Спосіб одержання похідних омега-ціано-1, омегадифенілаза-алканів або їх кислотно-аддитивних солей

Изобретение к а с а е т с я замещенных азосоединений, в частности получения производных С -циано-1,03-дифенилО а з а а л к а н о в общей формулы * i CH где R ( - Н; С 1 , C F , , С 1 - С 4 - а л к о к с и І Rj и R 3 - Н; С,-С 4 -алкоксигруппа или два радикала, находящихся в соседнем положении, могут образовывать 1,3-диоксатетр*аметиленовую R где R , - R T , т и п указаны выше; Z галоид при Y -Alk-NH; Z-Alk-NH при Y - г а л о и д . Целевой продукт выделяют либо в виде основания, либо в виде необходимой с о л и . Новые вещества могут быть использованы для лечения кардиомиопатии и ангиопатии, Тахикардии и аритмии, спазмов сосудов, бронхов, мочеточников, желудочно-кишечного т р а к т а о Активная д о з а 0 , t 10 м ґ / к г . 5 т а б л . 00 1 1470178 Изобретение относится к способу получения новых производных со-циано-1 ,(0-дифенилазаалканов общей формулы: „ *i ск АЖ R3 где R, - водород, хлор, C F ? , С^-С^-алкокси; К^ и R^ - водород, С , - С 4 - а л к о к с и , причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовать 1,3-диоксатетраметиленовую группу; RA - Сл-С , ? -алкил", R 5 ~ водород, хлор, CF 3 , С,-С 4 -алкокси, R 6 и R 7 - водород, С,-С 4 -алкокси, причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовывать этилендиоксильную или метилендиоксильную группу; А1 U Г -Г 10 15 20 25 -ятіїсип m и п = 2, 4 , или их кислотно-аддитивных с о л е й , к о торые обладают фармакологической а к - 30 тивностью и могут найти применение,в ч а с т н о с т и для лечения заболеваний сердца и з а б о л е в а н и й , связанных с нарушением кровообращения. Цель изобретения - р а з р а б о т к а с п о - 35 соба получения новых производных оэ -циано-1 . ^ - д и ф е н и л а з а а л к а н о в , к о т о р ы е по сравнению с соединениями, б л и з к и ми по с т р у к т у р е к предложенным, о б ладают более высокой активностью. 40 П р и м е р 1, 1 , 6 - б и c - ( 3 9 4 - Д и мeтoкcифeнил)-3-•этилaэa-6-циaнoктaдeкан. 4 5 , 2 ( 0 , 1 моль) od. -(4-додецил)-«!,- (2-бромэтил)-3,4-диметоксифенилаце~ 45 тонитрила (получен в р е з у л ь т а т е к о н денсации оі -додецил-3„4-диметоксифенилацетонитрила с 1,2-дибромэтаном в толуолъном р а с т в о р е в присутствии диизопропиламида л и т и я ) и 4 1 , 8 г ft-(Г$-этил)-3,4--диметоксифенэтиламина нагревают в течение 2 ч на масляной бане при 150 С. Еще горячую р е а к - ,'' ционную смесь смешивают с 250 мл то-луола и фильтрованием отделяют о б р а зовавшийся осадок гидр обр оиида (Ъ- (N-этил)-3,4-диметоксифенэтиламина. Фильтрат промывают 2 н . раствором гидроокиси натрия, затем основанием 5 5 встряхивает с метанольным раствором амидосульфокислоты, после ч е г о н е с колько р а з производят промывку эфиром. Основание выделяют в свободном с о с тоянии посредством добавления р а с т вора у г л е к и с л о г о к а л и я , растворяют 'его в диэтиловом эфире и р а с т в о р сушат безводным углекислым калием. После отгонки р а с т в о р и т е л я получают 42 г (72%) в я з к о т е к у ч е г о м а с л о о б р а з ного "вещества, окрашенного в желтый ц в е т , которое подвергают о ч и с т к е с помощью" хроматографии на колонке ( с и л и к а г е л ь , этиловый эфир уксусной кислоты). Рассчитано,%: С 7 4 , 4 ; Н 9 , 7 , N 4,8. Найдено,X: С 7 4 , 3 ; Н 9 , 6 ; N 4 , 8 . Аналогично получают соединения по примерам 2~11. П р и м е р 2. 1 , 7 - б и с - ( 3 , 5 - Д и -н-бутоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, Рассчитано,%: С 7 6 , 9 ; Н 10,8* N 3,7, Найдено, %: С 7 6 , 9 ; И 1 0 , 9 ; 4 , 0 . • П р и м е р 3. 1,7-бис-(3,5-Диизопропоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. Р а с с ч и т а н о , X: С 7 6 , 2 | Н 1 0 , 5 ; N 4,0, Найдено, %: С 7 6 , 3 ; Н 1 0 , 4 ; N 4,0. П р и м е р 4 . 1,7-бис-(3,5-Ди-н-пропоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. Рассчитано,%: С 7 6 , 3 ; Н 1 0 , 5 ; N 4,0? Найдено, X: С 7 6 , 4 , И 1 0 , 4 , N 4,0т П р и м е р 5. 1-(3-Хлорфенил)-3-мегилаэа-7-цяан-7-(1,3-бензодиоксанил-6)-нонадекан. Р а с с ч и т а н о , %: С 73,8-, Н 8 , 9 ; N 5 , 1 , 01 6 , 4 , Найдено,%: С 7 3 , 7 ; Н 8 , 8 ; Н 5 , 2 Р С1 6 , 4 . П р и м е р 6 . 1-(3-Трифторме-метоксифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 7 3 , 0 ; Н 8 , 8 ; N 5,0, Найдено,%: С 7 3 , 2 ; И 8 , 8 ; N 5 , 0 . П р и м е р 7 . 1-(3-Хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 7 3 , 5 , Н 9 , 3 , N 5 , 0 ; С1 6 , 4 , 1470178 Найдено,^: С 73,7, И 9 , 2 ; N 4 , 9 ; 6,5. П р и м е р 8. 1-(3,5-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-три5 фторметилфенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 71,4j H 8,7; N 4,8, Найдено,%: С 71,6; Н 9,0, N 4 , 8 . П р и м е р 9. 1-(3,4-метилен10 диоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан. СІ Рассчитано,%: С 74,4; Н 9 , 3 ; N 5,0, - Найдено,%: С 74,6; И 9,2; N 5 , 1 . 15 П р и м е р 10. 1-(3,4-этилендиоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7- . -(З-метоксифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 76,6; Н 9,6; • N 5,1, 20 Найдено,%: С 76,7, ; Н 9 , 6 ; N 5 , 1 . П р и м е р 11. 1 , 7 - б и c - ( 3 , 5 -диэтoкcифeнил)-3-чeтилaзa-7-циaннoнадекан. Рассчитано,X: С 7 5 , 1 ; И 1 0 , 1 ; .25 N 4,4, Найдено,%: С 75,5; Н 10,0; N 4,4. П р и м е р 12. 1-(2-Хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонад ека н. 20,0 г (0,054 моль) N-метил-Д-циано-4-(3—метоксифенил)-гексадециламина (гидрохлорид; т . п л . 112114°С), 4,7,2-хлорфенэтилхлорида и 0,25 г иодида натрия нагревают 60 ч при 50-55°С в смеси растворителей, состоящей из 50 мл ацетонитрила и 10 мл диметилсульфоксида. После добавления 100 мл воды реакционный раствор подщелачивают прибавлением аммиака, после чего экстрагируют о с нование смесью, состоящей из 350 мл н-гексана и 50 мл диэтилового эфира. После отгонки растворителей основание, полученное в виде маслообразного остатка, хроматографируют на" с и ликагеле при применении в качестве элюирующего средетва этилового эфира уксусной кислоты. Выход 52%. Рассчитано,%: 75,5; Н 9 , 4 ; N 5 , 3 ; С1 6 , 8 , Найдено, %: С 75,5; Н 9 , 3 ; N 5 , 5 ; С1 6 , 9 . Аналогично получают соединения по примерам 13-82. П р и м е р 13. 1-(2-Хлорфенил)-3~метилаэа-7-циан-7-(3-метоксифенил)-монодека н. 30 35 40 45 5 0 Рассчитано,%: С 75,5; Н 9,4 і N 5,Зі СІ 6 , 8 , Найдено,%і С 75,5J Н 9,Зі N 5 , 5 ; СІ 6 , 9 . П р и м е р 14. Гидрохлорид 1,7-бис-(2-метоксифенил)-Заметилаза-7-нонадекана, т . п л . 60-69,5 С. П р и м е р 15. Гидроксилат 1,7-бис-(3-метоксифенил)-3-метиллза-7-цианнонадекана, т . п л . 97-98°С. Моногидрат гидрохлорида плавится при 60-60,5°С. П р и м е р 16. Гидрохлорид 1,7-бис-(4-метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекана, т . п л . 114—116°С. П р и м е р 17. Гидрохлорид 1,7-дифенил-3—метилаза-7-цианнонедекана, т.пл. 112-115°С. П р и м е р 18. Гидрооксалат 1,7-0ис-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т . п л . 100-102°С. ' П р и м е р 19. Гидрооксалат 1-фенил-3-метилаза-7-циан-/-и~метоксифенил)-нонадекана,т.пл. 91-93°С. П р и м е р 20. Гидрооксалат 1- \ -(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнонадекана, т . п л . 100-102°С. П р и м е р 2 1 . Гидрохлорид 1,7-бис-(3-этоксифенил)-3-метилаза-7-циандокозана, т . п л . 110-113°С. П р и м е р 22. Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-метнлаза-7-циакгексадекана, т . п л . 1 0 9 - П Г с . П р и м е р 2 3 . 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-щіан-7-фенилгексадекан. Рассчитано,Z: С 7 1 , 3 ; Н 8,6', N 5,2, Найдено,%: С 7 1 , 1 , Н 8,6, N 5,2. П р и м е р 24. ї-Фекил-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-гексацекан. Рассчитано,%: С 71,3; Н 8,6J, N 5,2, Найдено,%: С 71,0* Н 8,6; N 5 , 3 , П р и м е р 25. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза~7-циангексадекан. Рассчитано,%: С 6 9 , 7 ; Н 8 , 5 ; N 4,9, Найдено,%: С 69,7j H 8,5; N 5 , 0 . П р и м е р 26. Моногидрат гидрохл орида 1-(3-хл орф е нил)-3-метила за1- 7-циан- 7- (3-метоксифенил) -нонадекана, т . п л . 68-71°С. П р и м е р 27. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан. 5 D 1470178 Рассчитано,%: С 75,5; Н 9,4; N 5,3; С1 6,8, Найдено,%: С 75,5; Н 9,4; N 5,ЗІ С1 6,6. П р и м е р 28. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7~(1,3-бензодиоксанил-5)-нонадекан. Рассчитано,%: С 76,6; Н 9,6; N 5,1, Найдено,%: С 76,6; Н 9,6; N 5 , 2 . П р и м е р 29. 1-Фенил-З-метилаза-7-циан-7-(1,3-бeнзoдиoкcaнил-6)-нoнeдeкaн. Рассчитано,%: С 78,7,' Н 9,7; N 5,4, Найдено,%: С 78,4; Н 9 , 7 ; N 5 , 5 . П р и м е р 30. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-(3-трифторметилфенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 73,0; Н 8,8', N 5,0, Найдено,%: С 7 3 , 1 ; Н 8 , 8 ; N 5 , 0 . П р и м е р 3 1 . Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)~3-метилаза-7-циан-7-(3,4-дичетоксифенил)-нонадекана, т . п л . 96-98°С. П р и м е р 32. Гидрохлорид 1-(3-метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т.пл-. 93-95°С. П р и м е р 33. 1,7-бис-(3-Хпорфенил)-3-метилаза-7-циан-нонадекан. Рассчитано,%• С 72,6; Н 8,8; N 5 , 3 ; С1 13,4, Найдено,%: С 72,8; Н 8,6', N 5 , 5 ; С1 13,4. П р и м е р 34. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 7 5 , 5 ; Н 9,4*, N 5 , 3 ; С1 6 , 8 , Найдено,%: С 75,6; Н 9 , 4 ; N 5 , 3 ; С1 6 ? 8 . П р и м е р ' 3 5 . 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4-этилендиоксифенил)-нонадекан. Рассчитано,^: С 76,6; Н 9,6; N 5,1. Найдено,%: С 76,4; Н 9 , 3 , N 5 , 1 . П р и м е р 36. 1-(3-Метоксифе~ нил)-3-метила за-7-циан-7-(3-т олил)-нонедекан. Рассчитано,%: С 8 0 , 9 ; Н 10,4; N 5,5, Найдено,%: С 8 0 , 6 ; Н 1 0 , 1 ; N 5 , 5 . П р и м е р 37. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7~цианоктадекан. Рассчитано,%: С 78,2; Н 9,9; N 5,5. Найдено,%: С 78,1; Н 9t8; N 5,5. П р и м е р 3 8 . 1,7-бис-(3-Ме5 токсифенил)-3-метилаза-7-циан-8-(н-бутил)-додекан. Рассчитано,%: С 77,8; Н 9,7;N 5,9, Найдено,%: С 77,8J Н 9 , 7 ; N 5 , 9 . 10 П р и м е р 39. 1,7-биc-(3-Meтoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaн-8-(н-пeнтил)-тpидeкaн. Рассчитано,%: С 78,2; Н 9 , 9 ; N 5,5, 15 Найдено,%: С 7 8 , 2 , Н 10,0; N 5,4. П р и м е р 40. 1,7-биc-(3-Meтoкcифeнил)-3-мeтилaзa-7-циaн-8-(н-гeкcил)-тeтpaдёкaн, Рассчитано,%: С 78,6; Н 10,2; 20 N 5,2, Найдено,%: С 78,7; Н 9,8', N 5 , 2 . П р и м е р 4 1 . • 1-(3~Метоксифе-' нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-н-бутоксифенил)-нонадекан. 25 Рассчитано,%: С 78,9; Н 10,4» . N 5,0, Найдено,%: С 7 8 , 8 ; Н 1 0 , 5 ; N 5,2. . П р и м е р 4 2 . 1-(3-н-Бутоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-меток30 сифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 78,9^ Н 10,4;N5,Q, ' Найдено,X: С 7 8 , 8 ; Н 10,3) N 5 , 1 П р и м е р 4 3 . Гидрохпорид 1,7-бис-(3-н-бутоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонедекана, т . п п . 127-12$ С. П р и м е р 44. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-щіан-17-октадекан. 40 Рассчитано,%: С 78,5'; Н 9 , 6 ; N 5,5, Найдено, %г 78,7;' Н 9 , 6 ; N 5 , 4 . П р и м е р 4 5 . 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза*-7-цнан-7-(3-фторфе45 нил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 77,9; Н 9 , 7 ; N 5,5, Найдено,%х С 78,0; Н 9 , 7 ; N 5 , 5 . П р и м е р 4 6 . 1-(3-Фторфенил)50 -3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенилЬнонадекан. 35 Рассчитано,%: С 77,9; Н 9 , 7 ; N 5,5, Найдено,Z: С 78,0; Н 9 , 6 ; N 5 , 4 . П р и м е р 4 7 . 1,7-бис-(3-Фторг фенил)-3~метилаза-7-цианнонадекан. Рассчитано,%: С 77,4; Н 9 , 3 ; N 5,6, 1470178 Найдено,%: С 77,2; Н 9 , 3 ; N 5 , 6 . П р и м е р 4 8 . 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-трет-бутоксифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 79,0; Н 10,4; N 5,0, Найдено,%: С 78,8; Н 1 0 , 3 ; N 4 , 9 . П р и м е р 4 9 . 1-(3-Трет-бутоксифенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-ме10 токсифенил)-нонадекан. Рассчитано,%: С 79,0; Н 10,4; N 5,0, Найдено,%: С 78,9; Н 1 0 , 5 ; N 5 , 0 . - П р и м е р 50. 1,7-бис-(3-Трет- 15 -бутоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. Выход 48%. Рассчитано,%: С 79,4; Н 10,7; 'N4,6, Найдено,%: С 7 9 , 5 ; Н 10,6; N 4 , 7 . 20 П р и м е р 5 1 , 1-(4-Трет-бутилфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан. Выход 45%. Рассчитано,%: С 8 1 , 3 ; Н 10,7; N 5,1, 25 Найдено,%: С 8 1 , 1 ; Н 10,6; N 5 , 2 . П р и м е р 52. 1-(4-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил) -нонадекан. Выход 50%. Рассчитано,%: С 77,9; Н 9,7', 30 N 5,5, Найдено,%: С 7 7 , 1 ; Н 9 , 6 ; N 5 , 4 . П р и м е р 53, 1-(3,4-Диметоксифенил)'3—метилаза-7-циан-7-(4-бромфенил)-эйкозан, выход 48%. 35 Рассчитано,%: С 6 8 , 4 ; Н 8,5 і , Br 13,2J N 4 , 7 , / Найдено,%: С 6 8 , 5 ; Н 8 , 7 ; Зг 13,0; N 4,6. П р и м е р 54. 1-(4-Этилмеркаптофенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан, выход 52%. Рассчитано,%: С 7 6 , 3 ; Н 9 , 9 ; S 5 , 1 ; N 5,8, Найдено,%: С 76,4; Н 10,0; S 5,0; _ N 5,6. П р и м е р 55. 1,7-бис-(3-Ме~ тилмеркаптофенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, выход 44%, Рассчитано,%: С 73,9; Н 9 , 5 ; 50 S 5 , 1 ; N 11,6, : Найдено,%: С 7 3 , 7 ; Н 9,4 , S 5,2; Т 11,8. П р и м е р 56. 1-(3,4-Дихлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-меток- 55 сифенил)-нонадекан, выход 48%. П р и м е р 57, І-(З-Фторфенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3-хлорфенил)-В-нонадекан, выход 49%. 8 П р и м е р 58. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан, выход 45%. Рассчитано,%\ С 73',5; Н 9 , 3 ; N 5,0; С1 6,4, Найдено,%: С 7 3 , 6 ; Н 9 , 3 ; N 5,0; С1 6 , 4 . П р и м е р 59. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(*. ° бен— зодиоксанил-6)-нонадекан, выход 52%. Рассчитано,%: С 7 4 , 7 ; Н 9,Аі N 4,8, Найдено,%: С 7 4 , 6 ; Н 9 , 2 ; N 4 , 9 . П р и м е р 6 0 . Амидосульфонат 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т . п л . 99-102°С, выход 50%. П р и м е р 6 1 . Гидрохлорид 1-(3, 4-диметоксифенил)-3-метилаэа-7~циан-7-(3~этоксифенил)-докозана,т.шт. 109112°С. П р и м е р 6 2 . Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-этоксифешш)-нонадекаиа, т . п л . 111-113 С, выход 48%. П р и м е р 6 3 . Гидрохлорид 1-(3,4-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-пентакоэана, т ,пл. 98-101° С„ П р и м е р 6 4 . Амидосульфонат 1-(3,4-диметокснфенил)-3-метилазр-7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-гептадекана, т . п л . 97-100 С. П р и м е р 6 5 . Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекана,т, гш. 8990°С. П р и м е р 6 6 . Гидро:шорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-докозана > т . п л . 80-83°С. П р и м е р 67. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-докоэана, т . п л . 83-86°С. ., П р и м е р 68„ Гидрохлорид 1-(3,5-диметокснфенил)-3-метилаза-7-циан-7- 1 (3-этоксифенил)-нонадекана, т . п л . 82-85°С. П р и м е р 69, Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксисЬенил)-3-метидаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)~докозана, т . ш і . 119-120°С. П р и м е р 70. Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т . п л . 11б-118°С. 1470178 10 Найдено,%! С 78,6; Н 1 0 , 1 / N 5 , 1 . П р и м е р 71, Гидрохлорид 1Новые соединения пригодны для л е -(3,5-димєтоксифенил)-3-метилаза-7чения серьезных функциональных з а б о -циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т . п л . 77-79°С. g. леваний системы кровообращения в с р е П р и м е р 72. Гидроксалат 1,7д е , а также кардиомиопатии и ангиопа-бис(3-метоксифенил)-3-аэа-7-циантии. Они защищают сердце при гипоксинонадекана, т . п л . 121 — 123° С. ческих или ишемических сердечных з а болеваниях и при некоронарных миокардП р и м е р 73. 1-8-Дифенил-4'Ю ных нарушениях, а также при тахикар-четилаза-4-цианэйкозан, дии и расстройстве ритма. Вследствие Рягсчитано,%: С 8 3 , 5 ; Н 10,6», наличия у них противогипертонических N 5,9, і противоагрегирующих свойств новые Найдено,%. С 83,7 , Н 10,4; N 5 , 7 . соединения также могут находить приП р и м е р 74. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-оксифе15 менение для лечения высокого давленил)-нонадекан. ния крови и нарушений снабжения кровью. Они расслабляют гладкие мышРассчитано,%: С 7 8 , 2 ; Н 9 , 9 ; N 5 , 5 , цы и , следовательно, могут быть приНайдено,%: С 7 8 , 3 ; Н 9 , 8 ; N 5 , 4 . менены, например, для лечения с п а з П р и м е р 75. 1-(3-0ксифенил)-3-метилаза-7-'циан-7-(3-метоксифе20 мов сосудов, бронхов, мочеточника нил)-нонадекан. и желудочно-кишечного тракта, а - т а к же при т о к о л и з е . Кроме т о г о , они Рассчитано,%: С .78,2; Н 9,9', тормозят секреторные процессы, к о т о N 5,5, рые играют роль, например, при лечеНайдено,%: С 7 8 , 1 ; Н 9 , 7 ; N 5 , 5 . П р и м е р 76. 1,7-бис-(3-Эток- 25 нии язвы (выделение кислоты в желудсифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан, . к е ) , а также аллергические реакции. т . п л . 132-134°С. Новые соединения отличаются хорошей активностью при введении через рот П р и м е р 77. 1,7-бис-(3,4-Дии продолжительным действием. метоксифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. 30 Для доказательства фармакологичесі кой активности применяют следующие Рассчитано,%: С 7 8 , 4 ; Н 1 0 , 1 ; методы. N 5,4, Найдено,%: С 7 8 , 5 ; Н 10,0; N 5 , 2 . 1. Противогипертоническая активП р и м е р 78. 1,8-Дифенил-Зность. -метилаза-8-цианэйкозан. 35 Вещество вводят через рот в самРассчитано,X: С 8 3 , 5 ; И 10,6; цов произвольно страдающих гипертоN 5,9. нией крыс (вес 300-400 г ) . СистолиНайдено,%: С 8 3 , 4 ; Н 1 0 , 3 ; N 5 , 7 . ческое давление крови до~и через 2, П р и м е р 79. 1,7-бис-(3-Ок~ 6,24 и , в некоторых случаях, 30 ч сифенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. 40 после введення бескровно определяют Рассчитано,%: С 78,0; Н 9 , 8 ; на хвостах крыс с помощью пьезокрисN 5,7, таллического д а т ч и к а . В качестве Найдено,%: С 7 7 , 8 ; Н 9 , 7 ; N 5 , 6 . ED 20% с учетом значений, полученных П р и м е р 8 0 . 1-(3-Метоксифе~ на необработанных контрольных животн и л ) - 3 - м е т и л а з а - 7 - ц и а н - 7 - ( 3 , 4 , 5 - т р и - 45 ных, определяют дозу, которая пониметоксифенил)-эйкозан. жает систолическое давление на 20%„ Рассчитано,%: С 7 4 , 7 ; И 9 , 3 ; Б качестве вещества, применяемо!о N 4,7. для сравнения, служит Верапамііл. Найдено, %: С 7 4 , 7 ; Н 9 , 4 ; N 4 , 8 . 2. Противоаритмическое д е й с т в и е . П р и м е р 8 1 . 1-(3-Метоксифе50 Вещество вводят через рот в крью нил)-3-метилаза-7-циан~7-(3,4-лиме(штамм Sprague-Dawley, вес 200-250 г ) . токсифенил)-эйкозан. Через 5 ч животным делают наркоз Рассчитано,%:С 76,6; Н 10,0; тиобутабарбиталом натрия (100 мг/кг N 5,0. і . р . ) . В качестве вещества, приводяНайдено,%: С 74,4; Н 9 , 3 ; N 5 , 0 . \ 55 щего к аритмии, применяют Аконитин, который вводят внутривенно через 6 ч П р и м е р 82. 1 , 7-бис~(3-Меток.после введения вещества (скорость до~ сифенил)~3-метипаэа-7-цианэйкозан. зирования 0,005 мг/кг мин). В случае Рассчитано,%. С 78,6; Н 10,2; необработанных животных через N 5,2, 11 1470178 2,74+0,07 мин на ЭКГ наблюдается аритмия, наступление которой з а т я г и вается в зависимости от дозы под действием противоаритмического вещества. ^ Определяют относительное удлинение времени от момента Аконитина ( й %) под действием исследуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В качестве вещества, применяемого для сравнения, служит 10 Верапамил. 12 качестве вещества, применного для сравнения, используют Верапамил. 5. Противоаллергичная активность. Для исследования применяют модель пассивной кожной анафилаксии (ПКА). Подвергнутых наркозу крыс (100— 140 г) сенсибилизируют посредством внутрикожной инъекции (в подстриженную кожу спины) 0,1 мл овальбуминовой противосывоготки,, После и с т е ч е ния периода сенсибилизирования^(48 ч) 3 . Кардиоэащитное действие против проводят обработку (введение через гипоксических нарушений обмена в е рот) нссЛедуемым веществом. После ществ в сердце. различных латентных периодов ( 2 , 6 , 1 2 У подвергнутых наркозу крыс (штамм 15 и 24 ч) в подопытных животных вводиW i s t a r , в е с . 250-350 г , н а р к о з , тиоли внутривенно раствор антигена и бутабарбитал 100 мг/кг і . р . ) с п о Evans b l a u . Через 30 мин животных мощью стандартного дыхания смесью с умерщвляют, отделяют кожу спины и на недостатком кислорода (2% кислорода) создают характерное обеднение миокар- 20 внутренней поверхности определяют размеры синих пятен круглой формы. да богатыми энергией фосфатами. Определение креатинфосфата проводят Противоаллергическую активность при применении техники замораживания рассматривают как относительное '(жидкий а з о т ) в мышечных пробах вер.уменьшение ( А%) диаметра окрашенных хушки сердца по методу Лампрехта. 25 [пятен. В качестве вещества для сравВведение исследуемого вещества провонения применяют Верапамил. дят в еще бодрствующих животных за Соответствующие изобретению с о е 6 ч до их помещения в атмосферу с н е динения обладают следующими с в о й с т достатком кислорода. Определяют провами. центное различие в концентрациях 30 1. Противогипертоническая активкреатинфосфата в миокарде в случаях ность. животных, предварительно обработанВ случае ПГК-крыс у найденных с о е ных исследуемым веществом, в сравнединений противогипертоническая активнии с необработанными контрольными ность в большинстве случаев более сильнее выражена ( т а б л . 1 ) , чем у Веживотными, страдающими гипоксией. В 35 раламшта. Кроме т о г о , наблюдается качестве вещества, примененного для значительное увеличение продолжисравнения служит Верапамил. тельности действия. В противополож4 . Способность тормозить а г р е г а ность Верапамилу, который в сублецию тромбоцитов. 40 тальной д о з е 100 мг/кг спустя 24 ч перестает быть активным, остальное Вещество вводят через рот в самвещество (например, вещества, опицов крьіс итамма Sprague-Dawley (вес санные в примерах 3 и 20) даже к э т о 200-250 г ) . Через 1 ч после в в е д е му моменту проявляют противогипертония от животных, подвергнутых наркозу эфиром, отбирают кровь, после ч е - 45 і ническую активность, го центрифугированием (300 г , длительность 10 мин при 40 С) получают 2 . Противоаритмическое д е й с т в и е . богатую тромбоцитами плазму. ФотоВ т а б л . 2 приведены соответствуюметрическое определение агрегации щие изобретению соединения, которые тромбоцитов проводят при добавлении 50 удлиняют время от момента введения хлористого магния (конечная конценАконитина на 50% (пример 3 5 ) - - 188% трация 10 ммоль/л) и коллагена Stago (пример 2 9 ) . конечная концентрация 0,02 мг/мл) Таким образом, новые соединения на Born-агрегометре МК=3. В качестве значительно отличаются от Верапамила, меры агрегации применяют максималь55 который в дозе 46,4 мг/кг в случае ное изменение экстинкции в секунду. крыс оказывает небольшое влияние на В качестве ED 33% определяют д о з у , аритмию, вызванную Аконитоном. которая на 33% тормозила агрегацию 3 . Кардиозащитное действие тромбоцитов, вызванную коллагеном. В (табл.3). 1470178 Приведенные в табл.3 примеры показывают, что полученные по изобретению соединения в дозах 2-40 мг/кг р . о . обладают значительным кардиозащитным действием. Особенно сильно действуют соединения, соответствующие примерам 19, 21 и 76. Верапамил в дозах до 40 мг/кг р . о . в условиях, выбранных для проведения опытов, не ПРОЯВЛЯЮТ существенного защитного действия. 4. Способность тормозить агрегацию тромбоцитов (табл.4). Среди новых соединений, соединения описанных в примерах 19, 72 и 76, при их введении в крыс через рот проявляют наибольшее тормозящее действие на агрегацию тромоцитов. Верапамил в гаких же условиях проведения экспериментально до максимальных приемлемых доз 46 S 4 мг/кг не оказывает влияния на агрегацию тромбоцита. 5. Противоаллергическая активность. Полученное соединение (пример І 9 ) после введения через рот в крыс проявляет противоаллергическую активность на модели пассивной кожной анафилаксии (табл.5). Изучение продолжительности действия показало, что соединение после латентных периодов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем примененный для сравнения Верапамил, и, таким образом, отличается более продолжительным периодом проявления активности. АШ где R - водород, хлор, CF-, < С^-С4-алкокси; R^ и R^ - водород, С(-С 4 -алкокси, причем два радикала, находящиеся в соседнем положении, могут образовать 1,3-диоксатетраметиленовую группу,' С -С