Фармацевтичний препарат гіпотензивної дії, що містить ірбесартан та тіазидовий діуретик

Реферат: Фармацевтичний препарат гіпотензивної дії містить ірбесартан та тіазидовий діуретик гідрохлортіазид, додатково містить допоміжні речовини: молочний цукор, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, кремнію діоксин колоїдний безводний (аеросил), заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, стеаринову кислоту. UA 81646 U (54) ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ТІАЗИДОВИЙ ДІУРЕТИК UA 81646 U UA 81646 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до фармацевтичної промисловості, зокрема до лікувальних засобів гіпотензивної дії, та може бути використана для лікування артеріальної гіпертензії середнього або тяжкого ступеня тяжкості. Найближчим аналогом (Патент № 55540) є "кристалічна форма ірбесартану, спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція", склад таблетки, який містить ірбесартан з габітусом брусків та гідрохлортіазид, мг: Приклад 5 Таблетка ірбесартан з габітусом 75 брусків гідрохлортіазид 12,50 мікрокристалічна целюлоза 7,75 натрію кроскармелоза 3,25 гідратований колоїдний 0,75 діоксид силіцію стеарат магнію 0,75. Відомий (Патент № 95274) "твердий фармацевтичний препарат, що містить ірбесартан, та способи його виготовлення" запатентований склад лікарського препарату, що містить як активний інгредієнт ірбесартану гідрохлорид і необов'язково гідрохлортіазид, а також містить манітол, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу та щонайменше одну змащуючу речовину, вибрану з поліетиленгліколю, тальку та гідрогенізованої касторової олії. Відомий (Патент України № 96476) "фармацевтичні композиції, що містять ірбесартан" захищена фармацевтична композиція, що містить ірбесартан або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт і більше 10 мас. % розпушувача у перерахунку на повну масу композиції, яка відрізняється тим, що композиція не містить кремнієвмісний антиадгезив. За даним винаходом запропоновані варіанти таблеток містять певний склад основних інгредієнтів та допоміжних речовин, що різнить серед аналогів відсутністю кремнієвмісного антиадгезиву та використання поверхнево-активних речовин. Таблетки готують відомим методом волого гранулювання. Ірбесартан існує у більш ніж одній поліморфній формі. Поліморфні форми А і В розкриті у ЕР 0708103 і DE 69519788 відповідно. У WO 03/050110 розкрита аморфна форма ірбесартану. В патентній заявці ЕР 708103 показано, що ірбесартан у формі А існує у вигляді стабільних негігроскопічних голок високоелектростатичної природи. Далі в описі термін "габітус голок" означає кристалічну форму А ірбесартану. Виявлено також, що ці кристали з габітусом голок важко фільтрувати та сушити і що вони виявляють погану сипучість. В запропонованій корисній моделі використовується саме ірбесартан форми А. Речовина ірбесартан має притаманні їй хімічні властивості, такі як - велику насипну густину, щільність утрушування, незадовільні характеристики сипучості (сировина може прилипати до поверхонь), погана розчинність ірбесартану у воді та інші. Задачею створення корисної моделі - є підбір такого складу компонентів композиції, щоб забезпечити оптимально придатні умови виробництва таблетки при використанні високошвидкісного таблетувального преса. До складу фармацевтичної композиції входить гідрохлортіазид, який є діуретином, та який за своїми фізико-хімічними властивостями є рихлою речовиною, має погану сипучість і низьку розчинність у воді, що може призвести до додаткових ускладнень при таблетуванні. Дані, щодо розчинення таблетки, що містить ірбесартан та гідрохлортіазид наведені "Official Managraphs/Irbesartan 3559", а також зазначені в описі у ЕР-А-747050. За даними джерела, стандартними умовами є профіль розчинення таблетки - 80 % або більша кількість активного інгредієнта ірбесартану або його солі, що міститься у таблетці, розчинялась не пізніше, ніж за 30 хв. Допоміжні речовини (ексципієнти), які входять до складу фармацевтичної композиції лікарського препарату - не здійснюють фармакологічної, імунологічної або діагностичної дії, але є невід'ємною частиною, що необхідна для його виробництва (виготовлення), зберігання та/або застосування. Допоміжні речовини в виробництві таблеток призначені надати таблетковій масі необхідні технологічні властивості, що забезпечують точність дозування, механічну міцність, розпаданість та стабільність таблеток в процесі зберігання. Фармацевтичні ексципієнти, використані для отримання фармацевтичних препаратів включають зв'язуючі речовини, розріджувачі, розпушувачі та змащуючі речовини, які поділяються на групи в залежності від призначення (рос.мовою: Промышленная технология лекарств Электронный учебник Авторы: Чуешов В.И., Гладух Е.В., Ляпунова О.А., та інш. 1 UA 81646 U http://ztl.pp.ua/html/medication/index.html). Основні групи та номенклатура допоміжних речовин наведено в таблиці Групи Наповнювачі (розріджувачі) Зв'язуючі Речовини Крохмаль, глюкоза, сахароза, лактоза (молочний цукор) магнію карбонат основний, магнію окис, натрію хлорид, натрію гідрокарбонат, глина біла (каолін), желатин, целюлоза мікрокристалічна (МЦК), метилцелюлоза (МЦ), натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (Na КМЦ), кальцію карбонат, кальцію фосфат двозаміщений, гліцин (амінооцтова кислота), декстрин, амілопектин, ультраамілпектин, сорбіт, маніт, пектин та ін Вода очищена, спирт етиловий, крохмальний клейстер, цукровий сироп, розчини: карбоксиметилцелюлози (КМЦ), оксіетилцелюлози (ОЕЦ), оксипропілметилцелюлози (ОПМЦ); полівініловий спирт (ПВС), полівінілпіролідон (ПВП), альгінова кислота, натрію альгінат, желатин і ін. Кількість, % Не нормується Не нормується Рекомендовано 1-5 % Розпушувачі Набухаючі Газоутворюючі Поліпшують 120мочуваність водопроникність Антифрикційні: Ковзні Змащувальні Проти прилипання Що утворюють плівку Крохмаль пшеничний, картопляний, кукурудзяний, рисовий, пектин, желатин, МЦ, NaKMLJ, амілопектин, ультраамілопектин, агарНе нормується агар, альгінова кислота, калію і натрію альгінат та ін. Суміш натрію гідрокарбонату з лимонною або Не нормується винною кислотою та ін. Крохмаль пшеничний, картопляний, Не нормується твін-80 і кукурудзяний, рисовий, цукор, глюкоза, твін-80 не більше 1 % та ін. Крохмаль, тальк, поліетиленоксид-4000, аеросил та ін. Стеаринова кислота, кальцію і магнію стеарат та ін. Крохмаль, тальк, поліетиленоксид-4000, стеаринова кислота, кальцію і магнію стеарат та ін. Ацетилфталілцелюлоза (АФЦ), МЦ, ОПМЦ, ПВП, ПВС, етилцелюлоза та ін. Тальк не більше 3 %, аеросилу не більше 10 %, стеаринової кислоти, кальцію і магнію стеарату не більше 1 % Не нормується Коригенти: Цукор, глюкоза, фруктоза, сахароза, ксиліт, Не нормується маніт, сорбіт, аспаркам, гліцин, дульцина та ін. Ефірні олії, концентрати фруктових соків, Запаху цитраль, ментол, ванілін, етилванілін, фруктові Теж есенції та ін. Індигокармін, кислотний червоний 2С, тропеолін Барвники 00, тартразин, еозин, руберозум, церулезум, -»флаварозум, хлорофіл, каротин та ін. Кольори Титану двоокис, карбонат кальцію, гідроксид Пігменти заліза, оксид заліза, вугілля активоване, глина -»біла та ін. Гліцерин, твін-80, вазелінове масло, кислота Пластифікатори олеїнова, поліетиленоксид-400, пропіленгліколь Твін-80 не більше 1 % і ін. Смаку 2 UA 81646 U Пролонгатори і речовини для створення гідрофобного шару 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Не нормується Розчинники 5 Віск білий, олія соняшникова, масло бавовняне, монопальмітин, трилаурин, парафін та ін. Вода очищена, спирт етиловий, ацетон, хлороформ, аміак, кислота хлористоводнева та ін. Не нормується До допоміжних речовин ставляться наступні вимоги: повинні бути хімічно індиферентними; не повинні чинити негативного впливу на організм хворого, а також на якість таблеток при їх приготуванні, транспортуванні і зберіганні. Наповнювачі (розріджувачі) додаються для отримання певної маси таблеток. При невеликому дозуванні лікарської речовини (звичайно 0,01-0,001 г) або при таблетування сильнодіючих, отруйних та інших речовин їх можна використовувати з метою регулювання деяких технологічних показників (міцності, розпаданості і т. д.). Наповнювачі визначають технологічні властивості маси для таблетування і фізико-механічні властивості готових таблеток. Зв'язуючі речовини. Частинки більшості лікарських речовин мають невелику силу зчеплення між собою, тому при їх таблетуванні потрібно докладати високий тиск. Останнє часто є причиною несвоєчасного зносу прес-інструмента таблеткових машин та отримання неякісних таблеток. Для досягнення необхідної сили зчеплення при порівняно невеликих тисках до речовин, що таблетують, додають зв'язуючі речовини, які заповнюють міжчастковий простір, збільшують контактну поверхню частинок і когезійну здатність. Особливе значення мають зв'язуючі речовини при пресуванні складних порошків, які в процесі роботи таблеткової машини можуть розшаровуватися, що призводить до отримання таблеток з різним вмістом вхідних інгредієнтів. Застосування певного виду зв'язуючих речовин, їх кількість - залежить від фізикохімічних властивостей речовин, які пресуюють. Функції зв'язуючих речовин можуть виконувати різні речовини, що наведені в таблиці. Воду застосовують у всіх випадках, коли просте зволожування забезпечує нормальне гранулювання порошкоподібної маси. Спирт етиловий використовують для гранулювання гігроскопічних порошків, найчастіше тоді, коли до складу маси для таблетування входять сухі екстракти з рослинної сировини - ці речовини з водою і з водними розчинами утворюють клейку масу, що погано гранулюється. Концентрація застосовуваного спирту зазвичай тим вище, чим більше гігроскопічний порошок. Розпушуючі речовини. При пресуванні лікарських речовин різко зменшується пористість і тим самим утруднюється проникнення рідини всередину таблетки. Для поліпшення розпаданості або розчинення застосовують розпушуючі речовини, що забезпечують механічне руйнування таблеток в рідкому середовищі, яке необхідно для якнайшвидшого вивільнення діючої речовини. Розпушувачі додають до складу таблеток також у тому випадку, якщо препарат не розчиняється у воді або якщо таблетка здатна цементувати при зберіганні. Ефективність дії розпушуючих речовин визначається трьома способами: шляхом визначення швидкості поглинання та кількості поглиненої води порошкоподібної масою; в часі розпаданості таблеток, що містять різні концентрації розпушують речовин; шляхом визначення швидкості набухання і максимальної водної ємності розпушувачів, шляхом високошвидкісної фотозйомки під мікроскопом. В цілому, всі розпушуючі речовини забезпечують руйнування таблеток на дрібні частинки при їх контакті з рідиною, в результаті чого відбувається різке збільшення сумарної поверхні частинок, що сприяє вивільненню і всмоктуванню діючих речовин. Антифрикційні речовини. Однією з проблем таблеткового виробництва є отримання хорошої плинності грануляту в живильних пристроях (воронках, бункерах). Отримані гранули або порошки мають шорстку поверхню, що ускладнює їх всмоктування з завантажувальної воронки в матричні гнізда. Крім того, гранули можуть прилипати до стінок матриці і пуансонів внаслідок тертя, що розвивається в контактних зонах частинок з прес-інструментом таблетковою машини. Для зняття або зменшення цих небажаних явищ застосовують антифрикційні речовини, які представлені групою ковзних та змащувальних. Ковзні речовини при адсорбувані на поверхні частинок (гранул) усувають або зменшують їх шорсткість і тим самим підвищують їх плинність (сипучість). Найбільшу ефективність ковзання мають частинки, що мають сферичну форму. Змащувальні речовини полегшують виштовхування таблеток з матриці. Їх по іншому називають антиадгезійними або протисклеювальними речовинами. Змащувальні речовини не тільки знижують тертя на контактних ділянках, але значно полегшують деформацію частинок внаслідок адсорбційного пониження їх міцності за рахунок проникнення в мікрощілини. Функція 3 UA 81646 U 5 10 15 20 змащувальних засобів полягає і в тому, щоб подолати сили тертя між гранулами і стінкою матриці, між спресованою таблеткою і стінкою матриці в момент виштовхування нижнім пуансоном з матриці. Тальк - один із представників типу пластинчатих силікатів, в основі яких лежать шари ретельної гексагональної упаковки. Шари пов'язані один з другими залишковими вандерваальсовими силами, найслабіші з усіх хімічних зв'язків. Завдяки таким властивостям та високій дисперсності частинок вони здатні до деформації і хорошого ковзання. Коригуючі речовини додають до складу таблеток з метою поліпшення їх смаку, кольору і запаху. Барвники вводять до складу таблеток насамперед для додання їм товарного вигляду, з метою позначення терапевтичної групи лікарських речовин, наприклад, снодійних, отруйних. Крім того деякі барвники є стабілізаторами світлочутливих лікарських речовин. Запропонована корисна модель фармацевтичного препарату містить наступний склад допоміжних речовин: наповнювачі - целюлоза мікрокристалічна, молочний цукор; в'язучі речовини - целюлоза мікрокристалічна; розпушувачі - крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, натрію кроскармелоза; антифрикційні (проти прилипання, ковзні, змащувальні) - стеаринова кислота, кремнію діоксин колоїдний безводний (аеросил); коригенти (барвники) - заліза оксид червоний та заліза оксид жовтий. Загальний склад фармацевтичного препарату гіпотензивної дії, що містить ірбесартан та тіазидовий діуретик гідрохлортіазид при наступному співвідношенні компонентів, мас. %, та в перерахунку на 1 масу таблетки 0,30 г 5 %: Інгредієнти Ірбесартан Гідрохлортіазид Молочний цукор Крохмаль кукурудзяний прежелатинізований Натрію кроскармелоза Целюлоза мікрокристалічна Кремнію діоксин колоїдний безводний (аеросил) Заліза оксид червоний Заліза оксид жовтий Стеаринова кислота 25 30 35 40 45 мг/таблетка 0,150 0,0125 0,02665 % мас./мас. 50 4.17 8.87 0,045 15 0,015 0,045 5 15 0,00225 0,76 0,0003 0,0003 0,003 0,1 0,1 1 Запропонована корисна модель, що є фармацевтичною композицією має профіль розчинення такий, що 50 мас. % або більше ірбесартану та 4,17 мас. %, що містяться у таблетці, розчиняються не пізніше, ніж через 30 хв. Профіль розчинення означає зміну в часі кількості ірбесартану та гідрохлортіазиду, які розчиняються, у порівнянні з повною кількістю ірбесартану та гідрохлортіазиду, що міститься у таблетці (вибрана для порівняння фармацевтичний препарат Коапровель). Профіль розчинення одержували шляхом розчинення таблетки в апараті USP II у 1000 мл 0,1 н. в розчині кислоти хлористоводневої з розрахунком факторів подібності та відмінності за функцією Вейбула при 37 °C і швидкості перемішування, що дорівнює 50 обертів/хв. Одержаний профіль розчинення ірбесартану та гідрохлортіазиду наведено на Фіг. 1, 2. Спосіб приготування Підготовка сировини, яка включає виважування та просіювання компонентів. Одержання грануляту: в змішувач завантажують ірбесартан, 1/2 від загальної кількості аеросилу A380 перемішують протягом 10 хв. В окрему ємність поміщають гідрохлортіазид та тритурують його з 1/2 від загальної кількості крохмалю кукурудзяного прежелатинізованого та гранулаком 200. В змішувач з сумішшю ірбесартану та аеросилу поміщають тритурат гідрохлортіазиду та додають целюлозу мікрокристалічну, змішують 15 хвилин. Зволожують одержану суміш водою очищеною. Отриману вологу масу гранулюють через сито з розміром отворів 2,8 мм. Сушать вологий гранулят при температурі 55-60 С до вмісту вологи від 1 % до 2 %. Висушений гранулят калібрують через сито з розміром отворів 0,710 мм. Перевіряють вміст вологи, при необхідності досушують до нормального вмісту вологи (від 1 % до 2 %). Підготовка забарвленої суміші: в ступці, частинами змішують залишок крохмалю прежелатинізованого, натрію кроскармелозу з оксидом заліза жовтим та оксидом заліза червоним. 4 UA 81646 U 5 10 Обпудрювання: в ємність змішувача завантажують висушений гранулят, забарвлену суміш та залишок аеросилу, перемішують протягом 10 хвилин. До утворення суміші додають стеаринову кислоту (або магнію стеарат). Перемішують протягом 3-5 хв (в умовах виробництва час перемішування на кожній стадії може бути змінено, в залежності від обладнання та швидкості перемішування). Після відбору проб, проведення аналізу і одержання позитивного висновку, отриману масу передають на стадію таблетування. Таблетування проводять на таблетпресі. Технічний результат запропонованої корисної моделі полягає в тому, що підбір складу композиції, що містить ірбесартан, тіазидовий діуретик - гідрохлортіазид, та допоміжні речовини, забезпечує оптимально придатні умови виробництва таблетки при використанні високошвидкісного таблетувального преса. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 1. Фармацевтичний препарат гіпотензивної дії, що містить ірбесартан та тіазидовий діуретик гідрохлортіазид, а також містить допоміжні речовини: молочний цукор, натрію кроскармелозу, целюлозу мікрокристалічну, кремнію діоксин колоїдний безводний (аеросил), заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий, який відрізняється тим, що додатково містить крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, стеаринову кислоту при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: ірбесартан 50 гідрохлортіазид 4,17 молочний цукор 8,87 крохмаль кукурудзяний 15 прежелатинізований натрію кроскармелоза 5 целюлоза мікрокристалічна 15 кремнію діоксин колоїдний 0,76 безводний (аеросил) заліза оксид червоний 0,1 заліза оксид жовтий 0,1 стеаринова кислота 1. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона має профіль розчинення такий, що 50 мас. % або більше ірбесартану, що містяться у таблетці, розчиняються не пізніше, ніж через 30 хв. 5 UA 81646 U 6 UA 81646 U Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7