил або етил. У деяких варіантах здійснення згідно з даним параграфом, кожний алкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл або алкілциклоалкіл є незаміщеним. У одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки 1: У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки 2: У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки 3: У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки 4: У ще одному варіанті здійснення винахід стосується сполуки 5: 39 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV 95715 40 1)-(IV-21): У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-22)-(IV-42): 41 95715 42 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-43)-(IV-59): 43 95715 44 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-60)-(IV-75): 45 95715 46 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-76)-(IV-87): 47 95715 48 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-88)-(IV-102): 49 95715 50 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-103)-(IV114): 51 95715 52 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-115)-(IV129): 53 95715 54 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-130)-(IV147): 55 95715 56 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-148)-(IV162): 57 95715 58 У деяких варіантах здійснення винахід стосується наступних сполук згідно з формулами (IV-16З)-(IV166): 59 Сполуки за винаходом охоплюють всі можливі стереоізомери, якщо специфічна стереохімія не визначена. Якщо сполука за винаходом містить алкенільну або алкеніленову групу, сполука може існувати у формі одного або суміші геометричних цис/транс (або Z/E) ізомерів. Якщо структурні ізомери взаємоперетворювані через низький енергетичний бар'єр, сполука може існувати у формі єдиного таутомеру або суміші таутомерів. Це може приймати форму протонної таутомерії в сполуці, яка містить, наприклад, іміно, кето або оксимну групу; або так званої таутомерії валентності в сполуці, яка містить ароматичну групу. З цього випливає, що окрема сполука може демонструвати більше одного типу ізомерії. Сполуки за винаходом можуть бути енантіомерно чистими, такими як єдиний енантіомер або єдиний діастереомер, або являти собою стереоізомерні суміші, такі як суміш енантіомерної пари, рацемічну суміш або діастереомерну суміш. Також фахівцю в даній галузі зрозуміло, що введення сполуки в її (R)-формі є еквівалентним для сполук, які піддаються епімеризації in vivo, введенню сполуки в її (8)-формі. Звичайні методики одержання/виділення індивідуальних енантіомерів включають синтез з придатного оптично чистого попередника, асиметричний синтез з ахіральних вихідних речовин або розділення енантіомерної суміші, наприклад, хіральною хроматографією, перекристалізацією, розділенням, утворенням діастереомерної солі або дериватизацією в діастереомерні аддукти з подальшим розділенням. Коли сполука за винаходом містить кислотну або основну групу, її можна також одержати у формі фармацевтично прийнятної солі (див. Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use", Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002). Придатні кислоти для використання в одержанні фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуючись ними, оцтову кислоту, 2,2-дихлороцтову кислоту, ациловані амінокислоти, адипінову кислоту, альгінову кислоту, аскорбінову кислоту, L-аспарагінову кислоту, бензолсульфонову кислоту, бензойну кислоту, 4-ацетамідобензойну кислоту, борну кислоту, (+)камфорну кислоту, камфорсульфонову кислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфонову кислоту, капринову кислоту, капронову кислоту, каприлову кислоту, коричну кислоту, лимонну кислоту, цикламову кислоту, циклогексансульфамову кислоту, додецилсірчану кислоту, етан-1,2-дисульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, 2гідроксіетансульфонову кислоту, мурашину кислоту, фумарову кислоту, галактарову кислоту, гентизинову кислоту, глюкогептонову кислоту, Dглюконову кислоту, D-глюкуронову кислоту, Lглутамінову кислоту, α-оксоглутарову кислоту, гліколеву кислоту, гіпурову кислоту, бромистоводневу кислоту, хлористоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, (+)-1-молочну кислоту, (±)-DLмолочну кислоту, лактобіонову кислоту, лаурино 95715 60 ву кислоту, малеїнову кислоту, (-)-1-яблучну кислоту, малонову кислоту, (±)-DL-мигдалеву кислоту, метансульфонову кислоту, нафталін-2сульфонову кислоту, нафталін-1,5-дисульфонову кислоту, 1-гідрокси-2-нафтойну кислоту, нікотинову кислоту, азотну кислоту, олеїнову кислоту, оротову кислоту, щавлеву кислоту, пальмітинову кислоту, памову кислоту, хлорну кислоту, фосфорну кислоту, L-піроглутамінову кислоту, цукрову кислоту, саліцилову кислоту, 4аміносаліцилову кислоту, себацинову кислоту, стеаринову кислоту, янтарну кислоту, сірчану кислоту, дубильну кислоту, (+)-1-винну кислоту, тіоціанову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, ундециленову кислоту і валеріанову кислоту. Придатні основи для використання в одержанні фармацевтично прийнятних солей, включають, але не обмежуючись ними, неорганічні основи, такі як гідроксид магнію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, гідроксид цинку або гідроксид натрію; і органічні основи, такі як первинні, вторинні, третинні і четвертинні аліфатичні і ароматичні аміни, включаючи L-аргінін, бенетамін, бензатин, холін, деанол, діетаноламін, діетиламін, диметиламін, дипропіламін, діізопропіламін, 2-(діетиламіно)етанол, етаноламін, етиламін, етилендіамін, ізопропіламін, N-метилглюкамін, гідрабамін, 1H-імідазол, L-лізин, морфолін, 4-(2гідроксіетил)морфолін, метиламін, піперидин, піперазин, пропіламін, піролідин, 1-(2гідроксіетил)піролідин, піридин, хінуклідин, хінолін, ізохінолін, вторинні аміни, триетаноламін, триметиламін, триетиламін, N-метил-D-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол і трометамін. Сполуку за винаходом можна також одержати у формі проліків, які є функціональними похідними сполуки, наприклад, формул IV, IV, І", П" або Iva, і легко перетворюються в батьківську сполуку in vivo. Проліки часто є переважними, тому що в деяких ситуаціях вони можуть бути легше введені, ніж батьківська сполука. Вони можуть, наприклад, бути біодоступні при пероральному введенні, тоді як батьківська сполука може не мати такої властивості. Проліки також можуть мати більш високу розчинність в фармацевтичних композиціях в порівнянні з батьківською сполукою. Проліки можуть бути перетворені у вихідний лікарський засіб різними механізмами, включаючи ферментативні способи і метаболічний гідроліз. Див. Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs", Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad in "Transport Processes in Pharmaceutical Systems", Amidon et al., Ed.,