Кристалічна форма iii агомелатину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. Кристалічна форма III агомелатину формули (І): NHCOMe O (19) (21) a200608688 (22) 02.08.2006 (24) 11.08.2008 (31) 05.08276 (32) 03.08.2005 (33) FR (46) 11.08.2008, Бюл.№ 15, 2008 р. (72) КОКЕРЕЛЬ ЖИРАР, ЛІНОЛЬ ЖЮЛІ, СУВЬЄ ЖАН-КЛОД (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ (56) EP 0447285; 27.02.1991 UA 78825; 07.11.2000 EP 1714647; 25.10.2005 WO 2005/002562; 13.01.2005 2 83719 (13) ОПИС (11) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ UA МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ C2 A61K 31/165 A61K 31/38 A61K 31/381 A61K 31/40 A61K 31/4015 A61K 31/403 A61K 31/415 A61K 31/4409 A61K 31/445 A61K 31/495 A61K 31/535 A61K 31/5375 A61P 17/00 A61P 25/00 A61P 35/00 C07C 217/00 C07C 233/00 C07C 237/00 C07D 207/00 C07D 209/00 C07D 213/00 C07D 233/00 C07D 241/00 C07D 295/00 C07D 333/00 , (I) яка відрізняє ться тим, що має наступн у діаграму рентгеноструктурного аналізу порошку, яка виміряна з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені 3 83719 як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-тета (°) експ. 10,52 12,92 16,15 17,38 17,84 18,55 19,20 19,89 20,32 21,15 22,08 22,96 23,33 23,84 24,52 24,88 25,07 26,27 26,86 27,97 29,51 ° D ( A ) експ. 8,405 6,848 5,482 5,097 4,968 4,779 4,619 4,460 4,366 4,197 4,022 3,870 3,810 3,730 3,628 3,576 3,550 3,390 3,316 3,187 3,024 Інтенсивність (%) 100 40 53 69 96 22 97 30 24 26 16 23 95 33 25 59 90 61 22 20 43 2. Спосіб одержання кристалічної форми ІІІ сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що Винахід стосується нової кристалічної форми III агомелатину або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду формули (І): способу її одержання та фармацевтичних композицій, які її містять. Агомелатин або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамід володіє цінними фармакологічними властивостями. Фактично, його властивості є двоякими - з одного боку він володіє властивостями агоніста рецепторів мелатонінергічної системи, а з іншого властивостями антагоніста рецептора 5-HT2С. Такі властивості обумовлюють активність в центральній нервовій системі та, більш конкретно, в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцево-судинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленосгі, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. 4 агомелатин нагрівають до 110°С, витримуючи при цій температурі до повного розплавлення, і далі повільно охолоджують до кристалізації. 3. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить як активний інгредієнт кристалічну форму III агомелатину за п. 1 в сполученні з одним або більше фармацевтично прийнятних, інертних, нетоксичних носіїв. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у виробництві медикаменту для лікування мелатонінергічних розладів. 5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у виробництві медикаменту для лікування розладів сну, стресу, тривоги, сезонних афективних розладів або вираженої депресії, патології серцевосудинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, розладів мозкового кровообігу, а також при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції, імуномодулятори та протиракові засоби. Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування розкриті в [описі Європейського Патенту EP 0 447 285]. З огляду на фармацевтичну цінність вказаної сполуки, важливою є можливість отримувати її з високою чистотою та добре визначеною кристалічною формою, яка б систематично відтворювалася, що в результаті надає цінних характеристик з точки зору виготовлення препаратів, і була б достатньо стабільною для зберігання протягом тривалих періодів з мінімальними вимогами до температури, освітлення, вологості та рівню кисню. [Опис Патенту EP 0 447 285] описує одержання агомелатину у вісім стадій, починаючи з 7метокси-1-тетралону. Однак, вказаний документ не описує умов одержання агомелатину в формі, яка виявляє вказані характеристики відтворюваним чином. Заявником розроблено новий процес синтезу, який дозволяє одержувати агомелатин у добре визначеній, чудово відтворюваній кристалічній формі, яка конкретно виявляє цінні характеристики з точки зору препарату. Більш конкретно, винахід стосується кристалічної форми Пі сполуки формули (І), що характеризується наступною діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка одержана з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, 5 83719 кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-Тета (°) експ. D (А) ексПо 10,52 12,92 16,15 17,38 17,84 18,55 19,20 19,89 20,32 21,15 22,08 22,96 23,33 23,84 24,52 24,88 25,07 26,27 26,86 27,97 29,51 8,405 6,848 5,482 5,097 4,968 4,779 4,619 4,460 4,366 4,197 4,022 3,870 3,810 3,730 3,628 3,576 3,550 3,390 3,316 3,187 3,024 Інтенсивність (%) 100 40 53 69 96 22 97 30 24 26 16 23 95 33 25 59 90 61 22 20 43 Винахід також стосується процесу одержання кристалічної форми III сполуки формули (І), який характеризується тим, що агомелатин нагрівають до 110°C, витримуючи при цій температурі до повного розплавлення, і далі повільно охолоджують до кристалізації. Перевага одержання кристалічної форми полягає в тому, що це дозволяє виготовити фармацевтичні препарати систематичного і відтворюваного складу, що є особливо переважним, коли препарати призначені для перорального введення. Фармакологічне дослідження одержаної таким чином форми III продемонструвало, що вона володіє значною активністю по відношенню до центральної нервової системи та по відношенню до мікроциркуляції. Це дозволяє стверджувати, що кристалічна форма III агомелатину є корисною для лікування стресу, розладів сну, тривоги, вираженої депресії, сезонних афективних розладів, патології серцево-судинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, а також розладів мозкового кровообігу. В іншій області кристалічна форма III агомелатину, судячи з усього, може застосовуватися для в лікуванні сексуальної дисфункції, вона володіє здатністю інгібувати овуляцію, а також імуномодулюючими властивостями, завдяки чому 6 вона може застосовуватися в лікуванні раку. Кристалічна форма III агомелатину переважно буде застосовуватися в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцево-судинної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт кристалічну форму III агомелатину разом з однією або більше придатних інертних, нетоксичних допоміжних речовин. Серед фармацевтичних композицій за винаходом, які можуть бути наведені, більш конкретно, композиції, придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенне або підшкірне) або назального введення, таблетки або драже, гранули, сублінгвальні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні препарати, суспензії для перорального застосування та пасти, які розкладаються. Придатні дози можуть бути адаптовані у відповідності до природи і вираженості розладу, шляху введення та віку і маси тіла пацієнта. Дози варіюють від 0,1мг до 1г на добу в один або кілька прийомів. Приклади нижче ілюструють винахід, не обмежуючи його ніяким чином. Приклад 1 Кристалічна форма III Н-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду 100г N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду нагрівають до 110°C у вентильованому інкубаторі до повного розплавлення і потім повільно охолоджують до кристалізації. Одержана кристалічна форма III характеризується наступною діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка виміряна з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-Тета (°) експ. D (А) експо 10,52 12,92 16,15 17,38 17,84 18,55 19,20 19,89 20,32 21,15 22,08 22,96 23,33 23,84 24,52 24,88 25,07 8,405 6,848 5,482 5,097 4,968 4,779 4,619 4,460 4,366 4,197 4,022 3,870 3,810 3,730 3,628 3,576 3,550 Інтенсивність (%) 100 40 53 69 96 22 97 30 24 26 16 23 95 33 25 59 90 7 26,27 26,86 27,97 29,51 23,84 24,52 24,88 25,07 26,27 26,86 27,97 29,51 83719 3,390 3,316 3,187 3,024 3,730 3,628 3,576 3,550 3,390 3,316 3,187 3,024 61 22 20 43 33 25 59 90 61 22 20 43 Приклад 2. Фармацевтична композиція Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 Сполука за Прикладом 1 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Крохмаль кукурудзяний 26г Мальтодекстрини 9г Кремнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрій крохмаль гліколят тип А 4г Стеаринова кислота 2,6г Приклад 3. Фармацевтична композиція Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Сполука за Прикладом 1 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Повідон 9г Кремнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрію целюлози гліколят 30г Стеаринова кислота 2,6г Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601