Двошаровий композиційний таблетований склад, що містить аторвастатин, ірбесартан і карбонат магнію

Реферат: Винахід стосується двошарового композиційного таблетованого складу, який включає: (а) перший шар, що містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль; і (b) другий шар, що містить аторвастатин або його фармацевтично прийняту сіль і карбонат магнію (MgCO3) у масовому відношенні від 1:4 до 1:5; а також спосіб одержання цього складу. UA 115995 C2 (12) UA 115995 C2 UA 115995 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ОПИС Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується двошарового композиційного таблетованого складу, що містить аторвастатин, ірбесартан і карбонат магнію, який поліпшений за біодоступністю і ступенем розчинення. Рівень техніки Аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою селективний і конкурентний інгібітор HMG-CoA редуктази. Зокрема, аторвастатин кальцій, показаний нижче формулою (I) (назва за IUPAK: кальцій [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфеніл)-β,δ-дигідрокси-5-(1метилетил)-3-феніл-4-[(феніламіно)карбоніл]-1Н-пірол-1-гептаноат (2:1)), знижує рівень холестерину ліпопротеїнів низької густини в крові, діючи як засіб для зниження ліпідів, застосовуваний для лікування дисліпідемії. Окрім того, аторвастатин кальцій відомий для зниження смертності, пов'язаної з серцево-судинними захворюваннями, і знижує ймовірність інсульту в людей із підвищеним ризиком. . Ірбесартан являє собою потенційний антагоніст рецепторів ангіотензину II, який блокує взаємодію ангіотензину II, причинного агента звуження кровоносних судин, з АТ 1-рецепторами ангіотензину, щоб спричинювати зниження кров'яного тиску. Ірбесартан селективно інгібує АТ 1рецептори, але не блокує ангіотензин II від зв'язування з АТ2-рецепторами, таким чином пригнічується ріст ендотеліальних клітин, звуження кровоносних судин і регенерація тканини з одночасним збереженням вазодилатаційної активності. Міжнародна патентна публікація № WO 03/011283 розкриває композиційний склад, що містить аторвастатин кальцій і амлодипін безилат, у якому лужна речовина, що дає рн 5 або вище, використана як стабілізатор для аторвастатину кальцію. У композиційному складі використаний як лужний засіб карбонат кальцію, фосфат дикальцію або фосфат трикальцію. Аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль і карбонат кальцію використані в співвідношенні від приблизно 1:1 до 1:4 (мас./мас.). Відповідно до вищенаведеного способу, лужна речовина гарантує підвищену стійкість аторвастатину. Із погляду фармакокінетичного або клінічного аспекту, однак, застосування лужної речовини потребує більшої дози аторвастатину для бажаного терапевтичного ефекту. Корейська патентна публікація (Korean Patent Laid-Open Publication № 2011-126020) описує двошаровий композиційний таблетований склад, яка складається з першого шару, що містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль, і другого шару, що містить інгібітор HMGCoA-редуктази і лужну речовину, при цьому розкривається, що лужна речовина підвищує стійкість інгібітору HMG-CoA-редуктази й СаСО3, MgCO3 або їх суміш можуть бути застосовані як лужний засіб. Хоча такі лужні засоби відомі для стабілізації інгібіторів HMG-CoA-редуктази, включаючи аторвастатин, додаткові дослідження вимагаються для підвищення ступеня розчинення й біодоступності інгібіторів HMG-CoA-редуктази шляхом застосування лужних засобів. Ці винахідники розпочали спроби для підвищення ступеня розчинення й біодоступності композиційного складу, що містить ірбесартан і аторвастатин; й установили, що сумісна присутність карбонату магнію в певному масовому відношенні до аторвастатину в шарі відмінно впливає на позитивну динаміку лікарського засобу в плані його розчинення й поглинання в організмі, і таким чином виконали даний винахід. Суть винаходу Відповідно до цього, задача даного винаходу полягає в тому, щоб запропонувати фармацевтичний композиційний склад, яка містить ірбесартан і аторвастатин, який виявляє відмінну біодоступність і оптимальний профіль розчинення. 1 UA 115995 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Інша задача даного винаходу полягає в тому, щоб запропонувати спосіб отримання фармацевтичного композиційного складу. Відповідно до одного аспекту даного винаходу, запропонована двошаровий композиційний таблетований склад, що містить: (а) перший шар, що містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль; і (b) другий шар, що містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і карбонат магнію в масовому відношенні від 1:4 до 1:5. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, запропонований спосіб одержання двошарового композиційного таблетованого складу, що включає: 1) утворення гранул, що містять ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль; 2) утворення гранул, що містять аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і карбонат магнію в масовому відношенні від 1:4 до 1:5; і 3) стискання гранул з ірбесартану, отриманих на стадії 1), і гранул з аторвастатину, отриманих на стадії 2), у двошарову таблетку. Короткий опис креслень Вищенаведені й інші аспекти й особливості даного винаходу стануть очевидними з наступного опису винаходу при взятті їх у поєднанні з супровідними кресленнями, які відповідно показують: фіг. 1: порівняння профілю розчинення між двошаровими таблетками ірбесартанаторвастатин, отриманими в порівняльних прикладах 1-3 і прикладах 1-3, і комерційно доступним продуктом (Lipitor Tab.); фіг. 2: порівняння 10-хв ступеня розчинення аторвастатину між двошаровими таблетками ірбесартан-аторвастатин, отриманими в порівняльних прикладах 1-3 і прикладах 1-3, і комерційно доступним продуктом (Lipitor Tab.); фіг. 3: порівняння рівня аторвастатину в крові-часового профілю між двошаровими таблетками ірбесартан-аторвастатин, отриманими в порівняльних прикладах 1-3 і прикладах 13, і комерційно доступним продуктом (Lipitor Tab.). Докладний опис винаходу Даний винахід стосується двошарового композиційного таблетованого складу, що містить: (а) перший шар, що містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль; і (b) другий шар, що містить аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і карбонат магнію в масовому співвідношенні від 1:4 до 1:5. Докладний опис буде дано, виходячи з властивостей і типів інгредієнтів, використовуваних у двошаровому композиційному таблетованому складі даного винаходу нижче. (І) Перший шар Перший шар двошарового композиційного таблетованого складу згідно з даним винаходом містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль. Ірбесартан (назва за IUPAK: 2-бутил-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-тетразол-5-іл)феніл]феніл}метил)1,3-діазаспіро[4,4]нон-1-ен-4-он) являє собою довго діючий антагоніст рецепторів ангіотензину II, що має високу специфічність із рецептором ангіотензину. Ірбесартан функціонує шляхом блокування активностей ангіотензину, включаючи звуження кровоносних судин, вивільнення альдостерону, зворотне всмоктування води й натрію, і тому ірбесартан застосовуваний для лікування серцево-судинних захворювань, таких, як гіпертензія й серцева недостатність, між іншим. Ірбесартан має структуру формули (II), наведену нижче, і розкритий у патенті США № 5270317. . У даному винаході може бути використана будь-яка фармацевтично прийнятна сіль ірбесартану, тому що вона легко доступна фахівцеві в даній галузі, включаючи гідрохлориди, солі натрію, солі калію, солі магнію й солі амонію. У першому шарі згідно з даним винаходом ірбесартан або його фармацевтично прийнятна сіль може міститися в кількості від 20 до 80 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 50 до 70 % мас. із відповідністю терапевтично ефективній 2 UA 115995 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості, що змінюється від 8 до 600 мг і переважно від 100 до 200 мг у кожній одиничній препаративній формі, але без обмеження тільки цим. Окрім того, перший шар може ще містити фармацевтично прийнятну добавку. Фармацевтично прийнятна добавка може бути вибрана з групи, що складається з водного розчинника, зв'язувальної речовини, розпушувача, змащувальної речовини, поверхневоактивної речовини та їхньої суміші. У даному винаході, водний розчинник може бути вибраний із групи, що складається з мікрокристалічної целюлози, гідроксипропілцелюлози, попередньо желатинованого крохмалю, глюкози, сахарози, лактози, сорбіту, маніту, дульциту, рибіту, ксиліту та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Водний розчинник може бути використаний у кількості від 5 до 50 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 8 до 30 % мас. У даному винаході, зв'язувальна речовина може бути вибрана із групи, що складається з альгінової кислоти, альгінату натрію, натрійкарбоксиметилцелюлози, етилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксиметилцелюлози, метилцелюлози, желатину, повідону, крохмалю, попередньо желатинованого крохмалю, та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Зв'язувальна речовина може бути використана в кількості від 0,5 до 10 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 2 до 5 % мас. Розпушувач у даному винаході може бути вибраний з альгінової кислоти, альгінату натрію, натрійкарбоксиметилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, порошкової целюлози, натрійкроскармелози, кросповідону, попередньо желатинізованого крохмалю, гліколату натрію, крохмалю, та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Розпушувач, може бути використаний у кількості від 0,5 до 20 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 2 до 10 % мас. У даному винаході змащувальна речовина може бути вибрана з групи, що складається з, але без обмеження тільки цим, стеарату кальцію, гліцерилмоностеарату, гліцерилпальмітостеарату, стеарату магнію, лаурилсульфату натрію, стеарилфумарату натрію, стеарату цинку, стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, поліетиленгліколю, бензоату натрію, тальку, та їхньої суміші. Змащувальна речовина може бути використана в кількості від 0,1 до 10 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 0,5 до 2 % мас. У даному винаході, поверхнево-активна речовина може бути вибрана з групи, що складається з лаурилсульфату натрію, полоксамеру, поліетиленгліколю, та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Поверхнево-активна речовина може бути використана в кількості від 0,5 до 20 % мас., у розрахунку на загальну масу першого шару, і переважно в кількості від 2 до 5 % мас. (ІІ) Другий шар У другому шарі двошарового композиційного таблетованого складу згідно з даним винаходом аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль змішані з карбонатом магнію в масовому відношенні від 1:4 до 1:5. Аторвастатин функціонує для зниження ліпопротеїну крові або рівнів ліпідів і використовується для запобігання або лікування гіперліпемії й артеріосклерозу. Будь-яка фармацевтично прийнятна сіль аторвастатину, що є легко доступною для фахівця в даній галузі, може бути використана в даному винаході, що представлено солями кальцію, гідрохлоридами, солями натрію, солями калію, солями магнію й солями амонію, з перевагою для солей кальцію. Переважно, аторвастатин є ангідридною формою. У другому шарі згідно з даним винаходом аторвастатин або його фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,5 до 20 % мас., у розрахунку на загальну масу другого шару, і переважно в кількості від 2 до 5 % мас. з відповідністю терапевтично ефективній кількості, що змінюється від 1 до 80 мг і переважно від 5 до 50 мг у кожній одиничній препаративній формі, але без обмеження тільки цим. Будучи присутнім тільки в тому ж шарі, що містить аторвастатин, карбонат магнію підсилює не тільки стабільність аторвастатину з супутнім підвищенням аторвастатину в ступені розчинення й біоактивності, але також запобігає взаємодії аторвастатину з ірбесартаном згідно з даним винаходом. Як зазначено вище, масове відношення аторвастатину до карбонату магнію в другому шарі в межах від 1:4 до 1:5. Якщо масове відношення аторвастатину до карбонату магнію менше, ніж 1:4, вища доза аторвастатину потрібна для досягнення терапевтично ефективного рівня або бажаного терапевтичного ефекту. З іншого боку, коли масове відношення аторвастатину до карбонату магнію перевищує 1:5, не спостерігаються ніякі додаткові підвищення профілю 3 UA 115995 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинення або концентрації крові. Окрім того, надлишок карбонату магнію є некорисним з причини розтяжності лікарського засобу й ефективності продукції. Більше того: коли масове відношення відхиляється від інтервалу, Сmax твердої лікарської форми становить понад 125 % від форми раніше існуючого ринкового засобу (наприклад, Lipitor Tab.), що може вести до розгляду сполуки як лікарського засобу, відмінного від раніше існуючих, комерційно доступних форм. У такому випадку, повинно бути представлене повідомлення про профілі безпеки, отримані проведенням додаткових дослідів. Відповідно, масове відношення аторвастатину до карбонату магнію в даному винаході переважно знаходиться в інтервалі від 1:4 до 1:5. Окрім того, другий шар може ще містити фармацевтично прийнятну добавку. Фармацевтично прийнятна добавка може бути вибрана з групи, що складається з водного розчинника, зв'язувальної речовини, розпушувача, змащувальної речовини та їхньої суміші. У даному винаході водний розчинник може бути вибраний із групи, що складається з мікрокристалічної целюлози, гідроксипропілцелюлози, попередньо желатинізованого крохмалю, глюкози, сахарози, лактози, сорбіту, маніту, дульциту, рибіту, ксиліту та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Водний розчинник може бути використаний у кількості від 5 до 80 % мас., у розрахунку на загальну масу другого шару, і переважно в кількості від 10 до 50 % мас. У даному винаході зв'язувальна речовина можебути вибрана з групи, що складається з, але без обмеження тільки цим, альгінової кислоти, альгінату натрію, натрійкарбоксиметилцелюлози, етилцелюлози, гідроксіетилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідроксиметилцелюлози, метилцелюлози, желатину, повідону, крохмалю, попередньо желатинізованого крохмалю, та їхньої суміші. Зв'язувальна речовина може бути використана в кількості від 0,1 до 5 % мас., у розрахунку на загальну масу другого шару, і в кількості від 0,5 до 2 % мас. Розпушувач у даному винаході може бути вибраний з альгінової кислоти, альгінату натрію, натрійкарбоксиметилцелюлози, мікрокристалічної целюлози, порошкової целюлози, натрійкроскармелози, кросповідону, попередньо желатинізованого крохмалю, гліколату натрію, крохмалю, та їхньої суміші, але без обмеження тільки цим. Розпушувач може бути використаний у кількості від 2 до 50 % мас., у розрахунку на загальну масу другого шару, і переважно в кількості від 5 до 20 % мас. У даному винаході змащувальна речовина може бути вибрана з групи, що складається з, але без обмеження тільки цим, стеарату кальцію, гліцерилмоностеарату, гліцерилпальмітостеарату, стеарату магнію, лаурилсульфату натрію, стеарилфумарату натрію, стеарату цинку, стеаринової кислоти, гідрованої рослинної олії, поліетиленгліколю, бензоату натрію, тальку, та їхньої суміші. Змащувальна речовина може бути використана в кількості від 0,1 до 5 % мас., у розрахунку на загальну масу другого шару, і переважно в кількості від 0,5 до 2 % мас. (ІІІ) Двошарова таблетка Двошаровий композиційний таблетований склад згідно з даним винаходом має двошарову структуру, у якій гранули ірбесартану або його фармацевтично прийнятної солі присутні в першому шарі, тоді як гранули суміші аторвастатину або його фармацевтично прийнятної солі й карбонату магнію за масового відношення від 1:4 до 1:5 утворюють другий шар, за допомогою чого дві гранули можуть бути заблоковані від контакту одна з одною по можливості більше з поліпшенням аторвастатину в міру розчинення й біодоступності. Зокрема, двошаровий композиційний таблетований склад згідно з даним винаходом, який відрізняється співіснуванням аторвастатину й карбонату магнію в масовому відношенні від 1:4 до 1:5 у другому шарі, може скасовувати проблеми стійкості й ступеня розчинення, що є найважливішими факторами у фармакокінетиці композиційних лікарських форм. Двошаровий композиційний таблетований склад відповідно до одного варіанта даного винаходу може вивільняти аторвастатин у ступені 30 % або більше в межах 10 хв., що є найвідмітнішою часовою межею на профілі розчинення, і який аналогічний або перевищує комерційно доступний продукт Lipitor Tab., виходячи з фармацевтичної ефективності. Двошаровий композиційний таблетований склад даного винаходу може бути отриманий використанням способу, який включає стадії: 1) утворення гранул, що містять ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль; 2) утворення гранул, що містять аторвастатин або його фармацевтично прийнятну сіль і карбонат магнію в масовому відношенні від 1:4 до 1:5; і 3) стискання гранул з ірбесартану, отриманих на стадії 1), і гранул з аторвастатину, отриманих на стадії 2), у двошарову таблетку. Стадії способу одержання за даним винаходом можуть бути виконані під час використання звичайних процесів. В одному варіанті здійснення даного винаходу гранули ірбесартану або аторвастатину можуть бути утворені відповідно до процесу гранулювання, що включає стадії: 4 UA 115995 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (а) змішування ірбесартану або аторвастатину з розпушувачем, і необов'язково з частиною або всіма іншими добавками, необхідними для кінцевої композиції (добавки можуть включати розчинник, зв'язувальну речовину й інші засоби, необхідні для оброблюваності, текучості, стійкості й утворення стандартної лікарської форми); (b) додавання розчинника для гранулювання в суміш, отриману на стадії (а) (переважний розчинник для гранулювання може бути водою, етанолом, ізопропіловом спиртом, або їх сумішшю), та інші інгредієнти, відомі в даній галузі (наприклад, зв'язувальна речовина, змочувальна речовина, поверхнево-активна речовина, тощо), можуть бути додані в розчинник для гранулювання); (с) сушіння утвореної сирої маси, отриманої на стадії (b), із використанням повітряної сушарки, поличної сушарки, сушарки з псевдорідким шаром або мікрохвильової сушарки (процес сушіння може бути, здійснений, наприклад, при 40-60 °C); (d) дроблення або просівання висушеної речовини, отриманої на стадії (с) (використання сита з 14-40 меш, наприклад, 30 меш); і (е) змішування порошку, отриманого на стадії (d), із додатковим засобом (наприклад, зі змащувальною речовиною, ) і створення суміші в гранулах. Якщо АUC або Cmax нової композиційного складу перевищує 125 % аналогічної величини раніше існуючої комерційно доступного лікарського складу, новий композиційний склад розглядається як такий, що має інший профіль за стабільністю порівняно з комерційно доступним лікарським препаратом. У даному випадку, має бути надане повідомлення про профіль стабільності композиційного складу для досягнення офіційного розгляду по лінії дозволу. Однак експеримент для забезпечення даних, релевантних токсичності складу, є неефективним у світлі часових і фінансових аспектів. Окрім того, навіть якщо додатковий клінічний досвід виконаний для нового композиційного складу, він не гарантує безпеку композиційного складу. Відповідно, АUC або Cmax поряд з іншим, є важливим чинником, призначеним для розгляду в розробці композиційного складу. Двошаровий композиційний таблетований склад даного винаходу, у якому ірбесартан і аторвастатин обмежені в межах першого й другого шарів, відповідно, коливається у відношенні AUC T/R від 0,85 до 1,18, із величинами Сmax, ідентичними величині комерційно доступного продукту (Lipitor Tab.) із 90 % довірчим інтервалом (див. фіг. 3 й таблицю 5), і тому виявляє профіль безпеки, що дорівнює профілю комерційно доступного продукту. Відповідно, композиційний склад даного винаходу з кращим поглинанням лікарського засобу в організмі й кращими властивостями з розчинення застосовний як терапевтичний засіб при гіпертензії й гіперхолестеринемії. ПРИКЛАДИ Далі даний винахід описаний докладніше. Наступні приклади дані тільки з метою ілюстрації, але не призначені для обмеження охоплення винаходу. Приклад одержання 1. Одержання гранул ірбесартану Як видно з композиції таблиці 1, ірбесартан (Hanmi Fine Chemical, Корея) змішували з манітом, попередньо желатинізованим крохмалем і натрійкроскармелозою (DMV International), додавали з рідкою зв'язувальною речовиною повідон (BASF, Німеччина) і Poloxamer 188 (BASF, Німеччина) у воді й сушили з наступним скринінгом сирої маси через сито в 30-меш для одержання вологих гранул. Потім вологі гранули змішували зі стеаратом магнію для одержання гранул ірбесартану. 45 Таблиця 1 Одержання гранул ірбесартану Інгредієнт (одиниця: мг) Ірбесартан Маніт Попередньо желатинований крохмаль Натрійкроскармелоза Провідон Полоксамер 188 Вода Стеарат магнію Загальне Приклад одержання 1 150 47 23 12 8 9 80 4 253 5 UA 115995 C2 5 Приклади одержання від 2-1 до 2-6. Одержання гранул аторвастатину Згідно з даними, показаними у таблиці 2, аторвастатин кальцій (TEVA, Індія) змішували з лактозою, мікрокристалічною целюлозою, кросповідоном (BASF, Німеччина) і карбонатом магнію (Tomita, Японія), додавали з рідкою зв'язувальною речовиною НРС (Nippon Soda, Японія) і полісорбатом 80 (Croda, США) і сушили з наступним скринінгом сирої маси через сито в 30-меш для одержання вологих гранул. Потім вологі гранули змішували зі стеаратом магнію для одержання гранул аторвастатину. Таблиця 2 Одержання гранул аторвастатину Інгредієнт (одиниця: мг) Аторвастатин кальцій (Аторвастатин сам по собі) Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Кросповідон Карбонат магнію (Мас. відношення до аторвастатину) HPC Полісорбат 80 Вода Стеарат магнію Загальне 10 15 20 Приклади одержання 2-3 2-4 10,85 10,85 (10) (10) 120 120 65,6 65,6 36 36 45 50 2-1 10,85 (10) 120 65,6 36 35 2-2 10,85 (10) 120 65,6 36 40 3,5 4 4,5 3 1,2 300 3 274,65 3 1,2 300 3 279,65 3 1,2 300 3 284,65 2-5 10,85 (10) 120 65,6 36 57 2-6 10,85 (10) 120 65,6 36 66 5 5,7 6,6 3 1,2 300 3 289,65 3 1,2 300 3 296,65 3 1,2 300 3 305,65 Порівняльні приклади 1-3. Одержання двошарової таблетки ірбесартан-аторвастатин Як показано в таблиці 3 нижче, гранули, отримані в прикладі одержання 1 і в прикладах одержання 2-2, 2-5 або 2-6, комбінували, щоб отримати композиційні склади, що містять ірбесартан і аторвастатин. Під час застосування двошарової таблетованої сполуки гранули ірбесартану й гранули аторвастатину пресували в двошарові таблетки, що складаються з першого шару, що містить 150 мг ірбесартану, і другого шару, що містить 10 мг аторвастатину на таблетку. Приклади 1-3. Одержання двошарової таблетки ірбесартан-аторвастатин Як показано в таблиці 3 нижче, гранули, отримані в прикладі одержання 1 і в прикладах одержання 2-2, 2-3 або 2-4, комбінували, щоб отримати композиційні препарати, що містять ірбесартан і аторвастатин. Під час застосування двошарового таблеткового пресу гранули ірбесартану і гранули аторвастатину пресували в двошарові таблетки, що складаються з першого шару, що містить 150 мг ірбесартану, і другого шару, що містить 10 мг аторвастатину на таблетку. Таблиця 3 Одержання композиційних препаратів, що містять ірбесартан і аторвастатин Таблетка Порівняльний приклад 1 Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Ірбесартан Аторвастатин Двошарова таблетка Приклад одержання 1 Приклад одержання 2-1 Двошарова таблетка Двошарова таблетка Двошарова таблетка Приклад одержання 1 Приклад одержання 1 Приклад одержання 1 Приклад одержання 2-2 Приклад одержання 2-3 Приклад одержання 2-4 Двошарова таблетка Приклад одержання 1 Приклад одержання 2-5 Двошарова таблетка Приклад одержання 1 Приклад одержання 2-6 25 6 UA 115995 C2 5 10 15 Експериментальний приклад 1. Оцінка розчинення композиційного складу Двошарові таблетки, отримані в порівняльних прикладах 1-3 і прикладах 1-3, оцінювали за розчиненням аторвастатину. За приладами, USP dissolution apparatus 2 (метод Paddle), тест на розчинення здійснювали, використовуючи 900 мл рідини для розчинення, рН 1,2, з одночасним перемішуванням при 25 об./хв. Зразки відбирали при 5, 10, 15, 30, 45, 60 і 90 хв. після розчинення й вимірювали за ступенем розчинення аторвастатину. Результати показані в таблиці 1. Як показано на фіг. 1, ступінь розчинення аторвастатину спостерігався зі збільшенням при підвищенні вмісту карбонату магнію. Окрім того, дані за ступенем розчинення двошарових таблеток, отримані в порівняльних прикладах 1-3 і прикладах 1-3, показані на фіг.2, і р величини t-тесту перераховані в таблиці 4 нижче. Для порівняння, комерційно доступний продукт Lipitor Tab. застосовували як контроль. Як зрозуміло з цих даних, усі композиційні препарати прикладів 1-3, як встановлено, в основному є однаковими для контролю ступеня розчинення, зі статистичною вірогідністю 5 %, при цьому вважається, що ступені розчинення подібні ступеню розчинення контролю, у часових точках у межах 10 хв., найхарактернішого часового охоплення, із величинами р≥0,05. З іншого боку, усі композиційні препарати порівняльних прикладів 1-3, як показано, значно відрізняються від контролю з величинами р