Твердий склад, що містить (4-трифторметил)анілід 5-метилізоксазол-4-карбонової кислоти та n-(4-трифторметилфеніл)амід 2-ціан-3-гідроксикротонової кислоти

1 Твердий склад, що містить компоненту 1) 4(трифторметил)анілід 5-метилізоксазол-4карбонової кислоти, компоненту 2) сполуку формули (І) NC-C-C-NH—І С НО СН3 \ і/або стереоізомерну форму сполуки формули (І), і/або фізіологічно сумісну сіль сполуки формули (І) і 3) фармацевтично прийнятний носій, який відрізняється тим, що вміст компоненти 1) становить від 2 до 20 мг і вміст компоненти 2) становить від 0,3% до 50% від компоненти 1) 2 Склад згідно з п 1, який відрізняється тим, що вміст компоненти 2) становить від 0,5% до 20% від компоненти 1) 3 Склад згідно з п 1 або 2, який відрізняється тим, що вміст компоненти 2) становить від 0,8% до 15% від компоненти 1) 4 Склад згідно з одним або декількома із пп 1-3, який відрізняється тим, що вміст компоненти 2) становить від 1% до 10% від компоненти 1) 5 Склад згідно з одним або декількома із пп 1-4, який відрізняється тим, що вміст компоненти 2) становить від 1% до 5% від компоненти 1) 6 Склад згідно з одним або декількома із пп 1-5, який відрізняється тим, що компоненти 1) і 2) знаходяться в одній готовій формі для ректального або орального застосування 7 Склад згідно з одним або декількома із пп 1-6, який відрізняється тим, що компоненти 1) і 2) знаходяться в однакового виду розділених готових формах для одночасного спільного застосування 8 Склад згідно з одним або декількома із пп 1-7, який відрізняється тим, що компоненти 1) і 2) знаходяться в різного виду розділених готових формах для одночасного спільного застосування о CO О (О З Європейської заявки на патент 0 013 376, відомо, що 4-(трифторметил)анілід 5метилізоксазол-4-карбоновоі кислоти (сполука 1) має протиревматичну, протизапальну, жарознижуючу й знеболюючу дію і може бути використаний проти розсіяного склерозу Лікарський препарат, що містить у якості активної компоненти 4(трифторметил)анілід 5-метилізоксазол-4карбонової кислоти, використовують у дозах від 25мг до 150мг У Європейській заявці на патент 0 217 296 зазначене, що І\І-(4-трифторметилфеніл)амід 2ціано- 3-пдроксикротоновоі кислоти (сполука 2) має імуномодулюючи властивості і придатний для лікування хронічної несумісності трансплантата з організмом і аутоімунолопчних захворювань, зок рема, системного вовчака (Lupus eryhtematodes) Фармацевтичний препарат, що містить сполуку 1 або сполуку 2 у дозі від 10 до 200мг, переважно все-таки у дозі від 50 до ЮОмг, може використовуватися в розчинах для ІН'ЄКЦІЙ В ампулах (внутрішньовенна ), зокрема, на основі сполуки 2 або її солі, від 1 до ЗОмг, краще від 5 до Юмг, і при ректальному застосуванні препарату від 50 до ЗООмг, краще від 100 до 200мг Однак оральне застосування 5мг/кг або 10мг/кг сполуки 1 або сполуки 2 не чинить ніякої помітної дії Було виявлене, що комбінований препарат, який містить сполуку 1 і сполуку 2 чинить сприятливий імуносупресивний ефект Додавання невеликих кількостей сполуки 2 до основної активної компоненти - сполуки 1 - приводить до яскраво 46103 вираженого посилення дм комбінованого препаралів, пухлини головного мозку, рак грудей, рак ту Базуючись на величині цього ефекту застосупідшлункової залози, рак передміхурової залози вання зазначеної комбінації може бути поширене або рак шкіри на області, що дотепер були не доступні для імуТверді склади, згідно з цим винаходом, можуть носупресивної терапії за допомогою окремих комвключати також комбіновані упакування або компонент Далі, зменшення дози без зниження ефекпозиції у яких складові частини розташовані одна тивності приводить до підвищення безпеки поруч з одною, і тому одночасно, роздільно або препарату при його застосуванні При цьому також ступінчасте можуть бути використані для тієї ж варто виходити з того, що витрати на терапію при самої людини або тварини Згідно з цим винахозменшенні дози при збереженні ефективності модом, компоненти 1 і 2 можуть бути присутні у ліжуть бути значною мірою знижені карських формах, що знаходяться одна поруч з одною, особливо тоді, коли через великі розміри Винахід відноситься до твердого складу, що лікарської форми утруднене и застосування Це містить компоненту 1) 4-(трифторметил)анілід 5має значення особливо для оральних форм, тому метилізоксазол-4-карбоновоі кислоти, компоненту що часто у ЛІТНІХ пацієнтів має місце неприязнь до 2) І\І-(4-трифторметилфеніл)амід 2-ціано-зтаблеток або капсул Безсумнівно, що розділені пдроксикоотонової кислоти і/або фізіологічне сумілікарські форми, які знаходяться одна поруч з одсну сіль І\І-(4-трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Зною, приготовлені для одночасного спільного випдроксикротонової кислоти і/або стереоізомерну користання При цьому, різні форми наприклад, форму І\І-(4-трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Зтаблетки й капсули, можуть знаходитися одна попдроксикротонової кислоти і 3) фармацевтичне руч з одною прийнятний носій, який відрізняється тим, що вміст компоненти 1 становить від 2 до 20мг і вміст комДалі винахід відноситься до застосування поненти 2 становить від 0,3% до 50% від компонекомбінації сполук 1 і 2 для одержання лікарського нти 1) препарату з додатковим посиленням імуносупресивного ефекту Сполуки 4-(трифторметил)анілід 5метилізоксазол-4-карбоновоі кислоти і N-(4Далі винахід відноситься до способу одержантрифторметилфеніл)амід 2-ціано-Зня складу, запропонованого у цьому винаході, який відрізняється тим, що сполуки 1 і 2 і фармапдроксикротонової кислоти можуть бути отримані цевтичне прийнятний носій переробляють у готову за відомим способом (Європейська заявка на пафармацевтичну форму тент 0 529 500) У складі, згідно з даним винаходом, використовують N-(4Тверді склади, згідно з цим винаходом, можуть трифторметилфеніл)амід 2-ціано-Збути виготовлені у виді однократної дози в таких пдроксикротонової кислоти, що має наступну струлікарських формах, як капсули (включаючи мікроктурну формулу капсули) таблетки (включаючи драже і ПІЛЮЛІ) або у виді свічок, причому, при використанні капсул О капсульний матеріал може виконувати функцію NC-C-C- •NH—f V - C F 3 носія, і вміст може знаходитися, наприклад, у виді С порошку, гелю, емульсії, дисперсії або розчину Найкраще і просто все ж таки, виготовляти оральні не/ чсн. (пероральні) склади з обома сполуками 1 і 2, що і/або фізіологічне сумісну сіль N-(4містять розраховану КІЛЬКОСТІ активної компоненти трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Зразом Із будь-яким бажаним фармацевтичне припдроксикротонової кислоти і/або стереоізомерну йнятним носієм ВІДПОВІДНІ склади (СВІЧІ) можуть форму ІЧ-(4-трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Збути застосовані також для ректальної терапії Мопдроксикротонової кислоти жливо також транс-дермальне (нашкірне) застосуВІДПОВІДНИМИ фізіологічне сумісними солями вання препаратів у виді мазей кремів або оральне І\І-(4-трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Ззастосування розчинів, що містять склади запропдроксикротонової кислоти є солі лужних або лугопоновані у цьому винаході земельних металів або амонійні солі, включаючи Мазі пасти, креми і порошки можуть містити, солі фізіологічне сумісних органічних амонієвих поряд з активною компонентою звичайні тверді основ носи, наприклад, тваринні і рослинні жири, віск, Тверді склади, згідно з даним винаходом, припарафіни крохмаль трагакант, ПОХІДНІ целюлози, датні, наприклад, для лікування поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, тальк оксид - гострих Імунологічних захворювань, таких, як цинку молочний цукор, кремінну кислоту, гідрооксепсис, алергія реакцій приживлення - відторгненсид алюмінію силікат кальцію і поліамідний пороня (трансплантант проти організму й організм прошок або суміші зазначених речовин ти трансплантанта) Таблетки, ПІЛЮЛІ або гранули можуть бути ви- аутоімунолопчних хвороб, зокрема, ревматиготовлені звичайними методами (видавлюванням, чних артритів, системного вовчака (Lupus erytheзануренням або вихровим способом або дражируmatodes), розсіяного склерозу ванням у казані) і можуть містити наповнювачі й - псоріазу, атонічного дерматиту, астми, кроІНШІ звичайні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як желатипивниці, риніту, увеїту ни, огар крохмаль (наприклад, картопляний, пше- діабету по типу II ничний або маїсовий крохмаль), целюлозу, таку як - цирозу печінки, циститного фіброзу, КОЛІТІВ етилцелюлоза, дюксид кремнію, різні цукри, таю як - онкологічних захворювань таких, як рак легемолочний цукор, карбонат магнію і/або фосфат нів, лейкемія, рак яєчників саркома саркома Капокальцію Розчини лікарських препаратів складаши, менінгіт, рак кишечнику, рак лімфатичних вуз 46103 ються звичайно з цукрового і/або крохмального (трифторметил)аніліду 5-метилізоксазол-4сиропу і містять у більшості випадків ще желатини, карбонової кислоти в КІЛЬКОСТІ ВІД 2 до 20мг, від 2 гуміарабік полівшілпіролідон, синтетичні ефіри до 19,9мг, від 4,5 до 19,5мг, від 4,85 до 19мг, від 5 целюлози, поверхнево-активні речовини пластифідо 18мг, від 5 до 15мг, від 5 до Юмг, від 5 до 9,9мг, катори, пігменти і тому подібні добавки ВІДПОВІДНО від 5 до 9,7мг або від 5 до 9мг і 2) N-(4до відомого рівня техніки Для одержання готових трифторметилфеніл)аміду 2-ціано-Зскладів можуть бути використані будь-які регуляпдроксикротонової кислоти в КІЛЬКОСТІ від 0,3% до тори плинності (в'язкості), мастильні або ковзні 50%, переважно від 0,5% до 20%, зокрема, від засоби, такі, як стеарат магнію, і розділювальні 0,8% до 15%, особливо переважно від 1% до 5%, в матеріали усіх випадках розрахунок зроблений на вміст 4(трифторметил)аніліду 5-метилІзоксазол-4Переважно, лікарські склади мають форму таблеток - ядро в оболонці - або багатошарових карбонової кислоти, і 3) фармацевтичне прийняттаблеток, причому, сполука 2 знаходиться в обоного носія лонці або в ядрі або в одному Із шарів, утой час як Процентні дані (%) для сполук 1 і 2 в усіх висполука 1 знаходиться в ядрі або в оболонці, або в падках дані у вагових відсотках одному з інших шарів Сполуки 1 і 2 можуть знахоКІЛЬКІСТЬ активної компоненти залежить, придитися у формі пролонгованої дії або бути адсорродно, від числа однократних доз і також від хвобовані на пролонгованому матеріалі, або бути роби, яка підлягає лікуванню Однократна доза укладені у пролонгований матеріал (наприклад, може складатися також із декількох одиниць дози, матеріал на целюлозній або полістирольніи основі, що одночасно вводяться наприклад, пдроксиетил-целюлоза) Поступове Приклад 1 вивільнення активної компоненти може бути досяФармакологічні випробування гнуте тим, що ВІДПОВІДНИЙ шар або об'єм укладені Артрити, що викликаються ад'ювантами (дов оболонку, розчинну в шлунковому соку датковими речовинами ), модифікація по Перперу (Ргос Soc ехр ВюІ Med 137,506, (1971)) Застосовувана доза залежить від різних чинників, таких, як вік, вага, загальний стан здоров'я, У якості ПІДДОСЛІДНИХ тварин служать пацюкиступінь важкості симптомів захворювання живих самці штаму Льюіса (Мологард, Данія ) Із вагою від організмів (людини або тварини), що підлягають 160 до 200г Тварини одержують у перший день лікуванню, хвороба, що підлягає лікуванню, випадпідшкірну ІН'ЄКЦІЮ у основу хвоста з повним набокові побічні захворювання, (якщо вони мають місром ВІДПОВІДНИХ ад'ювантів, що містять суспензію це), вид супровідного лікування іншими препарамікобактерій (Mycobactencum butyncum ) у твердотами й частота лікування му парафіновому маслі (Difco, 6мг/кг у парафіновому маслі, Merck) Сполуки 1 і 2 суспендують у Препарат приймають декілька разів у день, карбоксиметилцелюлозі ( 1 % у воді) і вводять переважно від одного до трьох разів у день Викоорально Сполуку вводять один раз щодня з перристовувані КІЛЬКОСТІ активної компоненти для одшого по дванадцятий день експерименту потім на нократного введення засновуються при цьому на вісімнадцятий день проводять визначення об'єму денних дозах, які рекомендуються відповідної аклап і артритного індексу тивної компоненти і повинні, у загальному випадку, знаходитися у комбінованому препараті в кількосСтупінь захворювання визначають за допомотях від 10% до 100% від денної дози, яка рекоменгою виміру розміру обох задніх лап Вимір проводується, переважно від 20% до 80%, зокрема, 50% дився методом витиснення води на плетизмометрі Необхідна терапія з використанням комбінованого 2060 (Rhema-Labortechnik, Hofheim, Deutschland ) складу запропонованого у цьому винаході, поляДалі на вісімнадцятий день після ін'єкції проводять гає, наприклад, у введенні однієї, двох або трьох визначення артритного індексу однократних доз складу, що складається з 1) 4Визначення артритного індексу 1 Вуха 2 Hoc 3 Хвіст 4 Передні лапи 5 Задні лапи 0,5 бала для кожного вуха на якому виступило почервоніння й утворилися вузли 1 бал при пухлині сполучної тканини 1 бал при з'явленні вузлів 0,5 бала для кожної лапи на якій утворилося щонайменше, запалення на суглобі 1 бал при легкому запаленні (пухлині) 2 бали при запаленні середнього ступеня З бали при сильній запальній реакції Тварини контрольної групи одержують тільки розчинник (1% карбоксиметилцелюлозу у воді) На дозування препарату й у контрольній групі використовують щораз по 6 тварин У якості критерію ефективності служить зниження приросту об'єму лап і зменшення артритного індексу стосовно контрольної групи, що не лікувалася (не оброблялась) У таблиці 1 приведені результати Загальна КІЛЬКІСТЬ сполук 1 і 2 у різних експериментах постійна у кожному випадку Таблиця 1 Сполука 1 Сполука 2 Зменшення Зменшення (мг/кг ваги (мг/кг ваги об'єму лап артритного пацюка) пацюка) індексу (%) (%) 10 0 74 58 9,9 0,1 93 66 9,7 0,3 94 71 9,0 1,0 95 66 10% збіль- 12% збіль5 0 шення шення 4,85 0,15 10 5 4,5 0,5 46 35 7 46103 8 При збільшенні кількостей сполуки 2 ефективтому незначні додаткові КІЛЬКОСТІ сполуки 2 привоність складу, згідно з цим винаходом підвищується дять до яскраво вираженого підвищення ефективяк при 5мг/ кг живої ваги пацюка, так і при 10мг/кг, ності складу по запропонованому винаходу ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71