Фармацевтична композиція з уповільненим вивільненням нерозчинної у воді солі, утвореної іонами пептиду і макромолекули-носія, та спосіб її одержання

1. Фармацевтична композиція, що містить нерозчинну у воді сіль фармацевтично активної іонної пептидної сполуки та протиіонну макромолекулу-носій, одержана шляхом роздільного утворення вільних іонів обох сполук шляхом вилучення протиіонів за допомогою іонообмінника та наступного комбінування пептидної сполуки без протиіонів та макромолекули-носія без протиіонів в таких умовах, що відбувається утворення нерозчинної у воді солі пептидної сполуки і макромолекули-носія та наступне формування фармацевтичної композиції, що містить одержану нерозчинну у воді сіль.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично активна іонна пептидна сполука є катіонною, а макромолекула-носій є аніонною.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтично активна іонна пептидна сполука є аніонною, а макромолекула-носій є катіонною.

4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 3, яка відрізняється тим, що утворення нерозчинної у воді солі може бути здійснено шляхом додаткового використання медіатора, яким є принаймні часткове водневе зв’язування між фармацевтично активною пептидною сполукою та макромолекулою-носієм.

5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 3, яка відрізняється тим, що утворення нерозчинної у воді солі може бути здійснено шляхом додаткового використання медіатора, яким є принаймні часткові гідрофобні взаємодії між фармацевтично активною пептидною сполукою та протиіонною макромолекулою-носієм.

6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні одного тижня після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.

7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні двох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.

8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні трьох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.

9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 5, яка відрізняється тим, що одинична доза нерозчинної у воді солі забезпечує уповільнене постачання фармацевтично активного пептиду пацієнтові протягом принаймні чотирьох тижнів після введення фармацевтичної композиції пацієнтові.

10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично активною іонною пептидною сполукою є моно-, дво- або багатовалентний катіонний або аніонний пептид.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що фармацевтично активною іонною пептидною сполукою є моно-, дво- або багатовалентний амфолітний пептид.

12. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 5 до 100 амінокислот.

13. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 5 до 20 амінокислот.

14. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що іонна пептидна сполука має довжину від 8 до 12 амінокислот.

15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є аніонним полімером.

16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є амфолітним полімером.

17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є аніонним поліспиртом, його похідною або фрагментом.

18. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є аніонним полісахаридом, його похідною або фрагментом, або його фармацевтично прийнятною сіллю.

19. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є карбоксиметилцелюлозою.

20. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонну макромолекулу-носій вибирають з групи, яка складається з альгіну, альгінової кислоти, альгінату натрію, аніонних ацетатних полімерів, іонних акрилових або метакрилових полімерів та співполімерів, пектину, трагаканту, ксантанових смол, аніонних карагенанових похідних, аніонних похідних полігалактуронової кислоти, сульфатованого та сульфонованого полістиролу, натрієвокрохмального гліколяту та їх фрагментів або похідних відповідно.

21. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонну макромолекулу-носій вибирають з групи, яка складається з альбумінів, желатину типу Α1, желатину типу В1 та їх фрагментів або похідних.

22. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 9, яка відрізняється тим, що протиіонна макромолекула-носій є катіонною макромолекулою, в оптимальному варіанті - полі-L-лізином та іншими полімерами основних амінокислот.

23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 22, яка є сухою твердою речовиною.

24. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 22, яка є рідкою суспензією або напівтвердою дисперсією.

25. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 1 по 24, яка відрізняється тим, що макромолекула є CMC, і сіль пептид-СМС має масове співвідношення пептид : CMC у межах від 1:0,006 до 1:40, в оптимальному варіанті - від 1:0,04 до 1:14, краще - від 1:0,1 до 1:5, найкраще - від 1:0,1 до 1:3.

26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрізняється тим, що пептидна сполука є аналогом LHRH.

27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що аналог LHRH є антагоністом LHRH.

28. Фармацевтична композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що антагоніст LHRH вибирають з групи, яка складається з Сetrorelix, Teverelix, Abarelix, Ganirelix, RS-26306, Azaline B, Antide, ORF-23541, A-75998, Detirelix, RS-68439, Ramorelix, HOE-2013, Nal-Glu, ORF-21234.

29. Фармацевтична композиція за п. 27 або 28, яка відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Сetrorelix.

30. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сetrorelix-CMC з масовим співвідношенням Сetrorelix: CMC 1:0,1.

31. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сetrorelix-CMC з масовим співвідношенням Сetrorelix: CMC 1:0,213.

32. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сetrorelix-CMC з масовим співвідношенням Сetrorelix: CMC 1:0,5.

33. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з 25 по 29, яка включає комплекс Сetrorelix-CMC з масовим співвідношенням Сetrorelix: CMC 1:2,13.

34. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка включає пептидну сполуку та макромолекулу-носій, який відрізняється тим, що включає етапи утворення вільних іонів обох сполук шляхом видалення протиіонів, з’єднання іонної пептидної сполуки та макромолекули іонного носія в умовах, за яких утворюються нерозчинна в воді сіль пептидної сполуки та макромолекула-носій, та одержання фармацевтичної композиції, яка включає нерозчинну в воді сіль.

35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що протиіон видаляють, застосовуючи іонообмінник.

36. Спосіб за п. 34 або 35, який відрізняється тим, що розчин іонної пептидної сполуки та розчин макромолекули-носія одержують безпосередньо перед з’єднанням для утворення нерозчинної у воді солі пептидної сполуки та макромолекули-носія.

37. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 36, який відрізняється тим, що розчин іонної пептидної сполуки та розчин макромолекули-носія з'єднують для утворення нерозчинної в воді солі пептидної сполуки та макромолекули-носія.

38. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 37, який також включає стерилізацію нерозчинної у воді солі гамма-випромінюванням або електронно-променевим випромінюванням.

39. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 38, який відрізняється тим, що нерозчинну в воді сіль утворюють, застосовуючи асептичні процедури.

40. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є катіонною, і макромолекула-носій є аніонною.

41. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є аніонною, і макромолекула-носій є катіонною.

42. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є моно-, дво- або багатовалентним катіонним або аніонним пептидом.

43. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є  моно-, дво- або багатовалентним амфолітним пептидом.

44. Спосіб за будь-яким з пп. з 34 по 39, який відрізняється тим, що пептидна сполука є аналогом LHRH.

45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що аналог LHRH є антагоністом LHRH.

46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Сetrorelix.

47. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Teverelix.

48. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Abarelix.

49. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Ganirelix RS-26306.

50. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Azaline В.

51 . Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Antide ORF-23541.

52. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є А-75998.

53. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Detirelix RS-68439.

54. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Ramorelix НОЕ-2013.

55. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що антагоністом LHRH є Nal-Glu ORF-21234.