Кристалічна форма vii агомелатину, спосіб її приготування і застосування і фармацевтична композиція, яка її містить

Номер патенту: 113058

Опубліковано: 12.12.2016

Автори: Тонг Лінг, Жу Ксуеян, Йу Ксіонг, Шан Ханбін, Хуанг Йу, Йуан Жедонг

Є ще 4 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Кристалічна форма агомелатину, графік рентгенофазного аналізу (порошкової рентгенодифрактометрії) якої має наступні значення для міжплощинної відстані в кристалі d, кута Брегга 2q і відносної інтенсивності:

2q°

d (Å)

Відносна інтенсивність (І %)

10,557

8,3725

32,35

13,301

6,6509

11,45

16,145

5,4855

10,60

17,286

5,1258

6,19

17,841

4,9675

100,00

19,359

4,5813

10,83

20,089

4,4164

11,77

23,366

3,8040

29,82

24,944

3,5667

21,60

26,128

3,4078

12,47

включаючи кристали, пікові кути дифракції яких знаходяться в діапазоні 2q±0,2° вищевказаних.

2. Спосіб приготування кристалічної форми агомелатину за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки агомелатину формули (II) або (III) розчиняють в оцтовій кислоті, до якої потім додають сіль оцтової кислоти з наступним додаванням краплями води до цієї реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 17-23 °C для того, щоб викликати кристалізацію, з наступним виділенням із розчину кристалів,

.

3. Спосіб приготування за п. 2, який відрізняється тим, що молярне співвідношення сполук агомелатину формули (II) або (III) і солі оцтової кислоти становить близько 1:1-1,5, найбільш оптимально 1:1-1,1.

4. Спосіб приготування за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що співвідношення об'єму оцтової кислоти до води становить 1:10-30.

5. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що зазначена сіль оцтової кислоти є ацетатом калію або ацетатом амонію.

6. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що, коли температура одержаної в результаті реакційної суміші досягає 19-25 °C і, зокрема, близько 22 °C або 23 °C, додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію.

7. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що воду додають краплями до одержаної в результаті реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 20 °C, щоб викликати кристалізацію.

8. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-7, який відрізняється тим, що після додавання солі оцтової кислоти реакційну суміш нагрівають до температури 30-50 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; зазначений розчин потім залишають охолоджуватись сам по собі і додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію.

9. Фармацевтична композиція, яка включає кристалічну форму агомелатину за п. 1 і фармацевтично прийнятні ад'юванти або наповнювачі.

10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування захворювань мелатонінергічної системи.

11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії.

12. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні захворювань мелатонінергічної системи.

13. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії.

Текст

Реферат: Даний винахід забезпечує нову кристалічну форму VII агомелатину, спосіб її приготування, застосування і фармацевтичну композицію. Ця нова кристалічна форма пропонує високу UA 113058 C2 (12) UA 113058 C2 чистоту, стабільну кристалічну структуру і гарну відтворюваність, в той час як спосіб виробництва добре придатний для великомасштабного виробництва. З точки зору стабільності і чистоти, вона перевершує численні кристалічні форми, зареєстровані на даний час. В результаті кристалічна форма VII даного винаходу має переваги у фармацевтичному препараті. UA 113058 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь техніки Даний винахід стосується нової кристалічної форми агомелатину, N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, способу її приготування, застосування і фармацевтичних композицій. Рівень техніки Агомелатин з хімічною назвою N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетамід і торговою назвою Вальдоксан має наступну хімічну структуру (I): (I) Він має подвійний ефект, діючи не тільки як агоніст рецепторів мелатонінергічної системи, але і як антагоніст рецептора 5HT2C. Його властивості означають, що він є активним у центральній нервовій системі, зокрема, у лікуванні тяжкої депресії, сезонних афективних розладів, порушень сну, серцево-судинних захворювань, захворювань системи травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, розладів харчової поведінки і ожиріння. Агомелатин є першим мелатонінергічним антидепресантом і є ефективним у лікуванні депресії і в покращенні параметрів сну, при цьому не впливаючи на статеву функцію. Приготування і терапевтичне застосування агомелатину були описані в Європейському патенті EP 0 447 285. Беручи до уваги фармацевтичну цінність цієї сполуки, дуже важливо одержати стабільну кристалічну форму з високим ступенем чистоти, гарною відтворюваністю, для того, щоб вона була корисною у фармацевтичному препараті і досить стабільною при тривалому зберіганні, не маючи специфічних вимог стосовно рівнів температури, світла, вологості і кисню. Китайські патенти CN200510071611.6, CN200610108396.7, CN200610108394.8, CN200610108395.2, CN200910047329.2, CN200910245029.5 оприлюднили різні кристалічні форми, а також способи приготування агомелатину. Серед них - кристалічна форма II, одержана шляхом рекристалізації з етанолу і води. Кристалічну форму III одержують шляхом нагрівання агомелатину до температури 110 °C доти, доки не відбудеться повне плавлення, а потім повільно охолоджують до початку кристалізації. Кристалічну форму IV одержують шляхом нагрівання агомелатину до температури 110 °C доти, доки не відбудеться повне плавлення, а потім швидко охолоджують до 50-70 °C, підтримуючи температуру на рівні 70 °C протягом близько 5 годин, поки не відбудеться кристалізація; кристалічну форму V одержують за допомогою так званого "високоенергетичного" механічного подрібнення агомелатину, тоді як кристалічну форму VI одержують шляхом рекристалізації з оцтової кислоти і води. Добре відомо, що хімічні сполуки можуть демонструвати різні молекулярні упорядкування, і мають різні тверді форми, тобто існує багато кристалічних форм однієї сполуки. Серед фармацевтичних препаратів різні кристалічні форми можуть приводити до відмінностей в розчиненні та біодоступності. Тому у фармацевтичному виробництві особливо важливо шукати кристалічні структури, які є дуже чистими, пропонують гарну відтворюваність, є простими у виробництві і використанні, з відмінним розчиненням і біодоступністю. Сутність винаходу Метою даного винаходу є надання нової кристалічної форми агомелатину, тобто кристалічної форми VII, а також надання процесу приготування кристалічної форми агомелатину. При порівнянні кристалічної форми II з доступним на даний час Вальдоксаном зазначена нова кристалічна форма пропонує цінні властивості і спосіб приготування, який має гарну відтворюваність. Кристалічну форму VII агомелатину в даному винаході можна застосовувати для лікування захворювань мелатонінергічної системи, порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій і депресії. Метою даного винаходу також є надання способу приготування кристалічної форми VII агомелатину, який є простим в роботі і пропонує гарну відтворюваність. Додатковою метою даного винаходу є надання фармацевтичної композиції, яка включає кристалічну форму VII агомелатину згідно з даним винаходом, а також фармацевтично прийнятні ад'юванти або наповнювачі. 1 UA 113058 C2 5 Зазначена фармацевтична композиція може бути сформована для застосування за допомогою різних шляхів введення, зокрема, для введення перорально або шляхом ін'єкції. Залежно від характеру і тяжкості захворювання, лікування можна призначати за допомогою регульованої дози на основі віку та ваги пацієнта. Доза може варіюватися від 0,1 мг до 1 г на добу, вводитися тільки один раз або декілька разів. У наступних прикладах графіків рентгеноструктурного аналізу кристалічної форми агомелатину даного винаходу використовують кут Брегга 2θ, міжплощинну відстань в кристалі d і відносну інтенсивність, щоб продемонструвати: 2θ° 10,557 13,301 16,145 17,286 17,841 19,359 20,089 23,366 24,944 26,128 d(Å) 8,3725 6,6509 5,4855 5,1258 4,9675 4,5813 4,4164 3,8040 3,5667 3,4078 Відносна інтенсивність (I%) 32,35 11,45 10,60 6,19 100,00 10,83 11,77 29,82 21,60 12,47 10 15 20 25 30 35 40 45 При використанні рентгеноструктурного аналізу для вимірювання кристалізації даного винаходу, іноді внаслідок вимірювального обладнання або умов тестування, виміряні піки демонструють незначні відхилення у вимірюваннях; зокрема, наприклад, можуть спостерігатись відхилення у вимірюванні значення 2θ приблизно на ±0,2; навіть якщо використовується надзвичайно точне обладнання, можна спостерігати відхилення на ±0,1. Як результат, це відхилення необхідно брати до уваги при вимірюванні кожної кристалічної структури. РСА (рентгеноструктурний аналіз, XRD) умови тестування: Модель приладу: рентгенівський дифрактометр Bruker D8 ADVANCE Параметри експерименту: Детектор: LynxEye детектор Джерело світла: CuKα 40 кВ 40 мА Монохроматор: Ni дисковий фільтр Дивергенція щілини: 1° Див В.Ш. щілини: 1,0 мм Зонд: LynxEye зонд Спосіб сканування: θ-θ безперервне сканування Діапазон сканування: 3°~45° Довжина кроку: 0,02° Швидкість сканування: 8,0°/хв Час сканування: 5 хв Температура сканування: Кімнатна температура ДСК (диференційна скануюча калориметрія, DSC) умови тестування: Модель приладу: NETZSCH DSC 204F1 Експериментальні умови: Тип тигля: стандартний алюмінієвий тигель (перфорований) Продувний газ: азот високої чистоти 20 мл/хв; захисний газ: азот високої чистоти 60 мл/хв Діапазон температур: Кімнатна температура ~140 °C Швидкість нагрівання: 10 °C/хв ТГА (термогравіметричний аналіз, TGA) умови тестування: Модель приладу: NETZSCH TG 209F1 Експериментальні умови: Тип тигля: Al2O3 Продувний газ: N2 20 мл/хв; захисний газ: N2 10 мл/хв Діапазон температур: Кімнатна температура ~300 °C Швидкість нагрівання: 10 °C/хв Спосіб приготування кристалічної форми VII даного винаходу включає розчинення сполук агомелатину формули (II) або (III) в оцтовій кислоті, до якої потім додають сіль оцтової кислоти (переважно ацетат калію або ацетат амонію). До цієї реакційної суміші потім додають краплями 2 UA 113058 C2 воду і перемішують за температури 17-23 °C, щоб викликати кристалізацію з наступним виділенням із розчину кристалів. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Як описується в даному винаході, не існує спеціальних вимог щодо кількості оцтової кислоти, яку необхідно додавати доти, доки буде використана достатня кількість для розчинення сировини, в той час як нагрівання також можна відповідно використовувати, щоб полегшити розчинення. Молярне співвідношення сполук агомелатину форми (II) або (III) і солі оцтової кислоти переважно становить близько 1: 1-1,5, найбільш оптимально – 1: 1-1,1. Зазначена сіль оцтової кислоти включає ацетат калію та ацетат амонію. Як описується у способі приготування даного винаходу, співвідношення об'єму оцтової кислоти до води становить 1: 10-30. В переважному варіанті втілення способу приготування кристалічної форми VII в даному винаході, коли температура одержаної в результаті реакційної суміші досягає 19-25 °C, і, зокрема, коли становить близько 22 °C або 23 °C, додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. В додатковому переважному варіанті втілення, коли до одержаної в результаті реакційної суміші додають краплями воду, відбувається перемішування за температури близько 20 °C. Це може відбуватися протягом періоду часу близько 2 годин, щоб викликати кристалізацію. В іншому переважному варіанті втілення після додавання солі оцтової кислоти реакційну суміш нагрівають до температури 30-50 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; зазначений розчин потім залишають охолоджуватись сам по собі і додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. Даний винахід дає в результаті нову кристалічну форму VII агомелатину з високою чистотою, стабільною кристалічною формою і гарною відтворюваністю, що робить її легкою для масового виробництва, таким чином, даючи переваги у виробництві. Порівняно з доступними на даний час кристалічними формами, вона володіє властивостями гарної стабільності і розчинності. Відповідно до китайських патентних заявок CN 201010126254.X і CN 201010126263.9, сполуки агомелатину формули (II) або (III), як описано вище, можуть бути одержані за допомогою наступного способу приготування, де зазначений спосіб приготування включає взаємодію агомелатину з різними формами HCl або HBr з утворенням гідрату. Ці два способи є наступними: спочатку агомелатин розчиняють в органічному розчиннику, який містить воду, після чого додають або HCl, або HBr газ, тверді кристали промивають, а потім висушують; або ще агомелатин додають до розчинника, який містить HCl або HBr, а тверді кристали потім промивають і висушують. Якщо використовується перший спосіб, надлишок HCl або HBr може призвести до зниження виходу, тоді як у другому способі кількість HCl і HBr, присутніх в розчиннику, легко контролювати. Тому другий спосіб є кращим. Зокрема, агомелатин можна додавати до органічного розчинника, який містить воду, з наступним додаванням краплями розчинника, який містить HCl або HBr. Тверді кристали потім промивають, а потім висушують. У такий же спосіб можна також додати агомелатин до органічного розчинника з наступним додаванням краплями водного розчину, який містить HCl або HBr. Тверді кристали потім промивають, а потім висушують. На повний зміст довідкових документів, або процитованих, або згаданих в даній заявці, були зроблені посилання. Опис креслень Фігура 1 демонструє рентгеноструктурний аналіз кристалічної форми VII у варіанті втілення 1 даного винаходу; Фігура 2 демонструє ДСК зміни у поглинанні тепла кристалічної форми VII у варіанті втілення 1 даного винаходу; Фігура 3 демонструє криву термогравіметричного аналізу, ТГА, продукту у варіанті втілення 5 даного винаходу; 3 UA 113058 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Фігура 4 демонструє криву термогравіметричного аналізу, ТГА, продукту у варіанті втілення 6 даного винаходу. Детальний опис варіантів втілення Наступні варіанти втілення додатково описують даний винахід, але не обмежують його об'єм. Варіант втілення 1: 7,6 г сполуки агомелатину формули (III) розчиняють в 19 мл AcOH, до якої додають 3,5 г KOAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним. Коли температура досягає 22 °C, додають краплями 250 мл води. За температури ~20 °C перемішують протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 4,5 г білої твердої речовини, чистота: 99,8 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 2: 2 г сполуки агомелатину формули (II) розчиняють в 5 мл AcOH, до якої потім додають 0,57 г NH4OAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним; коли температура досягає 22 °C, додають краплями 150 мл води, і перемішують за температури ~20 °C протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 1,4 г білої твердої речовини, чистота: 99,7 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 3: 40 г сполуки агомелатину формули (III) розчиняють в 130 мл AcOH, до якої потім додають 10 г NH4OAc; потім суміш нагрівають до температури 40 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; потім він залишається охолоджуватись сам по собі, поступово стаючи мутним; коли температура досягає 23 °C, додають краплями 2,6 л води, і перемішують за температури ~20 °C протягом 2 годин з наступною фільтрацією, потім промивають і висушують осад на фільтрі за температури 50 °C у вакуумі до досягнення постійної ваги, одержуючи в результаті 25 г білої твердої речовини, чистота: 99,8 %, температура плавлення: 98-100 °C. Варіант втілення 4: Кристалічні форми II, III, VI і VII (одержані за варіантом втілення 3), кожну, розміщують в термостатичних контейнерах за температури 40 °C і зберігають протягом 20 днів, з дослідженням стабільності цих кристалічних зразків за допомогою способу високоефективної рідинної хроматографії. 1. Вимірювання чистоти зразка Умови хроматографії: діоксид кремнію, хімічно зв'язаний октадецилсиланом, використовують як наповнювач; змішаний розчин 10 ммоль/л фосфатного буфера (рівень рН доводили до 7,0 за допомогою гідроксиду натрію) та ацетонітрилу у співвідношенні 2:7 за об'ємом діє як рухома фаза, температура колонки 40 °C, і довжина хвилі детекції 220 нм. Чистоту вимірюють з використанням способу внутрішнього стандарту. У рухомій фазі кристалічні форми II, III, VI і VII розподіляються в розчинах 1мг/мл, 10 мкл кожного з них потім переносять в рідинний хроматограф з реєстрацією їх хроматограм. 2. Аналіз зразка Для вимірювання чистоти еталонного зразка використовували спосіб порівняння, з виконанням вимірювань за допомогою способу зовнішнього стандарту, результати продемонстровані в Таблиці I. Таблиця I Назва зразка Перед зберіганням Після зберігання в контейнерах з термостатич-ним контролем протягом 20 днів Кристалічна форма II Чистота Вміст Кристалічна форма III Чистота Вміст Кристалічна форма VI Чистота Вміст Кристалічна форма VII Чистота Вміст 99,7 % 99,5 % 99,9 % 99,5 % 99,7 % 99,3 % 99,8 % 99,8 % 99,3 % 99,6 % 99,3 % 99,4 % 99,6 % 99,1 % 99,7 % 99,6 % 4 UA 113058 C2 3. Вимірювання розчинності у воді Для визначення розчинності у воді використовували спосіб ВЕРХ з виконанням вимірювань за допомогою способу внутрішнього стандарту. Результати продемонстровані в Таблиці II. Таблиця II Назва зразка Розчинність (мг/мл) Кристалічна форма II 0,301 Кристалічна форма VI Кристалічна форма VII 0,336 0,330 5 10 4. Визначення стабільності кристалічної структури: Виміряні з використанням фармакопейного способу оцінки стабільності: 1) Тестування фактора впливу (піддавали впливу протягом 10 днів): висока температура (60 °C), освітлення (4500 люкс), висока вологість (92,5 % ВВ, 25 °C) 2) Прискорені дослідження (герметизовані протягом 6 місяців): температура 40 °C, вологість 75 % ВВ 3) Довготривале дослідження (герметизовані протягом 12 місяців): температура 25 °C, вологість 60 % ВВ. Таблиця III Назва зразка Кристалічна форма II Кристалічна форма VI Кристалічна форма VII Висока √* x* √ температура Фактор Освітлення √ √ √ впливу Висока √ √ √ вологість Прискорені дослідження √ √ √ Довготривале дослідження √ √ √ (6 місяців) Довготривале дослідження √ √ √ (9 місяців) Довготривале дослідження √ x √ (12 місяців) *: √- стабільна; ×- нестабільна 15 20 25 30 35 Як можна побачити з результатів тестування, під час процесу приготування стабільність і чистота нової кристалічної форми VII агомелатину чітко пропонує переваги порівняно з доступними на даний час кристалічними формами, зокрема, у фармацевтичній промисловості. 5. Дослідження стабільності фармацевтичних композицій (кристалічна форма, чистота і вміст) Продукт (одержаний через варіант втілення 7) піддавали фармакопейному способу оцінювання стабільності, і він пройшов тестування фактора впливу (піддавали впливу протягом 10 днів): високої температури (40 °C), освітлення (4500 люкс), високої вологості (92,5 % ВВ, 25 °C); прискорені дослідження (герметизовані протягом 6 місяців): температура 40 °C, вологість 75 % ВВ; довготривале дослідження (герметизовані протягом 8 місяців): температура 25 °C, вологість 60 % ВВ. Результати оцінювання продемонстрували, що за вказаних вище умов ні чистота кристалічної форми, ні вміст продукту не зазнав будь-яких змін. Отже, результати тестування фармацевтичних інгредієнтів і капсул цього продукту показує, що форма VII володіє великим потенціалом у фармацевтичному виробництві. Варіант втілення 5: Сполука агомелатину формули (II) 10 г агомелатину додають до 100 мл розчину етилацетату. За температури 10 °C повільно додають краплями 4,6 г водного розчину HCl (36 %). Потім перемішують протягом 1 години з наступною фільтрацією і одержану в результаті тверду речовину двічі промивають в 10 мл етилацетату, потім висушують за температури 40 °C, щоб одержати 10,2 г форми II білої твердої речовини; чистота: 99,8 %, вихід: 88,7 %. Cl елементний аналіз: Теоретично розраховане значення: вміст Cl 11,91 ваг. % Виміряне значення: вміст Cl 11,86 ваг. % Визначення вмісту кристалів води сполуки агомелатину формули (II): 5 UA 113058 C2 5 10 15 20 25 Розрахований теоретичний вміст кристалів води C15H17NO2·HCl•H2O дорівнює 6,06 ваг. %. 5.1 Спосіб Фішера (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII M) Продукт, одержаний у варіанті втілення 5, вимірювали у відповідності зі способом Фішера, як згадувалося вище, і зареєстрований вміст кристалів води становив: 6,15 ваг. %. 5.2 Термогравіметричний аналіз (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII Q) Продукт, одержаний у варіанті втілення 5, вимірювали у відповідності з термогравіметричним аналізом, як згадувалося вище, і зареєстрована втрата кристалів води становила: 6,67 ваг. %, тобто вміст кристалів води початкового продукту становив 6,67 ваг. %. Криву ТГА, будь ласка, див. на Фігурі 3. Варіант втілення 6: Сполука агомелатину формули (III) 100 г агомелатину розмішують і розчиняють у 800 мл етилацетату. За низької температури додають краплями водний розчин HBr (8,32 г, 40 %), а потім перемішують протягом 1 години перед фільтруванням. Одержану в результаті тверду речовину потім двічі промивають у 100 мл етилацетату, потім висушують за температури 40 °C, щоб одержати 120 г білої твердої речовини; чистота 99,9 %, вихід: 85,3 %. Результати аналізу (C15H17NO2•HBr•H2O) Розраховане значення: Br% (23,35 %) Виміряне значення: Br% (23,29 %) Визначення вмісту кристалів води сполуки агомелатину формули (III): Розрахований теоретичний вміст кристалів води C15H17NO2·HBr•H2O дорівнює 5,26 ваг. %. 6.1 Спосіб Фішера (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII M) Продукт, одержаний у варіанті втілення 6, вимірювали у відповідності зі способом Фішера, як згадувалося вище, і зареєстрований вміст кристалів води становив: 5,10 ваг. %. 6.2 Термогравіметричний аналіз (Китайська фармакопея 2010 видання, додаток VIII Q) Продукт, одержаний у варіанті втілення 6, вимірювали у відповідності з термогравіметричним аналізом, як згадувалося вище, і зареєстрована втрата кристалів води становила: 5,70 ваг. %, тобто вміст кристалів води початкового продукту становив 5,70 ваг. %. Криву ТГА, будь ласка, див. на Фігурі 4. Варіант втілення 7: Приготування фармацевтичної композиції призначені 1000 капсул (доза: 25 мг) Кристалічна форма VII 25 г Лактоза (Сферолак 100) 88,9 г Стеарат магнію 1,7 г Крохмаль (Крохмаль 1500) 25,5 г Натрію карбоксиметил крохмаль(CMS-Na) 8,5 г Ac-Di-Sol® (FMC) 17 г Стеаринова кислота 3,4 г 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 35 1. Кристалічна форма агомелатину, графік рентгенофазного аналізу (порошкової рентгенодифрактометрії) якої має наступні значення для міжплощинної відстані в кристалі d, кута Брегга 2 і відносної інтенсивності: 2° 10,557 13,301 16,145 17,286 17,841 19,359 20,089 23,366 24,944 26,128 d (Å) 8,3725 6,6509 5,4855 5,1258 4,9675 4,5813 4,4164 3,8040 3,5667 3,4078 Відносна інтенсивність (І %) 32,35 11,45 10,60 6,19 100,00 10,83 11,77 29,82 21,60 12,47 включаючи кристали, пікові кути дифракції яких знаходяться в діапазоні 2±0,2° вищевказаних. 6 UA 113058 C2 5 2. Спосіб приготування кристалічної форми агомелатину за п. 1, який відрізняється тим, що сполуки агомелатину формули (II) або (III) розчиняють в оцтовій кислоті, до якої потім додають сіль оцтової кислоти з наступним додаванням краплями води до цієї реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 17-23 °C для того, щоб викликати кристалізацію, з наступним виділенням із розчину кристалів, O O N H N H CH3 MeO MeO .HBr.H O 2 .HCl.H O 2 (III) (II) 10 15 20 25 30 35 CH3 . 3. Спосіб приготування за п. 2, який відрізняється тим, що молярне співвідношення сполук агомелатину формули (II) або (III) і солі оцтової кислоти становить близько 1:1-1,5, найбільш оптимально 1:1-1,1. 4. Спосіб приготування за п. 2 або 3, який відрізняється тим, що співвідношення об'єму оцтової кислоти до води становить 1:10-30. 5. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-4, який відрізняється тим, що зазначена сіль оцтової кислоти є ацетатом калію або ацетатом амонію. 6. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-5, який відрізняється тим, що, коли температура одержаної в результаті реакційної суміші досягає 19-25 °C і, зокрема, близько 22 °C або 23 °C, додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. 7. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-6, який відрізняється тим, що воду додають краплями до одержаної в результаті реакційної суміші, яку потім перемішують за температури 20 °C, щоб викликати кристалізацію. 8. Спосіб приготування за будь-яким з пп. 2-7, який відрізняється тим, що після додавання солі оцтової кислоти реакційну суміш нагрівають до температури 30-50 °C, одержуючи в результаті прозорий розчин; зазначений розчин потім залишають охолоджуватись сам по собі і додають краплями воду, щоб викликати кристалізацію. 9. Фармацевтична композиція, яка включає кристалічну форму агомелатину за п. 1 і фармацевтично прийнятні ад'юванти або наповнювачі. 10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування захворювань мелатонінергічної системи. 11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка використовується у приготуванні лікарського засобу, де лікарський засіб застосовують для лікування порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії. 12. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні захворювань мелатонінергічної системи. 13. Фармацевтичне застосування кристалічної форми агомелатину за п. 1 в лікуванні порушень сну, стресу, тривоги, сезонного афективного розладу, тяжкої депресії, серцево-судинних захворювань, захворювань органів травлення, безсоння і втоми, викликаних зміною часових поясів, шизофренії, фобій або депресії. 7 UA 113058 C2 8 UA 113058 C2 9 UA 113058 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

New crystal form vii of agomelatine, preparation method and use thereof and pharmaceutical composition containing same

Автори англійською

Huang, Yu, Tong, Ling, Xhu, Xueyan, Shan, Hanbin, Yuan, Zhedong, Yu, Xiong

Автори російською

Хуанг Йу, Тонг Линг, Жу Ксуеян, Шан Ханбин, Йуан Жедонг, Йу Ксионг

МПК / Мітки

МПК: C07C 233/18, C07C 231/24, A61K 31/165

Мітки: застосування, фармацевтична, містить, форма, агомелатину, спосіб, яка, композиція, приготування, кристалічна

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/12-113058-kristalichna-forma-vii-agomelatinu-sposib-prigotuvannya-i-zastosuvannya-i-farmacevtichna-kompoziciya-yaka-mistit.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Кристалічна форма vii агомелатину, спосіб її приготування і застосування і фармацевтична композиція, яка її містить</a>

Подібні патенти