Спосіб отримання лансопразолу

1. Спосіб отримання лансопразолу формули (І) 2 3 90293 4 до 3,0 еквівалентів, переважно від 0,7 до 2,0 еквівалентів і найкраще від 0,9 до 1,5 еквівалентів у відношенні до сполуки (II). 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, при якому стадію (а) проводять в органічному розчиннику, вибраному із групи, що складається з 1-метил-2піролідону, N,N-диметилацетаміду, N,Nдиметилформаміду, спиртів та їх сумішей. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що органічним розчинником є 1-метил-2-піролідон. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, при якому стадію (а) проводять при температурі від 0 до 20 °С. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що температура складає від 0 до 10 °С. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що на стадії (б) виконують щонайменше одну з наступних стадій: (1) додавання розчину солі тіосульфату і основи до реакційної суміші зі стадії (а), (2) додавання води до суміші зі стадії (1) для осадження твердого лансопразолу, і (3) виділення лансопразолу. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, що додатково включає (а') приготування розчину лансопразолу в розчиннику, (б') осадження лансопразолу з розчину зі стадії (а'), (в') відділення і, можливо, промивання осадженого лансопразолу, (г') суспендування осадженого на стадії (в') лансопразолу в розчиннику при температурі нижче 25 °С, переважно нижче 20 °С і найкраще від 15 до 20 °С, і (д') перемішування суспензії зі стадії (г') і виділення одержаного лансопразолу. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що розчинник, що використовують в стадіях (а') і (г'), незалежно вибирають з води, етанолу, ацетону, 1метил-2-піролідону або їх сумішей. 16. Спосіб за пп. 14 або 15, який відрізняється тим, що на стадії (в') лансопразол промивають розчинником, вибраним з води, етанолу, ацетону або їх сумішей. 17. Спосіб за пп. 15 або 16, який відрізняється тим, що розчинник додатково містить основу, переважно гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін або аміак. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 14-17, який відрізняється тим, що розчинник на стадії (г') має значення рН від 8 до 11. 19. Спосіб за будь-яким з пп. 14-18, який відрізняється тим, що на стадії (д') суспензію лансопразолу перемішують при температурі від 15 до 25 °С. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що суспензію перемішують протягом 0,5-10 годин. Винахід відноситься до способу отримання лансопразолу. Він також відноситься до лансопразолу з особливою площею поверхні і фармацевтичним композиціям, що містять лансопразол. Лансопразол є непатентованим найменуванням 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу і має наступну формулу (І): натрію або перекис водню. Окислення проводять в середовищі галогенованих вуглеводнів, амідів, спиртів або їхньої суміші. B EP 0 302 720 А1 описується спосіб отримання лансопразолу з використанням перекису водню у присутності сполуки ванадію, такої як пентоксид ванадію, метаванадат натрію або ацетилацетонат ванадію. Згідно WO 02/062786 А1 лансопразол одержують, використовуючи гідроперекис трет-бутилу (ТБГП) у присутності пентоксиду ванадію, метаванадату натрію або ацетилацетонату ванадію. Переважно окислення проводять в середовищі толуолу або ізопропанолу. В WO 2004/011455 А1 розкривається спосіб отримання лансопразолу з використанням гідроперекису трет-бутилу (ТБГП) у присутності окситрихлориду ванадію як каталізатора, причому реакцію проводять в розчиннику, такому як С1-С5спирти, декан, нонан, толуол або їхні суміші з водою. Окситрихлорид ванадію застосовують у присутності спирту. Крім того, реакцію краще проводити у присутності слабкої основи. Вихід неочищеного лансопразолу складає майже 90%. В WO 03/008406 А1 розкритий спосіб отримання сполук бензімідазольного типу шляхом реакції відповідного попередника з окислювачем у відповідному розчиннику, екстрагування сульфонового побічного продукту і виділення продукту. Краще як окислювач використовувати хлорпербензойну кислоту. Способи отримання лансопразолу, відомі з рівня техніки, характеризуються низьким виходом лансопразолу, а також високим вмістом домішок в Лансопразол є добре відомим інгібітором шлункової протонної помпи і тому може уповільнювати секрецію шлункової кислоти і використовується як противиразковий агент. Способи отримання лансопразолу добре відомі. У деяких з них використовуються попередники лансопразолу, що мають тіоефірну групу, які піддають окисленню. В EP 0 174 726 В1 розкривається використання як окислювача перкислоти, такої як мхлорбензойна кислота, броміт натрію, гіпохлорит 5 лансопразолі. Це може бути наслідком невисокої селективності стадії окислення і утворення відповідних побічних продуктів, таких як N-оксид бензімідазолу і сульфон, внаслідок окислення азоту і переокислення сульфіду. При збільшенні обсягу виробництва згідно способу, відомого з рівня техніки, контролювати утворення домішок ще складніше, і це призводить до необхідності тривалих процедур виділення для отримання чистого лансопразолу. Відповідно, існує потреба в покращеному способі отримання лансопразолу без вказаних вище недоліків. До того ж, краще, щоб утворювався твердий лансопразол, що швидко вивільнюється з фармацевтичних композицій. Ці проблеми несподівано були вирішені за допомогою способу отримання лансопразолу за п.п. 1-18 і 21, а також за п.п. 19 і 20 і фармацевтичній композиції за п.п. 22-33. Спосіб отримання лансопразолу формули (І) згідно винаходу включає (а) взаємодію речовини формули (II) або його гідрату, сольвату або солі з окислювачем у присутності (А) ванадієвого каталізатора, вибраного з групи, що складається з окситрифториду ванадію (V), триефіру ванадію (V) та їхніньої суміші та/або (Б) ацетангідриду, і (б) можливо, регенерацію лансопразолу. Несподівано було виявлено, що використання специфічного ванадієвого каталізатора, вибраного з групи, що складається з окситрифториду ванадію (V), триефірів ванадію (V), наприклад окситриетоксиду ванадію (V), триоксипропоксиду і окситриізопропоксиду ванадію (V), а також їхніх сумішей, та/або використання ацетангідриду дозволяють одержувати навіть в промислових масштабах лансопразол, що містить лише невелику кількість до 90293 6 мішок. На стадії (а) способу за винаходом сполуку формули (II) або її похідну піддають реакції. Краще використовувати гідрат сполуки (II), який можна одержати згідно наступній реакційній схемі: У способі за винаходом окислення тіоефірної групи в сполуці формули (II), гідраті, сольваті або його солі відбувається під дією окислювача. Можна використовувати 3-хлорбензойну кислоту. Проте окислювач краще вибирати з перекису водню або джерела перекису водню. Особливо краще як джерело перекису водню використовувати аддукт перекису водню із сечовиною. Кількість використовуваного окислювача, як правило, складає від 0,5 до 3,0 еквівалентів, переважно від 0,7 до 2,0 еквівалентів, і найкраще, від 0,9 до 1,5 еквівалентів у відношенні до сполуки (II). Реакційна суміш на стадії (а) також містить сполуку ванадію та/або ацетангідрид. Ванадієвий каталізатор вибирають з групи, що складається з окситрифториду ванадію (V), триефірів ванадію (V), таких як окситриетоксид ванадію (V), триоксипропоксид ванадію (V) і окситриізопропоксид ванадію (V), а також з їхніх сумішей. Краще використовувати окситриізопропоксид ванадію (V). Кількість використовуваного ванадієвого каталізатора, як правило, складає приблизно 0,0010,05 еквівалентів, переважно 0,002-0,02 еквівалента і найкраще 0,005 до 0,015 еквівалентів у відношенні до сполуки (II). Кількість ацетангідриду звичайно складає приблизно від 0,5 до 2,0 еквівалентів, і переважно від 0,5 до 1,0 еквівалентів у відношенні до сполуки (II). Крім того, стадію (а) звичайно проводять в органічному розчиннику. Переважно розчинник вибраний з групи, що складається з 1-метил-2 7 піролідону, N,N-диметилацетаміду, N,Nдиметилформаміду, спиртів та їхніх сумішей. Зокрема, як розчинник використовується 1-метил-2піролідон. Було виявлено, що проміжні продукти, також як і кінцевий продукт, добре розчинні в розчинниках, переважно використовуваних згідно винаходу. Так, можливо одержувати лансопразол у вигляді концентрованого розчину, що також вигідно у разі збільшення масштабів виконання способу. У переважному втіленні концентрація лансопразолу в реакційній суміші на стадії (а) до моменту закінчення реакції складає від 10 до 30 мас.%. Також було встановлено, що краще спочатку розчинити сполуку формули (II) або її похідну в органічному розчиннику при кімнатній температурі, а потім додавати каталізатор і охолоджувати реакційну суміш до температури від 0 до 5°C. Реакцію ініціюють додаванням окислювача і проводять при температурі від 0 до 20°С, переважно від 0 до 10°C. Переважно реакцію стадії (а) проводити протягом 1-5 годин. На стадії (б) способу за винаходом одержаний лансопразол можливо виділяють з реакційної суміші стадії (а). Виділення переважно виконувати з використанням хоча би однієї, а найкраще всіх стадій, вказаних нижче: (1) додавання розчину солі тіосульфату і основи до реакційної суміші на стадії (а) (2) додавання води до реакційної суміші (1) до твердого осаду лансопразолу і (3) виділення лансопразолу. На стадії (1) процедури регенерації краще додавати розчин солі тіосульфату,краще тіосульфату натрію, розчиненого у воді, до реакційної суміші стадії (а) для того, щоб розкласти надлишок перекису водню після реакції. Крім того, додають неорганічну основу, таку як гідроксид натрію або гідроксид калію, або органічну основу, таку як триетиламін. Краще використовувати триетиламін. На стадії (2) до суміші стадії (а) додають воду для осадження лансопразолу, який можна виділити відповідним способом на стадії (3). У переважному втіленні стадії (3), лансопразол, одержаний на стадії (2), фільтрують і перекристалізовують. Переважно проводити перекристалізацію із суміші води і органічного розчинника. Як органічний розчинник можна використовувати спирти, такі як етанол, 1-метил-2-піролідон N,Nдиметилацетамід, N,N-диметилформамід або їхні суміші. Зокрема, використовують суміш води і 1метил-2-піролідону у співвідношеннях від 9:1 до 1:3 (об'єм/об'єм). Також переважно виконувати перекристалізацію в суміші води і етанолу у присутності слабкої основи, такої як триетиламін або аміак. Крім того, на стадії (3) перекристалізований лансопразол можна суспендувати у воді, переважно при температурі від 15 до 20°C і перемішувати протягом визначеної кількості часу, наприклад, протягом 2 годин. Одержаний продукт можна відфільтрувати і висушити, наприклад, при зниженому тиску і температурі 40°C. У переважному втіленні, вода, що використо 90293 8 вується для розмішування лансопразолу, має значення рН від 8 до 11, що досягається додаванням основи, такої як гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін або аміак. Крім того, переважно перед фільтрацією суспензію лансопразолу у воді поволі охолоджують до 5°C. Також переважно, щоб стадія розмішування виконувалася кілька разів, для збільшення ступеня чистоти лансопразолу. Винахід також відноситься до способу отримання твердого лансопразолу, що включає (а') приготування розчину лансопразолу в розчиннику (б') осадження лазопразолу з розчину із стадії (а') (в') можливо, відділення і промивання осадженого лансопразолу (г') розмішування осадженого лансопразолу після стадії (в') в розчиннику при температурі нижче за 25°C, переважно нижче 20°C і найкраще від 15 до 20°C, і (д') перемішування суспензії стадії (д') і відділення одержаного лансопразолу. На стадії (а') готують розчин лансопразолу. Краще суспендувати лансопразол у воді, етанолі, ацетоні або їхній суміші, і нагрівати з отриманням розчину лансопразолу. Зокрема, використовується суміш води і етанолу. Переважно, розчинник або суміш розчинників додатково містить основу, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін або аміак. Також краще, щоб температура розчинення не перевищувала 55°C. Будь-які залишки, що не розчинилися, можна відфільтрувати. У іншому переважному втіленні на стадії (а') лансопразол розчиняють в 1-метил-2-піролідоні. На стадії (б') лансопразол осаджують з розчину (а'). Переважно, розчин стадії (а') охолоджують і перемішують, викликаючи кристалізацію лансопразолу. Також можливо викликати кристалізацію лансопразолу, додаючи воду. Краще інтенсивно перемішувати розчин, коли почнеться кристалізація. Також краще поступово охолоджувати розчин до температури 20°C, і найкраще до температури від 0 до 5°C. Зокрема, розчин охолоджують протягом 20 хвилин до температури від 35 до 40°C, потім протягом однієї години до температури 20°C і, нарешті, протягом однієї години до температури від 0 до 5°C. Крім того, одержану суспензію лансопразолу краще перемішувати ще якийсь час, протягом 0,5-10 годин. На стадії (в') лансопразол відокремлюють і переважно промивають розчинником або сумішшю розчинників, таких як вода, етанол, ацетон або їхня суміш. У переважному втіленні твердий лансопразол фільтрують і промивають холодною сумішшю води і етанолу (1:9 об'єм/об'єм). На стадії (г') лансопразол, одержаний на стадії (в'), суспендують в розчиннику або суміші розчинників. Краще використовувати воду, питну воду, етанол, ацетон або їхню суміш. У переважному втіленні лансопразол розмішують у воді, значення рН якої складає від 8 до 11, переважно від 9 до 10 і вище, переважніше від 9,25 до 9,75. Значення рН можна регулювати, додаючи основу, таку як гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін або амі 9 ак. Температура суспензії на стадії ( г ') складає менше 25°C, переважно менше 20°С, і найкраще знаходиться між 15 і 20°C. Зокрема, температура складає біля 20°C. Нарешті, на стадії (д') одержану суспензію перемішують протягом певного часу, що становить від 0,5 до 10 годин, краще протягом 2 годин. Під час перемішування температура повинна складати 15-25°C, найкраще біля 20°C. У переважному втіленні суспензію потім охолоджують протягом однієї години до температури 5°C. Лансопразол можна відфільтрувати або відцентрифугувати, а потім краще промити розчинником або сумішшю розчинників, що містить воду, що має значення рН 9,0, і одержати вологий лансопразол. Крім того, краще повторити стадії (г') і (д') для отримання лансопразолу вищої чистоти. Нарешті, вологий лансопразол можна сушити у вакуумі при невеликому нагріванні, наприклад до 40°C. Розчинники, що використовувалися в стадіях (а') і (г'), можна незалежно вибирати з групи, що включає воду, етанол, ацетон або їхні суміші, тобто розчинник, що використовувався в стадії (а') може бути таким же, як і в стадії (г') або іншим. Розчинники, вживані в стадіях (а'), (в') і ( г ') можуть, незалежно один від одного, містити основу, переважно гідроксид натрію, гідроксид калію, триетиламін або аміак. Несподівано було виявлено, що твердий лансопразол, одержаний способом, що включає стадії від (а') до (д'), володіє надзвичайно високою площею поверхні, виміряною згідно методу БЕТ (Брунауера, Еммета і Тейлора). Переважно, площа поверхні одержаного лансопразолу, виміряна по методу БЕТ, складає від 1,5 до 7,0м2/г і переважніше-від 2,5 до 5,2м2/г; винахід також відноситься до такого виду лансопразолу. Якщо не відмічено інакше, площу поверхні одержаного лансопразолу згідно методу БЕТ розраховують, виходячи з даних десорбції азоту, одержаних на аналізаторі БЕТ Flowsorb Il 2300 (Майкрометрікс Інструмент Корп. (Micrometrtics Instrument Corp.), США), використовуючи суміш, що містить 30% за об'ємом азоту або 70% за об'ємом гелію, при 77К. Ще однією перевагою способу за винаходом є те, що лансопразол, що має високу площу поверхні згідно методу БЕТ, що складає від 1,5 до 7,0м2/г, безпосередньо одержують при кристалізації і таким чином немає необхідності в додатковій обробці кристалізованого продукту для отримання такої площі поверхні. Відповідно, лансопразол, одержаний способом за винаходом, особливо підходить для включення у фармацевтичні композиції. Тому винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять лансопразол, який має площу поверхні згідно методу БЕТ від 1,5 до 7,0м2/г, переважно від 2 2,5 до 5,2м /г. Переважно фармацевтична композиція включає, крім лансопразолу, щонайменше один ексципієнт, вибраний із стабілізатора, наповнювача, розпушувача, зволожуючого агента, носія і зв'язуючої речовини. Фармацевтичні композиції також можна покри 90293 10 ти розділяючим шаром та/або покриттям, стійким в середовищі шлунку. Покрита фармацевтична композиція може бути додатково покрита зовнішньою оболонкою, розчинною у воді. Переважно стабілізатор вибирають з групи, що включає карбонати лужних і лужноземельних металів, такі як карбонат натрію і карбонат магнію або важкий карбонат натрію, фосфати лужних металів, такі як гідрофосфат натрію і фосфат натрію, глюкозамін, амінокислоти, що дають лужну реакцію, природні силікати і їхні суміші. Крім того, наповнювач переважно вибирають з групи, що складається з: мікрокристалічної целюлози, сахарози, крохмалю, лактози, манітолу, сорбітолу та їхніх сумішей. У переважному втіленні розпушувач вибирають з групи, що складається з: крохмалю, похідних крохмалю, таких як натрій гліколят крохмалю і пептизований крохмаль, малозаміщена гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, полакрилін калію, кроскармелози натрію та їхні суміші. Ще в одному втіленні зволожуючий агент переважно вибирають з групи, що складається з: додецилсульфату натрію, поліоксиетилену, ефірів жирних кислот і сорбіту, полоксамерів та їхніх сумішей. У переважному втіленні носій вибирають з групи, що складається з: кульок цукру, таких як нейтральні драже, зроблені з сахарози і крохмалю, а також кульок мікрокристалічної целюлози. Також переважно зв'язуючу речовину вибирати з групи, що складається з: полівінілпіролідону, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксиетилцелюлози, метилцелюлози та їхніх сумішей. Несподівано було виявлено, що фармацевтичні композиції за винаходом характеризуються швидким вивільненням лансопразолу. Вивільнення лансопразолу вивчали за допомогою спектрофотометрії, використовуючи апарат Hewlett Packard 8452 А з діодною матрицею і системою автоматичної подачі зразків Multicell Transport System. Криві розчинення одержували при 37°C, використовуючи 900мл розчину фосфатного буферу з рН 6,8 і спосіб перемішування за допомогою мішалки згідно Європейській фармакопеї (100 об.). До аналізу гранульовані зразки обробляли штучним шлунковим соком (500мл) з рН 1,2 протягом однієї години, промивали і кількісно переносили у фосфатний буфер. Результат цього тесту показаний на Фіг. 1, що демонструє вивільнення з драже лансопразолу з різною площею поверхні. Вивільнення лансопразолу з площею поверхні згідно методу БЕТ 4,67м2/г відбувається помітно швидше в порівнянні з вивільненням лансопразолу з площею поверхні згідно методу БЕТ 0,87м2/г і 1,0м2/г відповідно. Переважно більше 80%, ще переважніше більше 85% і найкраще більше 90% лансопразолу вивільнюється з композиції за винаходом протягом 30 хвилин. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути у вигляді драже, пігулок, капсул, саше, порошків, гранул і агрегатів. Краще використовувати лікарську форму, що є пігулками або драже, заповненими в капсули або саше. 11 У переважному втіленні фармацевтична композиція включає серцевини драже, можливо, роздільне покриття, ентеросолюбильне покриття і, можливо, верхню оболонку. Відповідну серцевину драже формують з порошків, що містять лансопразол і щонайменше одну допоміжну речовину, за допомогою екструзії і сферонізації або прямого таблетування в мішалці з великим зусиллям зрушення або в роторному грануляторі. Альтернативно, вказану внутрішню частину драже можна сформувати, наносячи покриття на інертну серцевину, одержану з сахарози, крохмалю, мікрокристалічної целюлози, лактози або їхньої суміші. Відповідним способом покриття інертної серцевини лансопразолом є «порошкове покриття», спосіб, що виконується в центрифужному устаткуванні, тобто в ротаційному устаткуванні з псевдозрідженим шаром (наприклад, гранулятор Glatt Rotor), або у ванні для покриття (наприклад, ванна для покриття Pellegrini, система покриття GS Coating system). Для цієї мети інертну серцевину змочують розчином в'язкої речовини, і потім додають лансопразол з іншими добавками у вигляді порошку, покриті драже сушать в тому ж устаткуванні, в якому виконували покриття, або в іншому спеціалізованому устаткуванні для сушки, такому як сушильна камера з вакуумом або без. Нанесення лансопразолу можна також виконувати способом «суспензійного покриття», розпорошуючи суспензію лансопразолу на інертну серцевину в грануляторі з псевдозрідженим шаром для нанесення покриттів. Переважно, ентеросолюбильне покриття фармацевтичних композицій за винаходом містить: (A') щонайменше один полімер, не розчинний в середовищі кишечника, вибраний з групи, що складається з: сополімерів метакрилової кислоти, похідних целюлози, таких як фталат гідроксипропілметилцелюлози і сукцинат гідроксипропілметилцелюлози, а також полівінілу ацетатфталату, (Б') щонайменше один пластифікатор, вибраний з групи, що складається з триетилцитрату, поліетиленгліколю, триацетину, пропіленгліколю та їхніх сумішей, (B') щонайменше один агент, що зменшує клейкість, такий як тальк або гліцерил моностеарат, (Г') пігменти та/або (Д') щонайменше один зволожуючий агент, вибраний з групи, що складається з: сульфату додецила натрію, поліоксиетилену, ефірів жирних кислот із сорбітом, полоксамерів та їхніх сумішей. Переважно, щоб товщина ентеросолюбильного покриття складала 20-60мкм і, зокрема, 2550мкм. Одержані в результаті драже з ентеросолюбильним покриттям, можливо, піддають додатковій термічній обробці. Цю процедуру, наступну після сушки, проводять протягом 2-24 годин при підвищеній температурі від 30 до 50°С, переважно від 35 до 45°C, і найкраще від 38 до 42°C, у відповідному типі сушильного апарату, наприклад у відцентровій сушці або вакуумній сушці. У іншому втіленні, серцевина драже з ентеро 90293 12 солюбильним покриттям може містити один або декілька розділових шарів. Розділовий шар (шари) містить(ять), щонайменше, один водорозчинний полімер, сполуки, що дають лужну реакцію, такі як карбонати лужно-земельних металів, фосфати лужних металів, глюкозамін, амінокислоти, що дають лужну реакцію, природні силікати, тальк, пластифікатори, такі як пропіленгліколь, фарбники, такі як пігменти (наприклад, оксид заліза, діоксид титану) та їхні суміші. Фармацевтичні композиції за винаходом можна додатково покрити зовнішньою оболонкою, для того, щоб підвищити пластичність поверхні драже. Краще компоненти, що створюють ентеросолюбильне покриття або зовнішню оболонку, змішувати з очищеною водою з отриманням суспензії. Дану суспензію краще розпилювати на серцевину драже в апараті з псевдозрідженим шаром. Для запобігання седиментації суміш під час розпилювання перемішують. Одержані покриті драже можна використовувати для отримання капсул, саше і пігулок, які також можуть бути пігулками, що швидко розпадаються в роті. Далі винахід пояснюється детальніше з посиланням на приклади і фігуру. Приклад 1 Отримання 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]метил]тіо]-1Нбензимідазолу а) 2,3-диметилпіридин N-оксид 46,2г розчину гексагідрату монопероксифталату магнію в 150мл води поволі додали при кімнатній температурі до розчину 11,32мл (0,100 моль) 2,3-диметилпіридину і 11,2г карбонату калію в 50мл води. Реакцію проводили при рН 6,5-7,0, значення рН регулювали за допомогою розчину карбонату калію, потім реакційну суміш перемішували протягом трьох годин при температурі від 25 до 30°C. В кінці реакції рН довели до 7,5-8,0, додали 40г хлориду натрію і 2,3-диметилпіридин Nоксид екстрагували метиленхлоридом. Екстракцію повторили з насиченого реакційного розчину. Об'єднані органічні фракції сушили сульфатом натрію і концентрували до об'єму 60мл. Вихід склав 97-98%, визначали методом ВЕРХ (високоефективної рідинної хроматографії). б) 2,3-диметил-4-нітропіридин N-оксиду Розчин 2,3-диметилпіридину N-оксиду в 60мл метиленхлориду, одержаний в попередній стадії, охолодили до температури -10°С, потім додали по краплях 34,4мл концентрованої сірчаної кислоти при температурі від -10°C до 10°C і метиленхлорид відігнали. До реакційної суміші додали розчин 14,14г нітрату калію в 70мл сірчаної кислоти, потім суміш нагрівали до температури 80-85°C і перемішували протягом 3-4 годин. Після охолоджування до -10°C суміш влили в 500мл води і екстрагували метиленхлоридом. Органічні шари сушили сульфатом натрію і концентрували до об'єму 60мл. Вихід склав 80-82%, визначали методом ВЕРХ. в) 2,3-диметил-4-(2,2,2-трифтороетокси) піридину N-оксид 13,5мл 2,2,2-трифторетанолу додали до розчину 2,3-диметил-4-нітропіридин N-оксиду (60мл, 13 0,080 моль), одержаного на попередній стадії. Потім метиленхлорид відігнали. Одержаний концентрований розчин додали до розчину 14,85г (0,133 моль) трет-бутоксиду калію в 54мл 2,2,2трифтороетанолу і 0,034г хлориду паладію (II). Реакційну суміш нагрівали до 83-88°C протягом 68 годин. Після охолоджування до 30°C нітрит калію відфільтрували, потім відігнали 2,2,2трифтороетанол. До цього залишку додали 17мл насиченого розчину хлориду натрію і довели значення рН до 6,6, додавши концентровану соляну кислоту. Продукт екстрагували метиленхлоридом і 100мл насиченого розчину хлориду натрію. Органічні шари сушили сульфатом натрію і концентрували до об'єму 40мл. Вихід склав 95-97%, визначали методом ВЕРХ. г) 2-ацетоксиметил-3-метил-4-(2,2,2трифторетокси) піридину 40мл 2,3-диметил-4-(2,2,2-трифтороектокси) піридину N-оксиду (0,078 моль) в метиленхлориді додали по краплях в розчин, що складається з 28,7мл ацетангідриду і 0,182г 4диметиламунопіридину, потім метиленхлорид відігнали, залишок нагрівали до температури від 90 до 95°C протягом 4-5 годин. В кінці реакції додали 3,6мл води, вакуумною перегонкою видалили оцтову кислоту і одержали продукт у вигляді масла. Вихід склав 94-96%, визначали методом ВЕРХ. д) 2-гідроксиметил-3-метил-4-(2,2,2трифторетокси) піридину 34,8г продукту, одержаного на попередній стадії, що відповідає 18,7г (0,071 моль) 2ацетоксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси) піридину, розчинили при кімнатній температурі в 15мл суміші метанол/вода (1:1), значення рН якої довели до 13, додаючи гідроксид натрію (33%). Реакцію проводили при температурі від 25 до 30°С, і рН від 12,5 до 13,5, значення рН регулювали, додаючи гідроксид натрію. Закінчення реакції визначали методом ВЕРХ. Суміш нейтралізували 36% соляною кислотою і екстрагували метиленхлоридом. Органічні шари сушили і концентрували до 60мл. Вихід склав 95-97%, визначали методом ВЕРХ. е) 2-хлорметил-3-метил-4-(2,2,2трифторетокси) піридину гідрохлорид 160мл толуолу додали до 14,9г (0, 067 моль) 2-гідроксиметил-3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси) піридину в метиленхлориді, потім відігнали метиленхлорид. Розчин очистили 2,7г активованого вугілля, відфільтрували і промили 36мл толуолу. До цього розчину додали по краплях 5,4мл (0,075 моль) тіонілхлориду в 27мл толуолу і залишили на 3 години. Газ видалили у вакуумі при кімнатній температурі, потім одержану суміш охолодили до температури від 0 до 5°C, і перемішували протягом 1 години. Продукт відфільтрували, промили 3мл толуолу і сушили у вакуумі при 35-40°C. Вихід склав 15,65г (84%). ж) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол гідрохлорид 12,71г (0,0459 моль) 2-хлорметил-3-метил-4(2,2,2-трифторетокси) піридину гідрохлорид розмішали в 322мл ацетону у присутності 2,52мл N,Nдиметилацетаміду. Потім додали 7,24г (0,0597 90293 14 моль) 2-меркаптобензимідазолу. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури одержану суспензію відфільтрували з отриманням вологого продукту. з) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол гідрат Вологий продукт, одержаний на попередній стадії, розмішували в ацетоні/воді, потім додали 1,14г дінатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТО) і довели значення рН приблизно до 7,0-7,5 за допомогою розчину гідроксиду натрію (50%). Одержану суспензію перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі. Продукт відфільтрували, потім мацерували в 220мл води протягом 2 годин при кімнатній температурі, відфільтрували один раз і сушили на повітрі або у вакуумній сушці з отриманням 15,97г (93,6 5, KF: 4,5%) бажаного продукту. і) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол 2-пропанол сольват 50г 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол гідрату розмішали в 250мл пропанолу-2, кип'ятили із зворотним холодильником і одержаний розчин відфільтрували в гарячому вигляді. Продукт кристалізували, відфільтрували і сушили у вакуумній сушці при 50°C з отриманням 50г сольватованої форми (LOD: 14,5%, KF: 0,08%). к) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол 50г 2-[[[3-метил-4-(2,2,2-трифторетокси)-2піридиніл]-метил]тіо]-1Н-бензимідазол 2-пропанол сольвата сушили у вакуумній сушці при 80°C з отриманням 43,62г несольватованої форми. Приклад 2 Отримання 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]метил]сульфініл]-1Нбензимідазолу (лансопразолу) а) (1) 40г (0,108 моль) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]-метил]тіо]-1Нбензиімідазол гідрату розчинили в 120мл 1-метил2-піролідоні (N-МП) при кімнатній температурі, потім додали 0,263г (1,077 ммоль) окситриізопропоксиду ванадію (V) і реакційну суміш охолодили до температури 0°C-5°C. Розмішали 12,96г (0,138 моль) аддукту перекису водню з сечовиною (при бажанні по частинах) і реакцію проводили при температурі від 0°C до 10°C протягом півгодини, а потім при температурі від 10°C до 15°C до повного завершення реакції. До кінця реакції додали 5мл триетиламіну і розчин 5,68г пентагідрату тіосульфату натрію в 6мл води. Продукт осадили водою (280мл при 20±5°С) і відфільтрували, одержавши 48,3г вологого лансопразолу. (2) 40г (0,1077 моль 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]-метил]тіо]-1Нбензимідазол гідрату розмішали в 240мл етанолу і додали при кімнатній температурі (20-25°C) 0,264г (1,077 моль) окситриізопропоксиду ванадію (V), розчиненого в 1мл етанолу. Суспензію охолодили до 10-12°C, потім додали 12,14г (0,129 моль) аддукту перекису водню із сечовиною. Реакцію проводили при 10-15°C протягом двох годин і потім 15 при 5-10°C до повного завершення реакції. До кінця реакції (3-6 годин, залежно від температури) додали при температурі 5-10°C 6г пентагідрату тіосульфату натрію в розчині 40мл води і 120мл етанолу, суміш перемішували протягом однієї години при 10-15°C, далі додали 0,5мл 30% водного розчину гідроксиду натрію для того, щоб довести значення рН приблизно до 10. Суспензію нагрівали до 50-55°C, відфільтрували в нагрітому стані, поступово охолодили до кімнатної температури протягом однієї години, а потім до 5-10°C протягом однієї години і збовтували при кімнатній температурі протягом ще однієї години. Продукт відфільтрували, одержавши 48г вологого лансопразолу. б) 20г (0,0538 моль) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]-метил]тіо]-1Нбензимідазол гідрату розчинили в 60мл 1-метил-2піролідону (N-МП) при кімнатній температурі, потім додали 0,080г (0,6 ммоль) окситрифториду ванадію (V) і реакційну суміш охолодили до температури від 0 до 5°C. Розмішували в ній 8,1г (0,0861 моль) аддукту перекису водню із сечовиною (можливо, по частинах) і реакцію проводили при температурі від 0 до 10°C протягом півгодини при температурі від 10 до 15°C до повного завершення реакції. В кінці реакції додали 0,5мл триетиламіну і розчин 11,36г пентагідрату тіосульфату натрію в 12мл води. Продукт осадили водою (120мл при 20±5°С) і відфільтрували, одержавши 16,8г вологого лансопразолу. в) 20г (0,0538 моль) 2-[[[3-метил-4-(2,2,2трифторетокси)-2-піридиніл]-метил]тіо]-1Нбензимідазол гідрату розчинили при кімнатній температурі в 60мл 1-метил-2-піролідоні (N-МП) і реакційну суміш охолодили до температури від 0 до 5°C. Розмішували в ній 12,07г (0,070 моль) 3хлорпербензойної кислоти (можливо, по частинах) і реакцію проводили при температурі від 0 до 10°C протягом півгодини, а потім при 10-15°C до повного завершення реакції. В кінці реакції додали 0,5мл триетиламіну і розчин 11,36г пентагідрату тіосульфату натрію в 12мл води. Продукт осадили водою (120мл при 20±5°С) і відфільтрували, одержавши 21г вологого лансопразолу. г) Приклад 2 г) відтворили, за винятком того, що в кінці реакції додали 2мл гідроксиду натрію (30% водний розчин) і розчин 6,0г пентагідрату тіосульфату натрію в 6мл води. Продукт осадили водою (280мл при 20±5°С) і відфільтрували, одержавши 59,4г вологого лансопразолу. д) Очищення лансопразолу 1) 48г вологого лансопразолу розчинили в 80мл 1-метил-2-піролідоні (N-МП) і 5мл триетиламіну, охолодили до 15°C і продукт осадили 240мл води. Суспензію перемішували протягом 4-10 годин, потім відфільтрували з отриманням 34,9г вологого лансопразолу. Вологий кристалічний продукт суспендували в 200мл води, куди був доданий триетиламін так, щоб значення рН складало 9-10. Суспензію охолоджували до 15°C, перемішували при температурі від 15°C до 20°C протягом 2 годин і потім охолодили до температури від 0 до 5°С. Одержані кристали відокремили ценрифужною фільтрацією і сушили при зниженому тиску при 40°C з отриманням 26,6г лансопразолу у 90293 16 формі А. 2) Приклад 2 д) 1) відтворили, за винятком того, що рН суспензії вологого лансопразолу довели гідроксидом замість триетиламіну. 3) Приклад 2 д) 1) відтворили, за винятком того, що вологий кристалізований лансопразол суспендували в питній воді замість води, що має рН 9-10. 4) 48г вологого лансопразолу розчинили в суміші 110мл 1-метил-2-піролідоні (N-МП), 2,67г гідроксиду натрію і 75мл ізопропілацетату при 20±2°С. Одержані шари відокремили, водну фазу охолодили до 10°C і продукт осадили, додавши 8,3мл 50% оцтової кислоти до значення рН між 9,8 і 10,1 при 5-10°C. Суспензію перемішували протягом двох годин при 5-10°С, потім відфільтрували і промили 20мл води, одержавши 36,8г вологого лансопразолу. Вологий кристалічний продукт суспендували в 228мл води, що має значення рН близько 9-10 (з додаванням гідроксиду натрію) при 16-18°C, перемішували протягом двох годин і охолоджували до 5°C. Продукт відфільтрували, промили 10мл води і сушили при зниженому тиску при 40°С, одержавши 26,7г лансопразолу у формі А. 5) Приклад 2) д) відтворили за винятком того, що замість оцтової кислоти використовували мурашину кислоту. 6) Приклад 2) д) відтворили за винятком того, що замість оцтової кислоти використовували соляну кислоту. Приклад 3 Очищення лансопразолу (порівняльний) 1,12кг вологого неочищеного лансопразолу розмішали в суміші етанол/вода/триетиламін (6,5:0,7:0,025л) і далі суміш нагрівали до 45°C. Частинки, що не розчинилися, відфільтрували, фільтрат поступово охолодили, і коли почалася кристалізація (32°C), суспензію інтенсивно перемішали і охолодили до 0°C. Суспензію перемішували ще протягом півгодини. Осад відфільтрували, одержавши 0,87кг вологого продукту, який суспендували в 4,0л етанолу з 0,022мл триетиламіну при 32°C. Суспензію нагрівали до 45°C, одержавши чистий розчин, і потім поступово охолодили до 5°C і перемішували протягом 1 години при 0°C. Після цього продукт відфільтрували, промили 0,4л холодного етанолу і сумішшю 0,1л етанолу і 0,5мл триетиламіну, потім сушили при 40°C з отриманням 0,41кг лансопразолу у формі А, що займає площу поверхні згідно методу БЕТ 0,25м2/г. Лансопразол додатково подрібнили, одержавши осад з площею поверхні згідно способу БЕТ 0,87м2/г. Приклад 4 Очищення лансопразолу 1,58кг вологого неочищеного лансопразолу суспендували в суміші етанол/вода/аміак (5,2:0,6:0,006л) і суміш нагрівали до 50°C. Частинки, що не розчинилися, відфільтрували, фільтрат поступово охолодили, і коли почалася кристалізація (32°C), суспензію інтенсивно перемішали і охолодили до 0°C. Суспензію перемішували ще протягом півгодини. Осад відфільтрували, промили 1,0л холодної суміші етанол/вода (9:1) з отриманням 1,19кг вологого лансопразолу, який розмішу 17 вали в 6,65л води із значенням рН 9,66, підведеним за допомогою триетиламіну. Суспензію перемішували протягом двох годин при 20 2°С, потім охолоджували протягом 1 години до 5°C, відфільтрували і промили 1,0л води з рН 9,0, одержавши 1,55кг вологого продукту. Мацерацію у воді повторили ще один раз. Вологий продукт (1,48кг) сушили у вакуумі при 40°C з отриманням 0,71кг лансопразолу у формі А, з площею поверхні згідно способу БЕТ 4,67м2/г. Приклад 5 Очищення лансопразолу (порівняльний) Приклад 4 відтворили за винятком того, що температура суспензії лансопразолу у воді склала 30°С, а не 20±2°С. Одержали 0,76г лансопразолу у формі А з площею поверхні згідно методу БЕТ 1,0м2/г. Приклад 6 Отримання драже, що містять лансопразол Лансопразол, використовуваний в даному прикладі, одержували за будь-яким із прикладів 2-4. Спочатку розчинили 66,0г полівінілпіролідону К-30 в 500,0г очищеної води. 57,8г дигідрату вторинного кислого фосфату натрію розчинили в 500,0г очищеної води, потім додали до розчину полівінілпіролідону. Далі, до одержаного розчину додали 247,5г лансопразолу, 279,7г сахарози і 174,0г кукурудзяного крохмалю і цю дисперсію гомогенізували у відповідному міксері/гомогенізаторі до отримання гомогенної суспензії. Після цього 25,0г сульфату додецилу натрію розчинили в 160,0г очищеної води і додали в суспензію при легкому перемішуванні. Одержану суспензію розпорошили на 1100,0г інертних серцевин (нейтральні драже з крохмалю і сахарози, 710-850мкм) в апараті Wurster з псевдозрідженим шаром, одержавши серцевини з нанесеним першим шаром. Покриті таким чином частинки додатково покрили дисперсією, що містить 1500,0г Еудрагіт L30D, 45,0г поліетиленгліколю 6000, 144,0г тальку, 43,5г діоксиду титану і 1500,0г води. Спочатку дисперсію Еудрагіт L-30D розбавили 1160,0г води. Потім додали суспензію тальку і діоксиду титану в 240,0г води. Після цього додали розчин поліетиленгліколю в 100,0г води, одержавши дисперсію для покриття. Приклад 7 Виготовлення драже, що містять лансопразол Приклад 6 відтворили, за винятком того, що між двома покриттями нанесли ще розділовий шар. Для цього 20,0г полівінілпіролідону К-30 розчинили в 300,0г дистильованої води. Потім 10,0г дигідрату гідрофосфату натрію розчинили в 150,0г дистильованої води і додали до розчину полівінілпіролідону. Після цього в розчині розмішали 10,0г тальку. Одержану суспензію розпилювали на серцевини, на які був нанесений перший шар покриття. Після цього на драже, покриті розділовим шаром, нанесли ентеросолюбильне покриття, використовуючи спосіб, описаний в Прикладі 6. Приклад 8 Виготовлення драже, що містять лансопразол. 90293 18 Спочатку 27,8г гідроксипропілцелюлози розчинили в 1350,0г дистильованої води. Потім в розчині розмішали 213,0г карбонату магнію, 555,5г сахарози, 347,1г кукурудзяного крохмалю і 300,0г лансопразолу. Після цього 27,3г додецил сульфату натрію розчинили в 100,0г дистильованої води і додали в суспензію при легкому перемішуванні. 1018,3г інертних серцевин (нейтральні драже, виготовлені з крохмалю і сахарози, 710-850мкм) покрили приготованою суспензією, одержавши серцевини з нанесеним першим шаром. Покриті таким чином серцевини додатково покрили розділовим шаром. Спочатку 96,9г хімічно чистої гідроксипропілметилцелюлози 6 розчинили в 1780,0г води і потім розмішали в розчині 145,3г карбонату магнію, одержавши суспензію для покриття. Драже з таким розділовим шаром додатково покрили дисперсією, що містить 1450,0г Еудрагіт L-30D, 43,4г поліетиленгліколю 6000, 85,2г тальку, 25,6г діоксиду титану і 145,0г води. Спочатку дисперсію Еудрагіт L-30D розбавили 1190,0г води. Потім додали суспензію тальку і діоксиду титану в 160,0 води. Після цього додали розчин поліетиленгліколю в 100,0г води при легкому перемішуванні з отриманням дисперсії для виготовлення драже з ентеросолюбильним покриттям. Вивільнення лансопразолу з драже, виготовлених за даним прикладом, показане на Фіг. 1. Якщо використовувати лансопразол, одержаний за прикладом 4, який займає площу поверхні згід2 но методу БЕТ 4,76м /г, то протягом 30хв. вивільняється більше 90% ліків (верхня крива). Використання лансопразолу, отримання якого описане в Прикладах 3 і 5, з площею поверхні згідно методу БЕТ 0,87м2/г і 1,0м2/г відповідно, призводить до помітно меншого вивільнення лансопразолу. Так, було показано, що лансопразол, що має площу поверхні згідно методу БЕТ як вказано в даному винаході, особливо підходить для виготовлення фармацевтичних композицій, що характеризуються швидким вивільненням лансопразолу. Приклад 9 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, який використовують в даному прикладі, одержували згідно будь-якого з Прикладів 2-4. Приклад 8 відтворили за винятком того, що гідроксипропілцелюлозу розчиняли в 1100,0г дистильованої води і додецилсульфат натрію розчиняли в 200,0г дистильованої води. Крім того, на серцевини драже з першим шаром не наносили розділовий шар. Далі, для отримання ентеросолюбильної дисперсії, що містить 2285,6г Еудрагіт L-30D, використовували 68,6г поліетиленгліколю 6000, 142,9г тальку, 42,9г діоксиду титану, 4,1г гідроксиду натрію і 2200,0г води. Спочатку дисперсію Еудрагіт L-30D розбавили 1160,0г води. Потім додали суспензію тальку і діоксиду титану в 150,0г води. До одержаного розчину додали розчин поліетиленгліколю в 300,0г води, одержавши дисперсію, до якої потім додали розчин гідроксиду натрію в 120г води. Одержану дисперсію розпорошили на серцевину драже з нанесеним першим шаром. 19 Приклад 10 Виготовлення драже, що містять лансопразол Приклад 6 відтворили, за винятком того, що замість 57,8г дигідрату вторинного кислого фосфату натрію використовували 28,9г. Приклад 11 Виготовлення драже, що містять лансопразол Приклад 6 відтворили, за винятком того, що драже з нанесеним першим шаром додатково покрили дисперсією, що містить 1500,0 Еудрагіт L30D, 22,5г поліетиленгліколю 6000, 144,0г тальку, 45,0г триетилцитрату, 43,5г діоксиду титану і 1500,0г води. Спочатку дисперсію Еудрагіт L-30D розбавили 1160,0г води. Потім додали суспензію тальку і діоксиду титану в 240,0г води. Поліетіленгліколь 6000 розчинили в 100,0г води і потім в цей розчин ввели триетилцитрат. Після цього одержану дисперсію додали до суспензії Еудрагіт L-30D, тальку і пігменту, одержавши дисперсію, яку розпилювали на серцевину з нанесеним першим шаром. Приклад 12 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, використовуваний в даному прикладі, одержували згідно будь-якого з Прикладів 24. Спочатку розчинили 99,0г гідроксипропілцелюлози в 2000,0г дистильованої води. 450,0г лансопразолу і 315,0г важкого карбонату магнію додали до одержаного розчину і дисперсію гомогенізували у відповідному змішувачі до отримання високо-гомогенної дисперсії. Далі, 40,5г додецилсульфату натрію розчинили в 400,0г чистої води. Цей розчин додали до високо-гомогенної дисперсії. Одержану дисперсію розпорошили на 1500,0г інертних серцевин (нейтральні драже, виготовлені з крохмалю і сахарози) в устаткуванні Wurster з псевдозрідженим шаром, одержавши серцевини з нанесеним першим шаром. 2083,9г серцевин з покриттям потім покрили дисперсією, що містить 83,4г полівінілпіролідону К30, 195,0г карбонату магнію і 1300,0г дистильованої води. 1998.8г покритих таким чином драже додатково покрили дисперсією, що містить 1665,7г Еудрагіт L-30D, 50,0г поліетиленгліколю 6000, 166,6г тальку, 29,4г діоксиду титану і 1499,1 води. Приклад 13 Виготовлення драже, що містять лансопразол Приклад 12 відтворили за винятком того, що для отримання серцевин з першим шаром в розчин гідроксипропілцелюлози додатково додали 375,0г сахарози і 225,0г кукурудзяного крохмалю. 2603,9г покритих таким чином серцевин потім покрили дисперсією, що містить 104,2г полівінілпіролідону, 195,0г важкого карбонату магнію і 1666,5 дистильованої води. 2456,4г покритих таким чином драже додатково покрили дисперсією, що містить 1637,6г Еудрагіт L-30D, 49,1г поліетиленгліколю 6000, 163,8г тальку, 28,9г діоксиду титану і 1473,9г води. Приклад 14 Виготовлення драже, що містять лансопразол Як інертна серцевина, покрита способом за прикладом 12, замість нейтральних драже, виго 90293 20 товлених з крохмалю і сахарози, використовували нейтральні драже, виготовлені з мікрокристалічної целюлози. Приклад 15 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, що використовується в даному прикладі, одержували за будь-яким із Прикладів 24. Спочатку 28,6г гідроксипропілцелюлози розчинили в 800,0г дистильованої води. Потім в розчині розмішали 230,4г карбонату магнію, 600,0г сахарози, 375,0г кукурудзяного крохмалю і 300,0г лансопразолу. Після цього 29,5г додецилсульфату натрію суспендували в 100,0г дистильованої води і додали до суспензії при легкому перемішуванні. 1071,4г інертних серцевин (нейтральні драже, виготовлені з крохмалю і сахарози) помістили у відсік для продукту устаткування Wurster з псевдозрідженим шаром і покрили приготованою, як описано вище, суспензією, одержавши серцевини з нанесеним першим шаром. Покриті таким чином серцевини додатково покрили розділовим шаром. Спочатку 114,3г хімічно чистої гідроксипропілметилцелюлози 6 розчинили в 1780,0г води і потім в цьому розчині суспендували 171,4г важкого карбонату магнію, одержавши суспензію для покриття. Драже, покриті таким розділовим шаром, додатково покрили дисперсією, що містить 1450,0г Еудрагіт L-30D, 43,4г поліетиленгліколю 6000, 85,2г тальку, 25,6г діоксиду титану 2,73г гідроксиду натрію і 1450,0г води. Спочатку дисперсію Еудрагіт L-30D розбавили 1110,0г води. Потім додали суспензію тальку і діоксиду титану в 160,0г води. Після цього додали розчин поліетиленгліколю в 100,0г води і розчин гідроксиду натрію в 80,0г води при обережному перемішуванні, одержавши дисперсію для виробництва драже з ентеросолюбильним покриттям. Приклад 16 Виготовлення драже, що містять лансопразол Замість драже, виготовлених з крохмалю і сахарози, як інертні серцевини використовували нейтральні драже, виготовлені з мікрокристалічної целюлози, і покривали їх способом згідно Прикладу 13. Приклад 17 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, використовуваний в даному прикладі, одержували згідно будь-якого з Прикладів 24. 100,0г лансопразолу, 15,0г карбонату магнію, 150,0г мікрокристалічної целюлози, 465,0г сахарози, 200,0г кросповідону і 70,0г полівінілпіролідону К-30 змішали, додали 330,0г води і суміш гранулювали в мішалці з великими зусиллями зрушення. Суміш екструдували, після виконали сферонізацію. Одержані серцевини драже сушили в устаткуванні з псевдозрідженим шаром або сушильній камері при температурі вхідного повітря від 35°C до 40°C, поки втрата ваги при сушці не склала менше 1,5%. Покриті у такий спосіб драже додатково покрили в устаткуванні Wurster з псевдозрідженим шаром, одержавши драже з ентеросолюбильним 21 90293 покриттям. Дисперсію, що містить 833,4г Еудрагіт L-30D, 25,0г поліетиленгліколю 6000, 83,4г тальку, 14,7г діоксиду титану і 750,0г води розпорошили на 1000,0г частинок, що становлять серцевину драже. Приклад 18 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, що використовується в даному прикладі, одержували за будь-яким із Прикладів 24. Інгредієнти, приведені нижче, ретельно змішали, додали воду, і суміш гранулювали в мішалці з великим зусиллям зрушення. Гранули сушили при 50°C протягом 2 годин. Склад в перерахунку на 22,964кг гранул: Сахароза: 16200,0г Манітол: 5400,0г Ксантанова смола: 486,0г Полівінілпіролідон: 600,0г Аеросил: 75,0г Діоксид титану: 6,75г Е172: 6,75г Лимонна кислота: 67,5г Полуничний ароматизатор: 121,5г Вода: 865,0г 5,1г одержаних гранул і драже з ентеросолюбильним покриттям, приготованих в псевдозрідженому шарі згідно будь-якому із способів, описаних в Прикладах 6-17 в кількості, що містить 30 міліграм лансопразолу, помістили в саше, призначене для приготування пероральної суспензії з 30мл води. Приклад 19 Виготовлення драже, що містять лансопразол Лансопразол, що використовується в даному прикладі, одержували за будь-яким із Прикладів 24. На 990,0г нейтральних драже нанесли лансопразол в роторному устаткуванні з псевдозрідженим шаром. Для цього 300,0г лансопразолу, 201,6г карбонату магнію, 450,0г сахарози, 328,0г кукурудзяного крохмалю і 360,0г низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози змішали у відповідному змішувачі, одержавши порошкову суміш. 54,0г гідроксипропілцелюлози розчинили в 3000,0г очищеної води, і розчин поволі нанесли на перемішувану порцію нейтральних драже, одночасно додаючи порошкову суміш. 2146,9г покритих у такий спосіб драже додатково покрили в грануляторі з псевдозрідженим шаром дисперсією, що містить 1070,4г Еудрагіту L30D, 31,7г поліетиленгліколю 6000, 96,5г тальку, 31,7г діоксиду титану, 14,4г полісорбату 80 і 963,4г дистильованої води. Після нанесення ентеросолюбильного шару драже додатково сушили при 22 40°C протягом 18 годин у вакуумній сушці. Приклад 20 Отримання драже, що містять лансопразол Лансопразол, що використовується в даному прикладі, одержували за будь-яким із Прикладів 24. Спочатку 270,0г лансопразолу, 201,6г карбонату магнію, 538,2г сахарози, 328,0г кукурудзяного крохмалю і 360,0г низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози змішали у відповідному змішувачі. Потім 30,2г гідроксипропілцелюлози розчинили в 1700,0г дистильованої води. 990,0г нейтральних драже покрили в резервуарі для покриття порошковою сумішшю, одночасно розпилюючи розчин гідроксипропілцелюлози. Ентеросолюбильне покриття додали в гранулятор з псевдозрідженим шаром, забезпечений системою нижнього розпилювання. Дисперсію, що містить 1040,7г Еудрагіт L-30D, 30,8г поліетиленгліколю 6000, 93,8г тальку, 30,8г діоксиду титану, 14,0г полісорбату 80 і 936,6г дистильованої води нанесли на 2114,0г серцевин драже. Драже з ентеросолюбильним покриттям додатково сушили при 40°C протягом 24 годин у вакуумній сушці. Приклад 21 Виготовлення драже, що містять лансопразол 32,0г гідроксипропілцелюлози (Pharmacoat 603) розчинили в 520,0г води. 2,0г гідрофосфату натрію і потім 20,0г манітолу розчинили в одержаному розчині. Після цього в одержаному розчині суспендували 52,0г лансопразолу і суміш гомогенізували в гомогенізаторі. До одержаної суспензії додали при легкому перемішуванні розчин 210,0 міліграм додецилсульфату натрію в 50,0г дистильованої води. Одержану суспензію розпорошили на 300,0г інертних серцевин (0,500-0,600мм), використовуючи устаткування Wurster з псевдозрідженим шаром. Покриті таким чином серцевини додатково покрили дисперсією, що містить 500,0г Еудрагіт L30D, 20,0г пропіленгліколю, 100,0г тальку, 15,0г діоксиду титану і 450,0г дистильованої води. Приклад 22 Порівняння способів отримання драже, що містять лансопразол за винаходом і згідно WO 2004/011455 Приклад 2 а) (1) винаходи відтворили за винятком того, що після додавання аддукту сечовини з перекисом водню реакцію проводили протягом 0,5ч при 0-5°C, потім протягом 2,5 год. при 1015°C. Одержали 39,29г вологого лансопразолу (згідно аналізу 76,02%, вихід 75%). Для порівняння відтворили Приклад 2 з WO2004/011455. Порівняння результатів двох способів приведене нижче в таблиці. Таблиця Спосіб Приклад 2 а) (1) Приклад 2 WO2004/011455 Каталізатор, що засто- Час ресовувався акції Окситриізопропоксид 3 год ванадію Окситріхлорід ванадію 6 год Аналіз вологого лансопразолу Вихід лансоп- Зміст сульфідних разолу домішок 76,02% 75% 0,34% 85,65%79% 1,46% 23 90293 Як видно з приведених даних, при використанні каталізатора за винаходом можна одержати приблизно такий же вихід лансопразолу всього лише за половину часу реакції. Більш того, спосіб Комп’ютерна верстка А. Крулевський 24 за винаходом приводить до набагато меншого вмісту домішок, а саме сульфідних похідних лансопразолу формули (II), у порівнянні з попереднім рівнем техніки. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601