Кристалічна форма iv агомелатину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. Кристалічна форма IV агомелатину формули (І): 2 (19) 1 3 83718 4 або більше фармацевтично прийнятними, інертними, нетоксичними носіями. 4. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у виробництві медикаменту для лікування мелатонінергічних розладів. 5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що призначена для застосування у виробництві медикаменту для лікування розладів сну, стресу, тривоги, сезонних афективних розладів або вираженої депресії, патології серцевосудинної системи, патології травної системи, без соння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, розладів мозкового кровообігу, а також при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції, імуномодулятори та протиракові засоби. Винахід стосується нової кристалічної форми IV агомелатину або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду формули (І): Заявником розроблено новий процес синтезу, який дозволяє одержувати агомслатин у добре визначеній, чудово відтворюваній кристалічній формі, яка конкретно виявляє цінні характеристики з точки зору препарату. Більш конкретно, винахід стосується кристалічної форми IV сполуки формули (І), що характеризується наступною діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка одержана з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): способу її одержання та фармацевтичних композицій, які її містять. Агомелатин або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамiд володіє цінними фармакологічними властивостями. Фактично, його властивості є двоякими — з одного боку він володіє властивостями агоніста рецепторів мелатонінергічної системи, а з іншого — властивостями антагоніста рецептора 5-НТ2C. Такі властивості обумовлюють активність в центральній нервовій системі та, більш конкретно, в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцевосудинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування розкриті в описі Європейського Патенту EP 0 447 285. З огляду на фармацевтичну цінність вказаної сполуки, важливою є можливість отримувати її з високою чистотою та добре визначеною кристалічною формою, яка б систематично відтворювалася, що в результаті надає цінних характеристик з точки зору виготовлення препаратів, і була б достатньо стабільною для зберігання протягом тривалих періодів з мінімальними вимогами до температури, освітлення, вологості та рівню кисню. Опис Патенту EP 0 447 285 описує одержання агомелатину у вісім стадій, починаючи з 7метокси-1-тетралону. Однак, вказаний документ не описує умов одержання агомелатину в формі, яка виявляє вказані характеристики відтворюваним чином. 2-Тета (°) екси. 5,04 10,16 10,51 15,22 16,75 17,41 18,03 18,81 20,48 21,61 23,27 24,04 24,27 24,77 25,57 27,06 27,95 D (Å) екш. Інтенсивність (%) 17,524 8,703 8,409 5,818 5,288 5,089 4,915 4,714 4,333 4,110 3,819 3,699 3,665 3,591 3,481 3,292 3,190 8 68 9 28 39 60 100 71 37 16 11 26 42 24 13 6 11 Винахід також стосується процесу одержання кристалічної форми IV сполуки формули (І), який характеризується тим, що агомелатин нагрівають до 110°C, витримуючи при цій температурі до повного розплавлення, і далі швидко охолоджують до температури 50-70°С, після чого витримують при температурі 70°С протягом приблизно 5год, до кристалізації. Перевага одержання кристалічної форми полягає в тому, що це дозволяє виготовити фармацевтичні препарати систематичного і відтворюва 5 83718 ного складу, що є особливо переважним, коли препарати призначені для перорального введення. Фармакологічне дослідження одержаної таким чином форми IV продемонструвало, що вона володіє значною активністю по відношенню до центральної нервової системи та по відношенню до мікроциркуляції. Це дозволяє стверджувати, що кристалічна форма IV агомелатину є корисною для лікування стресу, розладів сну, тривоги, вираженої депресії, сезонних афективних розладів, патології серцево-судинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, а також розладів мозкового кровообігу. В іншій області кристалічна форма IV агомелатину, судячи з усього, може застосовуватися для в лікуванні сексуальної дисфункції, вона володіє здатністю інгібувати овуляцію, а також імуномодулюючими властивостями, завдяки чому вона може застосовуватися в лікуванні раку. Кристалічна форма IV агомелатину переважно буде застосовуватися в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцево-судинної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт кристалічну форму IV а гомелатину разом з однією або більше придатних інертних, нетоксичних допоміжних речовин. Серед фармацевтичних композицій за винаходом, які можуть бути наведені, більш конкретно, композиції, придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенне або підшкірне) або назального введення, таблетки або драже, гранули, сублінгвальні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні препарати, суспензії для перорального застосування та пасти, які розкладаються. Придатні дози можуть бути адаптовані у відповідності до природи і вираженості розладу, шляху введення та віку і маси тіла пацієнта. Дози варіюють від 0,1мг до 1г на добу в один або кілька прийомів. Приклади нижче ілюструють винахід, не обмежуючи його ніяким чином. Приклад 1 Кристалічна форма IV N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду Комп’ютерна в ерстка О. Рябко 6 100г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду нагрівають до 110°C, витримуючи при цій температурі до повного розплавлення, і далі швидко охолоджують до температури 50-70°C, після чого витримують при температурі 70°С протягом приблизно 5 год, до кристалізації. Одержана кристалічна форма IV характеризується наступною діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка виміряна з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжштощинної відстані d, кута Брага 2тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-Тета (°) експ. 5,04 10,16 10,51 15,22 16,75 17,41 18,03 18,81 20,48 21,61 23,27 24,04 24,27 24,77 25,57 27,06 27,95 D (Å) експ. 17,524 8,703 8,409 5,818 5,288 5,089 4,915 4,714 4,333 4,110 3,819 3,699 3,665 3,591 3,481 3,292 3,190 Інтенсивність (%) 8 68 9 28 39 60 100 71 37 16 11 26 42 24 13 6 Приклад 2 Фармацевтична композиція Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Сполука за Прикладом 1 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Крохмаль кукурудзяний 26г Мальтодекстрини 9г Кремнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрій крохмаль гліколят тип А 4г Стеаринова кислота 2,6г. Приклад 3 Фармацевтична композиція Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Сполука за Прикладом 1 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Повідон 9г Кремнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрію целюлози гліколят 30г Стеаринова кислота 2,6г. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601