Спосіб одержання піриділових або фенілових сполук, або їх гідрохлоридів, або складних ефірів

Изобретение относится к г е т е р о циклическим соединениям, в ч а с т н о с т и к способу получения пиридкчовых или фекшювых соединений обідей формулы ( I ) : НС~^ СН-СН j , С ^ -б=СН-НС=С К 4 -НС=СН,где 2 2 Y-R;-C(O)OH} R - простая с в я з ь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа С 1 ~С 1 , необязательно со держащая двойную с в я з ь ; Ка и R 3 , одинаковые или различные - СЛ~С^.= алкил или вместе с атомом N образуют "пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; R 4 =H 2 , галоген, С г -С 4 -алкоксил, С,~С4алкил или трифторметил; X - (-N=) или (-СН=) v или их гидроклоридов или сложных эфиров, которые проявляют антигистаминную активность. Получение соединений I ведут из сложного эфира или соли карбоновой кислоты формулы W>~R 4 С-СН=СН-НС=С-С (О) -(i=HC-HCf СН-, -Х=СН, где YSX,R1 и R4 указаны вьшге, и реактива Виттига общей формулы (R (5 ) 3 P=CHGH 2 -MR 2 R 3 , где R $ - С,-С 4 -алкил или фенил; R и R^ указаны выше, с последующим удалением сложноэфирной защитной группы гидролизом и выделением целевого продукта в свободном виде, или их гидрохлоридов, или в случае необходимости соединения ( J ) , где R,- алифатическая углеводородная группа CJ-C-J^ содержащая двойную с в я з ь , подвергают гидрогенизации,, Эффективная доза ЕД 5 о для соединений ( I ) равна 0,44 мг/кг о Продолжительность анткгистаминной активности в дозе Ї1 иг/кг составляет 2Д ч . 2 табл. 1 1436871 Изобретение относится к области получения новых пиридиловых или фениловых соединений общей формулы RiCOOH (I) IQ где R 1 - простая связь или двухва(5 лентная алифатическая углеводородная группа C f - C 7 , необязательно содержащая двойную связь;, 20 и Rj - одинаковые или различные и означают С,-С4-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино- 25 вое или пиперидиновое кольцо; R - водород, галоген, С,-С 4 -алкокси, С,-С4-алкил или 30 трифторметил; X - N = или - СН =, или их гидрохлоридов, или сложных эфиров, проявляющих антигистаминную активность. Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (200 г ) , этиленгликоля (85 мл), пара-толуолсульфокислоты (32 г) и бензола (11 мл) кипятили с ловушкой Днн-Старка до тех пор, пока выделение воды не стало очень медленным (примерно 20 мл воды за 16 ч ) . Охлажденный раствор вылили при п е ремешивании в смесь льда/воды, содержащую карбонат натрия (100 г ) . Бензольный слой отделили, промыли водой, высушили сульфатом натрия и выпарили примерно до 500 мл. Охлаждение дало первый выход 2-(6-бромо-2пиридил)-2-(4-толил)1,3-диоксолана [соединение ( I ) ] , т о п л о 113-1t4 e C (170 г ) . Разбавлением петролейным эфиром получили второй выход, точка плавления 109-112°С (34 г ) „ Остаток после выпаривания (31 г) рециркулировали. Раствор соединения ( I ) (70 г) в безводном толуоле (800 мл) добавляли по каплям в' течение 5 ч к перемешиваемому раствору бутиллития (1,6 М в г е к с а н е , 200 мл) и толуола (200 мл) при температуре от -65 до -72°С в а т мосфере а з о т а . Через еще 30 мин при температуре -70°С добавили в течение 35 мин безводный диметилформамид (40 м л ) . Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре от -70 до ~60°С, Добавили соляную кислоту (2н, 400 м л ) , позволив температуре повыситься примерно до -10°С. Через 30 мин добавили двухнормальный аммиак (примерно 90 м л ) , чтобы довести значение рН до 7-8. Толуольный слой отделили и вЬдную фазу экстрагировали эфиром. Сметанные органические жидкости промыли смесью воды и л ь д а , высушили- (MgSO,,) и выпарили под в а куумом ниже -50°С о При выдерживании при 3°С кристаллизовался альдегид 2-(б-формил-2-пиридил)-2-(4-толил)-1,3диоксолан (63,9 г ) , т о п л . 52-63°С. 35 Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности„ 40 П р и м е р 1. (К)-3-[б-{3-Пирролидино-1 - (4-толил) проп-1 Е-енил] - 2 пиридил\акриловая кислота (соединение А) о Бутиллитий (50 мл, 1,65 М в г е к 45 сане) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии-2,6-дибро>(пиридина ( 1 9 , 5 г) в безводном эфире (200 мл) при -50°С. После 0,75 ч Альдегид, полученный выше (2,5 г ) , добавили раствор 4-толунитрила (10 г 50 в эфире) (50 м л ) ; перемешивание про- - .растворили в 1,2-диметоксиэтане должали при -50° в течение 3 ч . Сме(10 мл) и добавили к раствору фосфатси дали нагреться до - 3 0 е и обработаного карбаниона, полученному из три- • ли ее соляной кислотой (200 мл„ 2М) « ^ этилфосфонацетата (2 г) и гидрида Осажденное твердое вещество собрали,' натрия ( 0 , 2 2 г ) в том же самом р а с т промыли водой и перекристалливовали 55 ворителе. Смесь пермешивали в течение из водного этанола. 2-Бромо-6-(4-то2 ч , разбавили эфиром (25 мл) и облуоил) пиридин образовал бесцветные работали соляной кислотой (5 мл, 2 М). иглы (12,2 г ) , Т о пл о 97-98 О С. Органическую фазу отделили, промыли 1436871 водой, высушили и выпарили. Полученное масло растворили в этаноле (20 мл)» содержащем концентрированную соляную кислоту (3 мл) и воду (3 мл). После нагревания на паровой бане в течение 5 10 мин раствор разбавили ледяной водой, подщелочили раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром» Выпариванием получили ( Е ) - 3 - [ 6 - ( 4 толуоил)-2-пириднл]акрилат[соединение ( I I ) ] , который кристаллизовался Из циклогексана в виде бесцветных дисков (1 г) т . п л , 1 0 8 - і і Г с . водорода (примерно 45 мин) а Восстановленный сложный эфир выделили фильтрованием и выпариванием к очищали хроматографией ка колонке силикагеля, используя петролейний эфир в к а честве элюента. Обработка этого сложного эфира реагентом Еиттига по примеру 1 с последующим омылением дала смесь двух изомерных кислот, которые разделяли фракционной кристаллизацией из смесей этиляцетата (петролейного эфира„ Менее растворимый Е-изомер 3-[б-[3-пирролидино-1-(А-толил) проп-1Е-енил]-2-пиридил)пропионовая кислота (соединение Б) плавилен при 156-157°С . Бутиллитий (10 мл, 1,64 М в гекса- .,. не) добавляли в атмосфере азота к перемешиваемой суспензии бромистого трггфенил-2— пиррол идино-эт*1яфосфония (7,2 г) в безводном толуоле (75 мл) а Через 0,5 ч добавили соединение ( I I ) (4,8 г) в толуоле (50 мл) о Суспензия, которая была первоначально оранжевой, стала темно-багровой, а затем медленно выцвела до желтого цвета при нагревании в течение 2 ч при 75°С3 Охлаж- 2 5 денный раствор разбавили эфиром (15б мл) и о0работали соляной кислотой (50 мл, 2 М). Водную фазу отделили, промыли эфиром и подщелочили карбонатом калия (лед) и экстрагировали эфиром. Смесь изомерных сложных эфи- 30 ров, полученных выпариванием, растворили в этаноле (1QQ мл), содержащем раствор гидрата окиси натрия (20 мл, 1М) и частично выпаривали на паровой бане при пониженном давлении в течениє 5 мино Остаточный водный раствор 3 5 нейтрализовали серной кислотой (20 ма, 0,5 М и выпарили досуха. Твердый ) остаток экстрагировали горячим изо4 0 пропанолом (3x50 мл) и экстракты сконцентрировали до тех пор, пока не произошла кристаллизация„ Полученное соединение (Е) 3-[б-[3-пирролидино-1-(4—голил) проп-ЇЕ~єнїш]-2-пи- 4 5 ридил акриловая кислота (соединение А) после перекристаллизации из изопропанола плавилось при 222°С (с р а з ложением) о П р и м е р 2» 3- [6-[З-Пнрроли„ дино-1-(4-толил) проп-1Е-енил ]-2-пиридил^ пропионовая кислота (соединение Б> О Раствор соединения ( I I ) (3 г) в спирте (tOO MJJ.) ( содержащий никель 5с Ренея (1 г ; , перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре и давлении до тех пор, пока, не поглотилось рассчитанное количество П р и м е р З е (Е)-3-[6-диметиламино-}-(4-толил) проп-1Е-енил-2-пиридил]акриловая кислота (соединение В) 0 Посредством обработки соединения ( I I ) реактивом Виттига, полученным из бромистого трифенилдиметиламиноэтилфосфония по примеру 1, получили смесь изомерных кислот, которые р а з делили фракционной кристаллизацией из этилацетата. Менее растворимый Е-изомер (Е)-3-{б- [3-диметиламино1-(4-толил) проп-1Е-енил]~2-пиридил}. акриловую кислоту (соединение В) очищали кристаллизацией из изопропанолд, ТоПЛ. 222-225°С Гразложение). П р и м е р 4 о (Е)-3-{б-[Пирро-(4-толил) проп-1_Е-енкл]-2^акриловая кислота 0 Смесь 2-бромо-6-(4-толуоил) пиридина (56 г) t этилакрилата (25 мл), триэтиламина (30 мп), ацетата палладия ( I I ) (0,4 г ) , трифенилфосфнна (0,9 г) я ацетоиитрила (50 мд), поместили в автоклав и нагревали при перемешивании при 150°С в течение 6 ч 3 После охлаждения твердый продукт раздробили, промыли водой и спиртом и перекристаллнзовали из спирта, получив соединение ( I I ) (51 г) в виде бесцветных призм, Т о лл. 110—112°С„ і Бромистый трифенил-2~пирролидиноэтилфосфоний (72 г) суспендировали в безводном толуоле (750 мл) в атмосфере азота р охладили льдом и обрабатывали в течение 15 мин бутиллитием (100 мл, 1,6 И в гексаие). Баню удалили и перемешивание продолжали в т е чение 6 ч . Снова при ледяном охлаждении в течение 30 мин добавили соединение ( I I ) (48 г ) , растворенное в толуоле (500 мл)о Затем смесь нагре 1436871 вали в бане при 75°С в течение 2 ч , На следующий день при ледяном охлаждении добавили соляной кислоты (500 мл, 2 М)о Водный слой отделили, промыли эфиром, подщелочили гидратом окиси аммония (на льду) и экстрагировали эфиром. Сушка и выпаривание дали смесь основных эфиров (46 г ) . Добавили концентрированной серной кислоты 10 (75 мл) и смесь поместили в масляную баню при 150°С, где ее перемешивание в течение 5 мин0 После быстрого охлаждения, смесь осторожно добавили к метанолу (500 мл) После кипячения 15 с обратным холодильником в течение 1 ч раствор выпарили до 200 мл под вакуумом, вылили в избыточное количество льда и подщелочили гидратом окиси аммония„ Экстракция простым эфиром, 20 высушивание промытых экстрактов и выпаривание дали темное масло (39 г ) , Добавили этанол (750 мл) и раствор гидрата окиси натрия (150 мл» 1 М) и смесь нагревали на паровой бане при 25 пониженном давлении, чтобы как можно быстрее удалить спирты. К оставшемуся водному раствору добавили серную кислоту (150 мл, 0,5 М) и нейтральный раствор выпарили досуха под вакуумом. 30 Оставтееся твердое "вещество экстрагировали горячим изопропанолом (4x200 мл) Частичное выпаривание и охлаждение дали 19 г (Е-)-3-{6-[3-пирролидино-1(4-толил) проп-1Е-екил]-2-п;иридил ^ 35 акриловую кислоту, т о пл. 220-22°С (разложение) чтобы получить прозрачный раствор. Охлаждение и разбавление водой дало клейкое твердое вещество, кото рое закристаллизовали из воды в бесцветные иглы, т.пл. 151-153°С (обработкой твердого вещества ( I I I ) соляной кислотой получили еще 0,9 г такого же материала),, Посредством этерификации этой кислоты смесью этанола/серной кислоты после обычной обработки получили этиловый эфир 6-(4-толил)пиридин-2-кзрбоновой кислоты (2,8 г) в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовалось. Обработка реактивов йиттига, полученных из бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония по примеру 1, дает после омыления смесь двух геометрических изомеров, которые разделяют экстракцией горячим этилацетатом* Нерастворимый Е-изомер (названное со— единение) после перекристаллизации из изопропанола плавится при 200202°Со Охлаждение этилацетатного раст-, вора по примеру 3 приводит к кристаллизации более стабильного Z—изомера, т.пл. 187-189°С. П р и м е р 6 (Е)-З-Сб-Пирролидино-1-(4-трифторметилфенил)-проп1Е-енил-2-пиридил] акриловая кислота. 2-Бромо-6~(4-трифтсрометилбензоил) пиридин, т.пл. 66-68°С, полученный из 2,6—дибромопириднна и 4-трифторметилбензонитрила по примеру 1, превратили по примеру 4 в (Е) этил3-[6-(4-трнфторометилбензоил)-2-пиридил]-акрилатІ т.ші, 129-132°С. Последующая обработка реактивом Виттига по примеру 1 дала после омыления и кристаллизации из изопропанола (Е)-3-6- [3-пирролидино-4-(4-трифторометилфенил) проп-1Е~енил ]-2-пиридил ] акриловую кислоту, т„пл„ 223225°С (разложение). Пример 7о (Е)-3-[б-[3-Пирролидино-1-(4-метоксифенил)-проп-1Еенил]-2-пиридил ] акриловая кислота. Метоксибензонитрил превратили в 2-бромо-6-(4-метоксибензоил) пиридин, т.пл о 116-118°С, а затем в (Е)этил-3-[6-(4'-метоксибензоил)-2-'Пиридил]акрилат, т.пл 0 99-100°С и после этого в (£)-3-[б~[3-пирролидино-1(4-метоксифенил) проп-1Е-енил]2-пиридші ] акриловую кислоту, которая образует бесцветные кристаллы из изопропанола, т я тш о 231-232°С (разложение) „ П р и м е р 8 0 (Е)-3-[б-(1-Фенил3-пирролидикопроп-1Е-енил)-2-пиридил]акриловая кислота е 1436871 По примеру 7 бензокитрил контактировали с 2,6-дибромопиридином, чтобы •получить 2-бромо-6-бензоилпиридин, т о п л . 56-62°C f из которого после даль-^ нейшей обработки получают (Е)-этиловый эфир 3-(6-бензоил-2-пирйдил) акриловой кислоты, течка плавления 3436°С. Обработка реагентом Виттига дает (Е)-3-[6-(1-фенил-3-пирролиди- 10 нопроп-1Е-фенил)-2-пиридил]-акриловую кислоту, которая образует белые призмы из этилацетата, т о п л . 180-182 о С (разложение)о П р и м е р 9 О (Е)-3-[3-Пирроли днно-1(4-толкл)-проп~Т~енил] ная кислота. бензой К перемешиваемой и охлаждаемой суспензии бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония (17,6 г) в т е т рагидрофуране (96 мл) добавили порционно раствор бутиллития в гексане (28 мл, 1,6 М) s причем температуру поддерживали при 0°С. После дальнейшего перемешивания в течение 30 мин при 0°С добавили по каплям раствор З-метоксикарбонил-4' -метилбензофенона (10, 16 г ) в тетрагидрофуране (50 мл) и смеси дали яагреться до комнатной температуры, а затем смесь нагревали при 55°С в течение 18 ч а Большую часть тетрагидрофурана выпарили под вакуумом, добавили воду и разбавленную соляную кислоту н смесь промыли эфиромс Прозрачный водный раствор подщелочили 2но раствором карбоната натрия и осажденное масло экстрагировали эфиром о Посредством хроматографической очистки на колонке силикаге 20 25 30 40 ля, используя в качестве злюата смесь хлороформа-метанола ( 5 0 : 1 ) , получили смесь ( Е ) - И (2)-форм метилового эфира 3-[3-пирролидино-1-(4-толил) проп1-енил ] бензойной кислоты в виде твердого вещества кремового цвета (9,8 г ) а Раствор указанного сложного эфира (1,34 г) в этаноле (8 мл) и 2н. раствор гидрата окиси натрия (3 мл) перемешивали при комнатной температу- 5 0 ре в течение 3 ч и После добавления 2н о солячой кислоты (3 мл) раствор выпарили досуха 0 Остаток экстрагировали кипящим этанолом (2x20 мл), о с тавив нерастворимый остаток, который 55 промыли водой, чтобы получить ( Z ) - 3 [3-пирролидино-1-(4-толил)-проп-1~ енил ] бензойную кислоту (300 м г ) , к о торую закристаллизовали из метанола 8 в виде бесцветных игл, точка плавлення 238-24О°С (разложение) (улоргндрат, точка плавления 2О5-2О7°С), Этанольный экстракт выпарили досуха и остаток перекрнсталлизовьгаали из метанола, получив бесцветные призмы (285 м г ) , точка плавления 210-215° (разложение), (Е)-3-[3-пирролндино-1(4-толил)проп-1-енил ] бензойной кислоты (хлоргидрат, т „ п л . 180-182°С) о Дополнительные количест-ва отдельных изомеров получили соответствующей перекристаллизацией остатка из фильтрата . П р и м е р 10о 4-£з-Пирролидино1-(4-толил)-проп-1-енил] коричная кислота о Смесь 4-бромо-4 -метилбензофенона (6,9 г ) , этилакрилата (2,65 г ) , ацетата палладия ( I I ) (100 м г ) , трифенилфосфина (225 мг) и трнэтиламина (2,65 г) в ацетонитриле (20 мл) нагревали в автоклаве из нержавеющей стали в атмосфере азота при t55°C в течение 5 ч . После охлаждения добавили воду и осажденное твердое в е щество перекристаллизовали из метанола, получив бесцветные пластинки (2,5 г ) , т.пл» 105,5-106,5*0, этило- • вого эфира 4-толуолкоричной кислоты о Дополнительное количество этого материала выделили выпариванием маточного раствора с последующей хроматографическозі очисткой остатка, растворенного в дихлорметане, на колонке двуокиси кремния. Посредством реакции указанного к е тона ( 5 , 9 г) с фосфораном, полученным и э б Р°мистого трифенил-2-пиррапвдиноэтилфосфония (8,8 г ) в условиях, описан ных ,в примере 14, получили неочищенную смесь ( Е ) - и (Х)-форм этилового эфира 4-[3-пирролидина-1-(4-толил) прол-1-енил] коричной кислоты (4,3 г ) . Раствор указанного неочищенного сложного эфира в этаноле (43 мл) и 2н, раствор гидрата окиси натрия (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч о После нейтрализации 2н о соляной кислотой (20 мд) раствор выпарили досуха, а остаток кипятили с этанолом. После удаления нерастворимого хлористого натрия фильтрат охладили и осадили кристаллы (1 S 1 г) (Е)-4-(Е)-3-пирролидино-1 -(4-толил)пр оп-1-енил коричной кислоты, которую закристаллнзо 1436871 вали из метанола в виде маленьких бесцветных призм, т „ п л . 225-23О°С (разложение) (хлоргидрат, т . п л . примерно 250°С (разложение) 0 Этанольный маточный раствор выпарили, А остаток хроматографировали на колонке силикагеля в растворе хлороформаметанола ( 1 : 1 ) , получив чистую ( Е ) - 4 - [ ( Z ) - 3 пирролидино-1-(4-толил) проп-1-енил] 1 П коричную кислоту ' ( 1 , 1 г ) , которую закристаллизовали из метанола в виде бесцветных призматических и г л , т»пл» 210~220°С (разложение) (хлоргидрат, ТоПЛ. 230-235°С (разложение) о 15 П р и м е р 11. 3-[З-Пирролидино-1-(4-метоксифенил)-проп-1-енил] коричная кислота о Посредством реакции З-бромо-4 метоксибензофенона с этилакрилатом 20 ( 5 , 3 г ) получили этиловый эфир 3 - ( 4 метоксибензоил) коричной кислоты 5 т . п л . 71-71,5°С (5,6 г ) . Указанный кетон ( 3 , 1 г) контактировали с фосфораном, полученным из 25 бромистого трифенил-2-пирролидиноэтилфосфония ( 4 , 4 г) в условиях, описанных в примере 14, чтобы получить неочищенную смесь ( К ) - и (И)-форм этилового эфира З-ГЗ-пирролидино-130 (4-метоксифенил)проп-1-енил ] коричной кислоты ( 4 , 3 г ) . Эту неочищенную эфирную смесь г и д ролизовали водным этанольным р а с т в о ром гидрата окиси натрия по примеру 35 14, чтобы получить смешанные карбоно— вые кислоты о Смесь разделили с п о мощью повторных кристаллизации из этанола или из смеси метанола и эфира, получив ( Е ) - 3 - [ ( 2 ) - 3 - п и р р о л и д и н о - 1 40 (4-метоксифенил) проп-1-енил ] коричную кислоту в виде маленьких бесцветных призм, ТрПл о ,215-220°С (разложе-' ние) и (Е) - 3 - [(Е)-З-пирролидино-!#ш от концентрации 2,5 мг трифенилфосфина и 0,05 мл пир- 55 гистамина сдвигается на 2-х вправо. >ролиднна растворяют в 2,5 мл ацетоВ табл. 1 приведены результаты иснитрила и нагревают при 75°С в ат- ' следования антигистаминной активности мосфере азота в течение 6 ч . После In " v i t r o ; в табл 0 2 - результаты анохлаждения смесь выпивают в 25 мл тигистамикных испытаний. 19 1436871 Б. Антигистаминная активность in vivo. Морских свинок ( H o r t l e g , самцы, 300-350 г) не кормили в течение 20 ч , а затем им вводили через рот или внутрибрюшинно дозу исследуемого с о единения 0 Через 1 ч после введения дозы морских свинок помещали в чистую пластиковую камеру, которую насыщали ю и непрерывно загазовывали 0,25% г и с тамином из аэрозольного распылителя. Определяли признак гистаминной анафилакции у морских свинок (например, кашель, чихание, сильные движения 15 животом, цианозы или потери ориентации) . В исследуемых условиях контрольные животные коллапсировали в среднем в течение 33 с . Эффективную дозу ED для защиты от гистамина р а с с ч и 20 тьгоали на основании анализа. В этом опыте ЕЦф показывает, что при конкретной дозе 50Z животных полностью защищено от воздействия гистамина во время проведения испытания (через 25 1 ч после ^введения дозы) о Полную защиту определяют как отсутствие гистаминкых симптомов в течение 6 мин в аэрозольной камере (примерно 10Х время коллапса контрольных живот- 30 20 где R - простая связь или двухвалентная алифатическая углеводородная группа С - С ? , необязательно с о держащая двойную с в я з ь ; Ra H R , - одинаковые или различные и означают С -С^-алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое- или пиперидиновое кольцо; л R. - водород, галоген, С^-С 4 ~ алкокси, С^-С-алкнл или трифторметил, X - -N= или -СН=, или их сложных эфиров, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что сложный эфир или соль карбоновой кислоты общей формулы RjCOOH где X R (II) иR имеют указанные значеных) о ния, подвергают взаимодействию с реКроме того, найдено, что соединеактивом Виттига общей формулы ние А может обеспечить очень длительную продолжительность антигистамин( R g ) 3 P « CHCH2NR2R3 (III) ной активности (например, 11 мг/кг 35 перорально представляет собой эффективную дозу защиты в течение 24 ч) . где Rg - означает с,-с . •алкил или Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я 4 фенил; Способ получения пиридиловых или фенйловых соединений общей формулы 40 и Rj имеют указанные значения, г .RiCOOH с последующим удалением сложноэфирной защитной группы гидролизом и выделением делового продукта или в слуН чае необходимости соединения ( I ) , С=С: Сі) 45 где R - двухвалентная алифатическая углеводородная группа С л -С п содержащая двойную с в я з ь , подвергают гидрогенизации.. Т а б л и ц а 1 Соединение R^CO.H А (Е)-2-СН=СНСО2Н -Б -2-СН2СН2СОгН ЧЕ)-2-СН=СНС02Н R N-пнрролидино То же СН 8,6' сн 9,2 С1 9,0 7,7 1436871 21 22 Продолжение табл. 1 (E)-2-CH=CHC0NHj -" (E)-2-CH»CHCO 2 H -" OCH, (E)-2-CH=CHCO 2 H -" CF 3 10,4 (E)-2-CH=CHCONCH 2 C 0 2 H -" ен 3 &,9 8,49 8,94 -2-СО2 Н В СН=диметилаьмно CH. 8,1 (Е)-2-СН=СНСО2Н N-диметиламино CH. 8,2 -2-СО 2 Н 8,9 (Е)-2-СН^СНСО2Н СН. CH-димeтилa^шнo * Т а б л и ц а Соединение Эффективная доза ED, мг/кг перорально Трипролидин 2 5,77 А 0,44 Б 0,17 В 1,7 Г 0,64 Редактор А. Козориз Составитель И. Бочарова Техред А.Кравчук Корректор С„ Шекмар Заказ 5662/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4