Спосіб одержання похідних бензімідазолу або їх солей

1261562 П р и м е р 2. К 70 мл четыреххлористого углерода, который содержит 5,3 2 і хлора, при перемешивании при 10-15 С добавляют раствор 7,5 г сухого роданида калия в 60 мл безводной уксусной кислоты. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 15 мин, после чего добавляют 5 г 2(метоксикарбонїіламино) -бензими10 дазола в 25 мл безводной уксусной где R ( - водород, галоген, •1-4 -алкислоты. После перемешивания при -алкоксигруппа или кил. С*. , трифторметил; комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду. Фазу четырехR „ — С. д -алкоксикарбониламинохлористого углерода отделяют, затем, группа; 15 после обесцвечивания активным углем R - водород, щелочной металл; устанавливают с помощью 5 н. раствоС ь 6 -алкил, ^С^_5-алкеняп9 ра гидроокиси натрия рН 4 водного С 2 _ 6 -алкинил, циклогексил, раствора. Выпавший осадок отсасывают, или бензил, или их солей, и промывают водой и сушат при 60°С. - обладающих антигельминтоз20 Таким образом получают 5/6-тиоциананым действием. то-2-(метоксикарбониламино)-бензимидЦель изобретения - упрощение проазол, т.пл. 248-250 С (при разложецесса. нии) . * Поставленная цель достигается тем, что соединение формулы II П р и м е р З . 63 г порошка желе25 за с целью активирования нагревают в течение получаса с 12 мл 5 н. соляной кислоты и 30 мл воды на водяной бане, после чего добавляют 270мл воды и устанавливают температуру сус30 пензии 45 С. Затем горячий раствор 58,5 г 4-тиоцианато-2-нитроанилина в 180 мл 96%-ного этанола при перегде R| и R 2 имеют указанные значения, мешивании добавляют к предыдущей сусподвергают взаимодействию с основным пензии. Температура реакционной сменуклеофильным соединением и выделением целевого продукта или алкилиро _ 35 си между тем медленно повышается. Как только температура достигнет 75 С, ванием полученного соединения или начинают охлаждение льдом, чтобы соединения формулы II алкилирующим внутренняя температура реакционной агентом общей формулы III смеси поддерживалась ниже 85 С. Экзо40 термическая фаза реакции длится 3. 5 -алкенил, где R. 6 -алкил, С 4 мин. Затем реакционную смесь кипяС^^6 -алкинил, циклогексил тят до тех пор, пока нельзя опредеили бензил; лить с помощью тонкослойной хроматоQ - оксигруппа, галоген, 1/2(SO4) графии никакого исходного продукта или 1/3(РО 4 ). 45 (примерно 15 мин). Потом реакционную П р и м е р 1. В раствор 5 г 2смесь Фильтруют, к фильтрату добав(метоксикарбониламино)-бензимидазола ляют 225 мл горячей воды, раствор и 7,5 г сухого роданида калия обесцвечивают активным углем, фильтв 100 мл уксусной кислоты вводят руют теплым и медленно при перемеши5.5 г сухого газообразного хлора. 50 вании оставляют кристаллизоваться. Реакционную смесь разбавляют 100 мл Кашицу кристаллов перемешивают при воды и рН - значение раствора уста0 С 5-6 ч, после чего кристаллы отсанавливают равным 4 с помощью 5 н. сывают, промывают холодным 25%-ным раствора гидроокиси натрия. Выделивэтанолом и сушат в вакууме. Получашийся осадок отсасывают, промывают 55 ют 41,6 г (выход 70%) 4-тиоцианатоводой и сушат при 60°С. Получают 1,2-диамино-бензола, т.пл. 108-110 С. 5.6 г (выход 90%) 5-6/-тиоцианато-2П р и м е р 4. К кипящей суспен(мечоксикарбониламино)-бензимидазола, зии 19,5 мл 2-нитро-4-тиоцианато-сШИт.пл. 252-254 С (с разложением). Изобретение относится к способу получения производных бензимидазола общей формулы I 1261562 диметилсульфоксида, затем в течение ляной кислоты рН. Кристаллы отфильт3-5 мин при 20°С прикапывают растровывают, промывают сначала водой вор 29,0 г нонагидрата\ сульфида нати затем спиртом и сушат в вакууме рия в 100 мл метанола. К образозавшепри 60°С. Получают 26,0 г (выход 98%) муся чистому матово-желтому раство5 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламиру при той же температуре прибавляют но)-бензимидазола, т.пл. 214-215 С. 15 г бромистого пропила. Спустя 1П р и м е р ы 12-23. Аналогично 2 мин начинается выделение кристалпримерам 9 - 1 1 при применении соотлов» Смесь перемешивают далее еще ветствующих исходных веществ получают в течение получаса, после чего уста- 10 следующие соединения формулы (I): навливают равным 7 с помощью 5 н. соR ^-метоксикарбониламино. Пример Т.пл. (°С) 12 Хлор 13 -« Бензилтио 234-236 14 -" Аплилтио 203-205 15 і 16 - " 17 - " Ч-Пропилтчо Пропинилтио 250 (с разложением) 305-307 Этилтио 237-238 Циклогексилтио 294-295 18 Бром 19 Метил 234-235 (при разложении) 20 Метокси 296-298 21 Бутил 22 Трифторметил 23 Фтор • Н "Пропилтио 1 м -" П р и м е р 24. К раствору 2,48 г 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензимидазола в 60 мл 85%-ного ацетона добавляют раствор 2,9 г нонагидрата сульфида натрия в 5 мл воды. Спустя 40 мин реакционная смесь обесцвечивается и ее фильтруют. К по-^® лученному желтому раствору добавляют ацетон, после чего выпадает натриевая соль 5(6)-тиол-2-(метоксикарбониламино) -бензимидазола. Продукт отфильтро- . вывают, промывают ацетоном и сушат 55 в вакууме под гидроокисью калия.*Получают 2,3 г продукта, т.пл. 300305 С (при разложении). 191-193 202-204 252 252-253 ИК-спектр: 1705 с м н (сложиоэфирный карбонил; 3150-2200 см""1 бензимидазол-N; (802 см"' ) 1,2,4-тризамещенный бензол). ПМР-спектр: изменяемый протон при 6,388 м.д. Раман-спектр: характеристическая полоса для SH-группы при 2555 см~ 2,3 полученной согласно примеру 24 натриевой соли растворяют в 25 мл 50%-ного спирта. РН 5 смеси устанавливают с помощью соляной кислоты. Выделившийся 5(6)тиол-2-(метоксикарбониламино) бензимидазол отфильтровывают и промывают. Таким образом полу 10 1261562 40 мин реакционная смесь обесцвечивае т с я , ее фильтруют и к фильтрату добавляют ацетон. Таким образом получают натриевую соль 5-меркапто-2-метоксикарбонил Редактор Ю.Середа Заказ 5 251/60 амино-бензимидазола. Продукт промывают ацетоном и высушивают над гидроокись калия „ Выход 2 , 3 г, т.пл. 300 - 305°С р а з ложение. Составитель Г.Жукова Техред М.Ходанич Корректор Е.Сирохман Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская н а б . , д . Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, 4/5 ул.Проектная, 4 8 1261562 П р и м е р 29. 24,8 г (0t^ моль) чают 1,65 г продукта, который плавит5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбонился при 2б1-2б2°С. амино) -бензимидазола при интенсивном Найдено, %: N 18,30; S 14,35. перемешивании суспендируют в 300 мл Вычислено,%: N 18,82; S (4,36. 65 об.%-ного водного ацетона, после П р и м е р 26. 2,45 г натриевой чего добавляют 30 г бромистого соли 5(6)-тиол-2-(метоксикарбониламипропила. К суспензии при 15 ° С но) -бензимидазола растворяют в 35 мл добавляют 22 г гидроокиси калия в ви65 об. %-ного ацетона. Образовавшийде 40%-ного водного раствора. Спустя ся раствор обесцвечивают и фильтруют, 10 1-2 мин образуется светло-жептый после чего при 10-15 С добавляют раствор. Целевой продукт реакции 1.3 г бромистого пропила. Спустя полопределяют с помощью тонкослойной часа устанавливают рН 6 , после чего хроматографии (пластина, силикагель выделившийся продукт отфильтровывают Q15-4> с м е с ь растворителей, хлороформи промывают. Получают 2,5 г 5(6)~пропилтио-2-(метоксикарбониламино)-бенз- 15 уксусная кислота 9:1, проявитель УФоблучение). По окончании реакции (3имидазола, т.пл. 214 С (при разложе4 ч) смесь обесцвечивают^ фильтруют, нии) . после чего рН 6 устанавливают с поП р и м е р 27. 2,23 г 5(6)~тиолмощью 5 н. соляной кислоты. После 2-(метоксикарбониламино)-бензимидазо20 кратковременного стояния отфильтрола растворяют в 30 мл содержащего вывают выделившиеся кристаллы, промы0,8 г гидроокиси натрия 60 об.%-ного вают их сначала водным ацетоном, а спирта, после чего при 10-15 С дозатем водой. Получают 20,5 Г 5(6)бавляют 1,3 г бромистого пропила. Попропилтио-2-(метоксикарбониламино)сле перемешивания в течение получаса 25 бензимидазола, т.пл. 210-212 С. устанавливают рН 6 и выпавший 5(6)пропилтио-2-метоксикарбониламино)П р и м е р З О . Следует аналогичбензимидазол отфильтровывают. Выход но примеру 29 с тем отличием, что вместо 65%-ного ацетона используют 2.4 г, т.пл. 212-214°С (при разложе70%-ный водный этанол. Таким образом нии) . 30 получают 19,8 г 5(6)-пропилтио-2П р и м е р 28. 49,66 г (0,2 моль (метоксикарбониламино)-бензимидазола, 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбонилт.пл. 209-211°С. амино )-бензимидазола суспендируют П р и м е р 31. Поступают аналов 600 мл 65 об.%-ного водного ацетогично примеру 29, но вместо гидроокина. К суспензии в течение 5 мин при 20-25 С добавляют раствор 58 г 35 си калия используют 32 г гидроокиси натрия в виде 40%-ного водного раст(0,24 моль) ноиагидрата сульфида натвора. Таким образом получают 19,7 г рия в 100 мл ацетона. Образуется 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбонилсветло-желтый раствор с небольшим амино4) -бензимидазола, т.пл. 211-213 С. количеством осадка. Этот раствор обесцвечивают 4 г активного угля, 40 П р и м е р 32. 8,25 г 2-амино-4фильтруют и промывают дважды по 20 мл тиоцианато-анилина растворяют в 60 мл 65 об.%-ного ацетона, К полученному ацетона, после чего при охлаждении раствору в течение 5 мин при 10-15 С прикапывают раствор 6,1 г бромциана добавляют раствор 30 г (0}24 моль) в 20 мл спирта. Реакционную смесь осбромистого пропила в 100 мл ацетона. 45 тавляют стоять в течение ночи, а заСмесь перемешивают в течение 1 ч, по— тем выпаривают досуха. Остаток растсл*е чего рН 6 устанавливают с помощью воряют в воде и устанавливают рН 8 добавки 5 н. соляной кислоты. После с помощью 2 н„ раствора гидроокиси перемешивания в течение получаса натрия. Выделившиеся кристаллы отвыпавший в осадок продукт от50 фильтровывают, промывают водой и выфильтровывают, суспендируют дважды сушивают. Получают 8,3 г 2-амино-5їв по 60 мл об.%-ного ацетона и тиоцианато-1Н-бензимидазола, т.пл. затем промывают дважды по 30 мл 204-205 С (при разложении). ацетоном и высушивают с Получают П р и м е р 33. 2,48 г 5(6)-тио47,3 г (выход 89%) 5 (б)--лропилтио55 цианат-2-метоксикарбониламино-бенз2-(метоксикарбониламино)-бензимидазоимидазола суспендируют в 60 мл 85%ного ацетона, затем добавляют 2,9 г ла в форме белоснежных микрокристалсульфида натрия в 5 мл воды. Через лов . 1261562 лина 22,3 г порошка железа, 50 мл ционную смесь перемешивают еще 1 ч 96%-ного этанола и 50 мл воды при пеи затем примеси отфильтровывают. Чис-> ремешивании в течение 5 мин прикапытый фильтрат нагревают до 80 С, а завают раствор 2,2 г хлористого аммотем добавляют нагретый раствор 33 г ния в 15 мл воды. Реакционную с^есь 5 (0,2 моль) 1,2-диамино-4-тиоцианатоперемешивают еще 15 мин и затем бензола в 40 мл 5 н. соляной кислоты. фильтруют. К фильтрату добавляют Смесь обрабатывают согласно примеру 6, 250 мл воды. После охлаждения выпричем получают 41 г (выход 83%) 5(6)делившиеся кристаллы 4-тиацианатотиоцианато-2-(метоксикарбониламино)1,2-диамино-бензола отфильтровывают. 10 бензимидазола. Полученный продукт анаВыход 12,2 г (74%), т.пл. 108-110°С. логичен продукту, полученному по приП р и м е р 5 . К кипящей суспенмеру 6. зии 2-нитро-4-тиоцианато-анилина, П р и м е р 8 . Следуют аналогично примеру 7, но с тем отличием, что 22.3 г порошка железа, 40 мл 96%-но»го этанола и 50 мл воды при перемеши-15 1,2-диамино-4-тиоцианато-бензол, растворенный в смеси 50 мл 5 н. соляной вании в течение 3 мин прикапывают кислоты и 40 мл 96%-ного этанола, раствор 2,2 г хлористого железа (II). добавляют к раствору карбометокси-циРеакционную смесь перемешивают еще анамида. После обработки смеси со- _ в течение 10 мин и затем фильтруют. К фильтрату добавляют 200 мл воды. 20 гласно примеру 7, получают 5(6)-тиоцианато-2-(метоксикарбониламино)-бензПосле охлаждения выпавшие кристаллы имидазол в виде хороших кристаллов. 4-тиоцианато-1,2-диамино-бензола -отП р и м е р 9. 2,48 г 5(6')~тиоци- , фильтровывают. Выход 12,3 г (74,5%)J анато-2-(метоксикарбониламино)-бензт.пл. 108-110°С. П р и м е р 6. 16,5 г 1 j 2-диамино-25 имидазола суспендируют в 25 мл 96%-но. 4-тиоцианато-бензола растворяют го этанола, после чего добавляют в 20 мл 5 н. соляной кислоты при ,1,25 г бромистого пропила* При интен80 С, после чего теплый раствор в тесивном перемешивании в течение получение 10 мин добавляют к нагретому часа при 20-25 С прикапывают 2,4 г до 80 С раствору 13,7 г карбометокси-30 нонагидрата сульфида натрия в 2 мл цианамида кальция в 50 мл воды. Заводы. Сначала образуется желтый расттем температуру реакционной смеси вор, из которого спустя короткое вреповышают до 93-95 С. По окончании мя начинается выпадение кристаллов. добавления рН раствора контролируют Продукт отфильтровывают, промывают и если рН отличается от 3-4, то его 35 и высушивают. Получают 2,50 г (выустанавливают путем добавки 5 н. соход 94%) 5(6)-пропилтио-2-(метоксиляной кислоты. Спустя несколько микарбониламино)-бензимидазола, т.пл. нут начинается выделение кристаллов, 212-213°С. причем рН поддерживается при 3~4 пуП р и м е р 10. 124 г 5(6)-тиоциатем добавки время от времени 5 н. со-4о нато-2-(метоксикарбониламино)-бензляной кислоты. По окончании поглощеимидазола суспендируют в 1,5 мл 96%ния кислоты, реакционную смесь переного этанола, после чего прибавмешивают еще 15 мин и затем кристалляют 62,5 г бромистого пропила. При лы отсасывают из теплого раствора. интенсивном перемешивании в течение Кристаллы сначала промывают водой ^5 получаса при 20-25°С прикапывают и затем горячим метанолом. Получают раствор 120 г нонагидрата сульфида 22.4 г (выход 90,5%) 5(6)~тиоцианатонатрия в 200 мл воды. Сначала обра2-(метоксикарбониламино)-бензимидазозуется коричневого цвета раствор, ла. Путем масс-спектрографий опредеиз которого спустя короткое время наляют молекулярный вес продукта 248. JO чинается выделение кристаллов. Продукт отфильтровывают, промывают снаП р и м е р ? . 32 г технического чала водой, затем метанолом и высушицианамида кальция (который соответствают. Получают 127 г (выход 96%) вует 0,22 г цианамида кальция) интенсивно перемешивают в 114 мл воды в те- 5(6)-пропилтио-2-(метоксикарбониламичение 1 ч при 30°С, после чего при 55 но) -бензимидазола, т.пл. 212-213 С. П р и м е р 11. 24,8 г (5(6)-тиоэтой же температуре в течение получацианато-2-(метоксикарбониламино)са прикапывают 20,5 г (25,4 г, бензимидазола суспендируют в 100 мл • 0,269 моль) метилхлорформиата. Реак СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК -SUn,, 1261562 (5D 4 A3 С 07 D 2 3 5 / 3 0 / / A 61 К 31/415 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПАТЕНТУ (21) 2993853/23-04 (22) 17.10.80 (31) С1-1975; С1-1975 (32) 1 9 . 1 0 . 7 9 ; 11.07.60 (33) HU (46) 3 0 . 0 9 . 8 6 . Бюл. h° 36 (7 1) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра - РТ (HU) (72) Чаба Генци, Деже' Корбонитш, Эндре Палоши, Пал Кишш, Гергели ч Хейа, Юдит Кун, Мариа Симор, Ида Сво бода, Эде Марваньош, Карой Хорват, Вера Ковач и Ливиа Надь (HU) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Патент Венгрии W і69272, кл. С 07 D 235/32, 19/6. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕИЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных бейзимидазола общей формулы 1 где R( - водород, галоген, С,-С + -алкил, С4-С^-апкоксигруппа или трифторметил; R7 - С,-С4-алкоксикарбониламиногруппа; R^ - водород, щелочной металл; С, -С6-алкип, С2-С$~алкенил, С 2 -С 6 ~алкинил, циклогексил или беизіш, или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, соединение общей формупьт ТІ н где R, H R 2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с основным нулеофильным соединением и выделением целевого продукта или алкилированием полученного соединения или соединения формулы II алкилирующим агентом общей формулы III где R 4 - С 1 -С 6 ™алкил, С^-С^-алкенил, С а ~С 6 -алкинил, циклогексил или бензил; Q - оксигруппа, галоген, 1/2(SO4) или 1/3(РО 4 ), и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли. Приоритет по признакам 19.10.79 R< - водород, галоген, С^-С^-алкил, С^-С^-алкокси, трифторметил; R 2 - С