Фармацевтичні та/або дієтичні композиції на основі коротколанцюгових жирних кислот

Реферат: Винахід стосується фармацевтичних та/або дієтичнх композицій на основі коротколанцюгових жирних кислот або їх солей, складних ефірів і/або амідів у поєднанні з одним чи більше харчовим розчинним чи диспергованим у воді волокном та принаймні однією ароматизуючою речовиною. UA 109662 C2 (12) UA 109662 C2 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК) є лінійними або розгалуженими C1-C5 одноосновними карбоновими кислотами, такими як оцтова, пропіонова, масляна та ізовалеріанова кислоти. Вони отримуються шляхом ферментації незасвоюваних цукрів та харчових волокон у товстому кишечнику за допомогою сапрофітової бактеріальної мікрофлори, яка знаходиться в товстій кишці. Вироблення коротколанцюгових жирних кислот відбувається по всьому товстому кишечнику з відхиленням, що зменшується від ілеоцекального клапану до прямої кишки. На момент, коли ці коротколанцюгові жирні кислоти вступають до контакту з епітеліальними клітинами (коллоцитами) слизової оболонки товстої кишки, вони швидко захоплюються до клітин, де вони метаболізуються до ацетил-КоА, що є основною рушійною силою енергетичного обміну. З чотирьох коротколанцюгових жирних кислот, які наведені вище, масляна кислота вважається найважливішим джерелом енергії для коллоцитів, оскільки вона відповідальна за приблизно 70% їх поглинання кисню. Приблизно 70-90% всієї масляної кислоти, яка виробляється в товстій кишці метаболізується коллоцитами (Velazquez O. C. et al, Dietary Fiber in Health and Disease, Plenum Press, N. Y., 1977,123-134 ; Wachtershauser A. et al., Eur. J. Nutr., 2000,39, 164-171). Коротколанцюгові жирні кислоти вважаються головним джерелом енергії для клітин слизової оболонки товстої кишки, а також основними факторами контролю розростання, диференціації та захисту самої мембрани слизової оболонки. По суті, відсутність або значне їх зменшення часто пов’язане з багатьма функціональними розладами чи органічними патологічними станами, такими як, наприклад, розлади через зміну кишкової регулярності, запальні кишкові розлади, виразковий коліт, хвороба Крона, неоплазія товстої кишки і т.д. Коротколанцюгові жирні кислоти та масляна кислота або її солі зокрема також виступають посередниками при регулюванні проліферації епітеліальних тканин товстої кишки, не лише сприяючи процесам реепітелізації нормальної слизової оболонки, але також і пригнічуючи проліферацію пухлинних кліток, зокрема шляхом пригнічення синтезу ДНК пухлинної клітини та шляхом відновлення її природного апоптозу (Wachtershauser A. et al, Eur. J. Nutr., 2000,39, 164-171). Пам’ятаючи про ключову роль, яку відіграє масляна кислота в регулюванні цієї вкрай важливої біологічної активності товстої кишки, її введення, при умовах абсолютного чи відносного дефіциту, являє собою дію суттєвої важливості. Ендогенне вироблення масляної кислоти потребує наявності розчинної харчової волокон, які з цією метою ферментуються бактеріальною мікрофлорою товстої кишки. Окрім того, що харчові волокна піддаються ферментації бактеріальною мікрофлорою і таким чином сприяють виробленню ендогенної масляної кислоти, зокрема інулін, поміж розчинних харчових волокон, є сам по собі важливою рушійною силою, що стимулює сапрофітний ріст бактерій, таким чином допомагаючи підвищити бактеріальну колонізацію та регулювати баланс бактеріальної мікрофлори кишечника (Gibson, R. G. et al., Gastroenterology, 1995, 108,975-982; Nyman M. Br. J. Nutr. 2002,87, s163-168). Харчове постачання коротколанцюгових жирних кислот та волокон таким чином може розглядатись як постійна потреба, навіть у суб’єктів, які не виявляють ознак розладів чи патологічних станів на кишковому рівні, через все більш часте звертання до невірних звичок харчування, до неналежних режимів харчування, а також до все більшого використання очищених продуктів харчування, які є менш і менш насиченими грубою їжею та зокрема грубими волокнами. В багатьох випадках, не дивлячись на наявність нормального постачання волокон, процес ферментації сам по собі може бути невідповідним та може не призвести до достатнього виробляння масляної кислоти. Така зменшена або відсутня кишкова ферментаційна активність спричинена, у більшості випадків, якісними та кількісними видозмінами бактеріальної мікрофлори кишечника, які, в свою чергу, трапляються через споживання речовин, які пригнічують розвиток та нормальний ріст мікрофлори, таких як антибактеріальні засоби, консерванти, антибіотики і т.д. В результаті такого харчово-ферментаційного збідніння вироблення масляної кислоти таким чином може зменшуватись до рівнів, як-то непостачання відповідної енергії та відповідного захисту кишечника. Порушення тонкого балансу взаємодії між екзогенними факторами (харчові волокна) та ендогенними факторами (бактеріальна мікрофлора) може призвести до появи вищевказаних органічних або функціональних змін, що впливають на кишечник, та, зокрема, на товсту кишку. При наявності зменшеної чи недостатньої товстокишкової ендолюміальної концентрації масляної кислоти найбільш підходящою дією в такому разі є постачання достатньої кількості екзогенної масляної кислоти напряму до товстої кишки. 1 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наразі наявні композиції на основі масляної кислоти самої по собі або на основі її Na+, Ca++, та Mg++ солей і, через екстенсивне раннє абсорбування КЛЖК, які прийняті перорально, єдиним шляхом, що може забезпечити постачання відповідних концентрацій такої кислоти до внутрішньої поверхні кишечнику, є ректальний шлях, який, однак, через те він не дає можливості досягнення проксимальної частини товстої кишки, обмежує постачання лише до дистальних відділів товстої кишки, зі зрозумілими та значними незручностями, пов’язаними з таким шляхом введення. Крім того відомо, що коротколанцюгові жирні кислоти і зокрема масляна кислота мають дуже неприємний запах та різкий смак з солодкуватим післясмаком (як у ефіру), через який вони можуть бути виявлені ссавцями, зокрема людиною, також і при дуже низьких концентраціях (тобто 10 м.ч.). Такі неприємні характеристики призводять до численних ускладнень при обробці таких сполук, зокрема при використанні в якості компонентів чи активних інгредієнтів при виготовленні фармацевтичних та/або дієтичних композицій. По суті, в таких випадках неприємний запах КЛЖК, зокрема масляної кислоти, спричиняє уповільнення та огріхи під час всіх стадій процесу виробництва, а також під час фінальної стадії упакування та зберігання. Враховуючи, що останній згаданий шлях введення є непідходящим для додаткових харчових цілей, наразі неочікувано була виявлена потреба в обмеженні дефіциту енергії та відновленні кишкового балансу, а також в подоланні труднощів, що трапляються під час процесів виробництва та упакування, і така потреба є об’єктом даного винаходу, яким є поєднання принаймні однієї коротколанцюгової жирної кислоти, як-то, наприклад, власне масляної кислоти або її солі, складного ефіру чи аміду з принаймні одним розчинним чи диспергованим у воді харчовим волокном, як-то, наприклад, інулін, і принаймні однією ароматизуючою речовиною, як-то, наприклад, ванільна есенція, в пероральному складі, що призводить до дуже значної синергійної дії між цими компонентами, що призводить до посилення ефектів, що могли б вироблятись шляхом введення окремих речовин, та до покращення процесів виготовлення та упакування такого роду продуктів, що вводяться перорально. Поєднання згідно з винаходом по суті призводить до синергії ефектів цих речовин, що таким чином компенсують дефіцит енергії та захисту через відсутність чи зменшене виробляння ендогенної масляної кислоти та забезпечують оптимізований кінцевий продукт. Відповідно, об’єктом даного винаходу є пероральні фармацевтичні та/або дієтичні композиції, які містять принаймні одну коротколанцюгову жирну кислоту, зокрема масляну кислоту, або її сіль, складний ефір чи амід, у поєднанні з принаймні одним розчинним чи диспергованим у воді харчовим волокном, як-то, наприклад, інулін, і принаймні однієї ароматизуючою речовиною. Пероральні фармацевтичні та/або дієтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені у формі таблеток, капсул, гранул чи мікрогранул, бажано у формі таблеток. Коротколанцюгова жирна кислота за даним винаходом може обиратись з лінійних або розгалужених C1-C5 одноосновних карбонових кислот, бажано з оцтової кислоти, пропіонової кислоти, масляної кислоти, ізовалеріанової кислоти або їх суміші, більш бажаною є масляна кислота. Розчинне або дисперговане у воді харчове волокно згідно з даним винаходом може обиратись з інуліну, пектину, декстрину, мальтодекстрину або їх похідних та суміші, бажано інуліну. Згідно з даним винаходом придатні ароматизуючі речовини можуть обиратись з натуральних ароматизаторів, натуральних есенцій, екстрагованих есенцій, ефірних олій або їх суміші. Бажано, щоб принаймні одна вказана ароматизуюча речовина обиралась з ваніліну, ванільної есенції, гераніолу, есенції герані, ефірної олії евкаліптолу, мигдальної олії, фруктових ароматизаторів, меду або їх суміші. Згідно з даним винаходом коротколанцюгова жирна кислота наявна у кількості в межах від 5 до 60 мас. % , бажано від 10 до 50 мас. %; розчинне або дисперговане у воді харчове волокно наявне у кількості в межах від 5 до 50 мас. %, бажано від 10 до 30 мас. %; і ароматизуюча речовина наявна в кількості у межах від 0,01 до 3% по відношенню до загальної маси композиції. Вищевказані активні компоненти згідно з винаходом можуть бути використані у найбільш підходящому фізичному стані для виготовлення придатної форми введення; оскільки харчова добавка або фармацевтична композиція за винаходом призначена для перорального введення, бажаною формою є тверда форма. Щоб виготовити такі тверді форми, зокрема форму таблеток, оскільки коротколанцюгові кислоти, зокрема масляна кислота, є рідинами, тверда сіль кислоти як-то, наприклад, бутират кальцію, бутират натрію або бутират магнію можуть бути використані, або власне кислота може 2 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 базуватись на твердому субстраті інертного матеріалу шляхом відомого методу сухого розпилення або шляхом абсорбування. В якості твердих субстратів за даним винаходом можна використовувати єксципієнти, які зазвичай використовуються для виготовлення таблеток, як-то, наприклад, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль, попередньо-клейстерований крохмаль, пектин, моносахаридні та полісахаридні цукри, альгінати, мікрокристалічна целюлоза, похідні алкілу або похідні гідроксиалкілу целюлози з низькою, середньою та високою в’язкістю, одноосновні та багато основні мінеральні солі, циклодекстрин, алкілциклодекстрин, гідроксіалкілциклодекстрин, пірролідони чи похідні, одноосновні карбонові органічні солі та/або складні ефіри, багатоосновні органічні солі та/або складні ефіри, неорганічні субстрати такі, як колоїдний двоокис кремнію, тальк і органічні та неорганічні іонообмінні смоли. З метою виготовлення порошку з рідини відповідно здійснюється розпилення шляхом висушування суспензії коротколанцюгової жирної кислоти, бажано масляної кислоти, і твердого субстрату методом сухого розпилення, або теж саме абсорбується на один з вищевказаних субстратів. В обох випадках отримується порошок, який містить пропорційні кількості коротколанцюгової жирної кислоти, бажано масляної кислоти, диспергований на твердий субстрат. У кращому варіанті винаходу композиції за винаходом бажано представлені у формі одиничної дози для перорального введення, яка може досягти специфічної секції товстої кишки кишечника майже цілою або у спосіб, щоб більша частина активних інгредієнтів напряму досягли порожнини товстої кишки, таким чином проходячи через гастральну частину та першу частину кишкового тракту. Така вимога враховує, що при пероральному введенні коротколанцюгових кислот, бажано масляної кислоти або її солей (наприклад, у капсулах чи таблетках), вони дуже швидко і повністю абсорбуються тонким кишечником до такого ступеню, що вони не досягають товстого кишечника. Цього можна досягти шляхом використання методів контрольованого вивільнення, затриманого вивільнення, модифікованого вивільнення, гастрозахисним методом і/або способом маскування смаку, які мають своє характерне місце призначення в секції товстої кишки. Ці методи відомі у фармацевтичній галузі і зазвичай використовуються для розробки активних речовин інших типів, які потребують специфічного часу вивільнення та/або місця вивільнення, як-то, наприклад, кишкові протизапальні засоби (Brunner N. et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 2003, 17, 395-402), системні протизапальні засоби, противиразкові засоби, протимікробні засоби або речовини для збудження мембрани слизової оболонки. Європейська заявка на винахід EP1183014, яка включена до цього документу шляхом посилання, описує, наприклад, багатоматричний метод контрольованого вивільнення, який відомий під товарним знаком MMX та характеризується дисперсією активного інгредієнту до послідовної та поступової суміші трьох різних, взаємопов’язаних матриць. Таким чином, згідно з подальшим варіантом втілення винаходу композиція за винаходом містить: a) матрицю, яка містить ліпофільні сполуки з точкою плавлення нижче за 90°C, і необов’язково амфіфільні сполуки, в яких активний інгредієнт/и принаймні частково заключний/і; b) необов’язково амфіфільну матрицю; c) зовнішню гідрофільну матрицю в якій дисперговані ліпофільна матриця та необов’язкова амфіфільна матриця; d) необов’язково інші ексципієнти; e) необов’язково покриття; Амфіфільні сполуки, які можуть використовуватись згідно з винаходом містять полярні ліпіди типу I або II (лецитин, фосфатіділхолін, фосфатіділетаноламін), цераміди, алкільні ефіри гліколю такі, як монометиловий ефір диетиленгліколю (Транскутол (R)). Ліпофільна матриця складається з речовин, які обираються з ненасичених або гідрогенізованих спиртів чи жирних кислот, їх солей, складних ефірів або амідів, моно-, ди- або тригліцеридів жирних кислот, їх поліетоксилованих похідних, вісків, церамідів, похідних холестерину або їх сумішей, що мають точку плавлення в межах діапазону від 40 до 90 °C, бажано від 60 до 70 °C. Гідрофільна матриця складається з ексципієнтів, відомих як гідрогелі, тобто речовин, які при переході з сухого стану до гідрованого стану зазнають так звану "молекулярну релаксацію", а саме значне збільшення маси та ваги після координації більшої кількості молекул води полярними групами, наявними в полімерних ланцюгах самих ексципієнтів. Прикладами гідрогелей, які можна використовувати згідно з даним винаходом, є сполуки, що 3 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обираються з полімерів або сополімерів акрилової чи метакрилової кислоти, алківінільних полімерів, гідроксиалкілцелюлоз, карбоксиалкілцелюлоз, полісахаридів, декстринів, пектинів, крохмалів та їх похідних, природних або синтетичних смол, альгінової кислоти. Покриття, яке може використовуватись для даного винаходу, є покриттям, що здатне затримувати, коригувати та/або контролювати вивільнення активного/них інгредієнта/ів та/або маскувати смак неприємних властивостей активного інгредієнту. Бажано, щоб покриття згідно з винаходом було покриттям, яке є стійким до шлункового соку. Прикладами покриття, стійкого до шлункового соку, яке може використовуватись для даного винаходу, є полімери акрилових та/або метакрилових кислот (Eudragit (R)) або похідні целюлози, як-то, наприклад, ацетофталат целюлози, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза або їх суміші. Інші методи, які можуть бути придатними для складу композиції винаходу описані в EP572942 та WO 00/28974, які також включені до цього документу шляхом посилання. Згідно з першим варіантом втілення винаходу принаймні одна вищенаведена ароматизуюча речовина може бути диспергована до однієї з вищевказаних ліпофільної матриці, амфіфільної матриці, гідрофільної матриці або до всіх них. Згідно з подальшим варіантом втілення винаходу принаймні одна з вказаних ароматизуючих речовин може бути цілком або частково диспергованою до покриття. Згідно з винаходом частина принаймні однієї вказаної ароматизуючої речовини може таким чином бути диспергованою до однієї і/або більше вищенаведених матриць, а частина може бути диспергована до покриття. Ці методи можуть здійснити захист активного/их інгредієнта/ів під час переміщення через шлунок та під час проходження через перші відділи тонкої кишки (зокрема, дванадцятипалу кишку та тощу кишку) щоб вивільнити їх напряму при контакті зі стінкою товстої кишки, саме в місці, де необхідна їх максимальна концентрація для оптимального ефекту. Ці методи характеризуються поступовою та повільною ерозією композиції, бажано таблетки чи іншої придатної твердої форми за час, необхідний для шлунково-кишкового переміщення, забезпечуючи оптимальний та рівномірний розподіл активного/их інгредієнта/тів по всій мембрані слизової оболонки відділу товстої кишки. Тому стало можливим забезпечити локальне місцеве лікування, використовуючи по максимуму збуджуючі та захисні властивості коротколанцюгових жирних кислот, бажано масляної кислоти, яка таким чином може діяти напряму на специфічний відділ мембрани слизової оболонки товстої кишки, в поєднанні з розчинним або диспергованим у воді харчовим волокном, бажано інуліном, і ароматизуючою речовиною, які відповідно вступають у контакт з бактеріями, які можуть напряму її ферментувати та виробити додаткові кількості коротколанцюгових жирних кислот. На підставі вищенаведеного, додатковим об’єктом даного винаходу внаслідок цього є пероральні фармацевтичні та/або дієтичні композиції з контрольованим вивільненням, затриманим вивільненням, модифікованим вивільненням, з маскуванням смаку та/або стійкі до шлункового соку, які містять принаймні одну коротколанцюгову жирну кислоту, принаймні одне розчинне волокно або дисперговане у воді харчове волокно, і принаймні одну ароматизуючу речовину, які можуть проходити непошкодженими через весь шлунковий відділ та перший кишковий відділ без розщеплення та можуть вивільняти активні інгредієнти напряму на рівні товстої кишки. Бажано, щоб композиція за винаходом мала форму таблетки. Додатковим об’єктом даного винаходу є пероральна фармацевтична та/або дієтична композиція, яка описана вище, для застосування при лікуванні кишкових розладів, запальних захворювань кишечника і патологічних станів мембрани слизової оболонки та/або для застосування при профілактиці чи лікуванні кишкової неоплазії. Бажано, щоб пероральна фармацевтична та/або дієтична композиція, що описана вище, призначалась для застосування при лікуванні кишкових розладів, запальних захворювань або розладів кишечника, подразнюючого кишкового синдрому, актинічного коліту, дисбактеріозу після прийому антибіотиків та усунення дисметаболізму, при гострих та хронічних діарейних розладах та патологічних станах слизової оболонки кишкової мембрани. Додатковим об’єктом винаходу є процес приготування вищевказаної пероральної фармацевтичної та/або дієтичної композиції, яка містить принаймні одну коротколанцюгову жирну кислоту, принаймні одне розчинне або дисперговане у воді харчове волокно, а також принаймні одну ароматизуючу речовину, який складається з наступних стадій: 1) змішування принаймні однієї коротколанцюгової жирної кислоти, принаймні одного розчинного або диспергованого у воді харчового волокна, амфіфільної/их речовини(и), ліпофільної/их речовини(н) та необов’язково частини ексципієнтів до отримання гомогенної 4 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 суміші 2) додавання до попередньо отриманої матриці гідрофільної/их речовини(н) та необов’язково інших ексципієнтів для отримання кінцевої форми. Отримані багатоматричні композиції потім можуть піддаватись одній чи більше стадіям покриття щоб отримати контрольоване вивільнення, затримане вивільнення, модифіковане вивільнення, маскування смаку та/або стійкість до шлункового соку, активного/их інгредієнту(ів), що в них містяться. Додаткове ароматизуюче покриття необов’язково може бути додане до поверхні вказаної композиції, бажано у випадку таблеткової композиції. Покриття за винаходом може бути виконане з використанням відомих методів, як-то, наприклад, установки для нанесення оболонки, «киплячого шару», з оснащенням відповідною насадкою та/або системами накачування. Наступні приклади включені для додаткового ілюстрування винаходу, але не обмежуючи його. Приклади Приклад 1: таблетка, захищена від шлункового соку та з контрольованим вивільненням Одинична кількість Інгредієнти (мг/таб.) Бутират кальцію(тобто масляна кислота 250 мг/таб.) 307,50 Кукурудзяний крохмаль 37,50 Мальтодекстрини 200,00 Лимонна кислота 22,50 Мікрокристалічна целюлоза 50,00 Інулін 50,00 Сорбітол 105,00 Гідроксиетилцелюлоза 40,00 Стеаринова кислота 17,00 Лецитин 5,00 Колоїдний диоксид кремнію 10,00 Стеарат магнію 7,50 Ванільна есенція 3,00 Склад покриття: Шелак 17,50 Тальк 20,00 Диоксид титану 4.00 Гідроксипропілцелюлоза 4.00 Триетилцитрат 4.00 Ванільна есенція 4,00 В достатній Етиловий спирт кількості 1.000 таблеток були приготовані та покриті одинарною дозою 250 мг/серед.вміст речов.в табл. масляної кислоти та невеликою кількістю інуліну та ванільної есенції. Потім таблетки були запаковані в блістер з алюмінію/ПВХ/поліетилену. Додавання ванільної есенції до матричної суміші та до суспензії покриття дозволяє мінімізувати неприємний запах масляної кислоти та уникнути нюхових проблем під час фінальної стадії процесу виробництва та упакування. Стабільність продукту під час зберігання при різних умовах виявилась дуже хорошою, в межах 10% ліміту, який зазвичай використовується для оцінки стабільності в фармацевтичній та медичній галузях. Для отримання покритих таблеток були застосовані наступні процеси: Бутират кальцію, кукурудзяний крохмаль, мальтодекстрини, інулін, стеаринова кислота, лецитин, лимонна кислота та сорбітол були волого-гранульовані, використовуючи суспензію гідроксиетилцелюлози з низькою в’язкістю. Після висушування композиція доповнилась додаванням мікрокристалічної целюлози, колоїдного диоксиду кремнію та стеарату магнію. Після перемішування композиція піддалась формуванню у таблетки. Отримані суміші потім покрились спиртовою суспензією з шелаку, яка також містить гідроксипрпілцелюлозу, диоксид титану, тальк, триетилцитрат і ванільну есенцію. 5 UA 109662 C2 5 Отримані таблетки виявляють продовжене вивільнення профілю розчинення з менше, ніж 40% вивільненням через 2 години, використовуючи тест на розпад в якості оціночного апарату та буфер pH 6,8 в якості середовища. Після покриття таблетки запаковуються в блістер та піддаються оцінці стабільності. Приклад 2: таблетка, захищена від шлункового соку та з контрольованим вивільненням Одинична кількість Інгредієнти: (мг/таб.) Бутират кальцію(тобто масляна кислота 250 мг/серед.вміст речов. в табл.) 307,50 Кукурудзяний крохмаль 37,50 Мальтодекстрини 210,00 Лимонна кислота 22,50 Мікрокристалічна целюлоза 50,60 Інулін 250,00 Сорбітол 146,25 Гідроксиетилцелюлоза 60,00 Стеаринова кислота 7,50 Лецитин 5,00 Колоїдний гідрат диоксиду кремнію 10,00 Стеарат магнію 7,50 Склад покриття: Шелак Тальк Диоксид титану Гідроксипропілцелюлоза Триетилцитрат Ванілін 10 17,4 21.3 4.2 4.2 4.2 3,9 В достатній Етиловий спирт кількості 1000 таблеток були приготовані та покриті єдиною дозою в 250 мг/серед.вміст речов. в табл. масляної кислоти та інуліну, а також меншою кількістю ваніліну. Потім таблетки запаковувались в блістер з алюмінію/ПВХ/поліетилену. Додавання ваніліну до суспензії покриття дозволяє мінімізувати неприємний запах масляної кислоти та уникнути нюхових проблем під час фінальної стадії процесу виробництва та упакування. Стабільність продукту під час зберігання за різних умов виявилась дуже хорошою, в межах 10% ліміту, який зазвичай застосовується для оцінки стабільності в фармакологічній та медичній галузях. Приклад 3: таблетка, захищена від шлункового соку та з контрольованим вивільненням: Одинична кількість Інгредієнти: (мг/таб.) Бутират кальцію (тобто масляна кислота 500 мг/серед.вміст речов. в табл.) 615,00 Кукурудзяний крохмаль 37,50 Мальтодекстрини 160,00 Лимонна кислота 22,50 Мікрокристалічна целюлоза 50,61 Інулін 50,00 Сорбітол 146,25 Гідроксиетилцелюлоза 60,00 Стеаринова кислота 7,50 6 UA 109662 C2 Лецитин Колоїдний гідрат диоксиду кремнію Стеарат магнію 5 10 5,00 10,00 7,50 Склад покриття: Шелак 17,4 Тальк 21.348 Диоксид титану 4.185 Гідроксипропілцелюлоза 4.185 Триетилцитрат 4.185 Ванільна есенція 3,900 Етиловий спирт 315 1000 таблеток були приготовлені та покриті єдиною дозою 500 мг/серед.вміст речов. в табл. масляної кислоти та 50 мг/таб. інуліну, а також меншою кількістю ванільної есенції. Таблетки потім запаковувались у блістер з алюмінію/ПВХ/поліетилену. Додавання ванільної есенції до суспензії покриття дозволяє мінімізувати неприємний запах масляної кислоти і уникнути нюхових проблем під час фінальної стадії процесу виробництва та упакування. Стабільність продукту під час зберігання за різних умов виявляється дуже хорошою, в межах 10% ліміту, який зазвичай використовується для оцінки стабільності в фармакологічній та медичній галузях. Приклад 4: таблетка, захищена від шлункового соку та з контрольованим вивільненням Одинична кількість Інгредієнти: (мг/таб.) Бутират кальцію(тобто масляна кислота 250 мг/серед. вміст речов. в табл.) 307,50 Кукурудзяний крохмаль 37,50 Мальтодекстрини 210,00 Лимонна кислота 22,50 Мікрокристалічна целюлоза 50,60 Інулін 250,00 Сорбітол 146,25 Гідроксиетилцелюлоза 60,00 Стеаринова кислота 7,50 Лецитин 5,00 Колоїдний гідрат диоксиду кремнію 10,00 Стеарат магнію 7,50 Склад покриття - стадія A: Шелак 12,0 Тальк 17.0 Диоксид титану 4.5 Триетилцитрат 3,7 В достатній Етиловий спирт кількості Склад покриття - стадія B: Шелак 2,0 Ванілін 4,0 Гідроксипропілцелюлоза 3.8 Тальк 2,0 В достатній Етиловий спирт кількості 10.000 таблеток були приготовлені та покриті єдиною дозою 250 мг/серед.вміст речов. в табл. масляної кислоти та інуліну, а також з іншим процесом додавання ароматизуючої речовини до таблеток. По суті, композиція, яка тут описана, передбачає застосування покриття в 2 стадіях: першою стадією є включення сполук, які здатні затримати та продовжити 7 UA 109662 C2 5 10 15 20 вивільнення активного компоненту з таблетки до середовища, а другим покриттям композиції, яке застосовується послідовно на покриті таблетки, є включення ароматизуючої речовини ваніліну з невеликою кількістю гідрофільних полімерів, які використовуються для насадження власне ароматизуючої речовини до поверхні покриття таблетки. Дві стадії застосування плівкового покриття не змінюють характеристики розпаду таблеток, які відображені в обох випадках, з та без застосування покриття стадії B те ж саме продовжене вивільнення профілю розпаду з менше, ніж 40% вивільненням через 2 години, використовуючи тест на розпад в якості оціночного апарату та буфер pH 6,8 в якості середовища. Потім таблетки запаковувались в блістер з алюмінію/ПВХ/поліетилену. Додавання ваніліну до суспензії покриття в окремій стадії дозволяє мінімізувати неприємний запах масляної кислоти, забезпечує мінімальну зміну стадій процесу виробництва та відсутність будь-якого мінімального впливу на стабільність продукту. По суті, збільшена стабільність продукту під час зберігання за різних умов виявляється дуже хорошою, безперечно в межах 10% ліміту, який зазвичай використовується для оцінки стабільності в фармакологічній та медичній галузях. Приклад 5: таблетка, захищена від шлункового соку та з контрольованим вивільненням Одинична кількість Інгредієнти: (мг/таб.) Бутират кальцію Тобто масляна кислота 250 мг/таб. 307,517 Інулін 250,000 Кукурудзяний крохмаль 50,000 Мальтодекстрин 300,000 Лимонна кислота 30,000 Мікрокристалічна целюлоза 67,483 Сорбітол 195,000 Гідроксипропіл метилцелюлоза 80,000 Стеаринова кислота 5,000 Колоїдний диоксид кремнію 20,000 Лецитин 5,000 Стеарат магнію 10,000 Ванільна есенція 4,000 Склад покриття стадія A: Шелак 14,000 Тальк 17,000 Диоксид титану 4,500 Гідроксипропілцелюлоза 1,800 Триетилцитрат 3,700 в достатній Етиловий спирт кількості Склад покриття стадія B Тальк 17,000 Гідроксипропілцелюлоза 1,800 Шелак 2,000 Стеаринова кислота 2,000 Медовий ароматизатор 4,000 В достатній Етиловий спирт кількості 10.000 таблеток були приготовлені та покриті, застосовуючи той самий процес покриття, який описано в Прикладі. 4. По суті, застосування покриття було здійснено в 2 стадії: першою стадією є включення сполук, які здатні затримати та продовжити вивільнення активного компоненту з таблетки до середовища, а другим криттям композиції, яке застосовується послідовно на покриті таблетки, є включення ароматизуючої речовини з невеликою кількістю гідрофільних полімерів, які використовуються для насадження власне ароматизуючої речовини до поверхні покриття таблетки. 8 UA 109662 C2 5 Дві стадії застосування плівкового покриття не змінюють характеристики розпаду таблеток, які відображені в обох випадках, з та без застосування покриття стадії B те ж саме продовжене вивільнення профілю розчинення з менше, ніж 40% вивільненням через 2 години, використовуючи тест на розпад в якості оціночного апарату та буфер pH 6,8 в якості середовища. Потім таблетки запаковуються в блістер з алюмінію/ПВХ/поліетилену для отримання кращого профілю стабільності. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Пероральна фармацевтична композиція для лікування кишкових розладів, яка містить масляну кислоту або її сіль у поєднанні з принаймні одним розчинним або диспергованим у воді харчовим волокном, вибраним із інуліну, мальтодекстрину або їх суміші, принаймні однією ароматизуючою речовиною, вибраною із ваніліну, ванільної есенції або їх суміші, та одним чи більше фармакологічно прийнятних ексципієнтів, яка відрізняється тим, що містить: а) матрицю, яка складається з ліпофільних сполук з точкою плавлення, нижчою за 90 ºС, і амфіфільну матрицю, в яку принаймні частково включено активний інгредієнт; b) зовнішню гідрофільну матрицю, де дисперговані ліпофільна матриця та амфіфільна матриця; с) покриття, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини до однієї чи більше з зазначених матриць, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини диспергована до вказаного покриття. 2. Пероральна фармацевтична композиція для лікування та профілактики неоплазії, яка містить масляну кислоту або її сіль у поєднанні з принаймні одним розчинним або диспергованим у воді харчовим волокном, вибраним із інуліну, мальтодекстрину або їх суміші, принаймні однією ароматизуючою речовиною, вибраною із ваніліну, ванільної есенції або їх суміші, та одним чи більше фармакологічно прийнятних ексципієнтів, яка відрізняється тим, що містить: а) матрицю, яка складається з ліпофільних сполук з точкою плавлення, нижчою за 90 ºС, і амфіфільну матрицю, в яку принаймні частково включено активний інгредієнт; b) зовнішню гідрофільну матрицю, де дисперговані ліпофільна матриця та амфіфільна матриця; с) покриття, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини до однієї чи більше з зазначених матриць, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини диспергована до вказаного покриття. 3. Пероральна фармацевтична композиція за п. 1, де кишкові розлади включають запальні захворювання кишечника або розладів, подразнюючий кишковий синдром, актинічний коліт, дисбактеріоз після прийому антибіотиків та усунення дисметаболізму, гострі та хронічні діарейні розлади та патологічні стани слизової оболонки кишкової мембрани. 4. Композиція за п. 1 або 2, яка додатково містить інші ексципієнти. 5. Композиція за п. 1 або 2, де вказані солі масляної кислоти вибирають з бутирату кальцію, бутирату натрію або бутирату магнію. 6. Композиція за п. 1 або 2, куди включено масляну кислоту або її солі у кількості від 5 до 60 мас. %, бажано від 10 до 50 мас. % відносно загальної ваги композиції. 7. Композиція за п. 1 або 2, куди включено розчинне або дисперговане у воді харчове волокно у кількості від 5 до 50 мас. %, бажано від 10 до 30 мас. % відносно загальної ваги композиції. 8. Композиція за п. 1 або 2, де включено ароматизуючу речовину в кількості від 0,001 до 5 мас. %, бажано від 0,01 до 3 мас. % відносно всієї ваги композиції. 9. Композиція за п. 1 або 2 у формі таблетки, капсули, гранули або мікрогранули. 10. Композиція за п. 1 або 2, де вказане покриття вибирається із покриття з контрольованим вивільненням, покриття з затриманим вивільненням, покриття з модифікованим вивільненням, покриття з маскуванням смаку та/або покриття, стійкого до шлункового соку. 11. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що вона є композицією з контрольованим вивільненням, затриманим вивільненням, модифікованим вивільненням, з маскуванням смаку та/або зі стійкістю до шлункового соку. 12. Застосування пероральної фармацевтичної композиції за пп. 1, 3-11 для лікування кишкових розладів, запальних захворювань кишечника або розладів, подразнюючого кишкового синдрому, актинічного коліту, дисбактеріозу після прийому антибіотиків та усунення дисметаболізму, гострих та хронічні діарейних розладів та патологічних станів слизової оболонки кишкової мембрани. 13. Застосування пероральної фармацевтичної композиції за пп. 2, 4-11 для профілактики або лікування кишкової неоплазії. 9 UA 109662 C2 5 10 15 20 25 30 35 14. Дієтична композиція, яка містить масляну кислоту або її сіль у поєднанні з принаймні одним розчинним або диспергованим у воді харчовим волокном, вибраним із інуліну, мальтодекстрину або їх суміші, принаймні однією ароматизуючою речовиною, вибраною із ваніліну, ванільної есенції або їх суміші, та одним чи більше фармакологічно прийнятним ексципієнтом, яка відрізняється тим, що містить: а) матрицю, яка складається з ліпофільних сполук з точкою плавлення, нижчою за 90 ºС, і амфіфільну матрицю, в яку принаймні частково включено активний інгредієнт; b) зовнішню гідрофільну матрицю, де дисперговані ліпофільна матриця та амфіфільна матриця; с) покриття, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини до однієї чи більше з зазначених матриць, і частина вказаної принаймні однієї ароматизуючої речовини диспергована до вказаного покриття. 15. Дієтична композиція за п. 14, яка додатково містить інші ексципієнти. 16. Дієтична композиція за п. 14, де вказані солі масляної кислоти вибирають з бутирату кальцію, бутирату натрію або бутирату магнію. 17. Дієтична композиція за п. 14, куди включено масляну кислоту або її солі у кількості від 5 до 60 мас. %, бажано від 10 до 50 мас. % відносно загальної ваги композиції. 18. Дієтична композиція за п. 14, куди включено розчинне або дисперговане у воді харчове волокно у кількості від 5 до 50 мас. %, бажано від 10 до 30 мас. % відносно загальної ваги композиції. 19. Дієтична композиція за п. 14, де включено ароматизуючу речовину в кількості від 0,001 до 5 мас. %, бажано від 0,01 до 3 мас. % відносно всієї ваги композиції. 20. Дієтична композиція за п. 19 у формі таблетки, капсули, гранули або мікрогранули. 21. Дієтична композиція за п. 14, де вказане покриття вибирається із покриття з контрольованим вивільненням, покриття з затриманим вивільненням, покриття з модифікованим вивільненням, покриття з маскуванням смаку та/або покриття, стійкого до шлункового соку. 22. Дієтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що вона є композицією з контрольованим вивільненням, затриманим вивільненням, модифікованим вивільненням, з маскуванням смаку та/або зі стійкістю до шлункового соку. 23. Застосування дієтичної композиції за пп. 14-22 для лікування кишкових розладів, запальних захворювань кишечника або розладів, подразнюючого кишкового синдрому, актинічного коліту, дисбактеріозу після прийому антибіотиків та усунення дисметаболізму, гострих та хронічні діарейних розладів та патологічних станів слизової оболонки кишкової мембрани. 24. Застосування дієтичної композиції за пп. 14-22 для профілактики або лікування кишкової неоплазії. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10