Кристалічна форма v агомелатину, спосіб її одержання і фармацевтична композиція, яка її містить

1. Кристалічна форма V агомелатину формули (І): (19) 1 3 83720 4 переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'яза них з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, розладів мозкового кровообігу, а також при сексуальній дисфункції, як інгібітори овуляції, імуномодулятори та протиракові засоби. Винахід стосується нової кристалічної форми V агомелатину або N-[2-(7-уіетокси-1нафтил)етил]ацетаміду формули (І): дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-Тета (°) експ. способу її одержання та фармацевтичних композицій, які її містять. Агомелатин або N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетамід володіє цінними фармакологічними властивостями. Фактично, його властивості є двоякими - з одного боку він володіє властивостями агоніста рецепторів мелатонінергічної системи, а з іншого властивостями антагоніста рецептора 5-НТ2С. Такі властивості обумовлюють активність в центральній нервовій системі та, більш конкретно, в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцево-судинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. Агомелатин, його одержання і терапевтичне застосування розкриті в [описі Європейського Патенту ЕР 0 447 285]. З огляду на фармацевтичну цінність вказаної сполуки, важливою є можливість отримувати її з високою чистотою та добре визначеною кристалічною формою, яка б систематично відтворювалася, що в результаті надає цінних характеристик з точки зору розчинення та виготовлення препаратів, і була б достатньо стабільною для зберігання протягом тривалих періодів з мінімальними вимогами до температури, освітлення, вологості та рівню кисню. [Опис Патенту ЕР 0 447 285] описує одержання агомелатину у вісім стадій, починаючи з 7метокси-1-тетралону. Однак, вказаний документ не описує умов одержання агомелатину в формі, яка виявляє вказані характеристики відтворюваним чином. Заявником розроблено новий процес синтезу, який дозволяє одержувати агомелатин у добре визначеній, чудово відтворюваній кристалічній формі, яка конкретно виявляє цінні характеристики з точки зору розчинення та виготовлення препаратів. Більш конкретно, винахід стосується кристалічної форми V сполуки формули (І), що характеризується наступною діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка одержана з використанням D (Å) експ. 9,84 12,40 13,31 15,14 15,98 16,62 17,95 18,88 20,49 20,99 23,07 23,44 24,28 25,10 26,02 26,82 27,51 8,979 7,134 6,646 5,848 5,543 5,329 4,939 4,697 4,332 4,228 3,852 3,792 3,663 3,545 3,422 3,322 3,239 Інтенсивність (%) 17 15 19 18 18 19 100 65 24 34 39 36 58 19 15 19 16 Винахід також стосується процесу одержання кристалічної форми V сполуки формули (І), який характеризується тим, що агомелатин обробляють способом механічного помелу високої інтенсивності ("high energy")· В способі кристалізації за винаходом можна використовувати сполуку формули (І), одержану за будь-яким способом. Винахід також стосується іншого способу одержання кристалічної форми V сполуки формули (І), який характеризується тим, що агомелатин нагрівають до повного розплавлення і потім негайно вміщують в середовище з кімнатною температурою з одночасним додаванням невеликої кількості свіже приготованої кристалічної форми V сполуки формули (І), після чого суміш о холоджують до повної кристалізації. Переважно у другому способі кристалізації за винаходом агомелатин буде плавитися при 110°С. Кількість кристалічної форми V, яку додають у вказаному другому способі за винаходом, переважно буде становити від 1/100 до 1/50 від маси агомелатину. В другому способі кристалізації за винаходом можна використовувати сполуку формули (І), одержану за будь-яким способом. Перевага одержання кристалічної форми полягає в тому, що це дозволяє виготовити фармацевтичні препарати систематичного і відтворюваного складу, які в результаті демонструють цінні характеристики з точки зору розчинення, що є 5 83720 особливо переважним, коли препарати призначені для перорального введення. Фармакологічне дослідження одержаної таким чином форми V продемонструвало, що вона володіє значною активністю по відношенню до центральної нервової системи та по відношенню до мікроциркуляції. Це дозволяє стверджувати, що кристалічна форма V агомелатину є корисною для лікування стресу, розладів сну, тривоги, вираженої депресії, сезонних афективних розладів, патології серцево-судинної системи, патології травної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, шизофренії, панічних нападів, меланхолії, розладів апетиту, ожиріння, безсоння, болю, психотичних розладів, епілепсії, діабету, хвороби Паркінсона, старечого недоумства, різноманітних розладів, пов'язаних з нормальним або патологічним старінням, мігрені, ослаблення пам'яті, хвороби Альцгеймера, а також розладів мозкового кровообігу. В іншій області кристалічна форма V агомелатину, судячи з усього, може застосовуватися для лікування сексуальної дисфункції, вона володіє здатністю інгібувати овуляцію, а також імуномодулюючими властивостями, завдяки чому вона може застосовуватися в лікуванні раку. Кристалічна форма V агомелатину переважно буде застосовуватися в лікуванні вираженої депресії, сезонних афективних розладів, розладів сну, патології серцево-судинної системи, безсоння та втомленості, які є наслідком розладу нормального циркадного ритму внаслідок швидкого переміщення між часовими поясами Землі, розладів апетиту та ожиріння. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають як активний інгредієнт кристалічну форму V агомелатину разом з однією або більше придатних інертних, нетоксичних допоміжних речовин. Серед фармацевтичних композицій за винаходом, які можуть бути наведені, більш конкретно, композиції, придатні для перорального, парентерального (внутрішньовенне або підшкірне) або назального введення, таблетки або драже, гранули, сублінгвальні таблетки, желатинові капсули, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єкційні препарати, суспензії для перорального застосування та пасти, які розкладаються. Придатні дози можуть бути адаптовані у відповідності до природи і вираженості розладу, шляху введення та віку і маси тіла пацієнта. Дози варіюють від 0,1мг до 1г на добу в один або кілька прийомів. Приклади нижче ілюструють винахід, не обмежуючи його ніяким чином. 6 Приклад 1. Кристалічна форма V N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду 100г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду вміщують до механічної дробарки млина варіативно-планетарного типу приблизно на 6год. Одержана в такий спосіб тверда речовина характеризується діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка виміряна з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2-тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 2-Тета (°) експ. D (Å)експ. 9,84 12,40 13,31 15,14 15,98 16,62 17,95 18,88 20,49 20,99 23,07 23,44 24,28 25,10 26,02 26,82 27,51 8,979 7,134 6,646 5,848 5,543 5,329 4,939 4,697 4,332 4,228 3,852 3,792 3,663 3,545 3,422 3,322 3,239 Інтенсивність (%) 17 15 19 18 18 19 100 65 24 34 39 36 58 19 15 19 16 Приклад 2. Кристалічна форма V N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду 100г N-[2-(7-метокси-1-нафтил)етил]ацетаміду вміщують до вентильованого інкубатору при 110°С. Після проходження 1год при 110°С продукт негайно вміщують в середовище з кімнатною температурою та вносять 0,05г структурно чистої кристалічної форми V N-[2-(7-метокси-1нафтил)етил]ацетаміду, одержаної механічним помелом високої інтенсивності ('high energy"). Після проходження 5хв кристалізація закінчується і одержана тверда речовина характеризується діаграмою рентгеноструктурного аналізу порошку, яка виміряна з використанням дифрактометра Siemens D5005 (мідний антикатод) та виражена в значеннях міжплощинної відстані d, кута Брага 2тета, інтенсивності та відносної інтенсивності (виражені як відсоток від найбільш інтенсивного випромінювання): 7 2-Тета (°) експ. 9,84 12,40 13,31 15,14 15,98 16,62 17,95 18,88 20,49 20,99 23,07 23,44 24,28 25,10 26,02 26,82 27,51 D (Å) експ. 8,979 7,134 6,646 5,848 5,543 5,329 4,939 4,697 4,332 4,228 3,852 3,792 3,663 3,545 3,422 3,322 3,239 83720 Інтенсивність (%) 17 15 19 18 18 19 100 65 24 34 39 36 58 19 15 19 16 Приклад 3. Фармацевтична композиція Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 8 Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Сполука за Прикладом 1 або Прикладом 2 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Крохмаль кукурудзяний 26г Мальтодекстрини 9г Коемнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрій крохмаль гліколят тип А 4г Стеаринова кислота 2,6г Приклад 4. Фармацевтична композиція Рецептура для виготовлення 1000 таблеток, кожна з яких містить дозу 25мг: Сполука за Прикладом 1 або Прикладом 2 25г Лактози моногідрат 62г Магнію стеарат 1,3г Повілон 9г Кремнію діоксид, колоїдний безводний 0,3г Натрію целюлози гліколят 30г Стеаринова кислота 2,6г Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601