Фармацевтична гелева композиція пептидів, спосіб її одержання, набір для її одержання та її застосування

1. Фармацевтична гелева композиція, що включає суміш з: що наймен ше однієї фармаце вти чно ак ти вно ї іо нно ї пеп тидно ї сполуки , яка має довжину від 8 до 12 амінокислот, у ліофілізованій формі з концентрацією пептиду від 5 до 50 мг на мл композиції, та водного розчину солі неорганічної або оцтової кислоти з концентрацією від 0,01 до 0,9 % (мас./об. %), причому композиція придатна для введення або відразу після змішування вищевказаних компонентів, або після витримування протягом до 120 хвилин після змішування вищевказаних компонентів. 2. Композиція за п. 1, у якій фармацевтично активна іонна пептидна сполука є катіонною. 2 (19) 1 3 83996 пептидної сполуки і водного розчину солі неорганічної кислоти або солі оцтової кислоти є рідкою суспензією або напівтвердою дисперсією. 15. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, у якій суміш фармацевтично активної іонної пептидної сполуки і водного розчину солі неорганічної кислоти або солі оцтової кислоти є молекулярно дисперсійною або колоїдною сумішшю, що може мати рідку або напівтверду консистенцію. 16. Композиція за п. 15, у якій колоїдна дисперсія утворена шляхом відновлення. 17. Композиція за п. 16, у якій колоїдна дисперсія утворена в процесі зберігання або ви трим ування після ві дно влення , пр и яки х ві дбува ється зміна її в'язкості як функції часу, і поліпшується відтворюваність затриманого ви вільнення акти вного інгредієнта. 1 8 . Комп оз и ці я за будь -як им з п оп е ре дні х п ун к ті в, у я к ій ін те р ва л вм і сту фармацевтично активної іонної пептидної сполуки становить від 10 до 50 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 19. Композиція за п. 18, у якій інтервал вмісту фармацевтично активної іонної пептидної сполуки становить від 20 до 30 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 20. Композиція за п. 19, у якій вміст фармацевтично активної іонної пептидної сполуки становить приблизно 25 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 21. Композиція за будь-яким з пп. 1-17, у якій фармацевтично активна іонна пептидна сполука являє собою D-63153, вміст якої знаходиться в інтервалі від 5 до 50 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 22. Композиція за п. 21, у якій вміст D-63153 знаходиться в інтервалі від 10 до 50 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 23. Композиція за п. 22, у якій вміст D-63153 знаходиться в інтервалі від 20 до 30 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 24. Композиція за п. 23, у якій вміст D-63153 становить 25 мг на мл загальної кількості фармацевтичної композиції. 25. Композиція за будь-яким з попередніх п унктів, у якій концентрація водного розчину солі неорганічної або оцтової кислоти знаходиться в інтервалі від 0,05 % до 0,5 % (мас./об.). 26. Композиція за п. 25, у якій концентрація водного розчину солі неорганічної або оцтової кислоти дорівнює приблизно 0,1 % (мас./об.). 27. Композиція за будь-яким з пп. 1-24, у якій сіль неорганічної кислоти являє собою хлорид натрію, що має концентрацію в інтервалі від 0,01 % до 0,9 % (мас./об.). 28. Композиція за п. 27, у якій концентрація хлориду натрію знаходиться в інтервалі від 0,05 % до 0,5 % (мас./об.). 29. Композиція за п. 28, у якій концентрація хлориду на трію дорівнює приблизно 0,1 % (мас./об.). 3 0 . Комп ози ція за будь -як им з поп ере дн і х п унк ті в, у які й що найм ен ше о дна фармацевтично активна іонна пептидна сполука являє собою 4 D-63153, а сіль неорганічної кислоти являє собою хлорид натрію. 31. Композиція за п. 30, у якій вміст зазначеної пептидної сполуки становить 25 мг на мл композиції, а концен тра ція со лі неор гані чно ї кисло ти стано ви ть приблизно 0,1 % (мас./об.). 32. Спосіб о держання фармаце втично ї геле вої композиції, у якому здійсн юють об'єднання щонайменше однієї фармаце вти чно акти вної іонної пептидної сполуки, яка має довжину від 8 до 12 амінокислот, у ліофілізованій формі з концентрацією від 5 до 50 мг на мл у кінцевій композиції та водного розчину солі неорганічної або оцтової кислоти з концентрацією від 0,01 до 0,9 % (мас./об.), а потім перемішують вищевказані компоненти. 33. Спосіб за п. 32, у якому фармацевтично активна іонна пептидна сполука являє собою D-63153, а сіль неорганічної кислоти являє собою хлорид натрію. 34. Спосіб за п. 32, у якому фармацевтично активна іонна пептидна сполука являє собою D-63153, вміст якої становить приблизно 25 мг/мл, а сіль неорганічної кислоти являє собою хлорид натрію з концентрацією приблизно 0,1 % (мас./об.). 35. Спосіб за будь-яким з пп. 32-34, у якому додатково здійснюють стерилізацію пептидної композиції опроміненням у-променями або пучком електронів. 36. Спосіб за будь-яким з пп. 32-35, у якому одержання пептидної композиції здійснюють із використанням асептичних процедур. 3 7 . На бі р для о держа ння фарм аце втично ї ге ле во ї комп ози ці ї для лік ува нн я гормонозалежного пор ушен ня, рак у про ста ти , рак у молочної залози , міом ма тки, ендометріозу, передчасної стате вої зрілості, або для модифікації репродуктивної функції в пацієнта, що включає фармацевтично активну іонну пептидну сполуку, яка має довжину від 8 до 12 амінокислот, у ліо філізованій формі з концентрацією від 5 до 50 мг на мл кінцевої композиції та водний розчин солі неорганічної або оцтової кислоти з концентрацією від 0,01 до 0,9 % (мас./об.%). 38. Набір за п. 37, у якому фармацевтично активна пептидна сполука являє собою D-63153 у ліофілізованій формі. 39. Набір за п. 38, у якому ліофілізат D-63153 додатково містить манітол. 40. Набір за будь-яким з пп. 37-39, у якому сіль неорганічної кислоти являє собою хлорид натрію. 41. Набір за будь-яким з пп. 37-40, у якому вміст D63153 становить приблизно 25 мг на мл кінцевої композиції та концентрація водного розчину хлориду натрію становить приблизно 0,1 % (мас./об.). 42. Застосування фармацевтичної гелевої композиції за будь-яким з пп. 1-31 як лікарського засобу. 43. Застосування фармацевтичної гелевої композиції за будь-яким з пп. 1-31 для приготування лікарського засобу для лікування гормонозалежного порушення, раку про ста ти , рак у молочн ої залози , міом ма тки , е ндоме тріоз у, пере дчасн ої ста те вої зрілості, або для модифікації репродуктивної функції в пацієнта. 5 83996 Винахід стосується фармацевтичних форм для введення з уповільненим вивільненням активного інгредієнта, які містять принаймні один фармакологічно активний пептид, способу їх одержання, набору, що включає ліофілізований пептид і водний розчин неорганічної солі або солі оцтової кислоти, і застосування водного розчину солі неорганічної або оцтової кислоти для одержання форми для фармацевтичного введення, яка характеризується уповільненим вивільненням пептидів протягом тривалого періоду часу. В галузі те хніки відомі такі фармацевтичні форми для введення з уповільненим вивільненням фармацевтично активного пептиду: 1. Фармацевтичні форми для введення з мікроінкапсульованими і/або інкорпорованими і/або кон'югованими фармацевтично активними пептидами в біологічно руйнованій полімерній матриці (наприклад, як описано в стаття х Maulding H.V., J. Controlled Release, 6, 167-76, (1987), Siegel R.A., Langer R., Pharm. Res., I, 2-Ю, (1984), Патент WO 9832423, Патент WO 2001078687). 2. Фармацевтичні форми для введення, що включають важкорозчинні у воді комплекси фармацевтично активного пептиду й органічної молекули носія, такі як, наприклад, полісахариди (як, наприклад, описано в Патенті WO 20000473234). В обох випадках ферментне розкладання матриці або комплексу призводить до уповільненого вивільнення пептиду. Виготовлення відомих мікрокапсул або частинок і нерозчинних комплексів пептидних сполук вимагає дуже складних процедур, спрямованих на одержання форм для введення з уповільненим вивільненням активного інгредієнта. Звичайно нерозчинні та важкорозчинні сполуки одержують шляхом осадження пептидної сполуки за допомогою протиіону. Осад збирають фільтрацією і центрифугуванням, промивають водою і висушують. У більшості випадків твердий матеріал потім перетворюють на порошок. Всі окремі стадії способу одержання повинні здійснюватися в умовах GMP в асептичному робочому приміщенні, щоб було можливо таким чином забезпечити стерильність кінцевого продукту. У способах одержання мікрокапсул використовують більш-менш токсичні органічні розчинники з метою розчинення руйнованої полімерної матриці. Потім розчинену активну субстанцію і полімери матриці емульгують. Після випарювання органічного розчинника частинки або мікрокапсули відокремлюють, промивають і висушують. Несподівано було виявлено, що форми для введення з уповільненим вивільненням активного інгредієнта для фармацевтично активних пептидів одержуються при відновленні ліофілізованої пептидної сполуки за допомогою низькоконцентрованого розчину неорганічної солі перед введенням, причому кількість ліофілізованої пептидної сполуки вибирається таким чином, щоб розчин або су 6 спензія пептиду після відновлення були висококонцентрованими. Як можливе пояснення припускають, що в даних умовах відбувається контрольоване утворення агрегатів пептидних сполук, який або які демонструють затримане розчинення. Результатом цього є виявлене уповільнене вивільнення даного активного інгредієнта в систему кровообігу. У цьому випадку утворення агрегатів призводить до формування колоїдної дисперсії, на в'язкість якої впливає концентрація пептидної сполуки, концентрація солі та час витримування після відновлення. Згідно з даним винаходом фармацевтичні гелеві препарати, що включають принаймні одну фармацевтично активну іонну пептидну сполуку, змішують у заданій кількості величини Xoptimum (у мг пептиду/мл препарату) з водним розчином солі неорганічної або оцтової кислоти в заданій концентрації величини Yopti mum (у мас/об. %), причому показано, що введення можливе відразу після змішування або після періоду витримування до приблизно 120 хвилин, і величина Xopti mum може бути вибрана тест-способом А, який включає стадії застосування різних кількостей Xn (число різних кількостей n, де n³1) (у мг) пептиду у вигляді суміші з ізотонічним водним розчином маніту на або в тест-системі та вибору кількості Xoptimum (у мг пептиду/мл суміші), яка забезпечує в експерименті найбільш сприятливі рівні пептиду в плазмі крові в тест-системі відносно С max (максимальна концентрація в плазмі крові) і tmax (час до досягнення С max), і концентрація Yoptimum може бути вибрана тестспособом В, який включає стадії застосування кількості Xopti mum (у мг пептиду/мл суміші) пептиду у вигляді суміші з водними розчинами, які відрізняються за концентрацією Yn (число різних концентрацій n, де n³1) (у мас/об. %) на або в тестсистемі, і вибір концентрації Yoptimum (у мас/об. %) визначений як концентрація, при якій експеримент призводить у результаті до найвищого значення для концентрації в плазмі Cactive, де Сmin