Кристалічна форма vii агомелатину, спосіб її приготування і застосування і фармацевтична композиція, яка її містить

Реферат: Даний винахід забезпечує нову кристалічну форму VII агомелатину, спосіб її приготування, застосування і фармацевтичну композицію. Ця нова кристалічна форма пропонує високу UA 113058 C2 (12) UA 113058 C2 чистоту, стабільну кристалічну структуру і гарну відтворюваність, в той час як спосіб виробництва добре придатний для великомасштабного виробництва. З точки зору стабільності і чистоти, вона перевершує численні кристалічні форми, зареєстровані на даний час. В результаті кристалічна форма VII даного винаходу має переваги у фармацевтичному препараті. UA 113058 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки Даний винахід стосується нової кристалічної форми агомелатину, N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, способу її приготування, застосування і фармацевтичних композицій. Рівень техніки Агомелатин з хімічною назвою N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід і торговою назвою Вальдоксан має наступну хімічну структуру (I): (I) Він має подвійний ефект, діючи не тільки як агоніст рецепторів мелатонінергічної системи, але і як антагоніст рецептора 5HT2C. Його властивості означають, що він є активним у центральній нервовій системі, зокрема, у лікуванні тяжкої депресії, сезонних афективних розладів, порушень сну, серцево-судинних захворювань, захворювань системи травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, розладів харчової поведінки і ожиріння. Агомелатин є першим мелатонінергічним антидепресантом і є ефективним у лікуванні депресії і в покращенні параметрів сну, при цьому не впливаючи на статеву функцію. Приготування і терапевтичне застосування агомелатину були описані в Європейському патенті EP 0 447 285. Беручи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, дуже важливо одержати стабільну кристалічну форму з високим ступенем чистоти, гарною відтворюваністю, для того, щоб вона була корисною у фармацевтичному препараті і досить стабільною при тривалому зберіганні, не маючи специфічних вимог стосовно рівнів температури, світла, вологості і кисню. Китайські патенти CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 оприлюднили різні кристалічні форми, а також способи приготування агомелатину. Серед них - кристалічна форма II, одержана шляхом рекристалізації з етанолу і води. Кристалічну форму III одержують шляхом нагрівання агомелатину до температури 110 °C доти, доки не відбудеться повне плавлення, а потім повільно охолоджують до початку кристалізації. Кристалічну форму IV одержують шляхом нагрівання агомелатину до температури 110 °C доти, доки не відбудеться повне плавлення, а потім швидко охолоджують до 50-70 °C, підтримуючи температуру на рівні 70 °C протягом близько 5 годин, поки не відбудеться кристалізація; кристалічну форму V одержують за допомогою так званого "високоенергетичного" механічного подрібнення агомелатину, тоді як кристалічну форму VI одержують шляхом рекристалізації з оцтової кислоти і води. Добре відомо, що хімічні сполуки можуть демонструвати різні молекулярні упорядкування, і мають різні тверді форми, тобто існує багато кристалічних форм однієї сполуки. Серед фармацевтичних препаратів різні кристалічні форми можуть приводити до відмінностей в розчиненні та біодоступності. Тому у фармацевтичному виробництві особливо важливо шукати кристалічні структури, які є дуже чистими, пропонують гарну відтворюваність, є простими у виробництві і використанні, з відмінним розчиненням і біодоступністю. Сутність винаходу Метою даного винаходу є надання нової кристалічної форми агомелатину, тобто кристалічної форми VII, а також надання процесу приготування кристалічної форми агомелатину. При порівнянні кристалічної форми II з доступним на даний час Вальдоксаном зазначена нова кристалічна форма пропонує цінні властивості і спосіб приготування, який має гарну відтворюваність. Кристалічну форму VII агомелатину в даному винаході можна застосовувати для лікування захворювань мелатонінергічної системи, порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій і депресії. Метою даного винаходу також є надання способу приготування кристалічної форми VII агомелатину, який є простим в роботі і пропонує гарну відтворюваність. Додатковою метою даного винаходу є надання фармацевтичної композиції, яка включає кристалічну форму VII агомелатину згідно з даним винаходом, а також фармацевтично прийнятні ад'юванти або наповнювачі. 1 UA 113058 C2 5 Зазначена фармацевтична композиція може бути сформована для застосування за допомогою різних шляхів введення, зокрема, для введення перорально або шляхом ін'єкції. Залежно від характеру і тяжкості захворювання, лікування можна призначати за допомогою регульованої дози на основі віку та ваги пацієнта. Доза може варіюватися від 0,1 мг до 1 г на добу, вводитися тільки один раз або декілька разів. У наступних прикладах графіків рентгеноструктурного аналізу кристалічної форми агомелатину даного винаходу використовують кут Брегга 2θ, міжплощинну відстань в кристалі d і відносну інтенсивність, щоб продемонструвати: 2θ° 10,557 13,301 16,145 17,286 17,841 19,359 20,089 23,366 24,944 26,128 d(Å) 8,3725 6,6509 5,4855 5,1258 4,9675 4,5813 4,4164 3,8040 3,5667 3,4078 Відносна інтенсивність (I%) 32,35 11,45 10,60 6,19 100,00 10,83 11,77 29,82 21,60 12,47 10 15 20 25 30 35 40 45 При використанні рентгеноструктурного аналізу для вимірювання кристалізації даного винаходу, іноді внаслідок вимірювального обладнання або умов тестування, виміряні піки демонструють незначні відхилення у вимірюваннях; зокрема, наприклад, можуть спостерігатись відхилення у вимірюванні значення 2θ приблизно на ±0,2; навіть якщо використовується надзвичайно точне обладнання, можна спостерігати відхилення на ±0,1. Як результат, це відхилення необхідно брати до уваги при вимірюванні кожної кристалічної структури. РСА (рентгеноструктурний аналіз, XRD) умови тестування: Модель приладу: рентгенівський дифрактометр Bruker D8 ADVANCE Параметри експерименту: Детектор: LynxEye детектор Джерело світла: CuKα 40 кВ 40 мА Монохроматор: Ni дисковий фільтр Дивергенція щілини: 1° Див В.Ш. щілини: 1,0 мм Зонд: LynxEye зонд Спосіб сканування: θ-θ безперервне сканування Діапазон сканування: 3°~45° Довжина кроку: 0,02° Швидкість сканування: 8,0°/хв Час сканування: 5 хв Температура сканування: Кімнатна температура ДСК (диференційна скануюча калориметрія, DSC) умови тестування: Модель приладу: NETZSCH DSC 204F1 Експериментальні умови: Тип тигля: стандартний алюмінієвий тигель (перфорований) Продувний газ: азот високої чистоти 20 мл/хв; захисний газ: азот високої чистоти 60 мл/хв Діапазон температур: Кімнатна температура ~140 °C Швидкість нагрівання: 10 °C/хв ТГА (термогравіметричний аналіз, TGA) умови тестування: Модель приладу: NETZSCH TG 209F1 Експериментальні умови: Тип тигля: Al2O3 Продувний газ: N2 20 мл/хв; захисний газ: N2 10 мл/хв Діапазон температур: Кімнатна температура ~300 °C Швидкість нагрівання: 10 °C/хв Спосіб приготування кристалічної форми VII даного винаходу включає розчинення сполук агомелатину формули (II) або (III) в оцтовій кислоті, до якої потім додають сіль оцтової кислоти (переважно ацетат калію або ацетат амонію). До цієї реакційної суміші потім додають краплями 2 UA 113058 C2 воду і перемішують за температури 17-23 °C, щоб викликати кристалізацію з наступним виділенням із розчину кристалів. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Як описується в даному винаході, не існує спеціальних вимог щодо кількості оцтової кислоти, яку необхідно додавати доти, доки буде використана достатня кількість для розчинення сировини, в той час як нагрівання також можна відповідно використовувати, щоб полегшити розчинення. Молярне співвідношення сполук агомелатину форми (II) або (III) і солі оцтової кислоти переважно становить близько 1: 1-1,5, найбільш оптимально – 1: 1-1,1. Зазначена сіль оцтової кислоти включає ацетат калію та ацетат амонію. Як описується у способі приготування даного винаходу, співвідношення об'єму оцтової кислоти до води становить 1: 10-30. В переважному варіанті втілення способу приготування кристалічної форми VII в даному винаході, коли температура одержаної в результаті реакційної суміші досягає 19-25 °C, і, зокрема, коли становить близько 22 °C або 23 °C, додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. В додатковому переважному варіанті втілення, коли до одержаної в результаті реакційної суміші додають краплями воду, відбувається перемішування за температури близько 20 °C. Це може відбуватися протягом періоду часу близько 2 годин, щоб викликати кристалізацію. В іншому переважному варіанті втілення після додавання солі оцтової кислоти реакційну суміш нагрівають до температури 30-50 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; зазначений розчин потім залишають охолоджуватись сам по собі і додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. Даний винахід дає в результаті нову кристалічну форму VII агомелатину з високою чистотою, стабільною кристалічною формою і гарною відтворюваністю, що робить її легкою для масового виробництва, таким чином, даючи переваги у виробництві. Порівняно з доступними на даний час кристалічними формами, вона володіє властивостями гарної стабільності і розчинності. Відповідно до китайських патентних заявок CN 201010126254.X і CN 201010126263.9, сполуки агомелатину формули (II) або (III), як описано вище, можуть бути одержані за допомогою наступного способу приготування, де зазначений спосіб приготування включає взаємодію агомелатину з різними формами HCl або HBr з утворенням гідрату. Ці два способи є наступними: спочатку агомелатин розчиняють в органічному розчиннику, який містить воду, після чого додають або HCl, або HBr газ, тверді кристали промивають, а потім висушують; або ще агомелатин додають до розчинника, який містить HCl або HBr, а тверді кристали потім промивають і висушують. Якщо використовується перший спосіб, надлишок HCl або HBr може призвести до зниження виходу, тоді як у другому способі кількість HCl і HBr, присутніх в розчиннику, легко контролювати. Тому другий спосіб є кращим. Зокрема, агомелатин можна додавати до органічного розчинника, який містить воду, з наступним додаванням краплями розчинника, який містить HCl або HBr. Тверді кристали потім промивають, а потім висушують. У такий же спосіб можна також додати агомелатин до органічного розчинника з наступним додаванням краплями водного розчину, який містить HCl або HBr. Тверді кристали потім промивають, а потім висушують. На повний зміст довідкових документів, або процитованих, або згаданих в даній заявці, були зроблені посилання. Опис креслень Фігура 1 демонструє рентгеноструктурний аналіз кристалічної форми VII у варіанті втілення 1 даного винаходу; Фігура 2 демонструє ДСК зміни у поглинанні тепла кристалічної форми VII у варіанті втілення 1 даного винаходу; Фігура 3 демонструє криву термогравіметричного аналізу, ТГА, продукту у варіанті втілення 5 даного винаходу; 3 UA 113058 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Фігура 4 демонструє криву термогравіметричного аналізу, ТГА, продукту у варіанті втілення 6 даного винаходу. Детальний опис варіантів втілення Наступні варіанти втілення додатково описують даний винахід, але не обмежують його об'єм. Варіант втілення 1: 7,6 г сполуки агомелатину формули (III) розчиняють в 19 мл AcOH, до якої додають 3,5 г KOAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним. Коли температура досягає 22 °C, додають краплями 250 мл води. За температури ~20 °C перемішують протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 4,5 г білої твердої речовини, чистота: 99,8 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 2: 2 г сполуки агомелатину формули (II) розчиняють в 5 мл AcOH, до якої потім додають 0,57 г NH4OAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним; коли температура досягає 22 °C, додають краплями 150 мл води, і перемішують за температури ~20 °C протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 1,4 г білої твердої речовини, чистота: 99,7 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 3: 40 г сполуки агомелатину формули (III) розчиняють в 130 мл AcOH, до якої потім додають 10 г NH4OAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним; коли температура досягає 23 °C, додають краплями 2,6 л води, і перемішують за температури ~20 °C протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 25 г білої твердої речовини, чистота: 99,8 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 4: Кристалічні форми II, III, VI і VII (одержані за варіантом втілення 3), кожну, розміщують в термостатичних контейнерах за температури 40 °C і зберігають протягом 20 днів, з дослідженням стабільності цих кристалічних зразків за допомогою способу високоефективної рідинної хроматографії. 1. Вимірювання чистоти зразка Умови хроматографії: діоксид кремнію, хімічно зв'язаний октадецилсиланом, використовують як наповнювач; змішаний розчин 10 ммоль/л фосфатного буфера (рівень рН доводили до 7,0 за допомогою гідроксиду натрію) та ацетонітрилу у співвідношенні 2:7 за об'ємом діє як рухома фаза, температура колонки 40 °C, і довжина хвилі детекції 220 нм. Чистоту вимірюють з використанням способу внутрішнього стандарту. У рухомій фазі кристалічні форми II, III, VI і VII розподіляються в розчинах 1мг/мл, 10 мкл кожного з них потім переносять в рідинний хроматограф з реєстрацією їх хроматограм. 2. Аналіз зразка Для вимірювання чистоти еталонного зразка використовували спосіб порівняння, з виконанням вимірювань за допомогою способу зовнішнього стандарту, результати продемонстровані в Таблиці I. Таблиця I Назва зразка Перед зберіганням Після зберігання в контейнерах з термостатич-ним контролем протягом 20 днів Кристалічна форма II Чистота Вміст Кристалічна форма III Чистота Вміст Кристалічна форма VI Чистота Вміст Кристалічна форма VII Чистота Вміст 99,7 % 99,5 % 99,9 % 99,5 % 99,7 % 99,3 % 99,8 % 99,8 % 99,3 % 99,6 % 99,3 % 99,4 % 99,6 % 99,1 % 99,7 % 99,6 % 4 UA 113058 C2 3. Вимірювання розчинності у воді Для визначення розчинності у воді використовували спосіб ВЕРХ з виконанням вимірювань за допомогою способу внутрішнього стандарту. Результати продемонстровані в Таблиці II. Таблиця II Назва зразка Розчинність (мг/мл) Кристалічна форма II 0,301 Кристалічна форма VI Кристалічна форма VII 0,336 0,330 5 10 4. Визначення стабільності кристалічної структури: Виміряні з використанням фармакопейного способу оцінки стабільності: 1) Тестування фактора впливу (піддавали впливу протягом 10 днів): висока температура (60 °C), освітлення (4500 люкс), висока вологість (92,5 % ВВ, 25 °C) 2) Прискорені дослідження (герметизовані протягом 6 місяців): температура 40 °C, вологість 75 % ВВ 3) Довготривале дослідження (герметизовані протягом 12 місяців): температура 25 °C, вологість 60 % ВВ. Таблиця III Назва зразка Кристалічна форма II Кристалічна форма VI Кристалічна форма VII Висока √* x* √ температура Фактор Освітлення √ √ √ впливу Висока √ √ √ вологість Прискорені дослідження √ √ √ Довготривале дослідження √ √ √ (6 місяців) Довготривале дослідження √ √ √ (9 місяців) Довготривале дослідження √ x √ (12 місяців) *: √- стабільна; ×- нестабільна 15 20 25 30 35 Як можна побачити з результатів тестування, під час процесу приготування стабільність і чистота нової кристалічної форми VII агомелатину чітко пропонує переваги порівняно з доступними на даний час кристалічними формами, зокрема, у фармацевтичній промисловості. 5. Дослідження стабільності фармацевтичних композицій (кристалічна форма, чистота і вміст) Продукт (одержаний через варіант втілення 7) піддавали фармакопейному способу оцінювання стабільності, і він пройшов тестування фактора впливу (піддавали впливу протягом 10 днів): високої температури (40 °C), освітлення (4500 люкс), високої вологості (92,5 % ВВ, 25 °C); прискорені дослідження (герметизовані протягом 6 місяців): температура 40 °C, вологість 75 % ВВ; довготривале дослідження (герметизовані протягом 8 місяців): температура 25 °C, вологість 60 % ВВ. Результати оцінювання продемонстрували, що за вказаних вище умов ні чистота кристалічної форми, ні вміст продукту не зазнав будь-яких змін. Отже, результати тестування фармацевтичних інгредієнтів і капсул цього продукту показує, що форма VII володіє великим потенціалом у фармацевтичному виробництві. Варіант втілення 5: Сполука агомелатину формули (II) 10 г агомелатину додають до 100 мл розчину етилацетату. За температури 10 °C повільно додають краплями 4,6 г водного розчину HCl (36 %). Потім перемішують протягом 1 години з наступною фільтрацією і одержану в результаті тверду речовину двічі промивають в 10 мл етилацетату, потім висушують за температури 40 °C, щоб одержати 10,2 г форми II білої твердої речовини; чистота: 99,8 %, вихід: 88,7 %. Cl елементний аналіз: Теоретично розраховане значення: вміст Cl 11,91 ваг. % Виміряне значення: вміст Cl 11,86 ваг. % Визначення вмісту кристалів води сполуки агомелатину формули (II): 5 UA 113058 C2 5 10 15 20 25 Розрахований теоретичний вміст кристалів води C15H17NO2·HCl•H2O дорівнює 6,06 ваг. %. 5.1 Спосіб Фішера (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII M) Продукт, одержаний у варіанті втілення 5, вимірювали у відповідності зі способом Фішера, як згадувалося вище, і зареєстрований вміст кристалів води становив: 6,15 ваг. %. 5.2 Термогравіметричний аналіз (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII Q) Продукт, одержаний у варіанті втілення 5, вимірювали у відповідності з термогравіметричним аналізом, як згадувалося вище, і зареєстрована втрата кристалів води становила: 6,67 ваг. %, тобто вміст кристалів води початкового продукту становив 6,67 ваг. %. Криву ТГА, будь ласка, див. на Фігурі 3. Варіант втілення 6: Сполука агомелатину формули (III) 100 г агомелатину розмішують і розчиняють у 800 мл етилацетату. За низької температури додають краплями водний розчин HBr (8,32 г, 40 %), а потім перемішують протягом 1 години перед фільтруванням. Одержану в результаті тверду речовину потім двічі промивають у 100 мл етилацетату, потім висушують за температури 40 °C, щоб одержати 120 г білої твердої речовини; чистота 99,9 %, вихід: 85,3 %. Результати аналізу (C15H17NO2•HBr•H2O) Розраховане значення: Br% (23,35 %) Виміряне значення: Br% (23,29 %) Визначення вмісту кристалів води сполуки агомелатину формули (III): Розрахований теоретичний вміст кристалів води C15H17NO2·HBr•H2O дорівнює 5,26 ваг. %. 6.1 Спосіб Фішера (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII M) Продукт, одержаний у варіанті втілення 6, вимірювали у відповідності зі способом Фішера, як згадувалося вище, і зареєстрований вміст кристалів води становив: 5,10 ваг. %. 6.2 Термогравіметричний аналіз (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII Q) Продукт, одержаний у варіанті втілення 6, вимірювали у відповідності з термогравіметричним аналізом, як згадувалося вище, і зареєстрована втрата кристалів води становила: 5,70 ваг. %, тобто вміст кристалів води початкового продукту становив 5,70 ваг. %. Криву ТГА, будь ласка, див. на Фігурі 4. Варіант втілення 7: Приготування фармацевтичної композиції призначені 1000 капсул (доза: 25 мг) Кристалічна форма VII 25 г Лактоза (Сферолак 100) 88,9 г Стеарат магнію 1,7 г Крохмаль (Крохмаль 1500) 25,5 г Натрію карбоксиметил крохмаль(CMS-Na) 8,5 г Ac-Di-Sol® (FMC) 17 г Стеаринова кислота 3,4 г 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Кристалічна форма агомелатину, графік рентгенофазного аналізу (порошкової рентгенодифрактометрії) якої має наступні значення для міжплощинної відстані в кристалі d, кута Брегга 2 і відносної інтенсивності: 2° 10,557 13,301 16,145 17,286 17,841 19,359 20,089 23,366 24,944 26,128 d (Å) 8,3725 6,6509 5,4855 5,1258 4,9675 4,5813 4,4164 3,8040 3,5667 3,4078 Відносна інтенсивність (І %) 32,35 11,45 10,60 6,19 100,00 10,83 11,77 29,82 21,60 12,47 включаючи кристали, пікові кути дифракції яких знаходяться в діапазоні 2±0,2° вищевказаних. 6 UA 113058 C2 5 2. Спосіб приготування кристалічної форми агомелатину за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки агомелатину формули (II) або (III) розчиняють в оцтовій кислоті, до якої потім додають сіль оцтової кислоти з наступним додаванням краплями води до цієї реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 17-23 °C для того, щоб викликати кристалізацію, з наступним виділенням із розчину кристалів, O O N H N H CH3 MeO MeO .HBr.H O 2 .HCl.H O 2 (III) (II) 10 15 20 25 30 35 CH3 . 3. Спосіб приготування за п. 2, який відрізняється тим, що молярне співвідношення сполук агомелатину формули (II) або (III) і солі оцтової кислоти становить близько 1:1-1,5, найбільш оптимально 1:1-1,1. 4. Спосіб приготування за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що співвідношення об'єму оцтової кислоти до води становить 1:10-30. 5. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що зазначена сіль оцтової кислоти є ацетатом калію або ацетатом амонію. 6. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що, коли температура одержаної в результаті реакційної суміші досягає 19-25 °C і, зокрема, близько 22 °C або 23 °C, додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. 7. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що воду додають краплями до одержаної в результаті реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 20 °C, щоб викликати кристалізацію. 8. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-7, який відрізняється тим, що після додавання солі оцтової кислоти реакційну суміш нагрівають до температури 30-50 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; зазначений розчин потім залишають охолоджуватись сам по собі і додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. 9. Фармацевтична композиція, яка включає кристалічну форму агомелатину за п. 1 і фармацевтично прийнятні ад'юванти або наповнювачі. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування захворювань мелатонінергічної системи. 11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії. 12. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні захворювань мелатонінергічної системи. 13. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії. 7 UA 113058 C2 8 UA 113058 C2 9 UA 113058 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10