Композиції, які включають олійну суміш жирних кислот та поверхнево-активну речовину, і способи їх застосування
Номер патенту: 106608
Опубліковано: 25.09.2014
Автори: Клавенесс Йо Ерік Йохнсруд, Хустведт Свеін Олаф, Олесен Пребен Хоулбург, Берге Гуннар
Формула / Реферат
1. Фармацевтичний преконцентрат, який включає:
олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; і
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину,
причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
2. Преконцентрат за п. 1, принаймні 75 % якого становить олійна суміш ЕРА та DHA жирних кислот, причому принаймні 95 % з неї являє собою ЕРА.
3. Преконцентрат за п. 1, принаймні 75 % якого становить олійна суміш жирних кислот ЕРА та DHA, причому принаймні 95 % з неї являє собою DHA.
4. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот.
5. Преконцентрат за п. 4, у якому принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурацію.
6. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот додатково містить принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕTА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти (Osbond), олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей.
7. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот одержана з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії.
8. Преконцентрат за п. 7, у якому олія морських організмів являє собою очищену рибну олію.
9. Преконцентрат за п. 1, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот олійної суміші перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1, або від приблизно 1:2 до 1:3.
10. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози, та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей.
11. Преконцентрат за п. 10, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей.
12. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0,5 % до приблизно 40 %, від приблизно 10 % до приблизно 30 % або від приблизно 10 % до приблизно 25 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
13. Преконцентрат за п. 12, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить приблизно 20 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
14. Преконцентрат за п. 1, який додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей.
15. Преконцентрат за п. 14, у якому принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 1 % до приблизно 10 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
16. Преконцентрат за п. 1, у якому співвідношення олійної суміші жирних кислот до загальної кількості поверхнево-активної речовини перебуває у межах від приблизно 1:1 до приблизно 200:1, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1, від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 1:1 до приблизно 8:1, від приблизно 1:1 до 6:1, від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 3:1.
17. Преконцентрат за п. 1, який додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник, вибраний з нижчих спиртів та поліолів.
18. Преконцентрат за п. 1, який додатково містить принаймні один антиоксидант.
19. Преконцентрат за п. 18, у якому принаймні один антиоксидант вибраний з бутилгідроксіанізолів (ВНА) та альфа-токоферолу.
20. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот присутня у фармацевтично ефективній кількості.
21. Преконцентрат за п. 1, який представлений у формі желатинової капсули.
22. Преконцентрат за п. 21, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г.
23. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає Cremophor® EL, та преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів.
24. Преконцентрат за п. 1, для застосування у лікуванні принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, вибраної з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево- судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, пост-інфаркту міокарда, змішаної дисліпідемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, підвищених рівнів тригліцериду, підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину та/або підвищених рівнів VLDL холестерину.
25. Фармацевтичний преконцентрат, який включає:
олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DНA), за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA знаходяться у формі етилового естеру; та
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей;
причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
26. Фармацевтичний преконцентрат, який включає:
олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA), за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі етилового естеру;
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; і
принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, яка включає етанол, причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
27. Система доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), система доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або система доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS), яка включає фармацевтичний преконцентрат, що містить:
олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DНA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину;
де преконцентрат утворює емульсію у водному розчині,
причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
28. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот.
29. Система за п. 28, у якій принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурацію.
30. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕТА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти, олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей.
31. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот походить з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії.
32. Система за п. 31, у якій олія морських організмів являє собою очищену рибну олію.
33. Система за п. 27, у якій масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1 або від приблизно 1:2 до 1:3.
34. Система за п. 27, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей.
35. Система за п. 34, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей.
36. Система за п. 27, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0,5 % до приблизно 40 %, від приблизно 10 % до приблизно 30 % або від приблизно 10 % до приблизно 25 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
37. Система за п. 36, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить приблизно 20 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
38. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей.
39. Система за п. 38, у якій принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 1 % до приблизно 10 % за масою відносно загальної маси преконцентрату.
40. Система за п. 27, у якій масове співвідношення олійної суміші жирних кислот до загальної кількості поверхнево-активної речовини перебуває у межах від приблизно 1:1 до приблизно 200:1, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1, від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 1:1 до приблизно 8:1, від приблизно 1:1 до 6:1, від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 3:1.
41. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник, вибраний з нижчих спиртів та поліолів.
42. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні один
антиоксидант.
43. Система за п. 42 у якій принаймні один антиоксидант вибраний з бутилгідроксіанізолів (ВНА) та альфа-токоферолу.
44. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот присутня у фармацевтично ефективній кількості.
45. Система за п. 27, яка знаходиться у формі желатинової капсули.
46. Система за п. 45, у якій вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г.
47. Система за п. 27, де розмір частинок емульсії варіює від приблизно 150 нм до приблизно 350 нм.
48. Спосіб лікування принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, у суб'єкта, який цього потребує, який включає введення суб'єкту фармацевтичного преконцентрату, що включає:
олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DНА перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину;
причому принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям, вибрана з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, пост-інфаркту міокарда, змішаної дисліпідемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, підвищених рівнів тригліцериду, підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину та/або підвищених рівнів VLDL холестерину;
причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
49. Спосіб за п. 48, у якому принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям, вибрана з підвищених рівнів тригліцериду, підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину і/або підвищених рівнів VLDL холестерину.
50. Спосіб за п. 48, у якому олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот.
51. Спосіб за п. 50, у якому принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурагцію.
52. Спосіб за п. 48, у якому олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕТА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), з лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти, олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей.
53. Спосіб за п. 48, у якому олійну суміш жирних кислот одержують від принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії.
54. Спосіб за п. 53, у якому олія морських організмів являє собою очищену рибну олію.
55. Спосіб за п. 48, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1 або від приблизно 1:2 до 1:3.
56. Спосіб за п. 48, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонoлінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей.
57. Спосіб за п. 56, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей.
58. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей.
59. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат додатково включає принаймні один антиоксидант.
60. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат знаходиться у формі желатинової капсули.
61. Спосіб за п. 60, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г.
62. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат вводять один раз, двічі або тричі на день.
63. Спосіб за н. 48, у якому преконцентрат формує систему доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), систему доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або систему доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS) у водному розчині.
64. Преконцентрат харчової або живильної добавки, що включає:
олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину;
причому преконцентрат харчової або живильної добавки не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
65. Преконцентрат за п. 64, у якому олійна суміш жирних кислот складає від приблизно 35 % до приблизно 75 % ЕРА та DНA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 70 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 65 % ЕРА та DНA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 60 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 55 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот або від приблизно 50 % до приблизно 55% ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот.
66. Преконцентрат за п. 64, у якому олійна суміш жирних кислот одержана з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії.
67. Преконцентрат за п. 66, у якому олія морських організмів являє собою очищену
рибну олію.
68. Преконцентрат за п. 64, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, від приблизно 1:8 до приблизно 8:1, від приблизно 1:6 до приблизно 6:1, від приблизно 1:5 до приблизно 5:1, від приблизно 1:4 до приблизно 4:1, від приблизно 1:3 до приблизно 3:1, від приблизно 1:2 до приблизно 2:1, від приблизно 1:1 до приблизно 2:1 або від приблизно 1:2 до приблизно 1:3.
69. Преконцентрат за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей.
70. Преконцентрат за п. 69, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей.
71. Преконцентрат за п. 64, який додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей.
72. Преконцентрат за п. 64, який додатково включає принаймні один антиоксидант.
73. Преконцентрат за п. 64, у якому преконцентрат знаходиться у формі желатинової капсули.
74. Преконцентрат за п. 73, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г.
75. Преконцентрат за п. 64, у якому преконцентрат забезпечує формування системи доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), системи доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS) або системи доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS) у водному розчині.
76. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає Cremophor® EL, та преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів.
77. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає полісорбат 20; олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, вибрану з олеїнової кислоти; та преконцентрат додатково включає принаймні один антиоксидант.
78. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому ЕРА та DHA знаходяться у формі етилового естеру; та принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх суміші.
79. Спосіб збільшення принаймні одного параметра, вибраного з гідролізу, розчинності, біодоступності, абсорбції та їх комбінацій ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DНА), у якому комбінують:
олійну суміш жирних кислот, яка включає ЕРА та DHA у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину;
причому олійна суміш жирних кислот та принаймні одна поверхнево-активна речовина утворює преконцентрат, причому преконцентрат або є терапевтичним агентом, або не є терапевтичним агенгом; та,
якщо преконцентрат є терапевтичним агентом, тоді зазначений преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
80. Спосіб за п. 79, у якому олійна суміш жирних кислот складається з принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот.
81. Спосіб за п. 79, у якому олійна суміш жирних кислот складається з від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот.
82. Спосіб за п. 79, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей, та неіонні епівполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей.
83. Спосіб за п. 82, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей.
84. Спосіб за п. 79, у якому преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, яку вибирають з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей.
85. Спосіб за п. 80, у якому преконцентрат включає:
олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; і
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей.
86. Спосіб за п. 80, у якій преконцентрат включає:
олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DНA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду;
принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; і
принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, яка включає етанол.
87. Спосіб за п. 79, у якому преконцентрат утворює систему доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), систему доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS) або систему доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS) у водному розчині.
88. Спосіб за п. 87, у якому система включає емульсію з розміром частинок, який варіює від приблизно 150 нм до приблизно 350 нм.
89. Фармацевтичний преконцентрат, який включає: олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину; принаймні одну іншу жирну кислоту та принаймні один антиоксидант, причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот.
90. Преконцентрат за п. 89, у якому олійна суміш жирних кислот включає приблизно 84 % ЕРА та DHA, за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DНА перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає полісорбат 20; принаймні одна інша жирна кислота включає олеїнову кислоту; та принаймні один антиоксидант включає бутилгідроксіанізоли (ВНА).
Текст
Реферат: Винахід стосується преконцентратів, які включають олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні ейкозапентаєнову кислоту (ЕРА) та докозагексаєнову кислоту (DHA), де ЕРА та DHA перебивають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; і принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, при цьому не містять терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. Преконцентарти здатні утворювати систему доставки ліків, що самі наноемульгуються (SNEDDS), систему доставки ліків, що самі мікроемульгуються (SMEDDS), або систему доставки ліків, що самі емульгуються (SEDDS) у водному розчині. UA 106608 C2 (12) UA 106608 C2 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [001] Дана заявка заявляє пріоритет тимчасової заявки U.S. № 61/158,613, поданої 9 березня 2009 р., тимчасової заявки U.S. № 61/242,630, поданої 15 вересня 2009 р., тимчасової заявки U.S. № 61/254,291, поданої 23 жовтня 2009 р., і тимчасової заявки U.S. № 61/254,293, поданої 23 жовтня 2009 р., які включені шляхом посилання на їх зміст. [002] Цей опис в основному відноситься до преконцентратів, які включають олійну суміш жирних кислот та принаймні одну поверхнево-активну речовину, та способів їх застосування. Олійна суміш жирних кислот може включати омега-3 жирні кислоти, такі як ейкозапентаєнова кислота (EPA) та докозагексаєнова кислота (DHA) у формі етилового естеру або тригліцериду. Додатково описані системи доставки ліків, що само- наноемульгуються (SNEDDS), системи доставки ліків, що самомікроемульгуються (SMEDDS) та системи доставки ліків, що самоемульгуються (SEDDS). [003] Преконцентрат, який тут описаний, може бути введений, наприклад, у формі капсули суб'єкту для терапевтичного лікування і/або регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, яка включає, наприклад, нестабільні рівні ліпідів у плазмі, функції серцевосудинної системи, імунні функції, зорові функції, дії інсуліну, розвиток нейронів, гіпертригліцеридимію, серцеву недостатність, та пост-інфаркт міокарду (MI). Даний опис додатково відноситься до способу збільшення гідролізу, розчинності, біодоступності, абсорбції, і/або будь-яких їх комбінацій. [004] У людей холестерин та тригліцериди є частиною ліпопротеїнових комплексів у кровотоці і можуть бути розділені за допомогою ультрацентрифугування на фракції ліпопротеїнів високої щільності (HDL), ліпопротеїнів середньої щільності (IDL), ліпопротеїнів низької щільності (LDL), та ліпопротеїнів дуже низької щільності (VLDL). Холестерин та тригліцериди синтезуються в печінці, вбудовуються в VLDL, та вивільнюються у плазму. Високі рівні загального холестерину (загальний-C), LDL-C, та аполіпопротеїн B (мембранний комплекс для LDL-C та VLDL-C) провокують атеросклероз у людей і зменшення рівнів HDL-C та його транспортного комплексу; аполіпопротеїн A також асоціюється з розвитком атеросклерозу. Крім того, серцево-судинна захворюваність та смертність у людей також може напряму змінюватись від рівня загального-C та LDL-C і побічно від рівня HDL-C. До того ж, дослідження виявило, що не-HDL холестерин є індикатором гіпертригліцеридимії, судинних розладів, атеросклеротичних розладів, та споріднених станів. Насправді, NCEP ATP III визначає зниження рівня не-HDL холестерину як ціль лікування. [005] Омега-3 жирні кислоти можуть регулювати рівні ліпіду у плазмі, серцево-судинні та імунні функції, дію інсуліну, та розвиток нейронів, і зорових функцій. Було виявлено, що олії морських організмів, які також названі як рибні олії, є ресурсом омега-3 жирних кислот, включаючи ейкозапентаєнову кислоту (EPA) та докозагексаєнову кислоту (DHA), і регулюють метаболізм ліпідів. Олії на рослинній основі та мікробні олії також є ресурсом омега-3 жирних кислот. Омега-3 жирні кислоти можуть мати корисний вплив на фактори ризику серцевосудинних хвороб, наприклад гіпертонію та гіпертригліцеридимію, та на показник коагуляції VII активності фосфоліпідного комплексу. Омега-3 жирні кислоти також можуть знижувати рівень сироватки тригліцеридів, підвищувати рівень HDL холестерину у сироватці, знижувати систолічний та діастолічний кров'яний тиск і/або частоту пульсу, та можуть знижувати активність показника кров'яної коагуляції VII-фосфоліпідного комплексу. Крім того, омега-3 жирні кислоти звичайно добре переносяться, не викликаючи при цьому серйозних побічних ефектів. [006] Були розроблені декілька композицій омега-3 жирних кислот. Наприклад, одна з форм олійної суміші омега-3 жирних кислот являє собою концентрат первинної омега-3 довголанцюгової, поліненасиченої жирної кислоти з риб'ячої олії, що містить DHA та EPA, такий, що продається під торговою маркою Omacor® / LovazaTM / Zodin® / Seacor®. Дивись, наприклад, Патенти США №№ 5,502,077, 5,656,667 та 5,698,594. Зокрема, кожна 1000 мг капсула LovazaTM містить принаймні 90 % етилового естеру омега-3 жирних кислот (84 % EPA/DHA); приблизно 465 мг етилового естеру EPA та приблизно 375 мг етилового естеру DHA. [007] Крім того, наприклад, етилові естери EPA/DHA також використовуються в композиціях для доставки терапевтичних ліків. Наприклад, Патент США № 6,284,268 (Cyclosporine Therapeutics Ltd.) описує самоемульгуючу мікроемульсію або фармацевтичні композиції з емульсії преконцентрату, що включає олію омега-3 жирної кислоти та терапевтичний агент, що погано розчиняється у воді, такий як циклоспорин для орального введення. Заявлені циклоспорини мають додаткові або синергічні терапевтичні ефекти з олією омега-3 жирної кислоти. Патент "268 описує більшу розчинність та стабільність циклоспоринових композицій, які включають олії омега-3 жирної кислоти. WO 99/29300 (RTP Pharma) відноситься до самоемульгуючих фенофібратних композицій на основі гідрофобного компоненту, обраного з 1 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тригліцериду, дигліцериду, моногліцеридів, вільних жирних кислот та жирних кислот та їх похідних. [008] Проте, докази свідчать, що довголанцюгові жирні кислоти та спирти до принаймні C24 є зворотньо неконвертованими. Ферментні системи, що знаходяться у печінці, фібробластах, та мозку, перетворюють жирні спирти в жирні кислоти. У деяких тканинах, жирні кислоти можуть перетворитися назад в спирти. Функціональна група карбонової кислоти молекул жирної кислоти націлена на зв'язування, але ця група, що здатна до іонізації, може заважати молекулі перетнути кліткову мембрану, таку як стінка кишечника. Як результат, функціональні групи карбонової кислоти часто захищені як естери. Естер є менш полярним, ніж карбонова кислота, і може легше перетинати жирові клітинні мембрани. Одного разу в кровотоці, естер може гідролізуватися назад у вільну карбонову кислоту естеразою ферменту в крові. Може бути, що ферменти плазми не гідролізують естер достатньо швидко, проте, і перетворення естеру у вільну карбонову кислоту переважно відбувається у печінці. Етилові естери поліненасиченої жирної кислоти також можуть бути гідролізовані до вільних карбонових кислот in vivo. [009] Отже, в галузі є потреба в композиціях і/або способах, які поліпшують або підсилюють солюбілізацію, травлення, біодоступність і/або абсорбцію омега-3 жирних кислот in vivo, в той же час підтримується здатність перетинати мембрани клітин. [010] Зрозуміло, що обидва, й вищезгаданий загальний опис і нижченаведений детальний опис лише ілюстративні та пояснювальні і не обмежують цей опис, як зазначено. [011] Цей опис додатково відноситься до фармацевтичного преконцентрату, який включає: олійну суміш жирних кислот, що включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину. [012] Цей опис додатково відноситься до фармацевтичного преконцентрату, який включає: олійну суміш жирних кислот, що включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; та принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей. [013] Цей опис додатково відноситься до фармацевтичного преконцентрату, який включає: олійну суміш жирних кислот, що включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; та принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, яка включає етанол. [014] Цей опис додатково відноситься до системи доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), системи доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або системи доставки ліків, що само- емульгується (SEDDS), які включають фармацевтичний преконцентрат, який містить: олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину; де преконцентрат утворює емульсію у водному розчині. [015] Цей опис додатково відноситься до способу лікування принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям у суб'єкта, який цього потребує, що включає введення суб'єкту фармацевтичного преконцентрату, що включає: олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину; де принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям вибрана з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, та пост-інфаркту міокарда. [016] Цей опис додатково відноситься до харчової добавки преконцентрату або харчової добавки преконцентрату, що включають: олійну суміш жирних кислот, що включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину. [017] Цей опис додатково відноситься до способу збільшення принаймні одного параметра обраного з гідролізу, розчинності, біодоступності, абсорбції та їх комбінацій ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA), які включають комбінування: олійної суміші 2 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жирних кислот, що включає EPA та DHA у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину; де олійна суміш жирних кислот та принаймні одна поверхнево-активна речовина формують преконцентрат. [018] Цей опис додатково відноситься до способу регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям у суб'єкта, який цього потребує, який включає введення суб'єкту добавки преконцентрату, що включає: олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину; де принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям вибрана з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, та пост-інфаркту міокарда. [019] Цей опис додатково відноситься до харчової добавки або живильної добавки преконцентрату, що включають: олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину для регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, обраної з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності та пост-інфаркту міокарда. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ [020] Фіг. 1 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу Omacor®. [021] Фіг. 2 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для Omacor®. [022] Фіг. 3 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальний K85EE у різних часових точках для Omacor®. [023] Фіг. 4 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу преконцентрату A. [024] Фіг. 5 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для преконцентрату A. [025] Фіг. 6 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальний K85EE у різних часових точках для преконцентрату A. [026] Фіг. 7 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу преконцентрату B. [027] Фіг. 8 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для преконцентрату B. [028] Фіг. 9 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальний K85EE у різних часових точках для преконцентрату B. [029] Фіг. 10 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу преконцентрату C. [030] Фіг. 11 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для преконцентрату C. [031] Фіг. 12 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальний K85EE у різних часових точках для преконцентрату C. [032] Фіг. 13 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу преконцентрату D. [033] Фіг. 14 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для преконцентрату D. [034] Фіг. 15 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальних K85EE у різних часових точках для преконцентрату D. [035] Фіг. 16 показує зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу преконцентрату E. [036] Фіг. 17 показує відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для преконцентрату E. [037] Фіг. 18 показує відсоток ліполізу EPA-EE, DHA-EE та загальний K85EE у різних часових точках для преконцентрату E. ОПИС [038] Окремі аспекти опису більш детально описані далі. Терміни та визначення як використано у цій заяві та як тут пояснено призначені для представлення змісту в межах цього опису. Патентна та наукова література, на яку є посилання тут та далі, включена шляхом 3 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 посилання. Наведені терміни та визначення пояснюються, якщо перебувають у конфлікті з термінами і/або визначеннями, включеними шляхом посилання. [039] Форми однини артиклів "a," "an," та "the" у тексті на англійській мові включають посилання на множину, якщо контекст не вимагає іншого. [040] Терміни "біля" та "приблизно" позначають майже те ж значення, як і наведена цифра або величина. Як тут використані, терміни "біля" та "приблизно" слід розуміти, як такі, що охоплюють ± 10 % від наведеної кількості, частоти або величини. [041] Терміни "ввести", "введення" або "вводити", як використано тут, відносяться до (1) забезпечення, давання, дозування і/або рекомендування будь-яким практикуючим лікарем або його уповноваженим представником або під його керівництвом преконцентрату згідно з описом, та (2) введення, взяття або поїдання самим пацієнтом або суб'єктом преконцентрату згідно з описом. [042] Цей опис пропонує фармацевтичні та допоміжні преконцентрати, які включають олійну суміш жирних кислот та принаймні одну поверхнево-активну речовину, та способи їх використання. Преконцентрати цього опису можуть виробляти дисперсії з низьким або дуже низьким середнім розміром частинок при змішуванні з водним середовищем. Такі дисперсії можна описати як наноемульсії, мікроемульсії, або емульсії. Наприклад, при доставці, преконцентрати можуть виробляти дисперсії зі шлунковими або іншими фізіологічними рідинами, які утворюють системи доставки ліків, що само- наноемульгуються (SNEDDS), системи доставки ліків, що само- мікроемульгуються (SMEDDS), або системи доставки ліків, що само- емульгуються (SEDDS). Олійна суміш жирних кислот [043] Композиції цього опису включають принаймні одну олійну суміш жирних кислот, що містить ейкозапентаєнову кислоту (EPA) та докозагексаєнову кислоту (DHA). Як використовується тут, термін "олійна суміш жирних кислот" включає жирні кислоти, такі як ненасичені (наприклад, мононенасичені, поліненасичені) або насичені жирні кислоти, такі як і фармацевтично прийнятні естери, вільні кислоти, моно-, ди- та тригліцериди, похідні, кон'югати, попередники, солі та їх суміші. Принаймні в одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає жирні кислоти, такі як омега-3 жирні кислоти, у формі вибраній з етилового естеру та тригліцериду. [044] Термін "омега-3 жирні кислоти" включає природні та синтетичні омега-3 жирні кислоти, так як і фармацевтично прийнятні естери, вільні кислоти, тригліцериди, похідні, кон'югати (дивись, наприклад, Zaloga et aI., заявка на видачу патенту США публікація № 2004/0254357, та Horrobin et aI., патент США № 6,245,811, де кожен включений сюди шляхом посилання), попередники, солі та їх суміші. Приклади олій омега-3 жирних кислот включають, але не обмежуючись цим, омега-3 поліненасичені кислоти, жирні кислоти з довгими ланцюгами, такі як ейкозапентаєнова кислота (EPA), докозагексаєнова кислота (DHA), α-ліноленова кислота (ALA), генейкозапентаєнова кислота (HPA), докозапентаєнова кислота (DPA), ейкозатетраєнова кислота (ETA), ейкозатриєнова кислота (ETE), та октадекатетраєнова кислота (тобто, стеаридонікова кислота, STA); естери омега-3 жирних кислот з гліцерином, таким як моно-, дита тригліцериди; та естерами омега-3 жирних кислот і первинним, вторинним і/або третинним спиртом, таким як, наприклад, метилові естери жирних кислот та етилові естери жирних кислот. Омега-3 жирні кислоти, естери, тригліцериди, похідні, кон'югати, попередники, солі і/або їх суміші згідно з цим описом можуть бути використані у своїй чистій формі і/або як компонент олії, наприклад, як олія морських організмів (наприклад, концентрати риб'ячої олії та очищеної риб'ячої олії), олії водоростей, мікробні олії та олії на рослинній основі. [045] У деяких варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот включає EPA та DHA. Крім того, наприклад, олійна суміш жирних кислот включає EPA та DHA у формі вибраній з етилового естеру та тригліцериду. [046] Олійна суміш жирних кислот в цьому описі може додатково включати принаймні одну жирну кислоту відмінну від EPA та DHA. Приклади таких жирних кислот включають, але не обмежуючись цим, омега-3 жирні кислоти відмінні від EPA та DHA і омега-6 жирні кислоти. Наприклад, у деяких варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот включає принаймні одну жирну кислоту відмінну від EPA та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (HPA), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ETA), ейкозатриєнової кислоти (ETE), та стеаридонікової кислоти (STA). У деяких варіантах втілення принаймні одну жирну кислоту відмінну від EPA та DHA обирають з лінолеїнової кислоти, гама-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (AA), докозапентаєнової кислоти (тобто, кислоти "osbond") та їх сумішей. У деяких варіантах втілення 4 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 принаймні одна жирна кислота, відмінна від EPA та DHA перебуває у формі вибраній з етилового естеру та тригліцериду. [047] Приклади додаткових жирних кислот, або їх сумішей (олійні суміші жирних кислот) охоплені цим описом включають, але не обмежуючись цим, жирні кислоти, визначені в Європейській Фармакопеї Етилові Естери 90 Омега-3 та очищені олії морських організмів, Європейська Фармакопея тригліцериди кислоти Омега-3, Європейська Фармакопея етилові естери 60 кислоти Омега-3, Європейська Фармакопея риб'яча олія багата на кислоти Омега-3 (монографія), і/або, наприклад, USP риб'яча олія (монографія). [048] Комерційні приклади олійної суміші жирних кислот містять різні жирні кислоти придатні для цього опису включають, але не обмежуючись цим: Incromega™ омега-3 концентрати олій морських організмів, такі як Incromega™ TG7010 SR, Incromega™ E7010 SR, Incromega™ TG6015, Incromega™ EPA500TG SR, Incromega™ E400200 SR, Incromega™ E4010, Incromega™ DHA700TG SR, Incromega™ DHA700E SR, Incromega™ DHA500TG SR, Incromega™ TG3322 SR, Incromega™ E3322 SR, Incromega™ TG3322, Incromega™ E3322, Incromega™ Trio TG/EE (Croda International PLC, Йоркшир, Англія); EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, EPAX7010EE, EPAX5500EE, EPAX5500TG, EPAX5000EE, EPAX5000TG, EPAX6000EE, EPAX6000TG, EPAX6000FA, EPAX6500EE, EPAX6500TG, EPAX4510TG, EPAX1050TG, EPAX2050TG, EPAX 7010TG, EPAX7010EE, EPAX6015TG/EE, EPAX4020TG, та EPAX4020EE (EPAX являє собою філіал, яким повністю володіє норвезька компанія Austevoll Seafood ASA); Omacor® / Lovaza™ / Zodin® / Seacor® готовий фармацевтичний продукт, K85EE, та AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS); MEG-3® EPA/DHA концентрати риб'ячої олії (Ocean Nutrition Канада); DHA FNO "Функціональна харчова олія" та DHA CL "Clear Liquid" (Lonza); олія криля Superba™ (Aker); продукти омега-3 включають DHA вироблені Martek; олія криля Neptune (Neptune); продукти риб'ячого жиру та анти-рефлюксний концентрат риб'ячої олії (TG) вироблені Møllers; Lysi Омега-3 Риб'яча олія; Seven Seas Triomega® Cod Liver Oil Blend (Seven Seas); Fri Flyt Омега-3 (Vesterålens); та Epadel (Mochida). Ці комерційні варіанти втілення пропонують для різних омега-3 жирних кислот, комбінацій, та інших компонентів як результат процесу переетерифікації або способу приготування для того, щоб одержати омега-3 жирну(і) кислоту(и) з різних джерел, таких як море, водорості, мікроби, та джерел на рослинній основі. [049] У деяких варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот включає принаймні одну похідну жирної кислоти, таку як альфа-заміщену похідну омега-3 жирних кислот. Принаймні одна альфа заміщена похідна омега-3 жирних кислот може бути заміщена, наприклад, на другому атомі вуглецю від функціональної групи омега-3 жирних кислоти принаймні одним замісником, обраним з водню, гідроксильних груп, алкільних груп, таких як C1C3 алкільні групи, та алкоксильних груп. В одному варіанті втілення цього опису, принаймні одна альфа-заміщена похідна омега-3 жирних кислот вибрана з моно-заміщених та дизаміщених жирних кислот. В одному варіанті втілення принаймні одна альфа заміщена похідна омега-3 жирних кислот вибрана з альфа-заміщених C14-C24 алкенів, що мають від 2 до 6 подвійних зв'язків. В іншому варіанті втілення принаймні одна альфа-заміщена похідна омега3 жирних кислот вибрана з альфа-заміщених C14-C24 алкенів, що включають від 5 до 6 подвійних зв'язків у cis конфігурації. [050] У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає EPA і/або DHA у формі альфа-заміщеної похідної жирної кислоти. Наприклад, в одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає EPA у формі альфа-заміщеної похідної. В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає DHA у формі альфа-заміщеної похідної. У ще іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає EPA та DHA у формі альфазаміщеної похідної. [051] У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає EPA та DHA, і додатково включає принаймні одну альфа-заміщену похідну омега-3 жирних кислот. Наприклад, у деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає EPA та DHA, і принаймні одну з EPA та DHA у формі альфа-заміщеної похідної. [052] В іншому варіанті втілення EPA та DHA олійної суміші жирних кислот являють собою принаймні одну альфа-заміщену похідну омега-3 жирних кислот. [053] Олійна суміш жирних кислот згідно з цим описом може бути похідною від тваринних олій і/або нетваринних олій. У деяких варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот одержують від принаймні однієї олії, обраної з олії морських організмів, водоростей, олії на рослинній основі, та мікробної олії. Олії морських організмів включають, наприклад, риб'ячу олію, олію криля, та ліпідну композицію одержану з риби. Олії на рослинній основі включають, наприклад, олію льону, олію канолу, олію гірчичних зерен, та олію сої. Мікробні олії включають, наприклад, продукти Martek. В принаймні одному варіанті втілення цього опису, олійна суміш 5 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 жирних кислот одержують з олії морських організмів, такої як риб'яча олія. В принаймні одному варіанті втілення олія морських організмів являє собою очищену риб'ячу олію. [054] У деяких варіантах втілення цього опису жирні кислоти, такі як омега-3 жирні кислоти, олійні суміші жирних кислот є естерифікованими, такі як алкілові естери, такі як етилові естери. У інших варіантах втілення жирні кислоти обираються з моно-, ди-, та тригліцеридів. [055] У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот одержують шляхом трансестерифікації олії тіла жирних видів риби, які походять з, наприклад, олії анчоуса або тунця, та наступного процесу фізико-хімічного очищення, включаючи фракціонування сечовини з наступною молекулярною дистиляцією. У деяких варіантах втілення сира олійна суміш також може бути піддана процесу відгонки для зменшення кількості речовин, що забруднюють довкілля, і/або холестерину перед трансестерифікацією. [056] В іншому варіанті втілення олійну суміш жирних кислот одержують використовуючи методики екстракції надкритичним CO2 або хроматографію, наприклад для концентрування первинних EPA та DHA з концентратів риб'ячої олії. [057] У деяких варіантах втілення цього опису, принаймні одна з омега-3 жирних кислот олійної суміші жирних кислот має cis конфігурацію. Приклади включають, але не обмежуючись цим, (всі-Z)-9,12,15-октадекатриєнову кислоту (ALA), (всі-Z)-6,9,12,15-октадекатетраєнову кислоту (STA), (всі-Z)-11,14,17-ейкозатриєнову кислоту (ETE), (всі-Z)-5,8,11,14,17ейкозапентаєнову кислоту (EPA), (всі-Z)-4,7,10,13,16,19-докозагексаєнову кислоту (DHA), (всі-Z)8,11,14,17-ейкозатетраєнову кислоту (ETA), (всі-Z)-7,10,13,16,19-докозапентаєнову кислоту (DPA), (всі-Z)-6,9,12,15,19-генейкозапентаєнову кислоту (HPA); (всі-Z)-5,8,11,14ейкозатетраєнову кислоту, (всі-Z)-4,7,10,13,16-докозапентаєнову кислоту (кислота "osbond"), (всі-Z)-9,12-октадекадієнову кислоту (лінолеїнову кислоту), (всі-Z)-5,8,11,14-ейкозатетраєнову кислоту (AA), (всі-Z)-6,9,12-октадекатриєнову кислоту (GLA); (Z)-9-октадециленову кислоту (олеїнову кислоту), 13(Z)-докозенову кислоту (ерукову кислоту), (R-(Z))-12-гідрокси-9октадециленову кислоту (ріцинолеву кислоту). [058] У деяких варіантах втілення цього опису, масове співвідношення EPA:DHA of the олійна суміш жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, від приблизно 1:8 до приблизно 8:1, від приблизно 1:6 до приблизно 6:1, від приблизно 1:5 до приблизно 5:1, від приблизно 1:4 до приблизно 4:1, від приблизно 1:3 до приблизно 3:1, або від приблизно 1:2 до приблизно 2:1. В принаймні одному варіанті втілення масове співвідношення EPA:DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:2 до приблизно 2:1. В принаймні одному варіанті втілення масове співвідношення EPA:DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:1 до приблизно 2:1. В принаймні одному варіанті втілення масове співвідношення EPA:DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:2 до приблизно 1:3. Фармацевтичний препарат [059] У деяких варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот діє як активний фармацевтичний інгредієнт (API). Наприклад, цей опис пропонує фармацевтичну композицію, що включає олійну суміш жирних кислот та принаймні одну поверхнево-активну речовину. У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот присутня у фармацевтично прийнятній кількості. Як тут використовується, термін "фармацевтично ефективна кількість" означає кількість достатню для лікування, наприклад, зменшення і/або полегшення ефектів, симптомів, і т.д., принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям у суб'єкта, який цього потребує. У принаймні декількох варіантах втілення цього опису, олійна суміш жирних кислот не містить додаткового активного агенту. [060] Олійна суміш жирних кислот включає принаймні 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де преконцентрат являє собою фармацевтичний преконцентрат. У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 80 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як принаймні 85 %, принаймні 90 %, або принаймні 95 % за масою олійної суміші жирних кислот. У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає приблизно 80 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як приблизно 85 %, приблизно 90 %, приблизно 95 %, або будь-яке число між ними за масою олійної суміші жирних кислот. [061] Наприклад, у деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 75 % до приблизно 95 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як від приблизно 75 % до приблизно 90 %, від приблизно 75 % до приблизно 88 %, від приблизно 75 % до приблизно 85 %, від приблизно 75 % до приблизно 80 %, від приблизно 80 % до приблизно 95 %, від приблизно 80 % до приблизно 90 %, від приблизно 80 % до приблизно 85 %, від приблизно 85 % до приблизно 95 %, від приблизно 85 % до приблизно 90 %, і, крім 6 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 того, наприклад, від приблизно 90 % до приблизно 95 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, або будь-яке число між ними. В принаймні одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 80 % до приблизно 85 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як від приблизно 80 % до приблизно 88 %, такою як приблизно 84 % за масою олійної суміші жирних кислот. [062] У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 95 % EPA або DHA, або EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру. [063] У додатковому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот може включати інші омега-3 жирні кислоти. Наприклад, цей опис охоплює принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот. [064] В одному варіанті втілення наприклад, олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 75 % до приблизно 88 % EPA and DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; де олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот у формі етилового естеру за масою олійної суміші жирних кислот. [065] В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 75 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; де олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот у формі етилового естеру за масою олійної суміші жирних кислот, та де олійна суміш жирних кислот включає α-ліноленову кислоту (ALA). [066] В одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру, і додатково включають докозапентаєнову кислоту (DPA) у формі етилового естеру. [067] В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру, і додатково включають від приблизно 1 % до приблизно 4 % (всі-Z омега-3)-6,9,12,15,18-генейкозапентаєнової кислоти (HPA) у формі етилового естеру за масою олійної суміші жирних кислот. [068] В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; і від 1 % до приблизно 4 % етилових естерів жирної кислоти, відмінної від EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де етилові естери жирної кислоти відмінні від EPA та DHA мають C20, C21, або C22 атоми вуглецю. [069] В одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот може включати K85EE або AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS). В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот може включати K85TG (Pronova BioPharma Norge AS). Продукти EPA та DHA [070] В принаймні одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою EPA. В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 80 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою EPA. У ще іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою EPA. [071] В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою DHA. Наприклад, в одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 80 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою DHA. В іншому варіанті втілення олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, принаймні 95 % якої являє собою DHA. Добавка [072] Цей опис додатково пропонує харчову добавку або живильну добавку, що включає олійну суміш жирних кислот та принаймні одну поверхнево-активну речовину, де олійна суміш жирних кислот включає менше ніж 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот. У деяких варіантах втілення наприклад, олійна суміш жирних кислот включає менше ніж 70 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як менше ніж 65 %, менше ніж 60 %, менше ніж 55 %, менше ніж 50 %, менше ніж 45 %, менше ніж 40 %, або навіть менше ніж 35 % за масою олійної суміші жирних кислот. 7 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 [073] У деяких варіантах втілення олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, такою як від приблизно 30 % до приблизно 75 %, від приблизно 30 % до приблизно 70 %, від приблизно 30 % до приблизно 65 %, від приблизно 30 % до приблизно 55 %, від приблизно 30 % до приблизно 50 %, від приблизно 30 % до приблизно 45 %, від приблизно 30 % до приблизно 40 %, і, крім того, наприклад, від приблизно 30 % до приблизно 35 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот. [074] У деяких варіантах втілення цього опису, жирні кислоти, такі як омега-3 жирні кислоти, олійні суміші жирних кислот естерифіковані, такі як алкілові естери. Алкілові естери можуть включати, але не обмежуючись цим, етилові, метилові, пропілові, та бутилові естери та їх суміші. У інших варіантах втілення жирні кислоти обирають з моно-, ди-, та тригліцеридів. Наприклад, олійна суміш жирних кислот включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот у формі вибраній з метилового естеру, етилового естеру, та тригліцериду. Поверхнево-активна речовина / Преконцентрат [075] Цей опис додатково пропонує композицію преконцентрату. Як тут використано, термін "преконцентрат" відноситься до композиції, що включає олійну суміш жирних кислот та принаймні одну поверхнево-активну речовину. [076] Поверхнево-активна речовина може, наприклад, знижувати поверхневий натяг рідини або поверхневий натяг між двома рідинами. Наприклад, поверхнево-активні речовини згідно з цим описом можуть знижувати поверхневий натяг між олійною сумішшю жирної кислоти та водним розчином. [077] Говорячи мовою хімії, поверхнево-активні речовини – це молекули з принаймні однією гідрофільною частиною та принаймні однією гідрофобною (тобто, ліпофільною) частиною. Властивості поверхнево-активної речовини можуть відображатись у величині гідрофільноліпофільного балансу (HLB) поверхнево-активної речовини, де величина HLB є мірою ступеня гідрофільності у порівнянні з ліпофільними властивостями поверхнево-активної речовини. Величина HLB звичайно перебуває у межах від 0 до 20, де величина HLB 0 представляє високий гідрофільний характер, і HLB 20 представляє високий ліпофільний характер. Поверхнево-активні речовини часто використовуються в комбінації з іншими поверхневоактивними речовинами, де величини HLB є додатковими. Величини HLB сумішей поверхневоактивних речовин може бути розраховане як визначено нижче: HLBA (фракція поверхнево-активної речовини A) + HLBB (фракція поверхнево-активної речовини B) = HLBA+B суміш [078] Поверхнево-активні речовини загалом класифікуються як іонні поверхнево-активні речовини, наприклад, аніонні або катіонні поверхнево-активні речовини, та неіонні поверхневоактивні речовини. Якщо поверхнево-активна речовина містить дві групи з протилежними зарядами, поверхнево-активна речовина називається цвіттеріонна поверхнево-активна речовина. Інші типи поверхнево-активних речовин включають, наприклад, фосфоліпіди. [079] В принаймні одному варіанті втілення цього опису, преконцентрат включає принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з неіонних, аніонних, катіонних, та цвіттеріонних поверхнево-активних речовин. [080] Необмежуючі приклади неіонних поверхнево-активних речовин придатні для цього опису наведені нижче. [081] Поверхнево-активні речовини Pluronic® являють собою неіонні співполімери, які складаються з центрального гідрофобного полімера (поліоксипропілен(полі(оксиду пропілену))) з гідрофільним полімером -(поліоксиетилен(полі(оксид етилену))) на кожному боці. Різні комерційно доступні продукти Pluronic® наведені в Таблиці 1. 8 UA 106608 C2 Таблиця 1 Приклади поверхнево-активних речовин Pluronic® Тип Pluronic® L-31 Pluronic® L-35 Pluronic® L-61 Pluronic® L-81 Pluronic® L-64 Pluronic® L-121 Pluronic® P-123 Pluronic® F-68 Pluronic® F-108 Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Середня молекулярна маса (D) 1100 1900 2000 2800 2900 4400 5800 8400 14600 Величина HLB 1,0-7,0 18,0-23,0 1,0-7,0 1,0-7,0 12,0-18,0 1,0-7,0 7-9 > 24 > 24 [082] Brij® є неіонними поверхнево-активними речовинами, які включають поліетиленові етери. Різні комерційно доступні продукти Brij® наведені в таблиці 2. 5 Таблиця 2 Приклади поверхнево-активних речовин Brij® Brij® 30 Brij® 35 Brij® 52 Brij® 56 Brij® 58 Brij® 72 Brij® 76 Brij® 78 Brij® 92V Brij® 93 Brij® 96V Brij® 97 Brij® 98 Brij® 700 Тип Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Сполука Поліоксиетилен(4) лауриловий етер поліоксиетилен (23) лауриловий етер Поліоксиетилен (2) цетиловий етер Поліоксиетилен (10) цетиловий етер Поліоксиетилен (20) цетиловий етер поліоксиетилен (2) стеариловий етер поліоксиетилен (10) стеариловий етер поліоксиетилен (20) стеариловий етер Поліоксиетилен (2) олеїловий етер Поліоксиетилен (2) олеїловий етер поліетиленгліколь олеїловий етер Поліоксиетилен (10) олеїловий етер Поліоксиетилен (20) олеїловий етер поліоксиетилен (100) стеариловий етер Величина HLB 9,7 16,9 5,3 12,9 15,7 4,9 12,4 15,3 4,9 4 12,4 12 15,3 18 [083] Span® є неіонними поверхнево-активними речовинами, які включають сорбітанові естери. Span® доступний з різних джерел, включаючи Aldrich. Різні комерційно доступні продукти Span® наведені в таблиці 3. 10 Таблиця 3 Приклади поверхнево-активних речовин Span® Span® 20 Span® 40 Span® 60 Span® 65 Span® 80 Span® 85 Тип Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Сполука сорбітан монолаурат сорбітан монопальмітат сорбітанмоностеарат сорбітантристеарат сорбітанмоноолеат Сорбітантриолеат Величина HLB 8,6 6,7 4,7 2,1 4,3 1,8 [084] Tween® (полісорбати) є неіонними поверхнево-активними речовинами, які включають поліоксиетилен сорбітанові естери. Різні комерційно доступні продукти Tween® наведені в таблиці 4. 9 UA 106608 C2 Таблиця 4 Приклади поверхнево-активних речовин Tween® Тип Tween® 20 Неіонна Tween® 40 Неіонна Tween® 60 Tween® 65 Tween® 80 Tween® 85 Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Сполука поліоксиетилен (20) сорбітанмонолаурат поліоксиетилен (20) сорбітанмонопальмітат поліоксиетиленсорбітан моностеарат поліоксиетиленсорбітан тристеарат поліоксиетилен(20)сорбітан моноолеат поліоксиетиленсорбан триолеат Величина HLB 16,0 15,6 14,9 10,5 15,0 11,0 [085] Myrj® є неіонними поверхнево-активними речовинами, які включають естери жирної кислоти поліоксиетилену. Різні комерційно доступні продукти Myrj® наведені в таблиці 5. 5 Таблиця 5 Приклади поверхнево-активних речовин Myrj® Myrj® 45 Myrj® 49 Myrj® 52 Myrj® 53 Тип Неіонна Неіонна Неіонна Неіонна Сполука поліоксиетилен моностеарат поліоксиетилен моностеарат поліоксиетилен моностеарат поліоксиетилен моностеарат Величина HLB 11,1 15,0 16,9 17,9 [086] Cremophor® є неіонними поверхнево-активними речовинами. Різні комерційно доступні продукти Cremophor® наведені в таблиці 6. Таблиця 6 Приклади поверхнево-активних речовин Cremophor® Cremophor® REL Тип Неіонна Cremophor® RH40 Неіонна Cremophor® RH60 Неіонна Cremophor® RO Неіонна Сполука поліоксиетильована касторова олія гідрогенізована поліоксиетильована касторова олія гідрогенізована поліоксиетильована касторова олія гідрогенізована поліоксиетильована касторова олія Величина HLB 2-14 14-16 15-17 16,1 10 15 20 25 [087] Згідно з цим описом, інші ілюстративні неіонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, діацетилмоногліцериди, діетиленгліколь монопальмітостеарат, етиленгліколь монопальмітостеарат, гліцерилбегенат, гліцерилдистеарат, гліцерилмонолінолеат, гліцерилмоноолеат, гліцерилмоностеарат, макроголцетостеариловий етер, такий як цетомакрогол 1000 та поліокси 20 цетостеариловий етер, макрогол 15 гідроксистеарат, макрогол лаурилові етери, такі як лаурет 4 і лауромакрогол 400, макроголмонометилові етери, макрогололеїлові етери, такі як поліоксил 10 олеїловий етер, макрогол стеарати, такі як поліоксил 40 стеарат, менфегол, моно та дигліцериди, ноноксиноли, такі як ноноксинол-9, ноноксинол-10 та ноноксинол-11, октоксиноли, такі як октоксинол 9 та окстоксинол 10, полоксамери, такі як полоксален, полоксамер 188, полоксамер 407, поліоксил касторова олія, така як поліоксил 35 касторова олія, поліоксил гідрогенізована касторова олія, така як поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія, пропіленгліколь діацетат, лауреати пропіленгліколю, такі як дилаурат пропіленгліколю та монолаурат пропіленгліколю. Додатково приклади включають пропіленгліколь монопальмітостеарат, квілайї, сорбітанові естери, та естери сахарози. 10 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 [088] Аніонні поверхнево-активні речовини придатні для цього опису включають, наприклад, солі перфторкарбоксилових кислот та перфторсульфонової кислоти, солі алкілсульфату, такої як натрій додецилсульфат і амоній лаурилсульфат, етери сульфату, такі як лауриловий етер сульфату натрію, та солі алкілбензолсульфонату. [089] Катіонні поверхнево-активні речовини, придатні для цього опису, включають, наприклад, четвертинні сполуки амонію, такі як бензалконіум хлорид, цетилпіридинію хлориди, бензетонію хлориди, та цетил триметиламонію броміди або інші солі триметилалкіламонію. [090] Цвіттеріонні поверхнево-активні речовини включають, але не обмежуючись цим, наприклад додецил бетаїни, амфогліцинати кокосової олії та кокамідопропілбетаїни. [091] У деяких варіантах втілення цього опису, поверхнево-активна речовина може включати фосфоліпід, його похідну, або його аналог. Такі поверхнево-активні речовини можуть, наприклад, обиратися з природних, синтетичних, та напівсинтетичних фосфоліпідів, їх похідних та їх аналогів. Фосфоліпіди можуть бути "природнього" або морського походження і вибрані з, наприклад, фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилсерину, та фосфатидилінозитолу. Група жирної кислоти може бути вибрана з 14:0, 16:0, 16: 1n-7, 18:0, 18:1n-9, 18:1n-7, 18:2n-6, 18:3n-3, 18:4n-3, 20:4n-6, 20:5n-3, 22:5n-3 та 22:6n-3, або будь-яких їх комбінацій. В одному варіанті втілення група жирної кислоти вибрана з пальмітинової кислоти, EPA та DHA. Приклади поверхнево-активні речовини фосфоліпідів включають фосфатидилхоліни з насиченими, ненасиченими і/або поліненасиченими ліпідами, такі як диолеїлфосфатидилхолін, дипентадеканоїлфосфатидилхолін, дилауроїлфосфатидилхолін, диміристоїлфосфатидилхолін, дипальмітоїлфосфатидилхолін, дистеароїлфосфатидилхолін, діейкопентаеноїл(EPA)холін, дидокозагексаеноїл(DHA)холін, фосфатидилетаноламіни, фосфатидилгліцерини, фосфатидилсерини та фосфатиділлінозитоли Інші приклади фосфоліпідних поверхнево-активні речовин включають соєвий лецитин, яйцевий лецитин, диолеїл фосфатидилхолін, дистеароїл фосфатидил гліцерин, ПЕГ-ільовані фосфоліпіди, та диміристоїл фосфатидилхолін. [092] Інші ілюстративні поверхнево-активні речовини, придатні для цього опису, наведені в таблиці 7. Таблиця 7 Інші поверхнево-активні речовини Поверхнево-активна речовина Етиленглікольдистеарат Гліцерилмоностеарат Пропіленгліколь моностеарат Гліцерилмоностеарат Діетиленглікольмонолаурат Гуміарабік Цетримонію бромід Цетилпіридинію хлорид Полоксамер 188 Натрію лаурилсульфат Тип Неіонні Неіонні Неіонні Неіонні Неіонні Аніонні Катіонні Катіонні Неіонні Аніонні Величини HBL 1,5 3,3 3,4 3,8 6,1 8,0 23,3 26,0 29,0 40 30 35 40 [093] У деяких варіантах втілення цього опису, принаймні одна поверхнево-активна речовина не включає Labrasol, Cremophor RH40, або комбінацію Cremophor та Tween-80. [094] У деяких варіантах втілення принаймні одна поверхнево-активна речовина має гідрофільно-ліпофільний баланс (HLB) менше ніж приблизно 10, такий як менше ніж приблизно 9, або менше ніж приблизно 8. Спільна поверхнево-активна речовина [095] У деяких варіантах втілення композиції цього опису додатково включають принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину. Як тут використано термін "спільна поверхневоактивна речовина" означає субстанцію, додану до преконцентрату у комбінації з принаймні однією поверхнево-активною речовиною, для одержання ефекту, наприклад, зростання або посилення, емульгації і/або стабільності преконцентрату, наприклад для сприяння утворенню емульсії. У деяких варіантах втілення принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина є гідрофільною. У деяких варіантах втілення принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина не перебуває у формі вільної кислоти. 11 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [096] Приклади спільних поверхнево-активних речовин придатні для цього опису включають, але не обмежуючись цим, коротколанцюгові спирти, що включають від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, етанол), бензиловий спирт, алканові диолії та триолії (наприклад, пропіленгліколь, гліцерин, поліетиленгліколі, такі як ПЕГ та ПЕГ 400), етери гліколю, такі як тетрагліколь та глікофурол (наприклад, тетрагідрофурфурил ПЕГ етер), похідні піролідину, такі як N-метил піролідин (наприклад, Pharmasolve®) та 2-піролідин (наприклад, Soluphor® P), та солі жовчних кислот, наприклад деоксихолат натрію. Крім того, приклади включають етилолеат. [097] У деяких варіантах втілення принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина включає від приблизно 1 % до приблизно 10 % за масою, що відноситься до маси преконцентрату. Розчинник [098] У деяких варіантах втілення композиції згідно з цим описом, такі як преконцентрат, додатково включають принаймні один розчинник. Як використовується тут, термін "розчинник" означає субстанцію, додану до преконцентрату для одержання ефекту і/або зміни консистенції преконцентрату, наприклад у водному розчині. У деяких варіантах втілення розчинник є гідрофільним. Гідрофільні розчинники, придатні для цього опису, включають, але не обмежуючись цим, спирти, включаючи водорозчинні спирти, такі як чистий етанол і/або гліцерин, та гліколі, наприклад гліколі отримані з оксиду, такого як етилен оксид, такого як 1,2пропіленгліколь. Інші необмежуючі приклади включають поліоли, такі як поліалкіленгліколь, наприклад, полі(C2-3)алкіленгліколь, такий як поліетиленгліколь. В принаймні одному варіанті втілення принаймні один розчинник є фармацевтично прийнятним розчинником. [099] У деяких варіантах втілення цього опису, преконцентрат включає принаймні одну субстанцію, яка діє і як спільна поверхнево-активна речовина, і як розчинник, наприклад спирт, такий як етанол. У інших варіантах втілення преконцентрат включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину та принаймні один розчинник, які мають різні субстанції. Наприклад, у деяких варіантах втілення преконцентрат включає етанол як спільну поверхневоактивну речовина та гліцерин як розчинник. [0100] У деяких варіантах втілення цього опису, преконцентрат є фармацевтичним преконцентратом, що включає олійну суміш жирних кислот, що містить принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину. [0101] В одному варіанті втілення фармацевтичний преконцентрат включає: олійну суміш жирних кислот, що містить принаймні 95 % етиловго естеру EPA, етиловго естеру DHA, або їх сумішей за масою олійної суміші жирних кислот; і принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей. [0102] В іншому варіанті втілення фармацевтичний преконцентрат включає: олійну суміш жирних кислот, що містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; та принаймні одна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; де принаймні одна поверхнево-активна речовина включає менше ніж 40 % за масою, що відноситься до маси преконцентрату. [0103] В іншому варіанті втілення фармацевтичний преконцентрат включає: олійну суміш жирних кислот, що містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; та принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; де принаймні одна поверхнево-активна речовина включає менше ніж 35 % за масою, що відноситься до маси преконцентрату. [0104] У деяких варіантах втілення наприклад, фармацевтичний преконцентрат включає K85EE як олійну суміш жирних кислот, та принаймні одну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей. [0105] В іншому варіанті втілення фармацевтичний преконцентрат включає олійну суміш жирних кислот, що містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі етилового естеру; принаймні одна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 80; та принаймні одна спільна поверхневоактивна речовина включає етанол. [0106] У деяких варіантах втілення преконцентрат перебуває у формі желатинової капсули або поміщений в таблетку. [0107] У інших варіантах втілення преконцентрат являє собою харчову добавку преконцентрату або харчову добавку преконцентрату, яка включає олійну суміш жирних кислот, 12 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що містить від приблизно 25 % до приблизно 75 % EPA та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру і тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину. [0108] У деяких варіантах втілення співвідношення олійної суміші жирних кислот:загальна кількість поверхнево-активної речовини варіює від приблизно 1:1 до приблизно 200:1, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1, від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 1:1 до приблизно 8:1, від приблизно 1:1 to 6:1 від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1, або від приблизно 1:1 до приблизно 3:1. [0109] У деяких варіантах втілення принаймні одна поверхнево-активна речовина включає від приблизно 0,5 % до приблизно 40 % за масою, що відноситься до загальної маси преконцентрату. Наприклад, у деяких варіантах втілення принаймні одна поверхнево-активна речовина включає від приблизно 1 % до приблизно 35 %, від приблизно 5 % до приблизно 35 %, від приблизно 10 % до приблизно 35 %, від приблизно 15 % до приблизно 35 %, від приблизно 15 % до приблизно 30 %, або від приблизно 20 % до приблизно 30 % за масою, що відноситься до загальної маси преконцентрату. В одному варіанті втілення принаймні одна поверхневоактивна речовина включає приблизно 20 % за масою, що відноситься до загальної маси преконцентрату. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS [0110] Преконцентрат цього опису може перебувати у формі системи доставки ліків, що само- наноемульгується (SNEDDS), системи доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або системи доставки ліків, що само- емульгується (SEDDS), де преконцентрат утворює емульсію у водному розчині. [0111] Не обмежуючись теорією вважається, що преконцентрат утворює SNEDDS, SMEDDS, і/або SEDDS через контакт з внутрішньошлунковим і/або внутрішньокишковим середовищем у тілі, де преконцентрат утворює емульсію, яка включає частинки міцели. Емульсія може, наприклад, забезпечувати зростання або покращення стабільності жирних кислот для поглинання у тілі і/або забезпечити зростання площі поверхні для абсорбції. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS таким чином можуть забезпечувати збільшення або поліпшення гідролізу, розчинності, біодоступності, абсорбції або будь-якої їх комбінації стосовно жирних кислот in vivo. [0112] Загальновідомі композиції SNEDDS/SMEDDS/SEDDS включають ~10 мг ліків та ~500 мг поверхнево-активних речовини/спільних поверхнево-активних речовини. SNEDDS/SMEDDS/SEDDS, розкриті в цьому описі, можуть мати зворотне співвідношення, тобто, кількість олійної суміші жирних кислот, що містить активний фармацевтичний інгредієнт (API) більша ніж кількість поверхнево-активної речовини. [0113] SNEDDS/SMEDDS/SEDDS розкриті в цьому описі можуть включати частинки розміром (тобто, діаметр частинок), що варіює від приблизно 5 нм до приблизно 10 мкм. Наприклад, у деяких варіантах втілення розмір частинок перебуває у межах від приблизно 5 нм до приблизно 1 μm, таких як від приблизно 50 нм до приблизно 750 нм, від приблизно 100 нм до приблизно 500 нм, або від приблизно 150 нм до приблизно 350 нм. Ексципієнти [0114] Композиції, розкриті в цьому описі, можуть додатково включати принаймні один неактивний фармацевтичний інгредієнт, наприклад, ексципієнт. Неактивні інгредієнти можуть розчиняти, суспендувати, згущувати, розріджувати, емульгувати, стабілізувати, зберігати, захищати, фарбувати, ароматизувати і/або надавати форму активним інгредієнтам у придатних та ефективних ліках, таких, які були б безпечними, зручними, і/або у інший спосіб придатними для використання. Принаймні один неактивний інгредієнт може бути обраний з колоїдного діоксиду кремнію, кросповідону, моногідрату лактозу, лецитину, мікрокристалічної целюлози, полівінілового спирту, повідону, лаурилсульфату натрію, стерилфумарату натрію, тальку, діоксиду титану, та ксантової камеді. [0115] Композиції, розкриті в цьому описі, можуть додатково включати принаймні один антиоксидант. Приклади антиоксидантів придатних для цього опису включають, але не обмежуючись цим, α-токоферол (вітамін E), двонатрієвий кальцій EDTA, альфа токоферил ацетати, бутилгідрокситолуени (BHT), та бутилгідроксианізоли (BHA). [0116] Композиції, розкриті в цьому описі, можуть додатково включати принаймні один супердезінтегрант. Супердезінтегранти можуть, наприклад, поліпшити дезінтегруючу ефективність у результаті чого зменшаться рівні, що використовуються, порівняно з традиційними дезінтегрантами. Приклади супердезінтегрантів включають, але не обмежуючись цим, кроскармелозу (поперечно зв'язану целюлозу), кросповідон (поперечно зв'язаний полімер), натрію крохмалю гліколат (поперечно зв'язаний крохмаль), та полісахариди сої. Комерційні 13 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приклади супердезінтегрантів включають Kollidon( (BASF), Polyplasdone( XL (ISP), та Ac-Di-Sol (FMC BioPolymer). [0117] У деяких варіантах втілення цього опису, композиція включає від приблизно 1 % до приблизно 25 % принаймні одного супердезінтеграту за масою композиції, тако. як від приблизно 1 % до приблизно 20 % за масою, або від приблизно 1 % до приблизно 15 % за масою композиції. У деяких варіантах втілення композиція включає принаймні один супердезінтеграт у формі таблетки. [0118] Композиції, розкриті в цьому описі, можуть бути введені, наприклад, у формі капсули, таблетки або будь-якій іншій формі доставки ліків. Наприклад, композиція може бути поміщена в капсулу, таку як желатинова капсула. У деяких варіантах втілення преконцентрат поміщають у желатинову капсулу. [0119] У деяких варіантах втілення цього опису, вміст заповнення капсули перебуває у межах від приблизно 0,400 г до приблизно 1,600 г. Наприклад, у деяких варіантах втілення вміст заповнення капсули перебуває у межах від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 0,800 г, від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г, від приблизно 1,000 г до приблизно 1,200 г, або будьяку кількість між ними. Наприклад, у деяких варіантах втілення вміст заповнення капсули становить приблизно 0,600 г, приблизно 0,800 г, приблизно 1,000 г, або приблизно 1,200 г. [0120] Капсули, розкриті в цьому описі, можуть бути вироблені в умовах низького вмісту кисню для інгібування окиснювання під час процесу виробництва. Приготування капсул і/або мікрокапсул згідно з цим описом може бути здійснено слідуючи будь-якому зі способів, описаних в літературі. Приклади таких способів включають, але не обмежуючись цим, прості способи коацервації (дивись, наприклад, ES 2009346, EP 0052510, та EP 0346879), складні способи коацервації (дивись, наприклад, GB 1393805), способи подвійного емульгування (дивись, наприклад, U.S. 4,652,441), способи простого емульгування (дивись, наприклад, U.S. 5,445,832), та способи випаровування розчинника (дивись, наприклад, GB 2209937). Ці способи можуть, наприклад, забезпечити безперервну переробку та гнучкість у розмірі партій препарату. Способи або використання [0121] Цей опис додатково охоплює способи лікування і/або регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям у суб'єкта, який цього потребує. Композиції, розкриті в цьому описі, може бути введені, наприклад, у формі капсули, таблетки або будь-якій іншій формі доставки ліків, суб'єкту для терапевтичного лікування і/або регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, включаючи, наприклад, нестабільні рівні ліпідів у плазмі, функції серцево-судинної системи, імунні функції, зорові функції, дії інсуліну, розвиток нейронів, серцеву недостатність, та пост-інфаркту міокарду. У деяких варіантах втілення принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям є обраною зі змішаної дисліпідемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридимії, гіперхолістеринемії, серцевої недостатності, та пост-інфаркту міокарду. [0122] В одному варіанті втілення пропонується спосіб лікування принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям у суб'єкта, що цього потребує, включає введення суб'єкту фармацевтичного преконцентрату, який містить фармацевтично ефективну кількість олійної суміші жирних кислот, що містить принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину. У деяких варіантах втілення спосіб лікує принаймні один з високих рівнів тригліцериду, рівнів не-HDL холестерину, рівнів LDL холестерину і/або рівнів VLDL холестерину. [0123] В іншому варіанті втілення пропонується спосіб регулювання принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям у суб'єкта, що цього потребує, включає введення суб'єкту добавки преконцентрату, що включає: олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (EPA) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де EPA та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну поверхнево-активну речовину; де принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям вибрана з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, та пост-інфаркту міокарду. [0124] У деяких варіантах втілення преконцентрат як фармацевтичний препарат або харчова добавка формує систему доставки ліків, що само- наноемульгується (SNEDDS), систему доставки ліків, що само- мікроемульгується (SMEDDS), або систему доставки ліків, що само- емульгується (SEDDS) у водному розчині. У деяких варіантах втілення водний розчин є внутрішньошлунковим і/або внутрішньокишковим середовищем. 14 UA 106608 C2 5 10 15 20 [0125] Загальна добова доза олійної суміші жирних кислот може перебувати у межах від приблизно 0,600 г до приблизно 6,000 г. Наприклад, у деяких варіантах втілення загальна доза олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 0,800 г до приблизно 4,000 г, від приблизно 1,000 г до приблизно 4,000 г, або від приблизно 1,000 г до приблизно 2,000 г. В одному варіанті втілення олійна суміш жирних кислот вибрана з K85EE та AGP 103 олійних композицій жирних кислот. [0126] Преконцентрати, розкриті в цьому описі, можуть бути введені від 1 до 10 доз, таких як від 1 до 4 разів на день, таких як один раз, двічі, тричі, або чотири рази на день, і, крім того, наприклад, один раз, двічі або тричі на день. Введення може бути в оральній або будь-якій іншій формі введення, що забезпечує дозу жирних кислот, наприклад, омега-3 жирних кислот суб'єкту. [0127] Нижченаведені приклади призначені для ілюстрування цього опису без, однак, його обмеження його суті. Зрозуміло, що фахівець у галузі зможе розробити додаткові варіанти втілення у межах даного опису. ПРИКЛАДИ [0128] Приклад 1: Сумісність преконцентратів з розчинниками [0129] Визначено сумісність розчинників та преконцентратів, що мають постійну кількість K85EE та Tween-80. Преконцентрати, описані в Таблиці 8, були приготовлені згідно зі схемами, які наведені нижче, на основі мас./мас. Преконцентрати наочно перевіряють після змішування і знову після зберігання протягом 24 годин при кімнатній температурі. Під заголовком преконцентрат, термін "чистий" означає прозору однорідну суміш; термін "каламутний" означає неоднорідну суміш, в якій деяку каламутність можна помітити шляхом наочної перевірки. Ступінь каламутності не визначили. Таблиця 8 Сумісність розчинника та преконцентратів K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 96 % етанол (мг) 10,7 18,7 28,4 32,1 45,7 53,5 61,5 69,8 79,9 91,3 102,5 96 % етанол (%) 2,1 3,5 5,3 5,9 8,2 9,5 10,8 12,0 13,5 15,2 16,7 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 Пропіленгліколь (мг) 11,1 16,7 23,1 32,9 41,5 48,6 59,9 72,9 81,5 93,5 104,6 Пропіленгліколь (%) 2,1 3,2 4,3 6,1 7,5 8,7 10,5 12,5 13,8 15,5 17,0 25 15 Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний UA 106608 C2 Продовження таблиці 8 Сумісність розчинника та преконцентратів K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 110 110 110 110 110 110 110 110 110 ПЕГ 300 (мг) 13,9 23,7 35,6 47,1 55,0 68,7 81,8 90,3 104,0 ПЕГ 300 (%) 2,7 4,4 6,5 8,5 9,7 11,9 13,8 15,0 16,9 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 110 110 110 110 110 110 110 110 110 110 Бензиловий спирт (мг) 0 11,4 18,1 30,9 45,5 55,6 66,7 77,4 92,1 99,0 Бензиловий спирт (%) 0 2,2 3,4 5,7 8,2 9,8 11,6 13,2 15,3 16,3 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 110 110 110 110 110 110 110 110 110 Триацетин (мг) 12,3 24,3 35,8 45,3 57,0 68,1 80,9 90,0 101,7 Триацетин (%) 2,4 4,5 6,6 8,2 10,1 11,8 13,7 15,0 16,6 K85-EE (мг) 400 Tween-80 (мг) 110 1-октадеканол 99 % (мг) 8,6 1-октадеканол 99 % (%) 1,7 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 Tween-80 (мг) 100 100 100 100 100 100 100 100 олеїловий спирт 85 % (мг) 13,0 26,5 37,3 49,5 62,6 77,7 92,2 105,7 олеїловий спирт 85 % (%) 2,5 4,9 6,8 8,8 10,9 13,2 15,3 17,2 16 Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Преконцентрат Чистий Каламутний Каламутний Чистий Чистий Чистий Чистий Чистий Чистий Чистий Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Преконцентрат Осад Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний UA 106608 C2 Продовження таблиці 8 Сумісність розчинника та преконцентратів K85-EE (мг) 400 400 400 400 20 Tween-80 (мг) 100 100 100 100 100 100 100 100 гліцерин (мг) 17.7 28.0 41.7 52.8 71.2 85.4 92.3 105.7 гліцерин (%) 3.4 5.2 7.6 9.4 12.3 14.3 15.3 17.2 Tween-80 (мг) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Олеїнова кислота 90 % (мг) 13,2 23,9 31,5 41,4 51,8 65,2 79,8 87,2 102,2 Олеїнова кислота 90 % (%) 2,5 4,5 5,8 7,5 9,2 11,3 13,5 14,6 16,7 K85-EE (мг) 400 15 1-тетрадеканол 97 % (%) 0,3 2,0 4,3 6,6 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 400 10 1-тетрадеканол 97 % (мг) 1,7 10,3 22,7 35,8 K85-EE (мг) 400 400 400 400 400 400 400 400 5 Tween-80 (мг) 100 100 100 100 Tween-80 (мг) 100 1-докосанол 98 % (мг) 9,6 1-докосанол 98 % (%) 1,8 Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Осад Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Преконцентрат Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Каламутний Чистий Чистий Чистий Чистий Преконцентрат Осад [0130] Приклад 2: Ліполіз та солюбілізація [0131] Були проведені дослідження для аналізу ступеня ліполізу (тобто, гідролізу) та солюбілізації для різних преконцентратів, що включають K85EE та різні вільні жирні кислоти і поверхнево-активні речовини. Конкретно, були сплановані чотири експерименти для визначення того, як кількість поверхнево-активної речовини впливає на швидкість і ступінь ліполізу та солюбілізації. Ліполіз був проведений на композиціях SMEDDS, що включають K85EE. [0132] Матеріали - Солі жовчних кислот: екстракт жовчі свині (Sigma); містить гліцин та бичачі кон'югати гіодезоксихолевої кислоти та інші солі жовчних кислот. - Панкреатична ліпаза, свиняча підшлункова залоза (Sigma); містить багато ферментів, включаючи амілазу, трипсин, ліпазу, рибонуклеазу та протеазу. - Лецитин: Фосфоліпіди (LIPOID S PC з LIPOID AG) - Тризма малеат (Sigma Aldrich) - Tween 20, молекулярно біологічної якості (AppliChem Darmstadt), Tween 80 (Fluka) - α-Лінолеїнова кислота (Sigma 60 %), Олеїнова кислота (Aldrich 90 %) - K85-EE та K85-FA [0133] Преконцентрати A-E були приготовлені як показано в Таблиці 9. 17 UA 106608 C2 Таблиця 9 Преконцентрати A-E A B Олійна суміш жирних кислот K85EE (400 мг) K85EE (400 мг) C K85EE (500 мг) D E K85EE (400 мг) K85EE (400 мг) Преконцентрат 5 Поверхнево-активна речовина олеїнова кислота (100 мг) Tween 20 (300 мг) олеїнова кислота (100 мг) Tween 20 (75 мг) лінолеїнова кислота Tween 80 (200 мг) (100 мг) K85FA (100 мг) Tween 20 (300 мг) --Tween 80 (100 мг) Вільна жирна кислота [0134] Загальна методика ліполізу [0135] Функціональна модель лі полізу in vitro, розроблена Zangenberg et al. (Zangenberg, N.H. et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 237-244, 2001; Zangenberg, N.H., et al., Eur. J. Pharm. Sci. 14, 115-122, 2001), використовувалася з незначними модифікаціями. Ліполіз проводили у 600 мл скляній посудині з термостатом та подвійними стінками в присутності екстракту жовчі свині при постійному додаванні хлориду кальцію. Джерелом ліпази був свинячий панкреатин і гідроліз супроводжувався титруванням з розчином гідроксиду натрію (1,0 N), використовуючи pH-стат (pH 6,5). Початкова композиція середовища ліполізу показана в Таблиці 10. 10 Таблиця 10 Початкова композиція середовища ліполізу Речовина Панкреатична ліпаза, свиняча підшлункова залоза Солі жовчних кислот, екстракт жовчі свині Фосфоліпіди, LIPOID S PC з LIPOID AG Тризма малеат + Na K85-EE 15 20 25 Початкова концентрація 800 USP од./мл 5 мМ 1,25 мМ 2 мМ 150 мМ 5,58 мг/мл [0136] Кінцевий об'єм в усіх експериментах становив 300 мл і частота дозування кальцію під час експериментів становила 0,045 ммол/хв (0,09 мл/хв). В усіх експериментах, кількість K85-EE додавали відповідно до 5,58 мг/мл. [0137] Для введення курсу ліполізу K85-EE за допомогою ВЕРХ, необроблені зразки вилучили та окиснили розведеною хлористоводневою кислотою. Концентрації EPA-EE, DHA-EE, EPA-FA та DHA-FA тричі визначали за допомогою ВЕРХ. Експерименти були проведені на приладі LC Agilent Technologies 1200 серії при температурі колонки 30(C, мобільна фаза (A) вода (0,1 % оцтової кислоти) та (B) MeCN (0,1 % оцтової кислоти), з градієнтом: від 0 до 8 хвилин, від 70 % B до 100 % B; від 8 до 15 хвилин, 100 % B; від 16 до 16 хвилин: від 100 % B до 70 % B, від 16 до 20 хвилин: 70 % B. Швидкість потоку становила 0,5 мл/хв, UV @ 210 нМ, об'єм впорскування: 5 мкл, і час виконання: 20 хвилин. [0138] Концентрації етилового естеру EPA (EPA-EE), етилового естеру DHA (DHA-EE), вільної кислоти EPA (EPA-FA), та вільної кислоти DHA (DHA-FA) контролювали протягом часу і відсотки ліполізу підраховували, як показано в Таблиці 11 для порівняння з Omacor®. 18 UA 106608 C2 Таблиця 11 Ліполіз EPA та етиловий естер DHA у порівнянні з Omacor® EPA-EE ліполіз (мкг/мл/хв) Omacor A B C D E 5 10 15 20 DHA-EE ліполіз (мкг/мл/хв) 1,5 2,8 2,9 3,7 3,5 3,8 2,3 4,5 3,9 5,0 5,0 4,3 % ліполізу K85EE при t=233 хв 17 41 35 47 55 45 [0139] Фіг. 1, 4, 7, 10, 3, та 16 графічно зображують зникнення EPA-EE і DHA-EE та появу EPA-FA і DHA-FA під час ліполізу кожного відповідного перевіреного зразка. Контрольні точки з 2 хвилин до 233 хвилин були включені в графіки. На додаток, були включені лінії лінійної регресії. [0140] Фіг. 2, 5, 8, 11, 14, та 17 показують відсоток відновлення EPA+DHA у різних часових точках для кожного відповідного перевіреного зразка. Дані наводяться як сума EPA-EE, DHAEE, EPA-FA, та DHA-FA та наводяться як відсоток теоретичної кількості 5580 мкг/мл. [0141] Фіг. 3, 6, 9, 12, 15, та 18 графічно зображують відсоток ліполізу на різних часових точках для EPA-EE, DHA-EE та загальної K85EE. Значення розраховуються відносно загальної кількості EPA-EE та DHA-EE, визначеної за допомогою ВЕРХ після ліполізу протягом 2 хвилин. [0142] Приклад 3: Емульсії у чистій воді [0143] Вміст олії в одній капсулі OMACOR® включає етиловий естер EPA (465 мг), етиловий естер DHA (375 мг) та альфа-токоферол (4 мг), які змішали в сцинтиляційному флаконі з різними поверхнево-активними речовинами, як показано нижче у Таблиці 12. Воду (10 мл) додавали при 37 градусах за Цельсієм і суміш струшували протягом 15 секунд використовуючи вихоровий змішувач. Суміш досліджували після 1 хвилини та після 5 хвилин. Візуальний рахунок гомогенності емульсії підрахували, як визначено нижче: немає емульсії = рахунок 0, емульсія, але не гомогенна емульсія = рахунок 1, гомогенна емульсія = рахунок 2. [0144] Після змішування суміш також обертали у валиковому змішувачі протягом 5 хвилин. Візуальний рахунок цього обертального тесту був таким же, як і вищезазначений. Таблиця 12 Емульсії у чистій воді № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Поверхнево-активна(і) речовина(и) Відсутня Brij® 30 Brij® 35 Brij® 52 Brij® 58 Brij® 72 Brij® 78 Brij® 92V Brij® 93 Brij® 96V Brij® 97 Brij® 98 Brij® 700 Brij® S-10 Pluronic® L-31 Кількість поверхнево активної речовини (мг) 0 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 19 Рахунок після Рахунок після вихорового вихорового Рахунок після змішувача змішувача валикового протягом 1 протягом 5 змішувача хвилини хвилин 0 0 0 2 2 2 2 1 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 1 1 2 1 1 2 1 1 2 UA 106608 C2 Продовження таблиці 12 Емульсії у чистій воді № 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 5 Поверхнево-активна(і) речовина(и) Pluronic® L-35 Pluronic® L-81 Pluronic® L-64 Pluronic® L-121 Pluronic® P-123 Pluronic® F-68 Pluronic® F-108 Span® 20 Span® 60 Span® 65 Span® 80 Span® 85 Tween® 20 Tween® 40 Tween® 60 Tween® 80 Альгінова кислота Натрієва сіль альгінової кислоти Макроголгліцерингідроксистеарат 40 Натрію лаурилсульфат 1,2-Дипальмітоїл-sn-гліцерин етаноламін 1-Гексадеканол 1,2- Дипальмітоїл-sn Макрогол 400 Натрієва сіль міристинової кислоти Brij® 52/ Макроголгліцерингідроксистеарат 40 Brij®62/Pluronic®L64 Span® 20/Pluronic® L64 Макрогол 400/ Макроголгліцерин-гідроксистеарат 40 Tween®20/Span®20 Tween®20/Span®20/Макрогол 400 Span®20/Tween®20/Brij®97 Натрієва сіль альгінової кислоти/Span®60 Pluronic®F-68/Pluronic® L64/Span®60 Кількість поверхнево активної речовини (мг) 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Рахунок після Рахунок після вихорового вихорового Рахунок після змішувача змішувача валикового протягом 1 протягом 5 змішувача хвилини хвилин 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 2 0 0 1 0 0 1 2 2 2 0 0 1 0 0 0 1 1 2 0 0 1 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 1 0 1 100 2 1 1 100 2 2 2 100 1 1 2 100 0 0 0 100 100 100 1 2 0 0 1 0 0 1 1 100 1 1 1 30/20 2 2 2 30/50 40/90 2 2 2 2 2 2 120/60 2 2 2 60/60 2 2 2 90/90/60 2 2 2 70/100/40 2 2 2 110/60 2 2 2 20/180/20 2 2 2 [0145] Приклад 4: Емульсії в штучному шлунковому соку [0146] Вміст олії в одній капсулі OMACOR®, включає етиловий естер EPA (465 мг), етиловий естер DHA (375 мг) та альфа-токоферол (4 мг), які змішали в сцинтиляційному флаконі з різними поверхнево-активними речовинами, як показано нижче в Таблиці 13. Експериментальне налаштування в прикладах нижче є таким самим, як і попередньо описане, за виключенням 20 UA 106608 C2 того, що замість води був використаний штучний шлунковий сік, який не містить пепсин (Європейська Фармакопея 6.0, сторінка 274). Таблиця 13 Емульсії в штучному шлунковому соку № 50 51 52 53 54 55 5 10 0 100 100 100 100 Рахунок після вихорового змішувача протягом 1 хвилини 0 2 2 2 2 Рахунок після вихорового змішувача протягом 5 хвилин 0 1 1 2 2 100 2 2 Кількість Поверхнево-активна(і) поверхневоречовина(и) активної речовини (мг) Немає Brij®52 Brij®96V Pluronic®L64 Tween®40 МакроголгліцеринГідроксистеарат 40 Рахунок після валикового змішувача 0 2 2 2 2 2 [0147] Приклад 5: Емульсії у штучній кишковій рідині [0148] Вміст олії в одній капсулі OMACOR®, включає етиловий естер EPA (465 мг), етиловий естер DHA (375 мг) та альфа-токоферол (4 мг), які змішали в сцинтиляційному флаконі з різними поверхнево-активними речовинами, як показано нижче в Таблиці 14. Експериментальне налаштування в прикладах нижче є таким самим, як і попередньо описане, за виключенням того, що замість води була використана штучна кишкова рідина з pH 6,8 без порошку підшлункової залози (Європейська Фармакопея 6.0, сторінка 274). Таблиця 14 Емульсії у штучній кишковій рідині № 56 57 58 59 60 61 15 20 Поверхнево-активна(і) речовина(и) Немає Brij®52 Brij®96V Pluronic®L64 Tween®40 МакроголгліцеринГідроксистеарат 40 0 100 100 100 100 Рахунок після вихорового змішувача протягом 1 хвилини 0 2 2 2 2 Рахунок після вихорового змішувача протягом 5 хвилин 0 2 2 2 2 100 2 2 Кількість поверхневоактивної речовини (мг) Рахунок після валикового змішувача 0 2 2 2 2 2 [0149] Приклад 6: Мікроскопічне дослідження емульсій [0150] Емульсії з Прикладу 52 (шлунковий сік) та Прикладу 58 (кишкова рідина) були досліджені під мікроскопом після 24 годин обертання. Було виявлено, що обидві емульсії являють собою суспензії типу олія у воді без тенденції до агрегації. [0151] Приклад 7: Фармацевтичні композиції [0152] Наступні приклади в Таблиці 15 зображують фармацевтичні композиції, які можуть бути приготовлені. 21 UA 106608 C2 Таблиця 15 Фармацевтичні композиції Приклад № 64 65 66 67 68 69 5 10 K85EE або олійна суміш AGP103 X X X X X X Поверхнево-активна речовина або система поверхнево-активних речовин Tween® 20 Tween® 40 Tween® 80 Tween®20+Tween® 40 Tween®+Cremphor® Tween®+Solutol HS 15 [0153] У одному варіанті втілення поверхнево-активна речовина або комбінація поверхневоактивних речовин вибрана з поверхнево-активних речовин Tween®; Tween® 20, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 65, Tween® 80 та Tween® 85. [0154] В іншому варіанті втілення поверхнево-активна речовина вибрана з комбінації поверхнево-активних речовин Tween® та поверхнево-активної речовини, обраної з Cremphor®, наприклад Tween® 20 та Cremphor EL. Більше того, у додатковому варіанті втілення поверхнево-активні речовини Tween® 20 та Solutol HS 15 можуть бути використані разом, як і Tween® 20 та Tween® 40. [0155] Олійна суміш жирних кислот фармацевтичних преконцентратів, де олійна суміш жирних кислот являє собою K85EE або олійну композицію AGP-103, представлена в Таблиці 16. Таблиця 16 Олійна суміш жирних кислот для фармацевтичних преконцентратів Олійна суміш жирних кислот: 1000 мг олійна суміш жирних кислот K85EE EPAEE+DHAEE EPA EE DHA EE Загальна омега-3 EE 15 20 Мінімальне значення Максимальне значення 800 мг/г 430 мг/г 347 мг/г >90 % (мас./мас.) 880 мг/г 495 мг/г 403 мг/г EE = етиловий естер [0156] Приклад 8: Додаткові емульсії у штучному шлунковому соку та штучній кишковій рідині [0157] Преконцентрати 1-23 були приготовлені з етилового естеру EPA/DHA (1000 мг K85EE) і різних поверхнево-активних речовин та сумішей поверхнево-активних речовин, як показано в Таблиці 17 нижче. Емульсії були приготовлені, як у штучному шлунковому соку, так і у штучній кишковій рідині, як описано в Прикладах 4 та 5. Результати були однаковими для емульсії у штучному шлунковому соку та штучній кишковій рідині, і представлені в Таблиці 17. Таблиця 17 Емульсії у штучному шлунковому соку та штучній кишковій рідині № 1 2 3 4 Поверхневоактивна(і) речовина(и) Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Кількість поверхневоактивної речовини (мг) Рахунок після вихорового змішувача протягом 1 хвилини 20 80 100 150 2 2 2 2 22 Рахунок після Рахунок вихорового після змішувача валикового протягом 5 змішувача хвилин 1 2 1 2 1 2 2 2 UA 106608 C2 Продовження таблиці 17 Емульсії у штучному шлунковому соку та штучній кишковій рідині № 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 5 10 Поверхневоактивна(і) речовина(и) Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Cremophor® EL Tween® 60 Cremophor® EL Brij® 30 Span® 85 Cremophor® EL Cremophor® EL Tween® 80 Макроголгліцерин Гідроксистеарат 40 Макроголгліцерин Гідроксистеарат 40 Span® 20 Полісорбату 20 Макроголгліцерин Гідроксистеарат 40 Brij® 93 Полісорбату 20 Cremophor® EL Pluronic® F68 Brij® 92V Полісорбату 20 Кількість поверхневоактивної речовини (мг) Рахунок після вихорового змішувача протягом 1 хвилини 200 250 300 400 500 600 700 800 900 1000 1200 150 100 40 20 20 5 60 70 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 60 Рахунок після Рахунок вихорового після змішувача валикового протягом 5 змішувача хвилин 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 1 2 2 60 30 60 60 30 30 20 1 2 90 30 50 2 2 2 [0158] Емульсії 4-15 приготовлені як у штучному шлунковому соку, так і у штучній кишковій рідині, були гомогенні (молокоподібна консистенція) протягом декількох годин витримки. Емульсії 1-3 трохи розділялися після приготування (тобто, після декількох годин витримки). Мікроскопія емульсій 1-15 показала, що середній розмір частинок становить менше ніж 100 мікрометрів. Обробка для гомогенізації (UltraRurrax(IKA)) емульсії 4 протягом 20 секунд дала в результаті значне зростання утворення маленьких частинок (< 10 мікрон). [0159] На основі одержаних преконцентратів показано, що 0,5 % неіонна поверхневоактивна речовина (тобто, Cremophor®) може емульгувати етиловий естер EPA/DHA як у штучному шлунковому соку, так і у штучній кишковій рідині. Крім того, виявилося, що включення більше ніж однієї поверхнево-активної речовини стабілізує емульсію. Крім того, розмір частинок може змінюватися залежно від способу емульгації. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Фармацевтичний преконцентрат, який включає: 23 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; і принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 2. Преконцентрат за п. 1, принаймні 75 % якого становить олійна суміш ЕРА та DHA жирних кислот, причому принаймні 95 % з неї являє собою ЕРА. 3. Преконцентрат за п. 1, принаймні 75 % якого становить олійна суміш жирних кислот ЕРА та DHA, причому принаймні 95 % з неї являє собою DHA. 4. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот. 5. Преконцентрат за п. 4, у якому принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурацію. 6. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот додатково містить принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕTА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти (Osbond), олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей. 7. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот одержана з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії. 8. Преконцентрат за п. 7, у якому олія морських організмів являє собою очищену рибну олію. 9. Преконцентрат за п. 1, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот олійної суміші перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1, або від приблизно 1:2 до 1:3. 10. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози, та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей. 11. Преконцентрат за п. 10, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей. 12. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0,5 % до приблизно 40 %, від приблизно 10 % до приблизно 30 % або від приблизно 10 % до приблизно 25 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 13. Преконцентрат за п. 12, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить приблизно 20 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 14. Преконцентрат за п. 1, який додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей. 15. Преконцентрат за п. 14, у якому принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 1 % до приблизно 10 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 16. Преконцентрат за п. 1, у якому співвідношення олійної суміші жирних кислот до загальної кількості поверхнево-активної речовини перебуває у межах від приблизно 1:1 до приблизно 200:1, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1, від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 1:1 до приблизно 8:1, від приблизно 1:1 до 6:1, від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 3:1. 24 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17. Преконцентрат за п. 1, який додатково містить принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник, вибраний з нижчих спиртів та поліолів. 18. Преконцентрат за п. 1, який додатково містить принаймні один антиоксидант. 19. Преконцентрат за п. 18, у якому принаймні один антиоксидант вибраний з бутилгідроксіанізолів (ВНА) та альфа-токоферолу. 20. Преконцентрат за п. 1, у якому олійна суміш жирних кислот присутня у фармацевтично ефективній кількості. 21. Преконцентрат за п. 1, який представлений у формі желатинової капсули. 22. Преконцентрат за п. 21, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г. 23. Преконцентрат за п. 1, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає Cremophor® EL, та преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів. 24. Преконцентрат за п. 1, для застосування у лікуванні принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, вибраної з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево- судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, постінфаркту міокарда, змішаної дисліпідемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, підвищених рівнів тригліцериду, підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину та/або підвищених рівнів VLDL холестерину. 25. Фармацевтичний преконцентрат, який включає: олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DНA), за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA знаходяться у формі етилового естеру; та принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину, вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 26. Фармацевтичний преконцентрат, який включає: олійну суміш жирних кислот, яка містить від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA), за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі етилового естеру; принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибрану з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх сумішей; і принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, яка включає етанол, причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 27. Система доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), система доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або система доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS), яка включає фармацевтичний преконцентрат, що містить: олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 80 % до приблизно 88 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DНA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину; де преконцентрат утворює емульсію у водному розчині, причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 28. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот. 29. Система за п. 28, у якій принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурацію. 30. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕТА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти, олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей. 31. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот походить з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії. 32. Система за п. 31, у якій олія морських організмів являє собою очищену рибну олію. 25 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 33. Система за п. 27, у якій масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1 або від приблизно 1:2 до 1:3. 34. Система за п. 27, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей. 35. Система за п. 34, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей. 36. Система за п. 27, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 0,5 % до приблизно 40 %, від приблизно 10 % до приблизно 30 % або від приблизно 10 % до приблизно 25 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 37. Система за п. 36, у якій принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина становить приблизно 20 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 38. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей. 39. Система за п. 38, у якій принаймні одна спільна поверхнево-активна речовина становить від приблизно 1 % до приблизно 10 % за масою відносно загальної маси преконцентрату. 40. Система за п. 27, у якій масове співвідношення олійної суміші жирних кислот до загальної кількості поверхнево-активної речовини перебуває у межах від приблизно 1:1 до приблизно 200:1, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1, від приблизно 1:1 до приблизно 50:1, від приблизно 1:1 до приблизно 10:1, від приблизно 1:1 до приблизно 8:1, від приблизно 1:1 до 6:1, від приблизно 1:1 до приблизно 5:1, від приблизно 1:1 до приблизно 4:1 або від приблизно 1:1 до приблизно 3:1. 41. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні один фармацевтично прийнятний розчинник, вибраний з нижчих спиртів та поліолів. 42. Система за п. 27, у якій преконцентрат додатково включає принаймні один антиоксидант. 43. Система за п. 42 у якій принаймні один антиоксидант вибраний з бутилгідроксіанізолів (ВНА) та альфа-токоферолу. 44. Система за п. 27, у якій олійна суміш жирних кислот присутня у фармацевтично ефективній кількості. 45. Система за п. 27, яка знаходиться у формі желатинової капсули. 46. Система за п. 45, у якій вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г. 47. Система за п. 27, де розмір частинок емульсії варіює від приблизно 150 нм до приблизно 350 нм. 48. Спосіб лікування принаймні однієї проблеми, пов'язаної зі здоров'ям, у суб'єкта, який цього потребує, який включає введення суб'єкту фармацевтичного преконцентрату, що включає: олійну суміш жирних кислот, яка включає принаймні 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DНА перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину; причому принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям, вибрана з нестабільних рівнів ліпіду у плазмі, функцій серцево-судинної системи, імунних функцій, зорових функцій, дії інсуліну, розвитку нейронів, серцевої недостатності, пост-інфаркту міокарда, змішаної дисліпідемії, дисліпідемії, гіпертригліцеридемії, гіперхолестеринемії, підвищених рівнів тригліцериду, 26 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину та/або підвищених рівнів VLDL холестерину; причому фармацевтичний преконцентрат не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 49. Спосіб за п. 48, у якому принаймні одна проблема, пов'язана зі здоров'ям, вибрана з підвищених рівнів тригліцериду, підвищених рівнів не-HDL холестерину, підвищених рівнів LDL холестерину і/або підвищених рівнів VLDL холестерину. 50. Спосіб за п. 48, у якому олійна суміш жирних кислот включає принаймні 90 % омега-3 жирних кислот за масою олійної суміші жирних кислот. 51. Спосіб за п. 50, у якому принаймні одна з омега-3 жирних кислот має cis конфігурагцію. 52. Спосіб за п. 48, у якому олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, відмінну від ЕРА та DHA, вибрану з α-ліноленової кислоти (ALA), генейкозапентаєнової кислоти (НРА), докозапентаєнової кислоти (DPA), ейкозатетраєнової кислоти (ЕТА), ейкозатриєнової кислоти (ЕТЕ), стеаридонікової кислоти (STA), з лінолевої кислоти, гамма-ліноленової кислоти (GLA), арахідонової кислоти (АА), Осбондової кислоти, олеїнової кислоти, рицинолеїнової кислоти, ерукової кислоти та їх сумішей. 53. Спосіб за п. 48, у якому олійну суміш жирних кислот одержують від принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії. 54. Спосіб за п. 53, у якому олія морських організмів являє собою очищену рибну олію. 55. Спосіб за п. 48, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до 10:1, від приблизно 1:8 до 8:1, від приблизно 1:6 до 6:1, від приблизно 1:5 до 5:1, від приблизно 1:4 до 4:1, від приблизно 1:3 до 3:1, від приблизно 1:2 до 2:1, від приблизно 1:1 до 2:1 або від приблизно 1:2 до 1:3. 56. Спосіб за п. 48, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонoлінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей, та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей. 57. Спосіб за п. 56, у якому принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину вибирають з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей. 58. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2-піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей. 59. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат додатково включає принаймні один антиоксидант. 60. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат знаходиться у формі желатинової капсули. 61. Спосіб за п. 60, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г. 62. Спосіб за п. 48, у якому преконцентрат вводять один раз, двічі або тричі на день. 63. Спосіб за н. 48, у якому преконцентрат формує систему доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), систему доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS), або систему доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS) у водному розчині. 64. Преконцентрат харчової або живильної добавки, що включає: олійну суміш жирних кислот, яка включає від приблизно 25 % до приблизно 75 % ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DHA) за масою олійної суміші жирних кислот, де ЕРА та DHA перебувають у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину; причому преконцентрат харчової або живильної добавки не містить терапевтичного агента, іншого, ніж олійна суміш жирних кислот. 27 UA 106608 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65. Преконцентрат за п. 64, у якому олійна суміш жирних кислот складає від приблизно 35 % до приблизно 75 % ЕРА та DНA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 70 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 65 % ЕРА та DНA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 60 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот, від приблизно 40 % до приблизно 55 % ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот або від приблизно 50 % до приблизно 55% ЕРА та DHA за масою олійної суміші жирних кислот. 66. Преконцентрат за п. 64, у якому олійна суміш жирних кислот одержана з принаймні однієї олії, вибраної з олії морських організмів, олії водоростей, олії на рослинній основі та мікробної олії. 67. Преконцентрат за п. 66, у якому олія морських організмів являє собою очищену рибну олію. 68. Преконцентрат за п. 64, у якому масове співвідношення ЕРА до DHA олійної суміші жирних кислот перебуває у межах від приблизно 1:10 до приблизно 10:1, від приблизно 1:8 до приблизно 8:1, від приблизно 1:6 до приблизно 6:1, від приблизно 1:5 до приблизно 5:1, від приблизно 1:4 до приблизно 4:1, від приблизно 1:3 до приблизно 3:1, від приблизно 1:2 до приблизно 2:1, від приблизно 1:1 до приблизно 2:1 або від приблизно 1:2 до приблизно 1:3. 69. Преконцентрат за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з діацетилмоногліцеридів, діетиленглікольмонопальмітостеаратів, етиленглікольмонопальмітостеаратів, гліцерилбегенатів, гліцерилдистеаратів, гліцерилмонолінолеатів, гліцерилмоноолеатів, гліцерилмоностеаратів, макроголцетостеарилових етерів, макрогол-15-гідроксистеаратів, макроголлаурилових етерів, макроголмонометилових етерів, макрогололеїлових етерів, макроголстеаратів, менфегол, моно- та дигліцеридів, ноноксинолів, октоксинолів, поліоксамерів, поліоксамеру 188, поліоксамеру 407, поліоксилових касторових олій, поліоксилових гідрогенізованих касторових олій, пропіленгліколевих діацетатів, пропіленгліколевих лауратів, пропіленгліколевих монопальмітостеаратів, квілайї, сорбітанових естерів, естерів сахарози та їх сумішей та неіонні співполімери складаються з центрального гідрофобного полімеру поліоксипропілену(полі(пропіленоксиду)) та з гідрофільного полімеру з принаймні одного з поліетилен(полі(етиленоксиду)), етерів поліетилену, естерів сорбітану, поліоксіетиленових естерів жирної кислоти, поліетильованої касторової олії та їх сумішей. 70. Преконцентрат за п. 69, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 40, полісорбату 60, полісорбату 80 та їх сумішей. 71. Преконцентрат за п. 64, який додатково включає принаймні одну спільну поверхневоактивну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів, етерів гліколю, похідних піролідину, 2піролідону, солей жовчних кислот та їх сумішей. 72. Преконцентрат за п. 64, який додатково включає принаймні один антиоксидант. 73. Преконцентрат за п. 64, у якому преконцентрат знаходиться у формі желатинової капсули. 74. Преконцентрат за п. 73, у якому вміст наповнення капсули варіює від приблизно 0,400 г до приблизно 1,300 г, від приблизно 0,600 г до приблизно 1,200 г або від приблизно 0,800 г до приблизно 1,000 г. 75. Преконцентрат за п. 64, у якому преконцентрат забезпечує формування системи доставки ліків, що самонаноемульгується (SNEDDS), системи доставки ліків, що самомікроемульгується (SMEDDS) або системи доставки ліків, що самоемульгується (SEDDS) у водному розчині. 76. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає Cremophor® EL, та преконцентрат додатково включає принаймні одну спільну поверхнево-активну речовину, вибрану з коротколанцюгових спиртів. 77. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина включає полісорбат 20; олійна суміш жирних кислот додатково включає принаймні одну іншу жирну кислоту, вибрану з олеїнової кислоти; та преконцентрат додатково включає принаймні один антиоксидант. 78. Преконцентрат харчової або живильної добавки за п. 64, у якому ЕРА та DHA знаходяться у формі етилового естеру; та принаймні одна неіонна поверхнево-активна речовина вибрана з полісорбату 20, полісорбату 80 та їх суміші. 79. Спосіб збільшення принаймні одного параметра, вибраного з гідролізу, розчинності, біодоступності, абсорбції та їх комбінацій ейкозапентаєнової кислоти (ЕРА) та докозагексаєнової кислоти (DНА), у якому комбінують: олійну суміш жирних кислот, яка включає ЕРА та DHA у формі, вибраній з етилового естеру та тригліцериду; та принаймні одну неіонну поверхнево-активну речовину; 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюCompositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof
Автори англійськоюHustvedt, Svein, Olaf, Olesen, Preben, Houlberg, Berge, Gunnar, Klaveness, Jo Erik, Johnsrud
Автори російськоюХустведт Свеин Олаф, Олесен Пребен Хоулбург, Берге Гуннар, Клавенесс Йо Эрик Йохнсруд
МПК / Мітки
МПК: A23L 1/327, A61P 3/06, A61K 31/202, A61K 9/107, A61K 31/557, A61K 9/66
Мітки: включають, композиції, способи, речовину, кислот, застосування, олійну, жирних, поверхнево-активну, суміш
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/39-106608-kompozici-yaki-vklyuchayut-olijjnu-sumish-zhirnikh-kislot-ta-poverkhnevo-aktivnu-rechovinu-i-sposobi-kh-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Композиції, які включають олійну суміш жирних кислот та поверхнево-активну речовину, і способи їх застосування</a>
Фармацевтична композиція, що містить основну лікарську сполуку, поверхнево-активну речовину та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, способи її одержання та застосування, та лікарська форма, що її містить
Номер патенту: 92448
Опубліковано: 10.11.2010
Автори: Брюстер Маркус Елі, Вандекрюйс Роже Петрус Гереберн, Пеетерс Йозеф
МПК: A61K 31/505, A61K 47/12, A61K 9/10, A61K 47/38, A61K 47/44, A61K 9/20, A61K 9/48
Мітки: водорозчинну, основну, форма, поверхнево-активну, фармацевтична, лікарська, речовину, прийнятну, сполуку, одержання, способи, кислоту, лікарську, містить, застосування, фізіологічно, композиція
Формула / Реферат:
1. Тверда або напівтверда фармацевтична композиція, що містить основну лікарську сполуку, вітамін Е TPGS та фізіологічно прийнятну водорозчинну кислоту, яка відрізняється тим, що співвідношення кислота : лікарська сполука складає від 1:1 до 100:1 за масою.2. Композиція за п. 1, де основна лікарська сполука, вітамін Е TPGS та кислота ретельно між собою перемішані.3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що фізичним...
Водна гербіцидна композиція, що містить етармінову поверхнево- активну речовину та способи знищення або пригнічення бур’янів
Номер патенту: 76152
Опубліковано: 17.07.2006
Автори: Бечер Девід З., Бейтс Крістофер І., Сайферт-Хіггінз Саймон, Агбадже Гєнрі Є., Брінкер Рональд Дж.
МПК: A01N 57/20, A01P 13/00, A01N 25/30
Мітки: активну, способи, містить, композиція, поверхневої, гербіцидна, пригнічення, знищення, водна, речовину, етармінову, бур'янів
Формула / Реферат:
1. Водна гербіцидна композиція, яка міститьщонайменше один гербіцид тасільськогосподарськи ефективну кількість композиції катіоногенної поверхнево-активної речовини, що містить першу поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, яка складається з:(a) діалкоксильованих амінів або четвертинних амонієвих солей, що мають формулу:
Суспензія, що містить бензімідазолкарбамат та поверхнево-активну речовину типу tween
Номер патенту: 93403
Опубліковано: 10.02.2011
Автори: Аллан Марк, Шмідт Карстен, Дешампс Елізабет Бенедікт Даніель
МПК: A61P 33/00, A61K 9/10, A61K 31/415
Мітки: поверхнево-активну, речовину, бензімідазолкарбамат, містить, суспензія, tween, типу
Формула / Реферат:
1. Фармацевтична композиція для перорального введення бензімідазолкарбамату, що включає водну суспензію, яка містить частинки бензімідазолкарбамату та поверхнево-активну речовину типу Tween, яка відрізняється тим, що принаймні 90 % частинок бензімідазолкарбамату за масою мають середній розмір частинок (D (0,90)), який становить менш ніж приблизно 450 нм.2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що принаймні 90 % частинок...
N-метиламінометилізоіндольні сполуки, композиції, що їх включають, і способи їх застосування
Номер патенту: 95975
Опубліковано: 26.09.2011
Автори: Чен Роджер С.К., Мюллер Джордж В.
МПК: C07D 401/04, C07D 405/14, A61P 35/00, A61K 31/4035, A61K 31/4439, C07D 401/14
Мітки: включають, композиції, способи, застосування, сполуки, n-метиламінометилізоіндольні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І): (I)або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або стереоізомер, де:* означає хіральний центр;X являє собою СН2 або С=О;R1 являє собою Н, (С1-С8)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С2-С8)алкеніл, (С2-С8)алкініл, бензил, арил, (С0-С4)алкіл-(С1-С6)гетероциклоалкіл, (С0-С4)алкіл-(С2-С9)гетероарил, C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4,...
Композиції, які включають сполуки модафінілу, способи їх одержання та способи лікування
Номер патенту: 75372
Опубліковано: 17.04.2006
Автори: Пейтел Піюш Р., МакІнтайр Бредлі Т., Джейкобз Мартін Дж.
МПК: A61K 9/48, A61K 47/26, A61K 47/14, A61K 31/165
Мітки: включають, сполуки, одержання, способи, модафінілу, композиції, лікування
Формула / Реферат:
1. Неводна фармацевтично прийнятна композиція, що включає(a) сполуку модафінілу;(b) щонайменше один органічний розчинник, вибраний з групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом середньої довжини або поліетиленгліколю, і(c) щонайменше одну поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, що складається з ефіру жирної кислоти...
Попередній патент: Білки специфічного зв’язування і їх застосування
Наступний патент: Гідропіроліз біомаси для отримання високоякісного рідкого пального
Випадковий патент: Модуль-детектор гамма-випромінювання для застосування в порталах