Спосіб лікування розладів пізнавальної здатності

1 Спосіб лікування розладів пізнавальної здатності, який включає введення в організм ссавця, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5]бензодіазепшу або його фармацевтично прийнятної солі 2 Спосіб за п 1, де розладом пізнавальної здатності є хвороба Альцгеймера 3 Спосіб за п 1, де 2-метил-4-(4-метил-1 піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін являє собою практично чисту Форму І 2-метил-4(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну, що має таку типову порошкову рентгенограму, одержану за допомогою дифрактомера Sieman's D5000, де d - міжплощинна відстань d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 4 Спосіб за п 3, де розладом пізнавальної здатності є хвороба Альцгеймера 5 Спосіб за п 1, у якому ефективна КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг на день 6 Спосіб паліативного лікування розладів пізнавальної здатності, який включає введення в організм ссавця, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну або його фармацевтично прийнятної солі 7 Спосіб за п 6, де таким розладом пізнавальної здатності є хвороба Альцгеймера 8 Спосіб за п 6, де такий розлад пізнавальної здатності пов'язаний з захворюванням, зумовленим ВІЛ 9 Спосіб за п 7, де таке лікування застосовують для паліативного лікування прогресуючої втрати пам'яті, пізнавальної здатності, здатності до логічного мислення, здатності оцінювати ДІЙСНІСТЬ, аспектів вищих функцій кори головного мозку, пригнічення ініціативи, надмірної неуважності, порушення мови, моторної ДІЯЛЬНОСТІ, розпізнавання відчуттів, гіпертрофії або спотворення рис особистості, дратівливості, надмірного гніву, шаленства та не контрольованого збудження та марення 10 Спосіб за п 9, де таке лікування застосовують для паліативного лікування пригнічення ініціативи, надмірної неуважності, порушень мови, моторної ДІЯЛЬНОСТІ, розпізнавання відчуттів, гіпертрофії або спотворення рис особистості, дратівливості, надмірного гніву, шаленства та не контрольованого збудження 11 Спосіб за п 10, де таке лікування застосовують для паліативного лікування гіпертрофії рис особистості, дратівливості, надмірного гніву, шаленства та не контрольованого збудження О 00 00 со ю 54388 12 Спосіб за п 6, де 2-метил-4-(4-метил-1 піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін являє собою практично чисту Форму І, що має таку типову порошкову рентгенограму, одержану за допомогою дифрактомера Sieman's D5000, де d міжплощинна відстань d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 13 Спосіб за п 12, де розладом пізнавальної здатності є хвороба Альцгеимера 14 Спосіб за п 12, де такий розлад пізнавальної здатності пов'язаний з захворюванням, зумовленим ВІЛ 15 Спосіб за п 12, де таке лікування застосовують для паліативного лікування пригніченої ініціативи, надмірної неуважності, порушення мови, моторної ДІЯЛЬНОСТІ, розпізнавання відчуттів, гіпертрофії або спотворення рис особистості, дратівливості, надмірного гніву, шаленства, не контрольованого збудження та марення 16 Спосіб за п 6, де ефективна КІЛЬКІСТЬ становить від приблизно 1 до приблизно 20 мг на день Цей винахід пропонує спосіб застосування 2метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н-тієно [2,3Ь][1,5] бензодіазепіну для лікування порушення пізнавальної здатності Хвороба Альцгеимера — це дегенеративне порушення ДІЯЛЬНОСТІ мозку, КЛІНІЧНИМИ ознаками якого є прогресуюча втрата пам'яті, пізнавальної здатності, мислення та здатності оцінювати ДІЙСНІСТЬ Зрештою розвивається загальний розлад, що впливає на всі аспекти вищих функцій кори головного мозку Ініціатива пригнічується, пацієнт може стати неуважним Крім порушення пізнавальної здатності, можуть бути виявлені специфічні порушення мови, моторної ДІЯЛЬНОСТІ та розпізнавання відчуттів Риси, притаманні нормальним особистостям, перебільшуються або набувають спотворених форм Серед початкових змін емоціонального стану може переважати дратівливість з періодами гніву та шаленства Звичайно у пацієнта виявляються зубожілий процес мислення та наявність марення У міру розвитку хвороби розвивається збудження, що не піддається контролю На сьогодні хвороба Альцгеимера вважається невиліковною Крім того, незважаючи на те, що холшерпчні нейрони дегенерують, для хвороби Альцгеимера характерно, що постсинаптичні мускаринові рецептори у передній частині головного мозку ще існують Тому речовини, які мають спорідненість з мускариновими холшерпчними рецепторами, є корисними при лікуванні хвороби Альцгеимера та для покращення пізнавальної здатності уражених цією хворобою Заявниками несподівано та ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО винаходу виявлено, що 2-метил-4-(4-метил-1пшеразиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін можевикористовуватися для лікування розладів пізнавальної здатності, зокрема,хвороби Альцгеимера 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін відомий і описаний в патенті США № 5 229 382, якийвключено до цього опису за посиланням у повному об'ємі Цей винахід пропонує спосіб лікування порушення пізнавальної з дати ості, я кий включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування,ефективної КІЛЬКОСТІ 2-метил-4-(4-метил1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну Крім того, винахід пропонує спосіб паліативного лікування розладу пізнавальної здатності, який включає введення в організм пацієнта, що потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ 2метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-10Н-тієно [2,3Ь][1,5] бензодіазепіну 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-1 ОН-тієно- [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін, зокрема, використовується для паліативного лікування хвороби Альцгеимера 2-метил-4-(4-метил1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін має формулу Паліативне лікування з метою полегшення симптомів розладів пізнавальної здатності під час перебігу хвороби, наприклад, хвороби Альцгеимера, могло б покращити якість життя як хворого, так і особи, що доглядає за ним Таке лікування могло б звести до мінімуму або затримати появу симптомів, що потребують госпіталізації або лікування в умовах стаціонару Тому таке лікування бажане як з точки зору зберігання здоров'я, так і для підвищення якості життя при наявності розладу пізнавальної здатності 54388 NCH3 (D або її сіль, яку одержано доданням кислоти Вільною ОСНОВОЮ формули (І) є 2-метил-4-(4метил- 1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін Чиста кристалічна безводна Форма І 2-метил4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну (Форма І) має наведену нижче типову порошкову рентгенограму, отриману з використанням дифрактометра Sieman's D5000, обладнаного мідним джерелом випромінювання, де d являє собою міжшющинну відстань d I/I1 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7675 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77 Форма II 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)10Н-тієно[2,3-Ь][1,5]бензодіазепшу (Форма II) має таку типову порошкову рентгенограму, отриману з використанням дифрактометра Sieman's D5000, обладнаного мідним джерелом випромінювання, де d являє собою міжплощинну відстань d І/І1 9,9464 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 5,21 1,10 0,95 6,14 68,37 21,88 3,82 17,83 5,02 9,19 18,88 17,29 6,49 10,64 14,65 3,04 9,23 4,67 1,96 2,52 4,81 1,96 2,40 2,89 2,27 1,86 1,10 1,73 Розглянуті тут порошкові рентгенограми були отримані з використанням К-лінм МІДІ З ДОВЖИНОЮ ХВИЛІ 1,541А МІЖПЛОЩИННІ відстані в колонці "d" подано в ангстремах Типові значення відносної інтенсивності подано в колонці "І/ІГ Був використаний твердотільний кремній-літієвий детектор Kevex Термін "практично чистий" у значенні, вживаному в цьому описі, означає безводну Форму І, яка містить менше 5% Форми II, найбільша перевага віддається використанню цього терміна для позначення продукту, в якому вміст Форми II не перевищує 2% Далі, перевага віддається використанню терміна "практично чистий" для позначення поліморфного продукту, в якому вміст домішок до Форми І не перевищує 0,5% Термін "практично чистий" у значенні, вживаному в цьому описі, означає безводну Форму І, яка містить приблизно менше 5% Форми II, перевага віддається використанню цього терміна для позначення продукту, в якому вміст Форми II не перевищує приблизно 2% Далі, перевага віддається використанню терміна "практично чистий" для позначення поліморфного продукту, в якому вміст супутніх речовин не перевищує 0,5% Якщо поліморфний продукт Форми І розглядається як фармацевтичний препарат, термін "практично чистий" означає поліморфний продукт із вмістом Форми II, що не перевищує приблизно 15%, перевага віддається позначенню цим терміном поліморфного продукту із вмістом Форми II не більше 10%, коли Форма І розглядається як фармацевтичний препарат, і особлива перевага віддається використанню цього терміна для позначення поліморфного продукту із вмістом Форми II, що не перевищує 5%, якщо розглядається практично чиста речовина Термін "2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін" у значенні, 54388 вживаному в цьому описі, означає технічний 2метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3Ь][1,5] бензодіазепін, якщо немає вказівки на конкретний сольват або поліморфну модифікацію Як правило, технічний 2-метил-4-(4-метил-1пшеразиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін містить менше приблизно 5% небажаних супутніх речовин і може бути сумішшюполіморфних модифікацій Такий технічний 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензо-діазепін звичайно містить менше приблизно 1%небажаних супутніх речовин Термін "неочищений" означає форму 2-метил4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну, яка звичайно містить небажану поліморфну модифікацію та/або більше ніж приблизно 5% небажаних споріднених речовин Такий неочищений 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)ЮН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін може містити менше приблизно 1% небажаних супутніх речовин Термін "ссавці" у значенні, вживаному в цьому описі, означає клас ссавців вищих хребетних Термін "ссавці" охоплює також людину, але не обмежується нею Термін "лікування" охоплює профілактику названого стану або зменшення або усунення такого стану, якщо він виникає Термін "паліативне лікування" у значенні, вживаному в цьому описі, означає лікування з метою послаблення симптомів порушення пізнавальної здатності, а не вилікування хвороби Такі симптоми розладу пізнавальної здатності можуть охоплювати прогресуючу втрату пам'яті, пізнавальної здатності, логічного мислення, здатності оцінювати ДІЙСНІСТЬ, порушення вищих функцій кори головного мозку, пригніченість ініціативи, надмірну неуважність, порушення мови, моторної ДІЯЛЬНОСТІ, розпізнавання відчуттів, ппертрофовані або спотворені риси особистості, дратівливість, надмірний гнів, шаленство, неконтрольовану збуджуваність, марення Спосіб за цим винаходом, зокрема, результативний для лікування марення та порушення сприйняття відчуттів, зумовлених розладами пізнавальної здатності Крім того, цей метод особливо бажано застосовувати для лікування надмірних виявів рис особистості, дратівливості, надмірного гніву, шаленства та не контрольованого збудження Термін "розлади пізнавальної здатності" означає порушення здатності суб'єкта до сприйняття, мислення, запам'ятовування, а також здатності оволодівати знаннями Таке порушення може бути зумовлене хворобою Альцгеймера, СНІДом та іншими станами центральної нервової системи, що викликають таке порушення Результати фармакологічних досліджень свідчать, що 2-метил-4-(4-метил-1 -пшеразиніл)-10Нтієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепш діє як мускариновий холшерпчний рецептор Ця сполука є активною відносно рецепторів допамшу D-1 та D-2, про що свідчить значення ICso менше 1мкМ у випробуваннях на зв'язування 3H-SCH233390 та 3Н-спіперону (див ВІДПОВІДНО роботи Бірарата ш — Birard et al , Life Sciences 35 1885 (1984) та Зеемана та ш (Seeman et al, Nature 216 717 (1976)) Крім того, безводна сполука Форми І діє на рецептори 5-НТ-2 та 5-НТ1С Комплексний фармакологічний профіль 8 сполуки забезпечує лікарський засіб, що може бути застосований для лікування розладу пізнавальної здатності КЛІНІЧНІ дослідження та досліди на тваринах m vivo свідчать, що 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін має комплексний профіль підтипу мускаринового рецептора Наприклад, у пацюків під впливом надлишкових доз сполуки відзначалося значне слиновиділення Крім того, у ПІДДОСЛІДНИХ тварин відзначалося звуження зіниць замість очікуваного їх розширення 2-метил-4-(4-метил-1-тперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін може бути використаний згідно з методами цього винаходу як у формі вільної основи, так і у формі солей з кислотами Серед сольових форм перевага віддається фармацевтичне прийнятним нетоксичним солям з неорганічними кислотами, наприклад, з хлористоводневою, бромистоводневою, азотною, сірчаною або фосфорною кислотами, або з органічними кислотами, наприклад, з органічними карбоновими кислотами, наприклад, з гліколевою, малеїновою, пдроксималеїновою, фумаровою, яблучною, винною, лимонною або молочною кислотами, або з органічними сульфокислотами, наприклад, з метансульфокислотою, етан сульфокислотою, 2пдроксиетансульфокислотою, ртолуолсульфокислотою або нафталш-2сульфокислотою 2-метил-4-(4-метил-1-тперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін можна одержати з використанням способу, який включає (а) проведення реакції N-метилпіперацину зі сполукою формули (П) де Q - рухома група, що може бути відщеплена, або (Ь) циклізації сполуки формули ВІДПОВІДНІ умови реакції та значення Q для цих процесів підібрати нескладно У реакції (а) радикал Q може являти собою, наприклад, аміногрупу або моно- або діалкілзаміщену аміногрупу (кожний придатний алкільний замісник містить від 1 до 4 атомів вуглецю), гідроксильну групу, меркаптогрупу або алкокси-, алкілтю- або алкіл сульфогрупи, що містять від 1 до 4 54388 атомів вуглецю, наприклад, метокси- або метилтіогрупу, або атом галогену, зокрема, атом хлору Перевага серед груп Q віддається аміногрупі (Nbb), гідроксилу або меркаптогрупі, найбільша перевага - аміногрупі Перевага віддається проведенню реакції при температурі від 50°С до 200°С Якщо Q - аміногрупа, то проміжна сполука формули (II) може також існувати у формі іміну NH / и 4 ' \ У а якщо Q — гідроксил або меркаптогрупа, то проміжні сполуки формули (II) можуть існувати у формі ВІДПОВІДНО аміду та тюаміду •9 11 / т s або І' \ Амідин формули (II) (де Q є -Nbb) може бути у сольовій формі, наприклад, солі мінеральної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти, і може бути введений в реакцію з N-метилпіперазином в органічному розчиннику, наприклад, в анізолі, толуолі, диметилформаміді або диметилсульфоксиді, при цьому перевага віддається проведенню реакції при температурі від 100 до 150°С Амідин отримують шляхом конденсування тюфену формули з орто-галощнітробензолом у присутності основи, наприклад, гідриду натрію, у розчиннику, наприклад, у тетрапдрофурані або в розчині пбутиллітію в тетрапдрофурані, або в розчині карбонату калію чи гідроксиду ЛІТІЮ В диметилсульфоксиді, або в суміші водного розчину гідроксиду натрію з диметил сульфоксидом, або в присутності солі тетраалкіламонію у двофазній системі, з утворенням нітронітрилу формули NO 2 NC 10 (ІЧЬЦСІ) або ацетату амонію (ІЧЬЦОАс) Якщо Q - гідроксил, перевага віддається проведенню реакції (а) у присутності тетрахлориду титану, що здатний реагувати з Nметилпіперазином з утворенням комплексу металамін Можуть бути використані також хлориди інших металів, наприклад, цирконію, гафнію або ванадію Реакцію можна проводити у присутності речовини, що зв'язує кислоту, наприклад, третинного аміну, наприклад, триетиламшу В іншому варіанті реакцію можна проводити з використанням надлишку N-метил піперазину як речовини, що зв'язує кислоту Як середовище реакції можна застосовувати ВІДПОВІДНИЙ органічний розчинник, наприклад, толуол або хлорбензол, хоча особливо бажаним є застосування анізолу, принаймні як спільного розчинника, оскільки він має здатність утворювати розчинний комплекс з ТіСЦ У разі необхідності для прискорення реакції можна застосовувати підвищені температури, наприклад, до 200°С, діапазон температур для проведення реакції, якому віддається перевага, становить від 80°Сдо 120°С Проміжний амід формули (II) (де Q - -ОН) можна одержати із ВІДПОВІДНОГО амідину (де Q - -NH2) шляхом основного гідролізу, або із сполук формули \ , де R - алкільна група, переважно алкіл С1-С4, шляхом циклізації, наприклад, метаніду метилсульфінілу натрію у відповідному розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді Крім того, амід можна одержати шляхом циклізації амінокислоти з застосуванням дициклогексилкарбодіїміду (DCC) у відповідному розчиннику, наприклад, у тетрапдрофурані Амінокислоту можна одержати, наприклад, з вищезазначеного складного ефіру шляхом основного гідролізу з використанням, наприклад, гідроксиду натрію в етанолі Тюаміди формули (II) (де Q - -SH), прості ІМІнотюефіри, прості іміноефіри, імідогалоіди або ІНШІ ПОХІДНІ, які містять радикали Q, що відповіда (Паї який можна одночасно відновити та циклізувати в амідин формули II, застосовуючи, наприклад, хлорид двовалентного олова та хлороводень у водному етанолі, або, за альтернативним варіантом, застосовуючи відновлення воднем та паладієм на вугіллі або полісульфідом амонію з наступним замиканням циклу в присутності кислотного каталізатора Проміжну сполуку формули (На) можна виділити за допомогою хлориду амонію ють вищенаведеним означенням, як правило, більш здатні реагувати з N-метилпіперазином, і цю реакцію, як правило, можна проводити без необхідності присутності ТіСЦ, однак з використанням таких же температур та розчинників Тюаміди формули (II) (де Q - -SH) можна одержати шляхом обробки розчину ВІДПОВІДНОГО аміду у безводному основному розчиннику, наприклад, у піридині, п'ятисірчистим фосфором Аналогічно, амід можна перетворити в простий імшотюефір, простий іміноефір, імідогалоїд або ІНШІ ПОХІДНІ, ЯКІ МІСТЯТЬ радикали Q, шляхом оброблення звичайними реагентами, наприклад, п'ятихлористим фосфором у випадку імідохлориду Проміжні сполуки формули (II), де Q - рухома 12 11 54388 група, що може бути відщеплена, зокрема, ті, в амонію яких Q - -NH2, -ОН або -SH, та Q - їх солі з -NH2, є Мається на увазі, що сполука формули (І) моновими сполуками і утворюють ще один аспект же бути виділена у формі вільної основи або перецього винаходу творена в сіль з кислотою за допомогою звичайних Щодо вищезазначеної реакції (Ь), сполука фометодів рмули (III) може бути циклізована шляхом застосуЗгадана сполука виявляє ICso не більше 1мМ у 3 вання, наприклад, тетрахлориду титану як каталівипробування на зв'язування H-QNB, описаному в затора та анізолу як розчинника Перевага роботі Ямамура та Снайдера (Yamamura, H І , віддається проведенню реакції при температурі Snyder, S H , Proc Nat Acad Sei USA, 71, 1725 від 100°С до 250°С, наприклад від 150°С до 200°С (1974)), що свідчить проте, що їй властива мускаринова холшерпчна активність Ймовірно, що хвоПроміжну сполуку формули (III) у варіанті, роба Альцгеймера зумовлюється 90%-ною дегеякому віддається перевага, одержують in situ без нерацією мускаринових холшерпчних нейронів у виділення шляхом проведення реакції сполуки базальному ядрі, що є частиною «безіменної маформули терії» (substantia innommata), а ці нейрони переNH 2 дають сигнали в фронтальну частину кори головного мозку та ппокамп і мають стимулюючий вплив на пізнавальну функцію переднього мозку та ппокампу Хоча холшерпчні нейрони дегенерують, постсинаптичні мускаринові рецептори у передньому мозку та ппокампі ще існують Тому такі мускаринові холшерпчні речовини, що мають спорідненість до рецептора, можуть застосовуватися для лікування хвороби Альцгеймера де R - алкільна група, краще алкіл С1-С4, з Nметилпіперазином шляхом нагрівання до темпераБуло проведено багато центрове клінічне дотури від 30°С до 120°С, наприклад, приблизно до слідження з подвійнимконтролем, яке мало на меті 100°С, у відповідному розчиннику, наприклад, в оцінити ступінь безпечності та ефективності 2анізолі, та з застосуванням ТіСЦ як каталізатора метил-4-(4-метил-1 -піперазинш)-1 ОН-тієно [2,3Сполуку формули (IV) можна одержати з відЬ][1,5] бензодіазепіну у 237 літніхпацієнтів з розповідної нітросполуки формули ладами пізнавальної здатності, вік пацієнтів ста,NO2 ROZC новив не менше 65років На основі випадкового добору пацієнтам було призначено 2-метил-4-(4метил-1-піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін або плацебо Зміни у проявах поведінки оцінювалися з застосуванням шкал оцінки ВЕНАVE-AD, BPRS та CGI, які ВІДОМІ та доступні обізнаним фахівцям Результати дослідження свідчать, що 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-1 ОН-тієно Такі сполуки формули (V), де R - алкільна гру[2,3-Ь][1,5] бензодіазепін можна використовувати па, наприклад, алкіл С1-С4, є новими та складають для лікування проявів розладу пізнавальної здатще один аспект цього винаходу ності у поведінці У зручному випадку цю нітросполуку перед проведенням реакції з N-метилпіперазином можна 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-1 ОН-тієно перетворити в амін формули (IV) без виділення [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну ефективний у широкому Проміжні сполуки формули (V) можна одержати діапазоні дозування, а конкретна призначувана шляхом конденсації тіофену формули доза залежить від стану, що підлягає лікуванню Наприклад, при лікуванні дорослих людей можна застосовувати дози приблизно від 0,25 до 50мг, краще від 1 до ЗОмг, найкраще від 1 до 20мг на день Як правило, достатньо однієї дози на день, хоча можна призначати й дробні дози Для лікування порушення пізнавальної здатності придатні дози від 1 до ЗОмг, краще від 1 до 20мг на день 2метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3-Ь] з орто-галощнітробензолом, причому перевага [1,5] бензодіазепін, мічений радіоактивним ізотовіддається орто-фтор- або орто-хлорнітробензолу, пом, може бути виявлений у слині, тому потенціав присутності основи, наприклад, (а) гідриду нально можливий моніторинг цієї сполуки в організмі трію в розчиннику, наприклад, у тетрапдрофурані, пацієнта з метою оцінки режиму дозування та при температурі від -20°С до 30°С, або (Ь) безводного карбонату калію або гідроксиду ЛІТІЮ у розчиннику, наприклад, у диметилсульфоксиді, при температурі від 90°С до 120°С Сполуку формули (V) перетворюють у сполуку формули (IV) шляхом відновлення, наприклад, каталітичного, із застосуванням водню та паладію на вугіллі, або ХІМІЧНОГО, із застосуванням хлориду двовалентного олова та хлороводню у водному етанолі, або полісульфіду амонію, або цинку у водному хлориді Препарат згідно з цим винаходом, якому віддається перевага, є твердий пероральний препарат, що містить приблизновід 1 до 20мг або від 1 до Юмг активної безводної Форми І 2-метил-4-(4метил-1 -піперазиніл)- 10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну як ефективну КІЛЬКІСТЬ активного інгредієнта Найбільша перевага віддається вміщенню твердого перорального препарату в упаковці, яка 14 13 54388 захищає препарат від дії вологи та світла Напримацевтично прийнятним носієм Крім того, переваклад, до придатних пакувальних матеріалів віднога віддається розчину для ІН'ЄКЦІЙ, дозована одисяться флакони з поліетилену високої густини буниця якого містить від 0,25 до ЗОмг або від 1 до рштинового кольору, скляні флакони ЗОмг активного інгредієнта в комбінації з фармабурштинового кольору та ІНШІ ВИДИ упаковки, вигоцевтично прийнятним розріджувачем товлені з матеріалу, що запобігає проходженню Матеріали для одержання сполуки згідно з світла Найкраще, якщо упаковка містить гігроскоцим винаходом можна придбати або виготовити із пічний пакет Упаковка може бути герметизована застосуванням різноманітних методів, добре відоковпачком з алюмінієвої фольги з метою забезпемих обізнаним фахівцям 2-метил-4-(4-метил-1 чення необхідного захисту та підтримання стабіпіперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін льності препарату можна одержати способом, описаним Чакрабарті (Chakrabarti) у патенті США № 5 229 382 ('382), 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл) -10Н-тієно включений до цього опису за посиланням у повно[2,3-Ь][1,5] бензодіазепін звичайно вживають перому обсязі Найбільш бажано приготувати швидкорально або шляхом ІН'ЄКЦІЙ І З ЦІЄЮ метою його розчинну композицію, що містить чисту кристалічзвичайно використовують у формі фармацевтичну Форму І 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)ної композиції ЮН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну Така чиста ВІДПОВІДНО, можна виготовити фармацевтичні кристалічна Форма І 2-метил-4-(4-метил-1композиції, що містять 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)- ЮН-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін як може бути отримана шляхом застосування спосоактивний інгредієнт у комбінації з фармацевтично бу, описаного нижче у розділі «Препаративні меприйнятним носієм При виготовленні композицій тодики» згідно з цим винаходом можуть бути застосовані звичайні методи виготовлення фармацевтичних Застосовуване тут змішування може бути викомпозицій Наприклад, активний інгредієнт звиконане звичайними способами перемішування, чайно змішують з носієм або розводять носієм, наприклад, механічне розмішування, струшування або вміщують у носій, який може мати форму капта ш Вираз "одержання кристалічної речовини із сули, пакетика, паперового або іншого контейнера суміші" в цьому описі означає кристалізацію із Якщо носій виступає як розріджувач, він може бути усталеної суміші сполуки та розчинника Крім того, твердою, напівтвердою або рідкою речовиною, що фахівцям відомо, що процеси кристалізації можуть діє як носій, наповнювач або середовище для аквключати введення зародків, охолодження, шкрятивного інгредієнта Активний інгредієнт може бути бання стінки скляної реакційної посудини та ІНШІ адсорбований на зернистому твердому носи, що ВІДОМІ способи міститься, наприклад, у пакетику Прикладами деДо методів ідентифікації та аналізу сполуки яких придатних носив є лактоза, декстроза, саханалежать, наприклад, порошкова рентгенографія, роза, сорбіт, маніт, різні види крохмалю, аравійсьтермогравіметричний аналіз (TGA), диференційна ка камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагант, сканувальна калориметрія (DSC), титрометричний желатин, сироп, метилцелюлоза, метил-та пропіланаліз вмісту води та метод ядерного магнітного пдрокси-бензоат, тальк, стеарат магнію або мінерезонансу (1H-NMR) для визначення вмісту розральне масло Композиції згідно з цим винаходом чинника можуть у разі потреби мати склад, який забезпеПодані нижче приклади наведено з метою чує швидке, пролонговане або відстрочене вивільілюстрації винаходу, і їх не слід розглядатися як нення активного інгредієнта після введення в оробмеження його обсягу ганізм пацієнта Наприклад, одна з таких Препаративна методика 1 композицій швидкого вивільнення активного інгреКристалічна Форма II 2-метил-4-(4-метил-1дієнта описана у патентах США №№5 079 018, піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну 5 039 549, 4 305 502, 4 758 598 та 4 371 516, вклю10г неочищеного 2-метил-4-(4-метил-1 чених у цей опис за посиланнями У варіанті, якопіперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну му віддається найбільша перевага, така композисуспендували в хлористому метилені (100г) і пеція містить 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Нремішували суспензію при температурі приміщентієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін, воду, пдролізованя (20-25°С) протягом 1 години Суспензію фільтний желатин та маніт рували під вакуумом і збирали фільтрат Фільтрат охолоджували при перемішуванні у льодяній бані В залежності від способу введення, композиції до температури 0-5°С і повільно випаровували для лікування станів центральної нервової систерозчинник в потоці азоту до одержання густої пасми можуть бути оформлені як таблетки, капсули, ти При випаровуванні видаляли приблизно 3/4 розчини для ІН'ЄКЦІЙ ДЛЯ парентерального вживанрозчинника До густої пасти додавали 30г попереня, гелі або суспензії для черезшкірного введення, дньо охолодженого до температури 0-5°С хлориссуспензії та еліксири для перорального вживання того метилену Одержану суспензію фільтрували або супозиторії Перевага віддається виготовленпід вакуумом та залишали висихати на повітрі на ню лікарських форм у вигляді дозованих одиниць, фільтрі Виділену тверду речовину потім сушили у кожна з яких містить від 0,25 до ЮОмг, звичайно вакуумній шафі при температурі 50°С протягом від 1 до ЗОмг, активного інгредієнта В разі потреЗОхв Виділено 4,8г Ідентифікація шляхом порошби в композиції пролонгованої дії, дозована одикової рентгенографії сольват Форми II + СН2СІ2 ниця може містити від 0,25 до 200мг активного інгредієнта Перевага віддається капсулам або Виділену тверду речовину повторно сушили у таблеткам, що містять від 0,25 до 75мг або від 1 вакуумній шафі при температурі 50°С в потоці азодо ЗОмг активного інгредієнта в комбінації з фарту протягом ЗО годин Вихід 4,5Г Ідентифікація 54388 16 15 шляхом порошкової рентгенографії Фірма II (опидіазепіну і перемішували при температурі приблисана вище) зно 25°С протягом приблизно 5 годин Продукт реакції ВІДДІЛЯЛИ шляхом фільтрування під вакууПрепаративна методика 2 мом і сушили на повітрі при температурі приміФорма І 2-метил-4- (4-метил-1 -піперазиніл)щення Вихід 0,25Г Порошкова рентгенографія 10Н-тієно [2,3-Ь][1,5 ] бензодіазепіну Етилацетат, свідчила, що продукт є безводною Формою І 2насичений технічним 2-метил-4-(4-метил-1 метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)-1 ОН-тієно [2,3піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіном, Ь][1,5] бензодіазепіну змішували з Формою II 2-метил-4-(4-метил-1піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепіну Препаративна методика З (0,3г), зародком безводноіФорми II 2-метил-4-(4Технічний 2-метил-4-(4-метил-1 -піперазиніл)метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензо10Н-тієно [2,3-Ь][1,5] бензодіазепін н Проміжний продукт 1 У тригорлу колбу відповідної МІСТКОСТІ завантажували Диметилсульфоксид (для аналізу) 6 об'ємів Проміжний продукт 1 75г N-метил піперазин (реактив) 6 еквівалентів Проміжний продукт 1 можна отримати способами, відомими фахівцям Наприклад, одержання проміжного продукту 1 описано в патенті США '382 Для видалення аміаку, що утворювався при реакції, застосовували барботування азоту під поверхню реакційної маси Реакційну суміш нагрівали до температури 120°С, яку підтримували протягом перебігу реакції Хід реакції контролювали за допомогою рідинної хроматографії високої ефективності і продовжували реакцію, доки КІЛЬКІСТЬ проміжного продукту 1, що не вступив у реакцію, не зменшилася до