Діарилсечовини для лікування легеневої гіпертензії

1. Застосування сполуки формули ІІ або її фармацевтично прийнятної солі, поліморфу, сольвату, гідрату або їх діастереізомерних форм для виробництва медикаменту для лікування, запобігання або контролювання легеневої гіпертензії, де згаданою сполукою формули ІІ є: O C(O)NRaRb 3 94598 4 BAY 43-9006 відноситься до метиламіду 4-{4піперидину, піперидону, тетрагідропіримідону, пе[3-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)нтаметиленсульфіду, тетраметиленсульфіду, диуреїдо]фенокси}піридин-2-карбонової кислоти і є гідропірану, дигідрофурану та дигідротіофену, представником сполук діарилсечовини, які є силь- аміно, -NH2, необов'язково заміщений одною нодіючими протираковими та анти-ангіогенними або двома С-м алкільними групами, або агентами, що проявляють різні активності, вклю- феніл, чаючи інгібіторну дію на на сигнальні молекули c) феніл, необов'язково заміщений VEGFR, PDGFR, raf, p38, та/або flt-3 кінази. Див, - галогеном, або наприклад, WO 2004/113274 та WO 2005/000284. - аміно, -NH2, необов'язково заміщеним одною Легенева гіпертензія відноситься до захворюабо двома С1-4 алкільними групами, або вань, що характеризуються постійним підвищенd) - гетероарильна група, вибрана з піролу, ням легеневого артеріального тиску (LJ. Rubin, фурану, тіофену, імідазолу, піразолу, тіазолу, окThe New England Journal of Medicine, 1997, 336(2), сазолу, ізоксазолу, ізотіазолу, триазолу, тетразо111). Поточне лікування легеневої гіпертензії залу, тіадіазолу, оксадіазолу, піридину, піримідину, лежить від стадії та механізму захворювання. Типіридазину, піразину, триазину, бензоксазолу, ізопове лікування легеневої гіпертензії включає антихіноліну, хіноліну та імідазопіримідину; коагулянтну терапію, оксигенотерапію, стандартну А означає необов'язково заміщений феніл, пітерапію за допомогою вазодилататорів, транспларидиніл, нафтил, бензоксазол, ізохінолін, хінолін нтацію і хірургічне втручання. Терапевтичні агенти, або імідазопіримідин; які на даний час використовуються для лікування В означає необов'язково заміщений феніл або легеневої гіпертензії, включають, наприклад, блонафтил: катори кальцієвих каналів та легеневі вазодилатаL означає місточкову групу, якою є -S- або -О-; тори. m означає 0, 1, 2 або 3, і 2 Даний винахід стосується фармацевтичних кожний R означає незалежно С1-5 алкіл, С1-5 композицій для лікування, запобігання або контрогалоалкіл, С1-3 алкокси, N-оксо або N-гідрокси. лювання легеневої гіпертензії, які містять щонайСтруктури необов'язково заміщених фенільних менше сполуку формули І і необов'язково щонайзалишків для А формули (І), які представляють менше один додатковий терапевтичний агент. особливий інтерес, включають структури формули Даний винахід може використовуватися, на1хх: приклад, шляхом введення сполуки діарилсечовини формули І та необов'язково додаткового терапевтичного агента, його фармацевтичноприйнятних солей та похідних, і т.д. Сполуки структурної формули І, їх фармацевтично-прийнятні солі, поліморфи, сольвати, гідрати, метаболіти та проліки, включаючи діастереоізомерні форми (як окремі стереоізомери, так і Структури необов'язково заміщених піридинісуміші стереоізомерів) всі разом згадуються в дальних залишків для А формули (І), які представному тексті як "сполуки формули І". ляють особливий інтерес, включають структури Формула (І) є наступною: формули 1х: в якій Q означає -C(O)Rx Rx означає гідрокси, С1-4 алкіл, С1-4 алкокси або NRaRb, Ra і Rb означають незалежно: a) водень; b) С1-4 алкіл, необов'язково заміщений наступними групами: - гідрокси, - С1-4 алкокси, - гетероарильна група, вибрана з піролу, фурану, тіофену, імідазолу, піразолу, тіазолу, оксазолу, ізоксазолу, ізотіазолу, триазолу, тетразолу, тіадіазолу, оксадіазолу, піридину, піримідину, піридазину, піразину, триазину, бензоксазолу, ізохіноліну, хінолінів та імідазопіримідину, - гетероциклічна група, вибрана з тетрагідропірану, тетрагідрофурану, 1,3-діоксолану, 1,4діоксану, морфоліну, тіоморфоліну, піперазину, Структури необов'язково заміщених нафтильних залишків для А формули (І), які представляють особливий інтерес, включають структури формули 1у: Структура 1у представлена таким чином, що 3 замісники R можуть знаходитися в будь-якому з кілець на будь-якому атомі вуглецю, який має валентність, що дозволяє йому мати атом водню як замісник. Зв'язок з сечовинною групою може також бути через будь-який атом вуглецю будь-якого з 5 94598 6 кілець, який має валентність, що дозволяє йому Переважно група сечовини -NH-C(O)-NH- і місмати атом водню як замісник. точкова група, L, зв'язані не з сусідніми атомами В означає необов'язково заміщений феніл або вуглецю кільця в структурі В, а переважно роздінафтил. Структури необов'язково заміщених фенілені 1 або 2 атомами вуглецю, цієї структури. 1 льних або нафтильних залишків для В формули Приклади R груп включають фтор, хлор, (І), які представляють особливий інтерес, включабром, метил, NO2, C(O)NH2, метокси, SCH3, триють структури 2а і 2b: фторметил та метансульфоніл. 2 Приклади R груп включають метил, етил, пропіл, кисень та ціано. 3 Приклади R груп включають трифторметил, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил, хлор, фтор, бром, ціано, метокси, ацетил, трифторметансульфоніл, трифторметокси і трифторметилтіо. Клас сполук, що є предметом даного винахоСтруктури 2а і 2b представлені таким чином, 1 ду, включає сполуки формули II, наведеної нижче що замісники R можуть знаходитися в структурі на будь-якому атомі вуглецю, який має валентність, що дозволяє йому мати атом водню як замісник, і зв'язок з сечовинною групою може бути через будь-який атом вуглецю в структурі, який має валентність, що дозволяє йому мати атом водню як замісник. В одному з варіантів реалізації даного винаходу В є заміщеним щонайменше одним галогеном. В іншому варіанті втілення Rx означає NRaRb, a Ra і Rb означають незалежно водень або С1-4 алкіл, необов'язково заміщений гідроксилом, a L означає місточкову групу, якою є -S- або -О-. Змінний індекс ρ означає 0, 1, 2, 3 або 4, зазвичай 0 або 1. Змінний індекс n означає 0, 1,2, 3, 4, 5 або 6, зазвичай 0, 1, 2, 3 або 4. Змінний індекс m означає 0, 1, 2 або 3, зазвичай 0. 1 Кожний R означає незалежно: галоген, С1-5 4 5 галоалкіл, NO2, C(O)NR R , С1-6 алкіл, С1-6 діалкіламін, С1-3 алкіламін, CN, аміно, гідрокси або С1-3 1 алкокси. У тих випадках, коли він є присутнім, R в більшості випадків означає галоген, і серед галогенів зазвичай означає хлор або фтор, найчастіше - фтор. 2 Кожний R означає незалежно: С1-5 алкіл, С1-5 галоалкіл, С1-3 алкокси, N-оксо або N-гідрокси. У 2 тих випадках, коли він є присутнім, R зазвичай 3 означає метил або трифторметил. Кожний R є 4 4 4 незалежно вибраним з галогену, R , OR , S(O)R , 4 4 5 C(O)R , C(O)NR R , оксо, ціано або нітро (NO2). 4 5 R і R є незалежно вибраними з водню, С1-6 алкілу та повністю галогенованого С1-6 алкіл. Інші приклади А включають: 3-третбутилфеніл, 5-трет-бутил-2-метоксифеніл, 5(трифторметил)-2-феніл, 3-(трифторметил)-4хлорфеніл, 3-(трифторметил)-4-бромфеніл та 5(трифторметил)-4-хлор-2-метоксифеніл. Інші приклади В включають: де Ra і Rb незалежно означають водень і С1С4 алкіл, В у формулі II представлений наступними структурами де група сечовини -NH-C(O)-NH- і киснева місточкова група зв'язані не з сусідніми атомами вуглецю кільця в структурі В, а переважно розділені 1 або 2 атомами вуглецю, цієї структури, і А у формулі (II) означає де змінний індекс n означає 0, 1, 2, 3 або 4. 3 R означає трифторметил, метил, етил, пропіл, бутил, ізопропіл, трет-бутил, хлор, фтор, бром, ціано, метокси, ацетил, трифторметансульфоніл, трифторметокси або трифторметилтіо. 3 В підкласі таких сполук кожний замісник R на А у формулі II вибраний з хлору, трифторметилу, трет-бутилу або метокси. В іншому підкласі таких сполук А у формулі II означає 7 94598 а В у формулі II означає фенілен, фторзаміщений фенілен або дифторзаміщений фенілен. Інший клас сполук, що є предметом даного винаходу, включає сполуки, що мають структурну формулу X, представлену нижче, в якій фенільне кільце "В" необов'язково має один галогеновий замісник. 2 Для сполук формули X R , m і А є такими, як визначено вище для формули І. Перемінний індекс "m" переважно означає нуль, залишаючи C(O)NHCH3 як єдиний замісник на піридинільному залишку. Переважними значеннями для А є заміщений феніл, який має щонайменше один заміс3 3 ник R . R переважно означає галоген, переважно СІ або F, трифторметил та/або метокси. Підклас сполук, що є предметом даного винаходу, включає сполуки, що мають структурні формулі Z1 і Z2, наведені нижче: Найчастіше використовуваною сполукою формули І згідно з винаходом є метиламід 4{4-[3-(4хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2карбонової кислоти (BAY 43-9006) або птолуолсульфонатна сіль метиламіду 4{4-[3-(4хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2карбонової кислоти (тозилатна сіль сполуки (І)). Більш переважно п-толуолсульфонатна сіль метиламіду 4{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2карбонової кислоти існує щонайменше на 80% у вигляді стабільного поліморфу І. Найбільш переважно п-толуолсульфонатна сіль метиламіду 4{4[3-(4-хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2карбонової кислоти існує щонайменше на 80% у вигляді стабільного поліморфу І та в мікронізованій формі. 8 Мікронізація може бути досягнута за допомогою стандартних методів подрібнення, переважно з використанням методу подрібнення в повітряному потоці, відомого спеціалісту. Мікронізована форма може мати середній розмір частинок від 0,5 до 10 мкм, переважно від 1 до 6 мкм, більш переважено від 1 до 3 мкм. Зазначений розмір частинок є середнім значенням з розподілення частинок за розмірами, виміряного за допомогою лазерної дифракції, відомої фахівцю в даній галузі (вимірювальний прилад: HELOS, Sympatec). Спосіб одержання п-толуолсульфонатної солі метиламіду 4{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2карбонової кислоти та її стабільного поліморфу І описаний в патентних заявках ЕР 04023131.8 і ЕР 04023130.0. Коли будь-який залишок є "заміщеним", він може мати найбільшу кількість вказаних замісників, і кожний замісник може бути розташований в будь-якому придатному положенні на залишку і може бути приєднаний через будь-який придатний атом на заміснику. "Будь-яке придатне положення" означає будь-яке положення на залишку, що є хімічно доступним за допомогою засобів, відомих в даній галузі, або таких, що випливають з нього, і які не утворюють нестабільну молекулу, наприклад, непридатну для введення людині. Коли на залишку є два або більше замісників, кожний замісник визначається незалежно від будь-яких інших замісників замісник і може, відповідно, бути однаковим або різним. Термін "необов'язково заміщений" означає, що залишок модифікований таким чином, що він може бути або незаміщеним, або заміщеним зазначеним(и) замісником(ами). Зрозуміло, що термін "гідрокси" як замісник піридину включає 2-, 3- та 4-гідроксипіридин, а також включає такі структури, які згадуються в літературі як 1-оксопіридин, 1-гідроксипіридин або піридин-М-оксид. Зміст таких понять як сполуки, солі і подібні, незалежно від того, вживаються вони в однині або множині, не змінюється. Термін С1-6 алкіл, якщо не зазначено інше, означає алкільні групи з лінійним, розгалуженим або циклічним ланцюгом, що має від одного до шести атомів вуглецю, причому розгалужений ланцюг має одне або кілька розгалужень. Такі групи включають, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропіл, циклобутил і подібні. Термін С1-6 галоалкіл, якщо не зазначено інше, означає насичений вуглеводневий радикал, що має до шести атомів вуглецю, який є заміщеним щонайменше одним атомом галогену, кількома атомами галогену аж до повного заміщення. Радикал може бути циклічним, лінійним або розгалуженим з одним або кількома розгалуженнями. Галозамісник(и) включає(ють) фтор, хлор, бром або йод. Перевага надається фтору, хлору та брому, і більша перевага надається фтору і хлору. Галогеновий(і) замісник(и) може(уть) бути розташований(і) на будь-якому придатному атомі вуглецю. Коли на даному залишку мається більше одного галогенового замісника, вони можуть бути однако 9 94598 10 вими або різними. Приклади таких галогенованих раний з кисню, азоту та сірки, який є насиченим алкільних замісників включають, але не обмежуабо частково насиченим, і включає, але не обмеються ними, хлорметил, дихлорметил, трихлормежується ними, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, тил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,3-діоксолан, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, 2,2,2-трифторетил та 1,1,2,2-тетрафторетил, і попіперазин, піперидин, піперидон, тетрагідропіримідібні. дон, пентаметиленсульфід, тетраметиленсульфід, Термін С1-6 алкокси, якщо не зазначено інше, дигідропіран, дигідрофуран, дигідротіофен і подібозначає алкоксильну групу з циклічним, лінійним ні. або розгалуженим ланцюгом, що має від одного до Термін "С1-3 алкілфеніл" включає, наприклад, шести насичених атомів вуглецю, які можуть бути 2-метилфеніл, ізопропілфеніл, 3-фенілпропіл або циклічними, лінійними або розгалуженими з одним 2-феніл-1-метилетил. Приклади заміщених алкілабо кількома розгалуженнями, і включає такі групи, фенілів включають 2-[2-хлорфеніл]етил, 3,4як метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, бутодиметилфенілметил, і подібні. Якщо інакше не кси, пентокси і подібні. Термін також охоплює галостверджується або не вказано, термін "арил" геновані групи, такі як 2,2-дихлоретокси, трифторвключає 6-12-членні моно- або біциклічні ароматиметокси, і подібні. чні вуглеводневі групи (наприклад, фенільну, нафГало або галоген означає фтор, хлор, бром талінову, азуленову, інденову групу), що мають 0, або йод. Перевага надається фтору, хлору та 1,2, 3, 4, 5 або 6 замісників. брому, і більша перевага надається фтору і хлору Сполуки формули (І) можуть мати один або кіС1-3 алкіламін, якщо не зазначено інше, озналька центрів асиметрії, в залежності від розташучає метиламіно, етиламіно, пропіламіно або ізопвання та природи різних необхідних замісників. ропіламіно. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути в (R) або Приклади С1-6 діалкіламінів включають, але не (S) конфігурації, або в (R,S) конфігурації. В певних обмежуються ними, діетиламіно, етилвипадках, асиметрія може бути наслідком обмеізопропіламіно, метил-ізобутиламіно та дигексиженого обертання навколо даного зв'язку, наприламіно. клад, центрального зв'язку двох конденсованих Термін «гетероарил» стосується як моноциклізаміщених ароматичних кілець конкретних сполук. чних, так і біциклічних гетероарильних кілець. МоЗамісники на кільці можуть також бути або в цисноциклічний гетероарил означає ароматичне моабо в транс- формі. Мається на увазі, що всі такі ноциклічне кільце, що має 5-6 кільцевих атомів та конфігурації (включаючи енантіомери та діастере1-4 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S, атоми, що заомери), включені в обсяг даного винаходу. Перелишились, є атомами вуглецю. Коли в залишку вага надається сполукам з абсолютною конфігумається більше одного гетероатому, вони вибирацією сполуки формули (І, яка створює більш раються незалежно один від іншого(их), так що бажану біологічну активність. Окремі, чисті або вони можуть бути однаковими або різними. Моночастково очищені ізомери, або рацемічні суміші циклічні гетероарильні кільця включають, але не сполук даного винаходу також включені в обсяг обмежуються ними, пірол, фуран, тіофен, імідазол, даного винаходу. Очищення зазначених ізомерів піразол, тіазол, оксазол, ізоксазол, ізотіазол, триата розділення вказаних сумішей ізомерів може зол, тетразол, тіадіазол, оксадіазол, піридин, піриздійснюватися за стандартними методиками, вімідин, піридазин, піразин і триазин. домими в даній галузі. Біциклічний гетероарил означає конденсовані Оптичні ізомери можуть бути отримані шляхом біциклічні залишки, де одне з кілець вибране з розділення рацемічних сумішей у відповідності із моноциклічних гетероарильних кілець, описаних загальноприйнятими методиками, наприклад, за вище, а інше кільце є або бензольним або іншим допомогою утворення діастереоізомерних солей, моноциклічним гетероарильним кільцем, описаним використовуючи оптично-активну кислоту або освище. Коли обидва кільця в біциклічному залишку нову, або шляхом утворення ковалентних діастеє гетероарильними кільцями, вони можуть бути реомерів. Прикладами придатних кислот є винна, однаковими або різними доти, поки вони є хімічно діацетилвинна, дитолуолвинна та камфорсульфодоступними з огляду на відомі засоби. Біциклічні нова кислоти. Суміші діастереоізомерів можуть гетероарильні кільця включають синтетично досбути розділені на індивідуальні діастереомери на тупні 5-5, 5-6, або 6-6 конденсовані біциклічні арооснові їх фізичних та/або хімічних відмінностей матичні структури, включаючи, але не обмежуюметодами, відомими в даній галузі, наприклад, чись ними, бензоксазол (конденсовані феніл та хроматографією або фракційною кристалізацією. оксазол), хінолін (конденсовані феніл і піридин), Оптично-активні основи або кислоти потім вивільімідазопіримідин (конденсовані імідазол і піриміняють з розділених діастереомерних солей. Різні дин), і подібні. способи розділення оптичних ізомерів включають Біциклічні гетероарильні залишки, там де вони використання хіральної хроматографії (наприклад, зазначені, можуть бути частково насиченими. У хіральні ВЕРХ колонки), із звичайними модифікацьому випадку будь-яке моноциклічне гетероариціями або без них, оптимально вибраними для льне кільце, що описане вище, є повністю або часмаксимізації розділення енантіомерів. Придатні тково насиченим, а друге кільце, що описане вихіральні ВЕРХ колонки виробляються фірмою ще, є або повністю, або частково насиченим, або Diacel, наприклад, Chiracel OD та Chiracel OJ сеобидва кільця є частково насиченими. ред багатьох інших, всі з яких підбираються як Термін "гетероциклічна група", якщо не зазназаведено. Також є придатними ферментативне чено інше, означає моноциклічний та біциклічний розділення, із модифікаціями або без них. Оптичзалишки, що містять щонайменше один атом, вибно-активні сполуки формули І, крім того, можуть 11 94598 12 бути отримані хіральним синтезом з використанСольвати для цілей даного винаходу є такими ням оптично-активних вихідних речовин. формами сполук, в яких молекули розчинника Даний винахід також стосується придатних утворюють комплекс у твердому стані, і включаформ сполук, що описані тут, таких як фармацевють, але не обмежуються ними,наприклад, метатично-прийнятні солі, метаболіти та проліки. Тернол та етанол. Гідрати є специфічною формою мін "фармацевтично-прийнятна сіль" стосується сольватів, в яких молекулою розчинника є вода. відносно нетоксичної, неорганічної або органічної Певні фармакологічно-активні агенти можуть кислотно-адитивної солі сполуки даного винаходу. бути модифіковані лабільними функціональними Наприклад, див. S. М. Berge, та ін. "Pharmaceutical групами, що розщеплюються після введення in Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Фармацевтичvivo для забезпечення спорідненого активного но-прийнятні солі включають солі, що одержують агента та фармакологічно-інактивованої похідної взаємодією головної сполуки, що діє як основа, з групи. Такі похідні, зазвичай згадувані як проліки, неорганічною або органічною кислотою з утворенможуть використовуватися, наприклад, для зміни ням солі, наприклад, солі хлористоводневої кислофізико-хімічних властивостей активного агента, ти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансудля цільової доставки до конкретної тканини, для льфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, зміни фармакокінетичних та фармакодинамічних щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштиновластивостей активного агента, для послаблення вої кислоти та лимонної кислоти. Фармацевтичнонебажаних побічних ефектів. Проліки даного винаприйнятні солі також включають солі, в яких голоходу включають, наприклад, естери придатних вна сполука діє як кислота і взаємодіє з придатною сполук цього винаходу, що є добре переносимими, основою з утворенням, наприклад, натрієвої, каліфармацевтично-прийнятними естерами, такими як євої, кальцієвої, магнієвої, амонієвої та холінової алкілові естери, у тому числі метиловий, етиловий, солей. Фахівцями, крім того, буде визнано, що пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутилокислотно-адитивні солі заявлених сполук можуть вий або пентиловий естери. Можуть використовубути отримані взаємодією сполук з придатною ватися інші естери, такі як, наприклад, феніл-С1-С5 неорганічною або органічною кислотою будьалкіловий, хоча метиловому естеру надається якими відомими способами. Альтернативно, солі більша перевага. лужних та лужноземельних металів одержують Методи, які можуть використовуватися для сивзаємодією сполук винаходу з придатною основою нтезу інших проліків, описані в наступній літературі багатьма відомими способами. по даній темі, яку включену в даний опис у вигляді Приклади солей сполук даного винаходу посилань для характеристики цих методів синтезу: включають звичайні нетоксичні солі та солі четве- Higuchi, Т.; Stella, V. вид. Prodrugs As Novel ртинного амонію, які утворюються, наприклад, з Drug Delivery Systems. ACS Symposium Series. неорганічних або органічних кислот або основ за American Chemical Society: Washington, DC (1975). допомогою добре відомих методик. Наприклад, - Roche, Ε. Β. Design of Biopharmaceutical такі кислотно-адитивні солі включають ацетати, Properties through Prodrugs and Analogs. American адипати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоаPharmaceutical Association: Washington, DC (1977). ти, бензолсульфонати, бісульфати, бутирати, цит- Sinkula, Α. Α.; Yalkowsky, S. H. J Pharm Sci. рати, камфорати, камфорсульфонати, циннамати, 1975, 64, 181-210. циклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсу- Stella, V. J.; Charman, W. N. Naringrekar, V. R. льфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаDrugs 1985, 29, 455-473. ноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептаноати, - Bundgaard, H., вид. Design ofProdrugs. гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройоElsevier: New York (1985). - A диди, 2-гідроксиетансульфонати, ітаконати, лакта- Stella, V. J.; Himmelstein, K. J. J. Med. Chem. ти, малеати, манделати, метансульфонати, 21980, 23, 1275-1282. нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, оксала- Han, H-K; Amidon, G. L. AAPS Pharmsci 2000, ти, памоати, пектинати, персульфати, 32, 1 -11. фенілпропіонати, пікрати, півалати, пропіонати, - Denny, W. A. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, сукцинати, сульфонати, тартрати, тіоціанати, то577-595. зилати, трифторметансульфонати та ундеканоати. - Wermuth, C. G. у Wermuth, С G. вид. The Основні солі включають солі лужних металів, Practice of Medicinal Chemistry. Academic Press: такі як солі калію і натрію, солі лужноземельних San Diego (1996), 697-715. металів, такі як солі кальцію і магнію, та солі амо- Balant, L. P.; Doelker, E. у Wolff, M. E. вид. нію з органічними основами, такими як дициклогеBurgers Medicinal Chemistry And Drug Discovery. ксиламін та N-метил-D-глюкамін. Крім того, групи, John Wiley & Sons: New York (1997), 949-982. що містять основний азот, можуть бути кватерніМетаболіти сполук даного винаходу включазовані такими агентами, як галогеніди нижчих алють оксидовані похідні сполук формули І, II, Χ, ΖΘ і кілів, наприклад, метил-, етил-, пропіл- та бутилZ2, в яких один або кілька атомів азоту заміщені хлориди, -броміди та -йодиди; діал кіл сульфати, гідроксильною групою; і які включають похідні, в такі як диметил-, діетил- та дибутил-сульфат; і яких атом азоту піридинової групи знаходиться у діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як формі оксиду, згадувані у літературі як 1децил-, лаурил, міристил- та стеарил-хлориди, оксопіридин, або мають гідроксильний замісник, броміди та -йодиди, арил- або аралкіл-галогеніди, згадувані у літературі як 1-гідроксипіридин. такі як бензил- та фенетил-броміди та інші моноДодаткові терапевтичні агенти заміщені аралкілгалогеніди або полізаміщені араСполуки формули І згідно з даним винаходом лкілгалогеніди. можуть бути скомбіновані з додатковими терапев 13 94598 14 тичними агентами, що використовуються на даний нертиніб, ерлотиніб, гефітиніб, іматиніб, лапатиніб, час для лікування, запобігання або контролювання лестортиніб, лонафарніб, пегаптаніб, пелітиніб, легеневої гіпертензії, такими як, наприклад, але семаксаніб, тандутиніб, типіфарніб, ваталаніб, без обмеження ними, антикоагулянти, діуретики, лонідамін, фасудил, лефлуномід, борезоміб та серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, глівек. Перевага надається глівеку. вазодилататори, аналоги простоцикліну, антагоніПоказання сти ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази, інгібіСполуки та комбінації згідно з даним винахотори ендопептидази, ліпід-знижувальні агенти, дом можуть використовуватися для виробництва інгібітори тромбоксану та інші терапевтичні агенти, медикаменту для лікування, запобігання та контщо відомі для зниження легеневого артеріального ролювання легеневої гіпертензії. Також даний витиску. нахід передбачає способи лікування, запобігання Приклади антикоагулянтів включають, але не та контролювання легеневої гіпертензії, які поляобмежуються ними, наприклад, Варварин, придатгають у введенні ефективної кількості щонайменний для лікування пацієнтів з легеневою гіпертенше однієї сполуки формули І та необов'язково щозією, що мають підвищений ризик тромбозу та найменше одного додаткового терапевтичного тромбоемболії. агенту згідно з винаходом. "Ефективна кількість" Приклади блокаторів кальцієвих каналів вклюозначає кількість сполуки, що є придатною для чають, але не обмежуються ними, дилтіазем, федосягнення бажаного результату, наприклад для лодипін, амлодипін та ніфедипін, особливо придалікування, запобігання або контролювання захвотний для вазореактивних пацієнтів з рювання або стану. катетеризацією правих відділів серця. Термін "легенева гіпертензія" згідно з винахоПриклади вазодилататорів включають, але не дом включає, але не обмежується ними, первинну обмежуються ними, наприклад, простациклін, еполегеневу гіпертензію, вторинну легеневу гіпертенпростенол, трепростиніл та оксид азоту (NO). зію, спадкову легеневу гіпертензію, спорадичну Приклади інгібіторів фосфодіестерази вклюлегеневу гіпертензію, передкапілярну легеневу чають, але не обмежуються ними, зокрема, інгібігіпертензію, легеневу артеріальну гіпертензію, тори фосфодіестерази V, такі як, наприклад, тадаідіопатичну легеневу гіпертензію, тромботичну лафіл, сілденафіл та варденафіл. легеневу артеріопатію, плексогенну легеневу арПриклади антагоністів ендотеліну включають, теріопатію та легеневу гіпертензію, що є пов'язаале не обмежуються ними, наприклад, босентан ною або залежною від лівошлуночкової дисфункта ситаксентан, переважно босентан. ції, захворювання морального клапана, Приклади аналогів простоцикліну включають, конструктивного перикардиту, аортального стеноале не обмежуються ними, наприклад, іломедин, зу, кардіоміопатії, медіастинального фіброзу, анотрепростиніл та епопростенол. мального легеневого венозного дренування, легеПриклади ліпід-знижувальних агентів включаневого венооклюзивного захворювання, судинного ють, але не обмежуються ними, наприклад, інгібіколагенозу, уродженого пороку серця, легеневої тори HMG СоА редуктази, такі як симвастатин, венозної гіпертензії, хронічного обструктивного правастатин, аторвастатин, ловастатин, ітавасталегеневого захворювання, дифузного захворютин, флувастатин, пітавастатин, розувастатин, ZDвання сполучної тканини легені, розладів дихання 4522 і церивастатин уві сні, альвеолярної гіпервентиляції, високогірної Приклади діуретиків включають, але не обмегіпоксії, неонатального легеневого захворювання, жуються ними, наприклад, хлорталідон, індапамід, альвеолярно-капілярної дисплазії, серповиднобендрофлуметіазид, метолазон, циклопентіазид, клітинної хвороби, інших розладів коагуляції, хрополітіазид, мефрузид, ксимапід, хлортіазид та гіднічної тромбоемболії, захворювання сполучної рохлортіазид, особливо придатні для контролю за тканини, вовчака, шистосомозу, саркоідозу або периферійними набряками. легеневого капілярного гемангіоматозу. Приклади інших терапевтичних агентів, відоУ відповідності з даним винаходом може лікумих для зниження легеневого артеріального тиску, ватися будь-яка форма легеневої гіпертензії, включають, але не обмежуються ними, наприклад, включаючи, але не обмежуючись ними, слабку, АСЕ інгібітори, такі як еналаприл, раміприл, каптонаприклад, пов'язану з підвищенням середнього прил, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл, кров'яного тиску приблизно на 20-30 мм Нg у стані квінаприл, моексиприл, лізиноприл та периндопспокою; середню, наприклад, пов'язану з підвирил, або AT Η інгібітори, такі як лозартан, кандезащенням на 30-39 мм Нg у стані спокою; та важку, ртан, ірбезартан, ембузартан, валзартан та телмінаприклад, пов'язану з підвищенням на 40 мм Нg зартан, або ілопрост, бетапрост, L-аргінін, або більше у стані спокою. омапатрилат, кисень, особливо придатний для Легенева гіпертензія включає легеневу артеріпацієнтів з гіпоксемією, викликаною станом спокою альну гіпертензію (ЛАГ), і включає первинну легеабо фізичного навантаження, або дігоксин, особнева гіпертензія (ПЛГ), ідіопатичну ЛАГ (ІЛАГ), ливо придатний для покращення функціонування спадкову ЛАГ (СЛАГ). Були опубліковані декілька правого шлуночка у пацієнтів з правошлуночковою систем класифікації для легеневої гіпертензії, недостатністю. включаючи Evian номенклатуру та класифікацію Крім того, сполуки та комбінації згідно з даним легеневої гіпертензії (ЛГ) (1998) та Перероблену винаходом можуть комбінуватися з інгібіторами номенклатуру та класифікацію ЛГ (2003). Див. рокінази та/або інгібіторами еластази. боту Lewis та ін., Chest, 2004, 126, 73-10, яка Приклади інгібіторів кінази включають, але не включена як посилання у всій свої повноті. У відобмежуються ними, наприклад, BMS-354825, каповідності з представленим винаходом можна 15 94598 16 будь-яку ЛГ, зазначену в цих класифікаційних схеперед виникненням симптомів, особливо, у пацієнмах, лікувати, контролювати або запобігати їй. тів з ризиком легеневої гіпертензії. Термін "контФактори ризику та критерії діагностики для ЛГ ролювання" включає запобігання повторенню леописані в роботі McGoon та ін., Chest, 126, 14-34, геневої гіпертензії у пацієнтів, які страждають на 2004, яка включена як посилання у всій свої повлегеневу гіпертензію. ноті. Введення Наступний перелік є класифікацією 2003 року, Сполуки або комбінації лікарських речовин дазапропонованою Третьою Всесвітньою Конференного винаходу можуть вводитися в будь-якій формі цією з легеневої гіпертензії: ЛАГ, ІЛАГ, СЛАГ, субудь-яким ефективним шляхом, включаючи, надинний колагеноз, уроджені системні легеневі шуприклад, оральний, парентеральний, ентеральний, нтування (значні, незначні, відновлювані або внутрішньовенний, внутрішньоочеревинний, місневідновлювані), портальна гіпертензія, медикацевий, трансдермальний (наприклад, з викорисментозна та токсична гіпертензія, інші (глікогенова танням будь-якого стандартного пластиру), очний, хвороба, хвороба Гоше, спадкова геморагічна теназальний, локальний, неоральний, такий як аеролеангіектазія, гемоглобінопатії, мієлопроліфератизольний, інгаляційний, підшкірний, внутрішньом'явні порушення, спленектомія), пов'язані із значнизовий, буккальний, сублінгвальний, ректальний, ми венозними або капілярними ураженнями, вагінальний, внутрішньоартеріальний та інтрателегенева венозна гіпертензія, легеневий капіляркальний, і т.п. Вони можуть вводитися окремо або ний гемангіоматоз, лівостороннє атриалв комбінації з будь-яким(и) інгредієнтом(ами), аквентрикулярне серцеве захворювання, лівостотивним(и) або неактивним(и). роннє захворювання клапанів серця, легенева Перевага надається оральному введенню. гіпертензія, пов'язана з гіпоксемією, COPD (хроніСполуки або комбінації лікарських речовин дачне обструктивне легеневе захворювання), дифуного винаходу можуть бути перетворені відомими зне захворювання сполучної тканини легені, розспособами у звичайні композиції, які можуть бути лади дихання уві сні, альвеолярна гіповентиляція, рідкими або твердими композиціями, наприклад, високогірна гіпоксія, ЛГ внаслідок хронічного тромале не обмежуючись лише ними, звичайні таблетбозного та/або емболічного захворювання, тромки та таблетки з ентеросолюбільним покриттям, боемболічної обструкції проксимальної легеневої капсули, пілюлі, порошки,гранули, еліксири, наартерії, тромбоемболічної обструкції дистальної стойки, розчини, суспензії, сиропи тверді та рідкі легеневої артерії, легеневої емболії (рак, паразиаерозолі та емульсії. ти, чужорідні матеріали), саркоідозу, гістіоцитозу Приклади твердих композицій для орального X, лімфангіоматозу, здавлювання легеневих судин введення описані в заявках на тимчасовий патент (аденопатія, пухлина, фібромедіастиніт). US № 60/605,753 та 60/658,827. Будь-яке з вищезгаданих захворювань може Комбінації згідно з даним винаходом можуть бути пов'язане з підвищеним ризиком легеневої вводитися в будь-який час та в будь-якій ефективгіпертензії, включаючи суб'єктів, що мають, наприній формі. Наприклад, сполуки можуть вводитися клад, уроджене захворювання серця (наприклад, одночасно, наприклад, у вигляді одної композиції синдром Ейзенменгера); захворювання лівих відабо стандартної дози (наприклад, як пілюля або ділів серця; легеневе венозне захворювання (нарідина, що містить обидві композиції), або вони приклад, фіброзне звуження тканини або закупоможуть вводитися як окремі композиції, але разом рювання легеневих вен та венул); легеневе (наприклад, коли одна лікарська речовина ввоартеріальне захворювання; захворювання, що диться внутрішньовенно, а інша вводиться оральвикликає альвеолярну гіпоксію; фіброзне легеневе но або внутрішньом'язово). Лікарські речовини захворювання; синдром Вільямса; суб'єктів з можуть також вводитися послідовно в різний час. ушкодженнями вен внаслідок ін'єкцій при медикаАгенти можуть введені у лікарські форми стандарментозній залежності; легеневим васкулітом (татними шляхами для досягнення бажаних швидкоским як синдроми Вегенера, Гудпасчура і Чургтей вивільнення протягом тривалого періоду часу, Страуса); емфіземою; хронічним бронхітом; кіфоснаприклад, 12-годинного, 24-годинного. Це може коліозом; муковісцидозом; гіпервентиляцією внадосягатися шляхом використання агентів та/або їх слідок ожиріння та зупинкою дихання під час сну похідних, які мають придатний період напіввиве(синдромом апное); фіброзом легенів; саркоідодення метаболітів, та/ шляхом використання комзом; силікозом; CREST (кальциноз шкіри, синдром позицій контрольованого вивільнення. Рейно; розлади перистальтики стравоходу; склеКомбінація лікарських речовин можу бути сиродактилія та телеангіектазія) та іншими захворюнергічною, наприклад, коли спільна дія лікарських ваннями сполучної тканини. Наприклад, суб'єкти, речовин є такою, що сукупний ефект є більшим, які мають мутацію BMPR2 (рецептора Η морфогеніж алгебраїчна сума їх індивідуальних ефектів. нетичного протеїну кісток) мають 10-20% ризик Таким чином, можуть призначатися менші кількості протягом життя набуття FPAH. Суб'єктів із спадколікарських засобів, наприклад, зменшуючи токсичвою геморагічною телеангіектазією також ідентиність та інші шкідливі або небажані ефекти, та/або фікували як таких, що мають ризик ІРАН, особливо використовуючи ті ж самі кількості, які використотих, хто є носіями мутацій в ALKI. Див, McGoon на вуються, коли агенти призначаються окремо, але ін., Chest, 2004, 126, 14-34. досягаючи більшої ефективності. Згідно з винаходом термін "лікування" відноСполуки або комбінації лікарських речовин даситься до введення фармацевтичної композиції ного винаходу можуть бути додатково скомбіновапісля виникнення симптомів легеневої гіпертензії, ні з будь-якою іншою придатною добавкою або в той час як "запобігання" відноситься до введення фармацевтично-прийнятним носієм. Такі добавки 17 94598 18 включають будь-які вже згадувані речовини, а таспіввідношенні, яке забезпечує необхідну ефектикож будь-які з речовин, що традиційно використовність. Ці кількості можуть бути визначені у звивуються, такі, які описані в Remington: The Science чайному порядку для конкретного пацієнта, коли and Practice of Pharmacy (Під ред. Gennaro та використовуються різні параметри для вибору відGennaro, 20-е вид., Lippincott Williams & Wilkins, повідного дозування (наприклад, тип захворюван2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ня, вік пацієнта, стан хвороби, стан здоров'я паціє(Під ред. Lachman та ін., 3-є вид., Lippincott нта, вага, і т.п.), або кількості можуть бути відносно Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of стандартними. Pharmaceutical Technology (Під ред. Swarbrick і Кількість призначеного активного інгредієнта Boylan, 2-е вид., Marcel Dekker, 2002). Вони моможе змінюватися в широких межах, виходячи з жуть згадуватися тут як "фармацевтичнотаких міркувань як конкретна сполука та застосоприйнятні носії", щоб зазначити, що вони поєднувувана доза, спосіб та час введення, термін лікуються з активною лікарською речовиною і можуть вання, вік, стать та загальний стан пацієнта, якого вводитися безпечно суб'єкту для терапевтичних лікують, характер та тривалість стану, який піддацілей. ють лікуванню, швидкість метаболізму лікарського Крім того, сполуки комбінації лікарських речозасобу та її виведення, можлива комбінація лікарвин згідно з даним винаходу можуть призначатися ських засобів і т.ін. з іншими активними агентами або з іншими спосоПеревага надається кількості сполуки формубами лікування, що використовуються для лікули І від 20 до 2000 мг, переважно від 40 до 800 мг, вання будь-якого з вищезгаданих захворювань найбільш переважно від 50 до 600 мг. та/або станів. Особлива перевага надається кількості пІнші методи лікування згідно з винаходом толуолсульфонатної солі метиламіду 4-{4-[3-(4включають, але не обмежуються ними, наприклад, хлор-3хірургічне втручання, таке як септостомія, та лікутрифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2вання шляхом трансплантації легені. Артеріальна карбонової кислоти у фармацевтичній композиції в септостомія та лікування шляхом трансплантації межах від 27 до 2740 мг, переважно від 54 до легені можуть бути необхідними для пацієнтів з 1096, більш переважно від 68 до 822 мг. легеневою гіпертензією, які недостатньою мірою В іншому втіленні винаходу сполука формули І реагують на медикаментозне лікування. призначається в комбінації з щонайменше одним Даний винахід також охоплює комбінацію щододатковим терапевтичним агентом в кількості, найменше одної сполуки формули І та щонайменяку фахівець може визначити на свій професійний ше одного іншого терапевтичного агента, згаданорозсуд. го вище, які є придатними для лікування Фармацевтичну композицію згідно з винахозахворювання або розладу. "Комбінації" для цілей дом приймають один або кілька, переважно до даного винаходу включають: трьох, більш переважно до двох разів на день. - одноразові композиції або лікарські форми, Перевага надається пероральному шляху прийоякі містять щонайменше одну сполуку формули І му. На кожний прийом кількість таблеток або капта щонайменше один інший терапевтичний агент, сул, що приймаються одночасно, не повинна пезгаданий вище; ревищувати двох. - комбіновані пакети, які містять щонайменше Тим не менш, в деяких випадках може бути одну сполуку формули І та щонайменше один інкорисним відхилятися від встановленої кількості в ший терапевтичний агент, згаданий вище, що позалежності від ваги тіла, індивідуального сприйвинні вводитися одночасно або послідовно; няття активного інгредієнта, типу препарату та - набори, які містять щонайменше одну сполучасу або інтервалу, протягом якого здійснюється ку формули І та щонайменше один інший терапевприйом. Наприклад, в деяких випадках можуть тичний агент, згаданий вище, упаковані окремо бути достатніми менші, ніж вищезазначені мінімаодин від іншого, у вигляді стандартної дози або у льні кількості, в той же час в інших випадках вища вигляді незалежних стандартних доз, з інструкцізазначена межа повинна бути перевищена. У виєю, в якій зазначено, що складові можуть вводитипадку призначення відносно великих кількостей, ся одночасно або послідовно, або без такої інструможе бути доцільним поділити ці кількості на декікції; та лька окремих індивідуальних доз протягом дня. - окремі незалежні лікарські форми щонаймеКомбінація може містити ефективні кількості нше одної сполуки формули І та щонайменше одщонайменше одної сполуки формули І та щонайного іншого терапевтичного агента, згаданого вименше одного іншого терапевтичного агента, згаще, які поєднують, щоб досягти терапевтичного даного вище, що забезпечує більший терапевтичефекту, наприклад, лікування тих самих захворюну ефективність, ніж коли кожна сполуки вань, при одночасному або послідовному введензастосовується поодинці. Комбінація може бути ні. корисною для лікування, запобігання або контроДоза кожного агенту комбінації може вибиралювання легеневої гіпертензії, для яких терапевтися в залежності від іншого агента та/або типу тичний ефект не спостерігається, коли агенти визахворювання та/або стану хвороби для того, щоб користовуються поодинці, або посилений ефект забезпечити необхідну терапевтичну активність. спостерігається, коли вводиться комбінація. Наприклад, активні агенти в комбінації можуть Відносні кількості кожної сполуки в комбінації подаватися та призначатися у фіксованій комбінаможуть також вибиратися в залежності від їх відції. "Фіксована комбінація" означає фармацевтичні повідних механізмів дії та біології захворювання. форми, в яких компоненти присутні у фіксованому Відносні кількості кожної сполуки можуть змінюва 19 94598 20 тися в широких межах, і даний винахід включає судини повинні були б мати, якщо б вони піддавакомбінації для лікування, запобігання або контролися пасивному натягу, еквівалентному натягу, лювання легеневої гіпертензії, для яких кількості який створюється трансмуральним тиском 30 мм сполуки формули І та іншого терапевтичного агенНg. та можуть бути підібрані загальноприйнятим шляПісля цього сегменти промивають тричі КН рохом, так що обидва будуть міститися в більших зчином і залишають врівноважуватися протягом 30 кількостях. хвилин. Потім перевіряють скорочуваність сегменВивільнення одного або кількох агентів комбіту, піддаючи його дії ініціального розчину з висо+ + нації при необхідності також може контролюватиким вмістом К (120 ммоль/л К - КН розчин, який є ся, забезпечуючи бажану терапевтичну активність, ідентичним КН розчину, за винятком того, що NaCI коли вони містяться в одноразовій дозованій форзамінений на КСІ на еквімолярній основі). мі, комбінованих пакетах, наборах або коли вони Судини потім попередньо контрактують з ви+ містяться в окремих незалежних лікарських форкористанням К (50 ммоль/л) КН розчину. Коли мах. контрактура стабілізується, будують криву реакції Перевага надається комбінації, яка містить на накопичувальну дозу досліджуваної сполусполуку формули І та щонайменше одну сполуку, ки/комбінації. Стабілізована контрактура, виклика+ вибрану з групи, яку складають інгібітори фосфона К (50 ммоль/л) КН розчину, визначається як діестерази V, антагоністи ендотеліну, аналоги 100% напруження. Релаксація виражається як відпростацикліну, інгібітори кінази та інгібітори елассоток напруження. тази. Більш переважно використовується комбінаТиск в легеневій артерії у щурів, оброблених ція, яка містить метиламід 4-{4-[3-(4-хлор-3монокроталіном трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2Щурів-самців лінії Sprague Dawley (250-300 г) карбонової кислоти (BAY 43-9006) або побробляють монокроталіном 60 мг/кг підшкірно толуолсульфонатну сіль метиламіду 4-{4-[3-(4(=день 0). На 14 день після ін'єкції монокроталіну хлор-3-трифторметилфеніл)уреїдо]вводять досліджувану сполуку/комбінацію. На 28 фенокси}піридин-2-карбонової кислоти і щонаймедень вимірюють гемодинамічні параметри, тобто, нше одну сполуку, вибрану з групи, в яку входять тиск в правому шлуночку, системний кров'яний тадалафіл, сілденафіл, варденафіл, босентан, тиск, частоту серцевих скорочень, насичення кисситаксентан, іломедин, трепростиніл та епопроснем артерій та вен, і порівнюють з необробленими тенол. Найбільш переважно використовується тваринами. комбінація, яка містить метиламід 4-{4-[3-(4-хлорРезультати: 3-трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2Щурів, оброблених згаданим монокроталіном карбонової кислоти (BAY 43-9006) або п(МСТ), рандомізують для отримання птолуолсульфонатну сіль метиламіду 4-{4-[3-(4толуолсульфонатної солі метиламіду 4-{4-[3-(4хлор-3хлор-3-трифторметилфеніл)уреїдо]трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2фенокси}піридин-2-карбонової кислоти 10 мг/кг карбонової кислоти і босентан або варденафіл. або носія через шлунковий зонд один раз на день Приклади: після виникнення помірної легеневої артеріальної Вплив сполуки та комбінацій лікарських речогіпертензії, починаючи з 14 доби після ін'єкції МСТ вин згідно з винаходом досліджують in vitro на видо 28 доби. У тварин з МСТ-індукованою легенеділених легеневих артеріях щурів та in vivo у щувою артеріальною гіпертензією лікування за допорів, оброблених монокроталіном, з легеневою могою п-толуолсульфонатної солі метиламіду 4гіпертензією. {4-[3-(4-хлор-3Виділені маленькі легеневі артерії трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2Щурів-самців лінії Wistar (250-300 г) анастезукарбонової кислоти значно зменшує систолічний ють ефіром і видаляють легені. Артерію лівої летиск в правому шлуночку, порівняно з тваринами, гені препарують і поміщають в охолоджений льояким давали лише інертний носій (контроль: 25 ± дом буфер Krebs-Henseleit (КН) наступного складу 0,56 мм Hg; п-толуолсульфонатна сіль метиламіду (в ммоль/л): NaCI 112, КСІ 5,9, СаСІ2 2,0, МgСІ2 4-{4-[3-(4-хлор-31,2, NaH2PO4 1,2, NaHCO3 25, глюкоза 11,5, і нетрифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2обов'язково сполуку/комбінацію, що піддають доскарбонової кислоти: 36,50 ± 1,50 мм Hg проти пла-10 -4 лідженню, в концентрації від 10 до 10 моль/л. цебо: 71,02 ± 5,38 мм Hg) (середнє ± SEM). Такий Для вимірювання ізометричного напруження ефект п-толуолсульфонатної солі метиламіду 4-{4кільцеві сегменти, 2 мм довжиною, вводять в міог[3-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)уреїдо]раф з камерою для невеликих судин. Дві проволофенокси}піридин-2-карбонової кислоти відповідає ки (діаметром 40 мкм) вводять через просвіт сегповному інгібуванню гіпертрофії правого шлуночка ментів і встановлюють згідно з методикою, (правий шлуночок/лівий шлуночок + контрольне описаною Mulvany та Halpern (Circulation Research співвідношення перегородки: 0,26 ± 0,01; п1977; 41 :19-26). Через 30 хвилин періоду врівнотолуолсульфонатна сіль метиламіду 4-{4-[3-(4важування в насиченому киснем КН розчині при 37 хлор-3°С та рН = 7,4, сегменти розтягують до їх оптиматрифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2льного діаметру просвіту для прояву активного карбонової кислоти: 0,26 ± 0,01 проти плацебо: натягу, який визначається на основі співвідношен0,54 ± 0,04). ня: довжина внутрішньої окружності-натяг стінки Приклад 1: Таблетка швидкого вивільнення та сегментів шляхом встановлення їх довжини внутнеобов'язково наступне плівкове покриття рішньої окружності до 90% від того значення, яке 21 94598 22 1.1 Композиція таблетки, яка містить птрифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}піридин-2толуолсульфонатну сіль метиламіду 4-{4-[3-(4карбонової кислоти хлор-3Композиція (мг/таблетка) Таблетка А 5 мг Ядро таблетки Стадії а), b) Тозилатна сіль сполуки (І) мікро68,5 мг нізована Мікрокристалічна целюлоза 4,0 мг Кроскармелоза натрію 9,1 мг Гіпромелоза (5сР) 2,55 мг Таблетка В 20 мг Таблетка С 20 мг Таблетка D 400 мг Стадії а), b), с) іі Стадії а), b), с) і Стадії а), b), с) і 274,0 мг 274,0 мг 548,0 мг 16,0 мг 36,4 мг 10,2 мг 16,0 мг 36,4 мг 10,2 мг #1 2,55 мг (1,70-2,55 мг) 1,7 мг 340,85 мг (340,0-340,85мг) 32,0 мг 72,8 мг 20,4 мг Стеарат магнію 0,425 мг 1,7 мг Лаурилсульфат натрію 0,425 мг 1,7 мг Вага 85,0 мг 340,0 мг Плівкове покриття: #3 Opadry Red YS2-15531 10,0 мг Гіпромелоза (5сР) Macrogol 3350 (поліетилгліколь) Діоксид титану Оксид заліза (червоний) Оксид заліза (жовтий) Вага плівкового покриття 10,0 мг Загальна вага таблетки 85,0 мг 350,0 мг Форма таблетки кругла кругла Розміри таблетки діаметр: 6 мм #2 - 6,00 мг (4,8-7,2 мг) 2,00 мг (1,6-2,4 мг) 1,73 мг (1,384-2,076 мг) 0,27 мг (0,216-0,324 мг) 10,0 мг (8,0-12,0 мг) 350,85 мг (348,0-352,85мг) кругла діаметр: 10 мм то- діаметр: 10 мм товщина: вщина: 4,5 (±0,3) мм 4,5 (±0,3) мм 5,10 мг 3,4 мг 681,70 мг #2 - 9,0 мг (7,2-10,8 мг) 3,0 мг (2,4-3,6 мг) 1,6 мг (1,28-1,92 мг) 1,4 мг (1,12-1,68 мг) 15,0 мг (12,0-18,0 мг) 696,7 мг (348,0-352,85мг) овальна довжина: 18 мм ширина: 8 мм товщина: 8 мм #1 Інтервал вмісту стеарату Мg може застосовуватися згідно з умовами виробництва Інтервал для плівкового покриття може застосовуватися згідно з умовами виробництва. Фіксоване співвідношення компонентів покриття 60 % (гіпромелоза) - 20 % (поліетилгліколь) - 17,3 % (діоксид титану) 2,1 % оксид залаза #3 Opadry Red YS-15531 - готова до застосування комерційна покривна система. #2 1.2 Спосіб виробництва Стадія а) Грануляція Мікронізований метиламід 4{4-[3-(4-хлор-3трифторметилфеніл)уреїдо]фенокси}-піридин-2карбонової кислоти, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію та гіпромелозу змішують протягом 2 хвилин у мішалці з великими зсувними зусиллями для того, щоб отримати порошкову суміш. Лаурилсульфат натрію розчинять у воді. Порошкову суміш гранулюють з розчином способом вологої грануляції, використовуючи мішалку з великими зсувними зусиллями. Процес грануляції закінчують, коли гранулят досягає „консистенції, подібної до снігових кульок". Масу вологого грануляту вимірюють, використовуючи 4 мм рашпіль, і потім сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром при температурі на впускному отворі для повітря 80-100 °С доти, поки залишкова вологість не досягне 0,3 - 0,7 ваг.% (втрата при сушінні). Сухі грану ли просіюють, використовуючи сито з розмірами комірок 2 мм. Стадія b) Пресування таблеток Гранулят змішують із стеаратом магнію та кроскармелозою натрію, використовуючи змішувач з перекиданням, протягом 5-10 хвилин. Суміш підрозділяють на одноразові дози і пресують до таблеток, використовуючи стандартний ротаційний таблетувальний прес при звичайній швидкості таблетування від 25,000 до 250,000 таблеток на годину. Стадія с) Покриття плівкою Альтернатива і: Гіпромелозу, поліетиленгліколь (Macrogol), діоксид титану та червоний оксид заліза змішують з очищеною водою, щоб отримати гомогенну покривну суспензію, яку напилюють на таблетки в напилювальній установці з перфорованим барабаном. 23 94598 24 Альтернатива іі: генну покривну суспензію, яку напилюють на табКомерційно доступний Opadry Red YS-15531 летки в напилювальній установці з перфорованим змішують з очищеною водою, щоб отримати гомобарабаном. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601