Спосіб імунокорекції у комплексному лікуванні онкологічних хворих

93/056S6 A61KS5/14 Спосіб імунокорекції у комплексному лікуванні онкологічних хворих Винахід стосується медицини, а саме онкології, і може бути використаний для корекції імунопатологічних (гіперсенситивних) реакцій у комплексному лікуванні онкологічних хворих Стан імунної системи хво. рих на злоякісні новоутворення перед початком та після основного ліку вання Е значній мірі впливає на подальший перебіг хвороби Доцільність . включення у схему комплексного лікування онкохворих методів імуноко рекції визначається тим, що всі основні види лікування злоякісних но воутворень (хірургічний, променевий, лікарський) негативно впливають на імунну систему хворого Проведення заходів, спрямованих на ре. абілітацію імунної системи, в процесі комплексного лікування хворих з новоутвореннями сприяє підвищенню його ефективності Тому розробка . способів імунокорекції з використанням нових медичних знань є актуаль ною проблемою. Відомий спосіб імунокорекції в комплексному лікуванні онко логічних хворих шляхом використання адаптивної фотоімунотерапії (а.о. N 1:341763 СРСР, МАК А61К35/14. Способ воздействия на иммунологический статус онкологических больных/ Всесоюзный онкологический научный центрАМН СССР.- Заявка N 37210:34, заявлено 5.04.84, опубликовано 15.10.86). Даний спосіб дозволяє підвищити функціональну активність імунної системи з ряду показників: Т-хелперну, Т-супресорну, ТЄакт, ТЕзаг, дешр зменшити ускладнення. Недоліком даного способу імунокорекції є її спрямованість на змінення окремого показника імунограми, але відхилення показника імуно грами від середньостатистичного не завжди свідчить про імунопатологію , а може бути результатом компенсаторно-пристосовної реакції ' організму або індивідуальністю даного пацієнта. Крім того, спосіб імунокорекції спрямовано на підвищення активності імунної системи що не завжди , обгрунтовано, оскільки імунна система при неопластичному процесі пере буває в активному стані, який сприяє розвитку гіперсенеитивних реакцій (імунопатологічних) і відсутність засобів припинення цих реакцій сприяє розвитку ускладнень, рецидивів, призводить до пролонгування патоло гічного процесу. До недоліків даного способу слід також віднести складне апаратурне оформлення способу та необхідність суворого дотримання режимів фотоімунотерапії, незначне порушення яких веде до розвитку серйозних ускладнень: ушкодження лімфоїдних клітин крові, гемолізу еритроцитів, остуди, підвищення температури. Найближчим до способу, що заявляється, за технічною суттю та досягнутим результатом є спосіб імунокорекції в комплексному лікуванні онкологічних хворих, що включає використання імунотропних препаратів. Як імунотропні препарати (наприклад, при лікуванні раку молочної залози) використовують метилурацил, спленін, рибоксин, тимоген і тактивин. При цьому метилурацил призначають внутрішньо по 0,5 г тричі на день протягом 20-21 дня. тактивин по 1 мл 1 раз на добу на ніч протягом 5-14 днів, або тимоген по 1 мл 1 раз на добу внутрішньою'язово протягом 10-14 днів, або спленін по 2 мл внутрішньом'яаово з інтервалом у 2 доби протягом £0 днів, або рибоксин 0,4 г тричі на день протягом 10 днів (прототип: Г.Н.Дранник, Ю.А.Гриневич, Г.М.Диеик. Иммунотропные препараты. 1994 г.- "Здоров'я",- Київ, с.259-£71). ПроЕедення імунокорекції в ході комплексного лікування хворих на рак молочної за лози дозволило стимулювати імунну систему хворих: ПІДЕІШШТИ ВМІСТ лімфоцитів та ЛЄЙКОЦИТІЕ, зменшити вміст циркулюючих комплексів (ЦИК), позитивно змінити параметри системи нейтрофільних фагоцитів, з чило підвищення якості життя пацієнта, збільшило виживання хворих на 15% (при раці молочної залози II та I I I ступеня), зменшило кількість ускладнень за рахунок припинення гіперсенситивних реакцій. Недоліком даного способу є підбір імунотропних препаратів для імунскорекції без урахування типу гіперсенситивної реакції, характерної для індивідуум;; хворого з певним неопластичним процесом. Наслідком цього став розвиток післяпроменевих ускладнень, рецидивів, недостатня ефективність променевої та хіміотерапії. До основи винаходу поставлено завдання розробити такий спосіб імунокорекції у комплексному лікуванні онкологічних хворих у якому , підбір імунотропних засобів, що здійснюється з урахуванням типу розви нених гіперсенситивних реакцій, дозволить здійснити ефективне припинення цих реакцій, що забезпечить зниження післяпроменевих ускладнень , зведе до мінімуму розвиток рецидивів, підвищить ефективність променевої та хіміотерапії, поліпшить якість життя хворого. Поставлене завдання вирішується так: у відомому способі імунокорекції в комплексному лікуванні онкологічних хворих, що включає використання імунотропних препаратів, медикаментозну терапію проводять з урахуванням типу гіперсенситивних реакцій і при наявності реакцій ре агінового типу СІ) призначають астенизол, кетотифен і тимоген; цитотоксичної реакції (II) - пірікарбат, триовіт, тактиЕин; імунокомплексної реакції (III) - гемодез або сорбогель, метшіурацил, тимоген; Тклітинно-опосередкуваної - тактивин, циклоферон. Препарат астенизол вибрано з метою блокування -1 рецепторів Н гістаміну, який є основним ефектором у патогенезі розвитку реакцій ре агінового типу; кетотифен гальмує вивільнення гістаміну та інших медиаторів запалення з гладких клітин тимоген має модулюючий ефект у ; відношенні регуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів і забезпечує гальму вання імунологічної фази розвитку реагінової гіперсенситивної реакції 4 на етапі міжклітинної кооперації в імунній системі Використання в . імунотерапії сукупності запропонованих медикаментозних засобів дозво ляє максимально припинити розвиток реакції реагинового типу. Використання у схемі лікування пірікарбату забезпечує зниження цитотоксичності, опосередкувало"! комплементом, за рахунок блокування брадикініну та калікреїну і, тим самим, зниження активності комплементу. Використання тактивину, що містить бета-каротин і токоферол ацетат та має високі антиоксидантні властивості, забезпечує вплив на супероксидний аніон-радикал. Застосування тактивину дозволяє блокувати анти телееозалежну клітинно-опосередкувану цитотоксичність. Комплекс препаратів, що використовують у даній схемі лікування дозволяє ефективно , припиняти цитотоксичну реакцію. Припинення імунокомплексної реакції у максимальному обсязі дозво ляє використання комплексу імунотропних препаратів: гемодег або сорбогель, що забезпечує елімінацію розчинних циркулюючих комплексів анти ген-антитіло (ЦИК), метилурацил - посилюючий механізми фагоцитарної елімінації ЦИК; тимоген, що забезпечує баланс медіаторних взаємовідносин у імунній системі при цьому виді реакції Використання у схемі . лікування тактивину обумовлено його модулюючими властивостями, за рахунок яких посилюється супресорний потенціал у випадку гіперактивації Т-ланиюга імунітету; циклоферон - низькомолекулярний індуктор вироблення інтерферону, забезпечує баланс між Т-хелперними і Т-супреоорними клітинами. Даний комплекс препаратів дозволяє ефективно припиняти Т-клітинно опосередкувану реакцію. Спосіб здійснюють так: при надходженні хворого у клініку проводять визначення імунологічного статусу,для чого виконують узяття крові э ліктьової вени у ранкові години натщесерце . Оцінювали як параметри, що кількісно характеризують стан клітинного, гуморального імунітету та неспецифічну резистентність: кількість лейкоцитів і лейкоцитарну фор 5 мулу, функціональну активність тимусзалежних лімфоцитів, кількість Тсупресорів, кількість циркулюючих імунних комплексів рівень імуног, лобуліну Е, фагоцитарну функцію нейтрофілів периферійної крові, визначали NLA І класу. Дослідження перерахованих показників проводять на всіх етапах лікування Гдо операції, перед променевою терапією, після променевої терапії), NLA-фенотин проводять один pas до операції. Для діагностики імунного статусу пацієнта використовують автоматизовану експертну систему, яка дозволяє визначити тип гіперсенситивної реакції, враховуючи генетичну особливість хворого. Імунокорегуючу терапію призначають залежно від типу гіперсенситивної реакції , що розвилася. При розвиненні гіперсенситиЕНИх реакцій: - реалнового типу призначають астемізол по 0,01 мг 1 раз на до бу, кетотифен по 0,001 мг двічі на добу, 0.Q1X тимоген по 1 мл внутрішньом'явово щоденно - 10 ін'єкцій; курс лікування 21 день; - цитотоксичного типу призначають пірікарбат по 0,25 мг 4 рази на день; триовіт перорально по одній капсулі тричі на день, тактивін під шкіру по 100 мкг через день - 10 ін'єкцій; курс лікування 21 день; - імунокомплексного типу призначають гемодез по 200 мл внутрішнь овенно, капельно 1 раз у 4 доби або сорбогель по 5 г тричі на день, за годину до приймання їжі, метилурацил 0,5 тричі на день, 0,01% тимоген по 1 мл внутрішньом''язово 10 ін'єкцій, курс лікування 21 день; - Т-клітинно-опосередкуваного призначають тзктивин по 100 мкг, під шкіру, через день, 10 ін'єкцій, 12,5% циклоферон по 2 мл внутрішньом'язово через день 10 ін'єкцій, курс лікування 20 днів. Нижче наведено конкретні приклади реалізації способу, що заявляється. Приклад 1. Хвора Р^алгіна І.В., 1951 р.н., l.x.N 14500. Діагноз: рак лівої молочної залози T1N0M0. Звернулася 15.05.96 р. Операція 7 - СОД 38 Гр, над- та підключичні лімфовузли - СОД 40 Гр. У ході проведення променевої терапії виказувала скарги на нудоту, остуду, головні болі, зазначалося підвищення темеператури до 39,2 градуса, на шкірі полів опромінення - явища сухого епідермі ту. При імунологічному обстеженні 26.02.96 р. діагностовано гіперсенситивну реакцію (II) цитотоксичного типу. S 2.03.96 р. по 24.03.96 р. одержала курс імунокореляції за схемою II. Нудота та головні болі на фоні імунокорекції пройшли, нормалізувалась температура. При обстеженні 28.03.96 р. - гіперсенситивна реакція відсутня. Загальний стан добрий, скарг не висуває, шкіра на ділянках полів опромінення інтактна. Приклад 3. Хвора Дроздова Н.А., 1942 р.н., I.X.N 13265. Діагноз: рак правої молочної залози T2NOM0. Звернулась 6.12.95 р. Операція 21.12.95 р. - КЕадрантектомія правої молочної залози в регюнарною лімфаденектомією. Рана зажила первинним натяганням, зазначалась трива ла лімфсрея (до 9.01.96 p.). Гістологічний висновок: дольковий рак мо лочної залози діаметром 2,5 см, лімфовузли без метастазів. Імуно логічне обстеження до початку післяопераційного курсу променевої те рапії (7.01.96 р.): гіперсенситивна реакція реагінового типу. З 10.02.95 р. по 16.02.96 р. проведено дистанційну гамма-терапію на апа раті РОКУС-АМ на праву молочну залозу (СОД - 60 Гр), пахвову, парастернальну та підключичну ділянку по 40 Гр. Променеву терапію перенесла відносно задовільно. На шкірі полів опромінення зазначалися явища су хого епідерміту. За результатами імунологічного дослідження 21.02.96 р. діагностовано гіперсенситивну реакцію імунокомплексного (III) типу. З 26.02.96 р. по 19.03.96 р. одержала курс імунокоригуючоі терапії за схемою для III типу. Імунологічне дослідження 21.03.96 р. показало відсутність гіперсенситивної реакції. Скарг не надходило. Зазначає поліпшення апетиту, підвищення працездатності, нормалізацію сну. Шкіра на ділянках полів опромінення дещо гіперпігментована, явища епідерміту 8 відсутні. Приклад 4. Хвора їїольшаковз С.А.,1951 р.н., i.x.N 14711. Діагноз: рак правої молочної залози T2N1M0. Звернулась 31.05.96. Операція 18.06.96 р. - квадрантектомія правої молочної залози г регіонарною лімфаденектомією. Рана зажила первинним натяганням, зазначалась трИЕалз лімфорея (до 9.01.96 p.). Гістологічний висновок: дольковий рак молочної залози діаметром 2,5 см, лімфовузли без метастазів. Імунологічне обстеження до початку післяопераційного курсу променевої те рзпії (7.01.96 p.): гіперсенситивна реакція реагінового типу З . 10.01.96 р. по 16.02.96 р. проведено дистанційну гамма-терапію на апараті РОКУС-АМ на праву молочну залозу (СОД - 60 Гр), пахвову, парастернальну та підключичну ділянки - по 40 Гр. Променеву терапію перенесла відносно задовільно. На шкірі полів опромінення було зазначено явища сукого епідерміту. За результатами імунологічного дослідження 21.02.96 р. діагностовано реакцію імунокомплексного (III) типу. З 26.02.96 р. по 19.03.96 р. одержала курс імунокорегуючої терапії за схемою для I II типу. Імунологічне дослідження 21.03.96 р. показало відсутність гіперсенситивної реакції Скарг не надходило Зазначає . . поліпшення апетиту, підвищення працездатності, нормалізацію сну. Шкіра на ділянках полів опромінення дещо гіперпігментована явищз епідерміту , відсутні. Для доказу переваг способу, що заявляється, порівняно з прототипом імунокорегуючу терапію одержували дві групи хворих по 48 чоловік (І група одержувала імунотерапію відповідно прототипу, II група - імунокорегуючу терапію з урахуванням типу гіперсенситивної реакції та HLA-фенотипу (спосіб, що заявляється)). Дані порівняльного аналізу надано у таблицях 1-3. Таблиця 1 - Характеристика показників імунограми до та після імунокорекції І і її груп хворих Показник, що Значення показника досліджується І група (прототип) II група (способ, що заявляється) до ліку- після лі- відповід- до ліку- після лі- відповання кування ніоть N вання кування від. N З