Похідні 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну та спосіб їх отримання

Реферат: Даний винахід стосується галузі органічної, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме похідних 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну загальної формули (І) та способу отримання R 1 + N Br OH R 2 , (I) де 1 2 R =H, Alk, OAlk; R =H, Ar; Ar= R 3 ; 3 R =H, Alk, OAlk, Hal; Hal = F, Cl, Br, I; Alk = алкіл(С1-С6); UA 105416 C2 (12) UA 105416 C2 які можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині, барвники для потреб хімії та біології або проміжні продукти при їх синтезі. UA 105416 C2 Даний винахід стосується галузі органічної, зокрема хімії гетероциклічних сполук, а саме способу отримання похідних 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну загальної формули (І) R 1 + N Br OH 1 R 2 , (I) 2 R =H, Alk, OAlk; R =H, Ar; Ar= R 5 10 15 3 ; 3 R =H, Alk, OAlk, Hal; Hal=F, Сl, Вr, І, Alk = алкіл(С1-С6); які можуть бути використані як фізіологічно активні речовини в медицині або проміжні продукти при їх синтезі. Відомо ряд солей піридо[1,2-b]ізохінолінію (які можуть бути використані або вже використовуються для одержання біологічно активних сполук та барвників) та їх способи отримання. Спосіб отримання солей піридо[1,2-b]ізохінолінію (акридизинію) шляхом взаємодії піридин-2карбальдегіду або 2-ацилпіридинів та їх похідних з бензилгалогенідами, та наступної циклізації солей бензилпіридинію при нагріванні з кислотами [1], як зображено на схемі 1. Схема 1 R R 2 R R R 2 3 + N Ar Hal N 3 R 1 + N HBr Ar 25 6 R Hal 1 z 1 R 4 X1 20 3 або HF 1 z R 2 R 1 , 2 3 4 Z=O, NOH, (-OCH2)2; R =H, Me, Ph, NH2; R =H, Me; R =H, Me; R =H, Alk, OAlk, Hal; X=Cl, Br, CIO4, PF6. Недоліком цього способу є низькі виходи солей акридизинію, заміщених в положеннях 6 та 11 ( 300 °C. 1 H ЯМР (DMSO d-6, 400 МГц), δ, м. ч.: 7,19 (1H, д, J=8,0 Гц, 2-Н), 7,42 (2Н, д, J=8,0 Гц, 3',5'Н), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц, 10-Н), 7,60 (2Н, д, J=8,0 Гц, 2',6'-Н), 7,81 (1H, т, J=8,0 Гц, 3-Н), 7,96 (2Н, м, 8,9-Н), 8,47 (1Н, д, J=7,5 Гц, 7-Н), 9,00 (1Н, д, J=6,5 Гц, 4-Н), 10,72 (1Н, с, 6-Н), 11,76 (1H, уш. с, ОН). -1 ІЧ (KВr): 3431, 3023, 2961, 1535, 1385, 1297, 1155, 1088, 783, 729 см . 7 UA 105416 C2 Аналіт. (%). Обчислено для C19H13BrClNO: С - 59,02; Н - 3,39; Вr - 20,66; Сl - 9,17; N - 3,62. Знайдено: С - 58,96; Н - 3,41; Вr - 20,65; Сl - 9,19; N - 3,65. Приклад 9 Бромід 11-(4-хлорфеніл)-1-гідрокси-4-метилпіридо[1,2-b]ізохінолінію CH3 + N Br OH 5 10 15 20 25 30 35 40 Cl . Час нагрівання - 30 годин. Жовті мікрокристали, вихід 38 %. Т. топл. > 300 °C. 1 Н ЯМР (DMSO d-6, 400 МГц), δ, м. ч.: 3,07 (3Н, с, СН3), 7,18 (1H, д, J=8,0 Гц, 2-Н), 7,39 (2Н, д, J=8,0 Гц, 3,5-Н), 7,51 (1Н, д, J=8,0 Гц, 10-Н), 7,60 (2Н, д, J=8,0 Гц, 2,6-Н), 7,82 (1Н, д, J=8,0 Гц, 3-Н), 7,98 (2Н, м, 8,9-Н), 8,80 (1Н, д, J=8,0 Гц, 7-Н), 10,39 (1Н, с, 6-Н), 11,60 (1Н, уш. с, ОН). 13 С ЯМР (DMSO d-6, 100 МГц), δ, м. ч.: 21.50, 112.38, 124.63, 125.76, 126.45, 128.20, 129.87, 130.88, 131.18, 131.43, 132.69, 133.63, 134.45, 134.68, 135.31, 136.34, 137.41, 153.18. -1 ІЧ (KВr): 3421, 2863, 1561, 1383, 1349, 1145, 1083, 801, 791, 750 см . Аналіт. (%). Обчислено для C20H15BrClNO: С - 59,95; Н - 3,77; Вr - 19,94; Сl - 8,85; N - 3,50. Знайдено: С - 59,90; Н - 3,76; Вr - 19,98; Сl-8,84; N - 3,54. Таким чином, результатом винаходу є спосіб синтезу солей піридо[1,2-b]ізохінолінію, заміщених в пері-положеннях при С(1) та С(11) та орто-положеннях при С(1) та С(4), загальної формули (І). Джерела інформації: 1. Bradsher, С.K. // The Quinolizinium Ion and Aza analogs. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press: Oxford.-1985. - Vol. 2. - P. 525-579. 2. J.H. Watthey, K.J. Doebel, H.F. Verney, A.L. Lopano // Studies on the Synthesis of Benzo [b]quinolizinium Salts // J. Org. Chem.-1973. - Vol. 38. - P. 4170. 3. Bradsher, C.K., L. . Davies. // 11-Aminoacridizinium Derivatives. // J. Org. Chem.-1973. - Vol. 38. - P. 4167. 4. C.K. Bradsher and J.H. Jones. 6-Alkylacridizinium Derivatives // J. Org. Chem.-1960. - Vol. 25. P. 293. 5. D.L. DeHaven-Hudkins, W.G. Earley, V. Kumar, J.P. Mallamo, M.S. Miller. 12-Hetero substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobezo[b]quinolizinium salts and method of use thereof// US Patent 530729, 1995. 6. D.L. DeHaven-Hudkins, J.A. Dority, Jr., W.G. Earley, V. Kumar, J.P. Mallamo, M.S. Miller, С Subramanyam. Substituted 6,11-ethano-6,11-dihydrobezo[b]quinolizinium salts and method of use thereof // US Patent 5554620, 1996. 7. Bradsher, С.K. and J.P. Sherer. Acridizinium Ion Chemistry. VI. Reaction with Bases. II. //J. Org. Chem.-1967. - Vol. 32. - P. 733. 8. W.Earley, V. Kumar, J.P. Mallamo, С Subramanyam, J.A. Dority, Jr., M.S. Miller, D.L. DeHaven-Hudkins, L.D. Aimone, M.D. Kelly, and B. Ault. // Novel Вenzo[6]quinolizinium Cations as Uncompetitive N-Methyl-D-aspartic Acid (NMDA) Antagonists: The Relationship between log D and Agonist Independent (Closed) NMDA Channel Block // J. Med. Chem.-1995. - Vol. 38. - P. 3586-3592. 9. H. Ihmels, В. Engels, K. Faulhaber, С. Lennartz. New Dyes Based on Amino-Substituted Acridizinium Salts-Synthesis and Exceptional Photochemical Properties. // Chem. Eur. J.-2000. - Vol. 6, N 15. - P. 2854-2864. 8 UA 105416 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Похідні 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну загальної формули (І), які є бромідами і можуть мати замісники в пері-положеннях при С(1) та С(11) та орто-положеннях при С(1) та С(4): R 1 + N Br OH R 2 , (I) де 1 2 R =H, Alk, OAlk; R =H, Ar; Ar= R 10 3 ; 3 R =H, Alk, OAlk, Hal; Hal=F, Cl, Br, I; Alk=алкіл(С1-С6). 2. Спосіб отримання похідних 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну загальної формули (І): R Br 1 R N 1 + N + R 4 R (III) R 2 R 2 R (V) R + N 1 + N Br Br O 4 4 (IV) 1 R Br O O R 2 OH R 2 (I) 15 Ar= R 20 25 , де 1 2 R =H, Alk, OAlk; R =H, Ar; 3 ; 3 R =H, Alk, OAlk, Hal; Hal=F, Cl, Br, I; 4 Alk=алкіл(С1-С6); R =OH, NH2; який полягає в тому, що до піридинового циклу добудовують ізохіноліновий фрагмент, використовуючи реакцію внутрішньомолекулярного електрофільного заміщення в солях піридинію, активованих донорним замісником в мета-положенні шляхом взаємодії 3-заміщених піридинів загальної формули (III) з 2-(галогенметил)бензальдегідами загальної формули (IV) з утвореннямсолей бензилпіридинію загальної формули (V), та перетворюють в піридо[1,2b]ізохіноліни загальної формули (І) шляхом нагрівання в кислому середовищі. 3. Спосіб отримання похідних 1-гідроксипіридо[1,2-b]ізохіноліну загальної формули (І): 9 UA 105416 C2 R Br 1 R N 1 + N + R 4 R (III) R 2 R 2 R (V) R + N 1 + N Br Br O 4 4 (IV) 1 R Br O O R 2 OH R 2 (I) 1 2 , R =H, Alk, OAlk; R =H, Ar; Ar= R 5 10 3 ; 3 R =H, Alk, OAlk, Hal; Hal=F, Cl, Br, I; 4 Alk=алкіл(С1-С6); R =OH, NH2; який полягає в тому, що до піридинового циклу добудовують ізохіноліновий фрагмент, використовуючи реакцію внутрішньомолеклярного електрофільного заміщення в солях піридинію, активованих донорним замісником в мета-положенні шляхом взаємодії 3-заміщених піридинів загальної формули (III) з [2-(галогенметил)феніл](Аr)метанонами загальної формули (IV) з утворенням солей бензилпіридинію загальної формули (V), та перетворюють в піридо[1,2b]ізохіноліни загальної формули (І) шляхом нагрівання в кислому середовищі. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10