Карбануклеозидні аналоги для противірусного лікування

Реферат: Запропоновані тієно[3,4-d]піримідин-7-іл- та фуро[3,4-d]піримідин-7-ілрибозиди, фосфати рибозидів та їх проліки, а також проміжні сполуки та способи одержання. Запропоновані сполуки, композиції та способи придатні для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. UA 110093 C2 (12) UA 110093 C2 R8 R10 R7 N 2 X O CH2 O N R5 6 R1 R R3 R4 R2 R9 UA 110093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід в цілому відноситься до сполук, що мають противірусну активність, більш конкретно, до нуклеозидів, що мають активність проти вірусних інфекцій Flaviviridae. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Віруси, що утворюють сімейство Flaviviridae, включають щонайменше три різних роди, включаючи пестивіруси, флавивіруси та гепацивіруси (Келішер із співавторами, Calisher, et al.), J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). Незважаючи на те, що пестивіруси викликають множину захворювань у тварин, які роблять суттєвий вплив на економіку, зокрема, такі як вірус вірусної діареї великої рогатої худоби (BVDV), вірус класичної свинячої чуми (ВКСЧ, чума свиней) та прикордонна хвороба овець (ПХО), роль цих вірусів у захворюваннях у людей охарактеризована меншою мірою (Менніг із співавторами, (Moennig, V.), et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Флавівіруси відповідають за серйозні захворювання у людей, такі як лихоманка денге та жовта лихоманка, у той час як гепацивіруси викликають у людини вірусні інфекції гепатиту С. Інші серйозні вірусні інфекції, що викликаються вірусами сімейства Flaviviridae, включають вірус Західного Нілу (WNV), вірус японського енцефаліту (JEV), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, енцефаліт долини Муррей, енцефаліт Сент-Луїс, вірус омської геморагічної лихоманки та вірус Зика. У цілому, інфекції, викликувані вірусами сімейства Flaviviridae, є причиною значної смертності, захворюваності та економічних втрат по усьому світу. Отже, існує необхідність розробки ефективних способів лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. Вірус гепатиту С (ВГС) є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі (Н. Бойєр із співавторами, (Boyer, N. et al.) J Hepatol. 32:98-112, 2000), тому дане противірусне дослідження в значному ступені сфокусоване на розробці вдосконалених способів лікування хронічних інфекцій ВГС у людей (А.М. Ди Бесельє та Б.Р. Бекон (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R.)), Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); К.П. Гордон із співавторами (Gordon, C. P., et al.), J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Д. Марадпур із співавторами (Maradpour, D.; et al.), Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Ряд способів лікування ВГС представлений в огляді Бімока зі співавторами (Bymock et al.) в Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). РНК-залежна РНК полімераза (RdRp) є однією з найбільш вивчених мішеней для розробки нових терапевтичних агентів проти ВГС. NS5B-полімераза є мішенню для інгібіторів у ранніх клінічних дослідженнях на людях (Дж. Сомадоссі (Sommadossi, J.), WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Зазначені ферменти докладно охарактеризовані на біохімічному та структурному рівні шляхом скринінгових досліджень для визначення селективних інгібіторів (Е. Де Клер (De Clercq, E.) (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; Е. Де Клер (De Clercq, E.) (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Біохімічні мішені, такі як NS5B, важливі для розробки терапії ВГС, так як ВГС не реплікується в лабораторних умовах, та існують труднощі в розробці клітинних досліджень та доклінічних систем на тваринах. У цей час існує, головним чином, дві противірусних сполуки - рибавірин, що є аналогом нуклеозиду, та інтерферон-альфа (α) (IФН), які застосовують для лікування хронічних інфекцій ВГС у людини. Рибавірин окремо не ефективний для зниження вмісту вірусної РНК, має значну токсичність і, як відомо, викликає анемію. Повідомлялося, що комбінація IФН та рибавірину є ефективною для контролю хронічного гепатиту С (Л.Дж. Скотт із співавторами, (Scott, L. J., et al.) Drugs 2002, 62, 507-556), але менш ніж у половини пацієнтів, яким проводили зазначене лікування, спостерігалося постійне поліпшення. Інші заявки на патенти, у яких описане застосування аналогів нуклеозидів для лікування вірусу гепатиту С, включають WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 та WO2008/141079, але додаткові способи лікування інфекцій ВГС дотепер не були доступні пацієнтам. Проведення вірусологічного лікування пацієнтів із хронічними інфекціями ВГС утруднене внаслідок дуже великої кількості вірусів, що продукуються щодня у пацієнтів із хронічною інфекцією, та високої спонтанної мутабільності вірусу ВГС (Нойманн із співавторами (Neumann, et al.), Science 1998, 282, 103-7; Фукімото із співавторами (Fukimoto, et al.), Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Домінго із співавторами (Domingo, et al.), Gene, 1985, 40, 1-8; Мартелл із співавторами (Martell, et al.), J. Virol. 1992, 66, 3225-9). Було показано, що експериментальні противірусні нуклеозидні аналоги викликають появу стійких мутацій вірусу ВГС як in vivo, так та in vitro (Мігльяччо із співавторами (Migliaccio, et al.), J. Biol. Chem. 2003, 926; Керролл із співавторами (Carroll, et al.), Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; А.Б. Браун (Brown, A. B.), Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Отже, терміново потрібні лікарські засоби, що мають поліпшені противірусні властивості, зокрема, підвищену активність проти резистентних штамів вірусу; поліпшену пероральну біодоступність; знижені небажані побічні ефекти та більш 1 UA 110093 C2 5 10 15 тривалий ефективний період напіввиведення in vivo (Р. Де Франческо із співавторами (De Francesco, R. et al.) (2003) Antiviral Research 58:1-16). Були описані деякі 7-рибозилтієно[3,4-d]піримідини (Москоу із співавторами (Moscow, et al.); International Journal of Cancer 1997, 72, p 184-190; Відтер із співавторами (Otter, et al.), Nucleosides & Nucleotides 1996, p 793-807; Патил із співавторами (Patil, et al.), J. Heterocyclic Chemistry 1993, p 509-515; Патил із співавторами (Patil, et al.), Nucleosides & Nucleotides 1990, p 937-956; Рао із співавторами (Rao, et al.); Tetrahedron Letters 1988, p 3537-3540; Хаманн із співавторами (Hamann, et al.), Collection Symposium Series 2008, 10, p 347-349; Хаманн із співавторами (Hamann, et al.), Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, p 2321-2326), однак відсутні відомості про те, що зазначені сполуки підходять для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В даному винаході запропоновані сполуки, що пригнічують віруси сімейства Flaviviridae. Даний винахід також включає сполуки, які інгібують полімерази вірусних нуклеїнових кислот, зокрема, РНК-залежні РНК полімерази ВГС (RdRp), але не полімерази нуклеїнових кислот клітини. Отже, сполуки відповідно до даного винаходу підходять для лікування інфекцій Flaviviridae у людей та інших тварин. Згідно з одним з аспектів в даному винаході запропонована Сполуку Формули I: R8 R10 R7 N X2 O CH2 O N R5 R9 6 R1 R R3 R4 R2 20 25 30 Формула I або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір; де: 1 2 3 4 5 6 a a кожен з R , R , R , R , R або R незалежно являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, a S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1-C8)алкіл, або 1 2 3 4 5 6 будь-які два з R , R , R , R , R або R , розташовані на сусідніх атомах вуглецю, разом являють собою –O(CO)O-; кожен з n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; a кожен з R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2N (R )2; 7 11 11 11 11 11 11 R являє собою H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , 11 11 11 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2N (R )2 або 35 Y W1 P W2 1 40 ; + + кожен з Y або Y незалежно являє собою O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 W та W , взяті разом, являють собою –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W разом з R або 4 3 1 2 1 2 R являє собою –Y -, а інший з W або W відповідає Формулі Ia; або кожен з W та W незалежно являє собою групу Формули Ia: 2 UA 110093 C2 Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 5 Формула Ia де: 2 + + кожен з Y незалежно являє собою зв'язок, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожен з Y незалежно являє собою O, S або NR; M2 дорівнює 0, 1 або 2; x y кожен з R незалежно являє собою R або відповідає Формулі: 10 ~ Y1 Ry Y1 Ry Y2 Y2 M12c M1a 15 20 25 30 35 40 Y Ry 2 M1d M1c ; де: кожен з M1a, M1c та M1d незалежно дорівнює 0 або 1; M12c дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожен з R незалежно являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, + 1 1 N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, 1 1 1 1 1 OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, 1 1 3 y N(R)C(=Y )OR, -N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або два R , розташовані на одному атомі вуглецю, взяті разом, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; кожен з R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл або C2C20 заміщений гетероцикліл; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; а W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, причому W незалежно заміщений 0-3 групами R ; 2 кожен з X незалежно являє собою O, S, S(O) або S(O) 2; 8 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожен з R , R або R незалежно являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 R , OR або SR ; 11 12 кожен з R або R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, 11 12 C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл; або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом a вуглецю у зазначеному кільці може бути замінений на -O-, -S- або –NR -; та 1 2 де кожен (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл у кожному з R , R , 3 4 5 6 11 12 R , R , R , R , R або R незалежно необов'язково заміщений одним або більш галогенами, a a гідрокси, CN, N3, N(R )2 або OR ; та при цьому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у a кожному із зазначених (C1-C8)алкілів можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -; 2 9 10 8 за умови, що у випадку якщо X являє собою S, кожен з R та R являє собою H, а R являє 1 2 3 4 5 6 собою NH2, OH, SH або SCH3, то щонайменше один з R , R , R , R , R або R являє собою 3 UA 110093 C2 N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або 7 11 11 11 11 арил(C1-C8)алкіл, або R являє собою -C(=O)OR , -C(=O)N(R )2, -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2N (R )2 або a a 5 Y W1 P W2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 . Згідно з іншим аспектом даний винахід включає сполуки Формули I та їх фармацевтично прийнятні солі, а також всі рацемати, енантіомери, діастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи та аморфні форми зазначених сполук. Згідно з іншим аспектом в даному винаході запропоновані нові сполуки Формули I, що мають активність проти інфекційних вірусів Flaviviridae. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, сполуки відповідно до даного винаходу можуть інгібувати вірусну РНК-залежну РНК полімеразу та, таким чином, інгібувати реплікацію вірусу. Сполуки відповідно до даного винаходу підходять для лікування людей, інфікованих вірусом людини, таким як гепатит С. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонована комбінація фармацевтичного агенту, що містить: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули I або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або складний ефір; та b) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з інтерферонів, аналогів рибавірину, інгібіторів NS3 протеази, інгібіторів NS5a, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторів, ненуклеозидних інгібіторів ВГС та інших лікарських засобів для лікування ВГС. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонований спосіб інгібування полімерази ВГС, що включає взаємодію клітини, інфікованої ВГС, та ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів та/або складних ефірів. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонований спосіб інгібування полімерази ВГС, що включає взаємодію клітини, інфікованої ВГС, та ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятних солей, сольватів та/або складних ефірів; та щонайменше одного додаткового терапевтичного агенту. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонований спосіб лікування та/або профілактики захворювання, викликаного вірусною інфекцією, причому вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним з групи, що складається з вірусу денге, вірусу жовтої лихоманки, вірусу Західного Нілу, вірусу японського енцефаліту, вірусу клещового енцефаліту, вірусу Кунджин, вірусу енцефаліту долини Муррей, вірусу енцефаліту Сент-Луїс, вірусу омської геморагічної лихоманки, вірусу вірусної діареї великої рогатої худоби, вірусу Зика та вірусу гепатиту С; шляхом введення терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру. Згідно з іншим варіантом реалізації в даній заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I; або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату та/або складного ефіру; та щонайменше одного додаткового терапевтичного агенту. Згідно з іншим аспектом у винаході запропонований спосіб лікування або профілактики симптомів або проявів інфекції ВГС у інфікованої тварини, який включає введення, тобто лікування, зазначеній тварині фармацевтичної комбінованої композиції, або складу, що містить ефективну кількість сполуки Формули I та другої сполуки, що має властивості, направлені проти ВГС. 4 UA 110093 C2 5 10 15 Згідно з іншим аспектом у винаході також запропонований спосіб інгібування ВГС, що включає введення ссавцю, інфікованому ВГС, сполуки Формули I у кількості, ефективній для пригнічення росту зазначених клітин, інфікованих ВГС. Згідно з іншим аспектом у винаході також запропоновані способи та нові проміжні сполуки, описані в заявці, які підходять для одержання сполук Формули I відповідно до даного винаходу. Згідно з іншими аспектами запропоновані нові способи синтезу, аналізу, розділення, виділення, очищення, характеристики та дослідження сполук відповідно до даного винаходу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ТИПОВИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ В даному розділі приведено детальний опис конкретних варіантів реалізації даного винаходу, приклади яких проілюстровані в представленому описі, структурах та формулах. Незважаючи на те, що винахід описано у зв'язку з перерахованими варіантами реалізації, слід розуміти, що зазначені варіанти реалізації не призначені для обмеження винаходу даними варіантами реалізації. Навпаки, винахід охоплює всі альтернативи, модифікації та еквіваленти, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу. Згідно з іншим аспектом сполуки Формули I представлені Формулою II: R8 R10 R7 N 2 X O O N R5 6 R1 R R3 R4 20 25 30 35 40 45 R9 R2 Формула II або фармацевтично прийнятною сіллю або складним ефіром зазначеної сполуки; де всі змінні визначені у Формулі I. 1 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 1 алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим варіантом реалізації R являє собою (C1C8)алкіл. 1 Згідно з іншим варіантом реалізації R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з кращим 1 1 варіантом реалізації R являє собою метил. Згідно з іншим кращим варіантом реалізації R являє собою H. 2 a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, a S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл або (C2C8)заміщений алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 1 варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 1 R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим 2 a a a аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR або 2 галоген. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, OH, NH2, 2 N3, CN або галоген. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою a 1 OR або галоген, а R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з 2 a 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR або F, а R являє собою 2 метил, етеніл або етиніл. Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє 1 собою OH, а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим кращим аспектом 2 a 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою H. Згідно з іншим 2 a 1 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R являє собою H, а 3 5 6 щонайменше один з R , R або R не є H. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту 2 2 реалізації R являє собою F. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R 1 являє собою F, а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим кращим аспектом 2 a 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою метил. Згідно з особливо 2 1 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OH, а R являє собою метил. 5 UA 110093 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 a a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 1 варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 1 R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим 3 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н або F. Згідно з кращим аспектом 3 зазначеного варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного 3 2 a 1 варіанту реалізації R являє собою H, R являє собою OR або галоген, а R являє собою (C1 C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 3 2 a 1 реалізації R являє собою H, R являє собою OR або F, а R являє собою метил, етеніл або 3 2 етиніл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє a 1 3 2 собою OR , а R являє собою метил. Згідно з іншим варіантом реалізації R являє собою H, R 1 3 1 являє собою OH, а R являє собою метил. Згідно з іншим варіантом реалізації R та R являють 2 a 3 1 собою H, а R являє собою OR . Згідно з іншим варіантом реалізації R та R являють собою H, 2 a 5 6 R являє собою OR , а щонайменше один з R або R не являє собою Н. 4 a a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 1 варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 1 R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з кращим 4 a аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR . Згідно з іншим кращим аспектом 4 a 2 a 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R являє собою OR або галоген, а R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим кращим аспектом 4 a 2 a 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R являє собою OR або галоген, а R 4 являє собою Н. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє a 2 a 1 5 6 собою OR , R являє собою OR або галоген, R являє собою H, а щонайменше один з R або R 4 не являє собою Н. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє a 2 a 3 1 собою OR , R являє собою OR або галоген, R являє собою H, а R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту 4 a 2 a 1 реалізації R являє собою OR , R являє собою OR або F, а R являє собою метил, етеніл або 4 a 2 етиніл. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R a 3 1 являє собою OR або F, R являє собою Н, а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з 4 2 іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R незалежно являють собою a 1 OR , а R являє собою метил. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації 4 2 a 3 1 R та R незалежно являють собою OR , R являє собою H, а R являє собою метил. Згідно з 4 2 a іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації один з R або R являє собою OR , а 4 2 інший з R або R являє собою OH. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту 4 2 a a 4 2 реалізації один з R або R являє собою OR , причому R не являє собою Н, а інший з R або R 3 1 являє собою OH, R являє собою H, а R являє собою метил. Згідно з іншим кращим аспектом 4 2 3 1 зазначеного варіанту реалізації R та R являють собою OH, R являє собою Н, а R являє 4 2 собою метил. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R являють a 3 1 собою OR , R являє собою H, а R являє собою H. Згідно з іншим кращим аспектом 4 2 3 1 зазначеного варіанту реалізації R та R являють собою OH, R являє собою Н, а R являє собою H. 4 2 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II R та R , взяті разом, являють собою – 1 O(CO)O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл 1 або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою 3 метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє 1 собою Н, а R являє собою метил. 5 6 a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R та R незалежно являють собою H, OR , a a N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим 1 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом 1 зазначеного варіанту реалізації R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. 1 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою метил, етеніл або 6 етиніл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, (C1C8)алкіл, 5 a a a (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл, а R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1 C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 5 реалізації R являє собою Н, а R являє собою H, N3, CN, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2 6 UA 110093 C2 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє 4 a 3 собою H, N3, CN, метил, етеніл або етиніл, R являє собою OR , а R являє собою Н. Згідно з 6 5 4 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє собою Н або N3, R a 3 2 a являє собою OR , R являє собою H, а R являє собою F або OR . Згідно з іншим аспектом 6 5 4 зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє собою Н або N3, R являє собою a 3 2 a 1 OR , R являє собою H, R являє собою OR , а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно 3 5 6 2 4 з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R , R та R являють собою H, R та R a 1 незалежно являють собою OR , а R являє собою метил. Згідно з іншим аспектом зазначеного 3 5 6 2 4 1 варіанту реалізації R , R та R являють собою H, R та R являють собою OH, а R являє собою 3 5 6 метил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R , R та R являють собою H, 2 4 1 R та R , взяті разом, являють собою –O(CO)O-, а R являє собою метил. Згідно з іншим 1 3 6 2 4 аспектом зазначеного варіанту реалізації R , R та R являють собою H, R та R незалежно a 5 являють собою OR , а R являє собою N3. 6 a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R являє собою галоген, OR , N3, CN, (C1 C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 1 1 реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 1 варіанту реалізації R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з іншим аспектом 6 a зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , CN, метил, етеніл або етиніл. Згідно з 6 a іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , CN, метил, етеніл або 1 6 етиніл, а R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє a 1 собою OR , CN, метил, етеніл або етиніл, а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з 6 a іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , CN, метил, етеніл або 1 6 етиніл, а R являє собою метил. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R a 6 являє собою OR або CN. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє a 1 собою OR або CN, а R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 a 1 реалізації R являє собою OR або CN, а R являє собою метил, етеніл або етиніл. Згідно з 6 a 1 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR або CN, а R являє собою метил. 2 4 a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R та R обидва являють собою OR , а 1 3 5 6 щонайменше один з R , R , R або R не являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного 2 4 a 1 варіанту реалізації R та R обидва являють собою OR , а R являє собою (C1C8)алкіл, (C1 C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений 2 4 алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R a 3 обидва являють собою OR , а R являє собою (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C12 4 C8)алкіл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R обидва являють a 5 a a a собою OR , а R являє собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C1 C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений 2 4 алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R a 6 a a a обидва являють собою OR , а R являє собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1 C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2 C8)заміщений алкініл або арил(C1-C8)алкіл. 1 2 3 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II кожен з R та R являє собою Н, один з R 4 a 3 4 або R являє собою OR , а інший з R або R являє собою (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або 5 6 1 арил(C1-C8)алкіл або один з R або R не являє собою Н. Згідно з іншим варіантом реалізації R 2 3 4 a 3 4 та R обидва являють собою Н, один з R або R являє собою OR , а інший з R або R являє собою (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2 C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації 1 2 3 4 a 5 6 R та R обидва являють собою H, один з R або R являє собою OR , а один з R або R являє a a a собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1C8)алкіл. 7 11 11 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II, R являє собою H, -C(=O)R , -C(=O)OR , 11 C(=O)SR або 7 UA 110093 C2 O P W1 W2 . 7 5 Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим 7 11 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R . Згідно з іншим кращим 7 11 11 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R , причому R являє собою 7 (C1-C8)алкіл. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою O P W1 W2 10 15 20 25 30 35 2 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II X являє собою O або S. Згідно з іншим 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою S. Згідно з іншим аспектом 10 зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н, галоген або CN. Згідно з іншим аспектом 10 зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н або F. Згідно з іншим аспектом зазначеного 10 варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 2 10 X являє собою S, а R являє собою Н, галоген або CN. Згідно з іншим аспектом зазначеного 2 10 варіанту реалізації X являє собою S, а R являє собою Н або F. Згідно з іншим аспектом 2 10 зазначеного варіанту реалізації X являє собою S, а R являє собою Н. 8 9 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II кожен R або R незалежно являє собою Н, 11 12 11 11 11 11 12 галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 8 9 R , OR або SR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації кожен R або R 11 12 11 11 11 11 11 незалежно являє собою H, NR R , N(R )OR , R , OR або SR . Згідно з кращим аспектом 8 9 11 12 11 зазначеного варіанту реалізації кожен R або R незалежно являє собою H, NR R , OR або 11 11 12 SR , причому R та R являють собою Н. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного 8 9 варіанту реалізації R являє собою NH2, а R являє собою Н. Згідно з іншим кращим аспектом 8 9 зазначеного варіанту реалізації R та R являють собою NH2. Згідно з іншим кращим аспектом 8 9 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OH, а R являє собою NH2. 11 12 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули II R або R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1C8)алкіл. 11 12 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II, R та R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом a вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця може бути замінений на -O-, -S- або –NR -. Отже, 11 12 як приклад та не для обмеження, група –NR R може бути представлена гетероциклами: N , 40 45 . N N O , S , N NRa , N O N , NRa тощо. 1 2 3 4 5 6 a 11 12 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II R , R , R , R , R , R , R , R або R незалежно являють собою (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, причому зазначений (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл незалежно a a можливо заміщені одним або більш галогенами, гідрокси, CN, N 3, N(R )2 або OR . Отже, як 1 2 3 4 5 6 11 12 приклад та не для обмеження, R , R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою фрагменти, такі як -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, (CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 тощо. 1 2 3 4 5 6 a 11 12 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули II R , R , R , R , R , R , R , R або R являють собою (C1-C8)алкіл, причому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у кожному із a зазначених (C1-C8)алкілів можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. Отже, як приклад та не для 1 2 3 4 5 6 11 12 обмеження, R , R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою фрагменти, такі як -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 тощо. 8 UA 110093 C2 Згідно з іншим варіантом реалізації сполуки Формули I представлені Формулою III: R8 R10 R7 N X2 O O N R5 R6 CH3 H R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R9 R2 Формула III або фармацевтично прийнятною сіллю або складним ефіром зазначеної сполуки; де всі представлені змінні визначені у Формулі I. 2 a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, a S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл або (C2C8)заміщений алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 2 a a a варіанту реалізації R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR або галоген. Згідно з іншим 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, OH, NH2, N3, CN або галоген. Згідно 2 a з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR або F. Згідно з іншим 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OH або F. Згідно з іншим аспектом 2 зазначеного варіанту реалізації R являє собою F. 4 a a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з кращим аспектом зазначеного 4 a варіанту реалізації R являє собою OR . Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту 4 a 2 a реалізації R являє собою OR , а R являє собою OR або F. Згідно з іншим кращим аспектом 4 a 2 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим кращим 4 2 a аспектом зазначеного варіанту реалізації R та R незалежно являють собою OR . Згідно з 4 2 a іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації один з R або R являє собою OR , а 4 2 інший з R або R являє собою ОН. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту 4 2 реалізації кожен з R та R являє собою OH. 4 2 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули III R та R , взяті разом, являють собою – O(CO)O-. 5 a a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 5 варіанту реалізації R являє собою H, N3, CN, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. 5 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, N3, CN, метил, 4 a етеніл або етиніл, а R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 5 4 a 2 реалізації R являє собою H або N3, R являє собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим 5 4 a 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H або N3, R являє собою OR , а R a 5 4 являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R a 2 являє собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 5 2 4 a R являє собою Н, а R та R незалежно являють собою OR . Згідно з іншим аспектом 5 2 4 зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н, а R та R являють собою OH. Згідно з іншим 5 2 4 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, а R та R , взяті разом, являють собою –O(CO)O-. 6 a a a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 6 варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 6 a 6 R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою 6 4 CN. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н, а R являє a 6 4 собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє a 2 6 собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R 4 a 2 a являє собою H, R являє собою OR , а R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом 6 a 4 a 2 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R являє собою OR , а R являє собою F. 6 a 2 4 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R та R 9 UA 110093 C2 a 5 10 15 20 25 6 незалежно являють собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R a 2 4 являє собою OR , а R та R являють собою ОН. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 a 2 4 реалізації R являє собою OR , а R та R , взяті разом, являють собою –O(CO)O-. Згідно з іншим 6 4 a 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, R являє собою OR , а R являє 6 2 4 собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, а R та R a 6 незалежно являють собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R 2 4 являє собою CN, а R та R являють собою ОН. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 2 4 реалізації R являє собою CN, а R та R , взяті разом, являють собою –O(CO)O-. 5 6 a Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, а R являє собою H, OR , a a N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим 6 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом 6 a зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного 6 варіанту реалізації R являє собою CN. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 6 4 a R являє собою Н, а R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту 6 4 a 2 реалізації R являє собою H, R являє собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом 6 4 a 2 a зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, R являє собою OR , а R являє собою OR . 6 a 4 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , R являє собою a 2 6 OR , а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє a 2 4 a собою OR , а R та R незалежно являють собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного 6 a 2 4 варіанту реалізації R являє собою OR , а R та R являють собою OH. Згідно з іншим аспектом 6 a 2 4 зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R та R , взяті разом, являють собою – 6 4 O(CO)O-. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, R являє a 2 6 собою OR , а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R 2 4 a являє собою CN, а R та R незалежно являють собою OR . Згідно з іншим аспектом 6 2 4 зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, а R та R являють собою OH. Згідно з 6 2 4 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, а R та R , взяті разом, являють собою –O(CO)O-. 7 11 11 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R являє собою H, -C(=O)R , -C(=O)OR , 11 C(=O)SR або 30 O W1 P W2 . 7 35 Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з іншим 7 11 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R . Згідно з іншим 7 11 11 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R , причому R являє 7 собою (C1-C8)алкіл. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою O W1 P W2 40 45 50 . 2 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III X являє собою O або S. Згідно з іншим 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації X являє собою S. Згідно з іншим аспектом 10 зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н, галоген або CN. Згідно з іншим аспектом 10 зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н або F. Згідно з іншим аспектом зазначеного 10 варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 2 10 X являє собою S, а R являє собою Н, галоген або CN. Згідно з іншим аспектом зазначеного 2 10 варіанту реалізації X являє собою S, а R являє собою H або F. Згідно з іншим аспектом 2 10 зазначеного варіанту реалізації X являє собою S, а R являє собою H. 2 4 a 5 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III X являє собою S, R являє собою OR , R 6 a a a являє собою H, а R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2 10 UA 110093 C2 C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє 6 a собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR . Згідно з 6 іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN. Згідно з іншим аспектом 6 2 зазначеного варіанту реалізації R являє собою H, а R являє собою F. Згідно з іншим аспектом 6 2 a зазначеного варіанту реалізації R являє собою Н, а R являє собою OR . Згідно з іншим 6 a 2 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою F. Згідно з 6 a 2 a іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою OR . 6 a 2 Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою OR , а R являє собою 6 2 OH. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, а R являє 6 2 собою F. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, а R a 6 являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CN, 2 4 7 а кожен R та R являє собою OH. Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R 7 являє собою Н. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє 11 7 собою -C(=O)R . Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє 11 11 собою -C(=O)R , причому R являє собою (C1-C8)алкіл. Згідно з іншим кращим аспектом 7 зазначеного варіанту реалізації R являє собою 6 5 10 15 O W1 P W2 20 25 . 2 2 4 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III X являє собою S, R та R , взяті разом, 5 6 a a a являють собою –O(CO)O-, R являє собою Н, а R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з іншим аспектом зазначеного 6 варіанту реалізації R являє собою Н. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації 6 a 6 R являє собою OR . Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою 7 CN. Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою H. Згідно з іншим 7 11 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R . Згідно з іншим 7 11 11 кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою -C(=O)R , причому R являє 7 собою (C1-C8)алкіл. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою 30 O W1 P W2 . 8 35 40 45 9 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули III кожен R або R незалежно являє собою H, 11 12 11 11 11 11 12 галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 8 9 R , OR або SR . Згідно з іншим варіантом реалізації кожен R або R незалежно являє собою 11 12 11 11 11 11 11 8 H, NR R , N(R )OR , R , OR або SR . Згідно з кращим варіантом реалізації кожен R або 9 11 12 11 11 11 12 R незалежно являє собою H, NR R , OR або SR , причому R та R являють собою Н. 8 9 Згідно з іншим кращим варіантом реалізації R являє собою NH2, а R являє собою Н. Згідно з 8 9 іншим кращим варіантом реалізації R та R являють собою NH2. Згідно з іншим кращим 8 9 варіантом реалізації R являє собою ОН, а R являє собою NH2. 11 12 Згідно з одним з варіантів реалізації Формули III R або R незалежно являють собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C111 12 C8)алкіл. Згідно з іншим варіантом реалізації R та R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом a вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця можливо замінений на -O-, -S- або –NR -. Отже, як 11 12 приклад та не для обмеження, група –NR R може бути представлена гетероциклами: 11 UA 110093 C2 N N , 5 10 N O S , , NRa N O N , N NRa , тощо. 2 4 5 a 11 12 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули III, R , R , R , R , R або R незалежно являють собою (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, причому зазначені (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл незалежно можливо a a заміщені одним або більш галогенами, гідрокси, CN, N 3, N(R )2 або OR . Отже, як приклад та не 2 4 5 a 11 12 для обмеження, R , R , R , R , R або R можуть являти собою фрагменти, такі як CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 тощо. 2 4 5 a 11 12 Згідно з іншим варіантом реалізації Формули III R , R , R , R , R або R являють собою (C1C8)алкіл, причому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у кожному із зазначених (C 1a C8)алкілів можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. Отже, як приклад та не для обмеження, 2 4 5 a 11 12 R , R , R , R , R або R можуть являти собою групи, такі як -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 тощо. Згідно з іншим варіантом реалізації Формули I-III відповідають сполуці, вибраній з групи, що складається з 15 NH2 S HO HO O O P O O S N O NH2 O O N S N O N S OH HO , OH , NH2 O S HO O HO O O O HO P O P O P O OH OH OH NH N NH2 OH S HO , N O N OH , NH2 O NH2 O HO P O OH O S N O HO N O N N S O , O H N NH O N NH2 OH OH O , O HO HO O OH O HN P O O S O O O O O O P O O O P O S O O O NH N HO NH2 OH Cl , , NH2 NH2 N 20 O O P O O N S O HO N N OH O P O O O S O O , 12 N N O O , UA 110093 C2 O O H N O S O P O O O O S N HO O O N P H O NH2 OH NH O NH O Cl , N O NH2 OH , O S HO S O P HO O O O HO O HO P NH2 O , O OH NH2 O O P O O OH , NH O O O NH2 S O N NH N O NH O N S HO NH2 N O N NH2 OH HO , OH HO , NH2 S O O P O NH O S N O HO N NH2 OH , NH2 O O O HN P O O O S O HO 5 NH N N S HO O NH2 OH HO , CN N OH , S S NH2 S HO O Bz N O O Bz O N F , F Bz O O , 13 N S OH N O HO N S Bz N F , UA 110093 C2 S O NH2 Bz N S O O S N HO CN Bz N O NH S O O N N O CN O F O Bz HO , F F Bz , , S NH2 O HO Bz NH S O S O O N O O F HO O HO , NH2 O HO , OH , S O NH N S OH HO , S N O O NH2 OH OH , O HN P O O S O HO , S N S O O Bz N O O NH2 NH2 NH O HO N CN O O P O O O 5 O O S N O O O HO P O P O P O OH OH OH HO N OH OH HO NH O N O , S CN S F O N CN HO HO , S N OH N NH2 N S O CH3 Bz , NH2 HO HO CH3 F N S N O HO N F O Bz ; або фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру зазначених сполук. Запропонований спосіб одержання сполуки, представленої Формулою IV: 10 14 N N OH та UA 110093 C2 R8 R10 R47 N S CH2 O O N H R1 CN H R4 5 10 R9 R2 Формула IV або її прийнятної солі або складного ефіру; де: 1 R являє собою H, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1C8)алкіл; 2 4 44 кожен R або R незалежно являє собою H, F або OR ; 43 кожен R незалежно являє собою (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, C6C20 арил, C6 C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл, C7C20 заміщений арилалкіл, (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси; 44 47 45 46 43 45 45 кожен R або R незалежно являє собою –C(R )2R , Si(R )3, C(O)R , C(O)OR , 45 55 (C(R )2)m-R або 15 (CH2)m O 44 20 ; 47 59 або будь-які два з R або R , взяті разом, являють собою -C(R )2-, -C(O)- або 43 42 43 Si(R )2(X )mSi(R )2-; 55 45 46 43 45 45 кожен R незалежно являє собою –O-C(R )2R , -Si(R )3, -OC(O)OR , -OC(O)R або (CH2)m O 45 25 30 35 58 O 59 ; кожен R , R або R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл або C7-C20 заміщений арилалкіл; 46 кожен R незалежно являє собою C6C20 арил, C6C20 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; a кожен R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 12 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 42 кожен X являє собою O або CH2; кожен m дорівнює 1 або 2; кожен n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; 8 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожен R , R або R незалежно являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 15 UA 110093 C2 11 5 10 15 11 11 11 11 12 11 12 R8 R10 R47 N S CH2 O O R9 N H 56 R1 R H R4 20 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 R , OR або SR ; 11 12 кожен R або R незалежно являє собою Н, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C3 C8)карбоцикліл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково 3 заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл, арил(C1-C8)алкіл або Si(R )3; або 11 12 R та R разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця a 11 12 може бути замінений на -O-, -S(O)n- або –NR -; або R та R , взяті разом, являють 43 42 43 собою -Si(R )2(X )mSi(R )2-; 1 де кожен (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл у кожному з R , 43 45 58 59 11 12 R , R , R , R , R або R незалежно необов'язково заміщений одним або більш галогенами, a a гідрокси, CN, N3, N(R )2 або OR ; та при цьому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у a кожному із зазначених (C1-C8)алкілів можливо замінені на -O-, -S(O)n- або –NR -; причому зазначений спосіб включає: (a) забезпечення сполуки Формули V R2 Формула V 56 58 58 де R являє собою OH, -OC(O)OR або -OC(O)R ; (b) обробку сполуки Формули V ціанідним реагентом та кислотою Льюїса; з одержанням сполуки Формули IV. Сполуки Формули IV підходять для одержання противірусних сполук Формули I. Згідно з одним з варіантів реалізації сполука Формули IV відповідає Формулі IVb 25 R8 R10 R47 N S CH2 O O N H R9 R1 CN H R4 R2 ,а Формула IVb сполука Формули V відповідає Формулі Vb: 30 16 UA 110093 C2 R8 R10 R47 N S CH2 O O N H 56 R1 R H R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R9 R2 . Як правило, спосіб одержання сполук Формули IVb зі сполук Формули Vb здійснюють у підходящому апротонному розчиннику при приблизно -78-80 °C впродовж приблизно від 10 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають CH2Cl2, ацетонітрил, CH2ClCH2Cl або інші галогенвуглецеві розчинники. Більш конкретно, спосіб проводять при приблизно -10-65 °C впродовж приблизно від 10 хвилин до 4 годин. Мольне співвідношення сполуки Формули Vb до ціанідного реагенту становить приблизно від 1:1 до 1:10, більш конкретно, приблизно від 1:2 до 1:6. Мольне співвідношення сполуки Формули Vb до кислоти Льюїса становить приблизно від 1:0,1 до приблизно 1:10, більш конкретно, приблизно від 1:0,7 до приблизно 1:6. 43 45 Стандартні, але необмежуючі, ціанідні реагенти включають (R )3SiCN, R C(O)CN та 43 43 45 R C(O)CN, де R та R визначені вище. Кращим ціанідним реагентом є (CH 3)3SiCN. Іншим 43 43 кращим ціанідним реагентом є R C(O)CN, де R являє собою (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси. Перетворення сполук Формули Vb у сполуку Формули IVb прискорюють кислотами Льюїса. Багато кислот Льюїса можуть прискорювати зазначене перетворення та включають багато які кислоти Льюїса, що є комерційно доступними. Необмежуючі приклади кислот Льюїса, що містять бор, що підходять для прискорення зазначеного перетворення, являють собою ефірати трифториду бору та метилового, етилового, пропілового та бутилового ефірів; трифторид-третбутилметилефірат бору; комплекс трифториду бору та трифторидметилсульфіду бору. Необмежуючі приклади кислот Льюїса, що містять триалкілсилільні групи, придатних для прискорення зазначеного перетворення, являють собою триметилсилілтрифторметансульфонат, інші триметилсилілполіфтор-алкілсульфонати, третбутилдиметилсилілтрифтор-метан-сульфонат та триетилсилілтрифторметансульфонат. Додаткові необмежуючі приклади кислот Льюїса, придатних для прискорення зазначеного перетворення, являють собою TiCl4, AlCl3, ZnCl2, ZnI2, SnCl4, InCl3, Sc(трифторметансульфонат)3, трифторметансульфонат срібла, трифторметансульфонат цинку, трифторметансульфонат магнію, трифлат талію, трифторметансульфонат лантану, трифторметансульфонат індію (III), трифторметансульфонат церію (IV), трифторметансульфонат ербію (III), трифторметансульфонат гадолінію (III), трифторметансульфонат лютецію (III), трифторметансульфонат неодиму (III), трифторметансульфонат празеодиму (III), трифторметансульфонат самарію (III), трифторметансульфонат тербію (III), трифторметансульфонат диспрозію (III), трифторметансульфонат європію, трифторметансульфонат гольмію (III), трифторметансульфонат тулію (III), трифторметансульфонат ітрію (III), нікелева сіль трифторметансульфокислоти, трифторметансульфонат гафнію, трифторметансульфонат вісмуту (III), трифторметансульфонат галію (III), трифторметансульфонат церію (III), трифторметансульфонат ітербію (III), трифторметансульфонат телуру (IV), трифторметансульфонат цирконію (IV), трифторметансульфонат вісмуту, трифторметансульфонат заліза (II), Sn(трифторметансульфонат)2, InBr3, AuCl3, монтморилонітні глини, Cu(трифторметансульфонат) 2, трифторметансульфонат ванадилу та сольові комплекси Ti та Vn (Белоконь із співавторами (Belokon, et al.), Tetrahedron 2001, 771). Згідно з кращим варіантом реалізації кислота Льюїса являє собою триметилсилілтрифторметансульфонат. Згідно з іншим кращим варіантом реалізації кислота Льюїса являє собою триметилсилілтрифторметансульфонат, а вихід сполуки Формули IVb становить 50 % або більше. Згідно з іншим кращим варіантом реалізації кислота Льюїса являє 17 UA 110093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 собою триметилсилілтрифтор-метансульфонат, а вихід сполуки Формули IVb становить 70 % або більше. Згідно з іншим кращим варіантом реалізації кислота Льюїса являє собою триметилсилілтрифторметансульфонат, а вихід сполуки Формули IVb становить 90 % або більше. 56 Згідно з іншим варіантом реалізації способу одержання сполуки Формули IVb, R в сполуці Формули Vb являє собою OH. Додаткові незалежні аспекти зазначеного варіанту реалізації являють собою: 1 1 (a) R являє собою H. R являє собою CH3. 8 11 12 8 11 8 11 (b) R являє собою NR R . R являє собою OR . R являє собою SR . 9 9 11 12 9 11 (c) R являє собою H. R являє собою NR R . R являє собою SR . 2 44 2 4 2 44 4 (d) R являє собою OR . R являє собою F. Кожен R та R незалежно являє собою OR . R 44 2 4 44 2 44 являє собою OR , а R являє собою F. R являє собою OR , R являє собою F, а R являє 45 4 44 2 44 45 45 собою C(O)R . R являє собою OR , R являє собою F, а R являє собою C(O)R , причому R 2 44 44 45 46 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою C(R )2R , а 46 2 44 44 46 R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , 46 2 44 44 46 46 а R являє собою феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , а R являє собою 4 2 44 44 заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де кожен R незалежно являє собою 45 46 46 4 2 44 C(R )2R , а R являє собою феніл або заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 2 44 кожен R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 кожен R являє собою CH2R , а кожен R незалежно являє собою заміщений феніл. Кожен R 2 44 44 59 4 2 та R являє собою OR , де два R , взяті разом, являють собою –C(R )2-. Кожен R та R являє 44 44 4 2 собою OR , де два R , взяті разом, являють собою -C(CH3)2-. Кожен R та R являє собою 44 44 59 4 2 44 OR , де два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-. Кожен R та R являє собою OR , де 44 59 59 два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, де R являє собою феніл або заміщений феніл. 4 44 44 45 46 46 R являє собою OR , де R являє собою C(R )2R , R являє собою феніл або заміщений 2 4 феніл, а R являє собою F. R являє собою H. 47 45 47 45 46 46 (e) R являє собою C(O)R . R являє собою C(R )2R , а R являє собою феніл або 47 46 46 47 46 заміщений феніл. R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. R являє собою CH2R , а 46 47 45 46 45 46 R являє собою заміщений феніл. R являє собою C(R )2R , а кожен R та R незалежно 47 43 47 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )3. R являє собою 43 43 47 43 43 Si(R )2(т-бутил), де кожен R являє собою CH3. R являє собою Si(R )2(т-бутил), де кожен R 47 незалежно являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою тетрагідро-2H-піран-2-іл. 47 45 46 45 46 R являє собою C(R )2R , де кожен R та R незалежно являє собою феніл або заміщений 4 2 44 44 феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 47 43 4 2 44 44 собою -C(CH3)2-. R являє собою Si(R )3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , 47 43 43 взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), де кожен R являє 4 2 44 44 собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою – 47 43 43 C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), де кожен R незалежно являє собою феніл або 4 2 44 44 заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 47 4 2 44 собою –C(CH3)2-. R являє собою тетрагідро-2H-піран-2-іл, а кожен R та R являє собою OR , 44 47 45 4 причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою C(O)R , а кожен R та 2 44 44 47 R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою -C(CH3)2-. R являє собою 45 46 45 46 C(R )2R , причому кожен R та R незалежно являє собою феніл або заміщений феніл, а 4 2 44 44 59 кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою -CH(R )-, 59 47 43 4 2 причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )3, а кожен R та R 44 44 59 59 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє 47 43 43 собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )2(т-бутил), причому кожен R являє 4 2 44 44 собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою – 59 59 47 43 CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )2(т43 4 2 бутил), де кожен R незалежно являє собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R 44 44 59 59 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє 47 4 2 собою феніл або заміщений феніл. R являє собою тетрагідро-2H-піран-2-іл, а кожен R та R 44 44 59 59 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє 47 45 4 2 собою феніл або заміщений феніл. R являє собою C(O)R , а кожен R та R являє собою 44 44 59 59 OR , причому два R , взяті разом, являють собою -CH(R )-, причому R являє собою феніл 47 45 45 або заміщений феніл. R являє собою C(O)R , причому R являє собою феніл або заміщений 2 феніл, а R являє собою F. 43 (f) Ціанідний реагент являє собою (R )3SiCN. Ціанідний реагент являє собою (CH3)3SiCN. 45 43 Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN. Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN. 18 UA 110093 C2 43 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 43 Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN, причому R являє собою (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси. (g) Кислота Льюїса містить бор. Кислота Льюїса містить BF3 або BCl3. Кислота Льюїса являє 53 53 53 53 53 собою BF3-O(R )2, BF3-S(R )2, BCl3-O(R )2 або BCl3-S(R )2, причому кожен R незалежно являє собою (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл або C7-C20 заміщений арилалкіл; 53 причому кожен (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл у кожному з R незалежно необов'язково заміщений одним або більш галогенами, та при цьому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у кожному із зазначених (C 1-C8)алкілів можливо замінені на -O53 або –S(O)n-; або два R разом з атомом кисню, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7членне гетероциклічне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця 53 53 може бути замінений на -O- або –S(O)n-. Кислота Льюїса являє собою BF3-O(R )2, а R являє 57 43 57 собою (C1-C8) алкіл. Кислота Льюїса містить R S(O)2OSi(R )3, причому R заміщений двома або більш галогенами та являє собою (C1-C8)алкіл або заміщений (C1-C8)алкіл. Кислота Льюїса 57 57 являє собою R S(O)2OSi(CH3)3, а R являє собою (C1-C8)алкіл, заміщений трьома або більш атомами фтору. Кислота Льюїса являє собою триметилсилілтрифлат. Кислота Льюїса містить перехідний метал або його сіль. Кислота Льюїса містить титан або його сіль. Кислота Льюїса містить TiCl4. Кислота Льюїса містить лантанід або його сіль. Кислота Льюїса містить скандій або його сіль. Кислота Льюїса містить ванадій або його сіль. Кислота Льюїса містить олово або його сіль. Кислота Льюїса містить SnCl4. Кислота Льюїса містить цинк або його сіль. Кислота Льюїса містить ZnCl2. Кислота містить самарій або його сіль. Кислота Льюїса містить нікель або його сіль. Кислота Льюїса містить мідь або її сіль. Кислота Льюїса містить алюміній або його сіль. Кислота Льюїса містить золото або його сіль. Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат цинку. Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат індію (III). Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат скандію (III). Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат ітрію (III). 16 Згідно з іншим варіантом реалізації способу одержання сполуки Формули IVb, R у Формулі 58 58 Vb являє собою -OC(O)R або -OC(O)OR . Додаткові незалежні аспекти зазначеного варіанту реалізації являють собою: 1 1 (a) R являє собою H. R являє собою CH3. 8 11 12 8 11 8 11 (b) R являє собою NR R . R являє собою OR . R являє собою SR . 9 9 11 12 9 11 (c) R являє собою H. R являє собою NR R . R являє собою SR . 2 44 2 4 2 44 4 (d) R являє собою OR . R являє собою F. Кожен R та R незалежно являє собою OR . R 44 2 4 44 2 44 являє собою OR , а R являє собою F. R являє собою OR , R являє собою F, а R являє 45 4 44 2 44 45 45 собою C(O)R . R являє собою OR , R являє собою F, а R являє собою C(O)R , де R 2 44 44 45 46 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою C(R )2R , а 46 2 44 44 46 R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , 46 2 44 44 46 46 а R являє собою феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , а R являє собою 4 2 44 44 заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де кожен R незалежно являє собою 45 46 46 4 2 44 C(R )2R , а R являє собою феніл або заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 2 44 кожен R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 кожен R являє собою CH2R , а кожен R незалежно являє собою заміщений феніл. Кожен R 2 44 44 59 4 2 та R являє собою OR , причому два R , взяті разом являють собою –C(R )2-. Кожен R та R 44 44 4 2 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою -C(CH3)2-. Кожен R та R являє 44 44 59 4 2 собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-. Кожен R та R являє 44 44 59 59 собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє собою 4 44 44 45 46 46 феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою C(R )2R , R являє 2 4 собою феніл або заміщений феніл, а R являє собою F. R являє собою H. 47 45 47 45 46 46 (e) R являє собою C(O)R . R являє собою C(R )2R , а R являє собою феніл або 47 46 46 47 46 заміщений феніл. R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. R являє собою CH2R , а 46 47 45 46 45 46 R являє собою заміщений феніл. R являє собою C(R )2R , а кожен R та R незалежно 47 43 47 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )3. R являє собою 43 43 47 43 Si(R )2(т-бутил), причому кожен R являє собою CH3. R являє собою Si(R )2(т-бутил), 43 47 причому кожен R незалежно являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 47 45 46 45 46 тетрагідро-2H-піран-2-іл. R являє собою C(R )2R , причому кожен R та R незалежно являє 4 2 44 44 собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 47 43 4 2 44 разом, являють собою -C(CH3)2-. R являє собою Si(R )3, а кожен R та R являє собою OR , 44 47 43 причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), 43 4 2 44 44 причому кожен R являє собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 19 UA 110093 C2 47 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 43 43 разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), причому кожен R 4 2 44 незалежно являє собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , 44 47 причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою тетрагідро-2H-піран-24 2 44 44 іл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. 47 45 4 2 44 44 R являє собою C(O)R , а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, 47 45 46 45 46 являють собою -C(CH3)2-. R являє собою C(R )2R , причому кожен R та R незалежно 4 2 44 44 являє собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , 59 59 47 взяті разом, являють собою -CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R 43 4 2 44 44 являє собою Si(R )3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 59 59 47 собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 43 43 4 2 44 Si(R )2(т-бутил), причому кожен R являє собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , 44 59 59 причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або 47 43 43 заміщений феніл. R являє собою Si(R )2(т-бутил), причому кожен R незалежно являє собою 4 2 44 44 феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, 59 59 47 являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє 4 2 44 44 собою тетрагідро-2H-піран-2-іл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 59 59 47 разом являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R 45 4 2 44 44 являє собою C(O)R , а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 59 59 47 собою -CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 45 45 2 C(O)R , причому R являє собою феніл або заміщений феніл, а R являє собою F. 43 (f) Ціанідний реагент являє собою (R )3SiCN. Ціанідний реагент являє собою (CH3)3SiCN. 45 43 Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN. Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN. 43 43 Ціанідний реагент являє собою R C(O)CN, причому R являє собою (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси. (g) Кислота Льюїса містить бор. Кислота Льюїса містить BF 3 або BCl3. Кислота Льюїса являє 53 53 53 53 53 собою BF3-O(R )2, BF3-S(R )2, BCl3-O(R )2 або BCl3-S(R )2, причому кожен R незалежно являє собою C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл або C7-C20 заміщений арилалкіл; 53 причому кожен (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл в кожному R незалежно необов'язково заміщений одним або більш галогенами та при цьому один або більш нетермінальних атомів вуглецю у кожному із зазначених (C 1-C8)алкілів можливо замінені на -O53 або –S(O)n-; або два R разом з атомом кисню, до якого вони обидва приєднані, утворюють 3-7членне гетероциклічне кільце, причому один атом вуглецю зазначеного гетероциклічного кільця 53 53 може бути замінений на -O- або –S(O)n-. Кислота Льюїса являє собою BF3-O(R )2, а R являє 57 43 57 собою (C1-C8) алкіл. Кислота Льюїса містить R S(O)2OSi(R )3, причому R заміщений двома або більш галогенами та являє собою (C1-C8)алкіл або заміщений (C1-C8)алкіл. Кислота Льюїса 57 57 являє собою R S(O)2OSi(CH3)3, а R являє собою (C1-C8)алкіл, заміщений трьома або більш атомами фтору. Кислота Льюїса являє собою триметилсилілтрифлат. Кислота Льюїса містить перехідний метал або його сіль. Кислота Льюїса містить титан або його сіль. Кислота Льюїса містить TiCl4. Кислота Льюїса містить лантанід або його сіль. Кислота Льюїса містить скандій або його сіль. Кислота Льюїса містить ванадій або його сіль. Кислота Льюїса містить олово або його сіль. Кислота Льюїса містить SnCl4. Кислота Льюїса містить цинк або його сіль. Кислота Льюїса містить ZnCl2. Кислота Льюїса містить самарій або його сіль. Кислота Льюїса містить нікель або його сіль. Кислота Льюїса містить мідь або її сіль. Кислота Льюїса містить алюміній або його сіль. Кислота Льюїса містить золото або його сіль. Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат цинку. Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат індію (III). Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат скандію (III). Кислота Льюїса містить трифторметансульфонат ітрію (III). 58 58 (i) R являє собою (C1-C8)алкіл або заміщений (C1-C8)алкіл. R являє собою (C1-C8)алкіл. 58 R являє собою метил. 56 58 Запропонований спосіб одержання сполуки Формули Vb, у якій R являє собою -OC(O)R 58 або OC(O)OR , причому зазначений спосіб включає: 56 (c) забезпечення сполуки Формули Vb, у якій R являє собою OH; та 56 58 58 (d) обробку сполуки Формули Vb, у якій R являє собою OH, YC(O)R або YC(O)OR , 58 причому Y вибраний з галогену, ціано, імідазол-1-ілу, піразол-1-ілу, –O-C(O)R або –O58 C(O)OR ; 56 58 з одержанням, таким чином, сполуки Формули Vb, у якій R являє собою -OC(O)R або 58 OC(O)OR . 20 UA 110093 C2 56 5 10 15 20 25 Згідно з одним з варіантів реалізації способу одержання сполуки Формули Vb, у якій R 58 58 56 являє собою -OC(O)R або OC(O)OR , мольне співвідношення сполуки Формули Vb, у якій R 58 58 являє собою OH, до YC(O)R або YC(O)OR становить приблизно від 1:1 до 1:10, переважно 56 приблизно від 1:1 до 1:6,5. Як правило, сполука Формули Vb, у якій R являє собою OH, 58 58 обробляють YC(O)R або YC(O)OR у апротонному розчиннику, що не обмежуються тільки ними, такому як піридин, ТГФ або діетиловий ефір, при приблизно -30-125 °C впродовж приблизно від 30 хвилин до 24 годин. Згідно з одним з аспектів зазначеного варіанту реалізації Y являє собою галоген. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації Y являє собою Cl. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації Y являє собою ціано. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації Y являє собою імідазол-1-іл. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації Y являє собою піразол-1-іл. Згідно з іншим аспектом 58 зазначеного варіанту реалізації Y являє собою –O-C(O)R . Згідно з іншим аспектом 58 зазначеного варіанту реалізації Y являє собою –O-C(O)OR . Згідно з іншим аспектом 58 зазначеного варіанту реалізації R являє собою C1-C6 алкіл. Згідно з іншим аспектом 58 зазначеного варіанту реалізації R являє собою CH3. Згідно з іншим аспектом зазначеного 58 58 варіанту реалізації R являє собою C1-C6 алкіл, а Y являє собою -O-C(O)R . Згідно з іншим 58 58 аспектом зазначеного варіанту реалізації R являє собою CH3, а Y являє собою –O-C(O)R . 56 58 58 Взаємодія сполуки Формули Vb, у якій R являє собою OH та YC(O)R або YC(O)OR можна каталізувати або прискорити у присутності підходящої основи. Необмежуючі приклади придатних основ включають триетиламін, діізопропілетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, 58 58 DBU, NaH та KH. Мольне співвідношення YC(O)R або YC(O)OR до основи, як правило, становить приблизно від 1:1 до 1:4. 56 Запропонований спосіб одержання сполуки Формули V, у якій R являє собою OH, причому зазначений спосіб включає: (e) забезпечення сполуки Формули VI: R47 CH2 O O O H R1 H R4 30 R2 Формула VI (f) обробку сполуки Формули VI металорганічною сполукою Формули VII: R8 R10 N S M 35 N R9 Формула VII 3 3 де M являє собою MgX або Li, а X являє собою галоген; 56 з одержанням, таким чином, сполуки Формули V, у якій R являє собою OH. 56 Згідно з іншим варіантом реалізації способу одержання сполуки Формули V, у якій R являє 56 собою OH, сполука Формули V відповідає Формулі Vb, у якій R являє собою OH, а сполука Формули VI являє собою сполуку Формули VIb: 40 21 UA 110093 C2 R47 CH2 O O O H R1 H R4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R2 . Формула VIb Додаткові незалежні аспекти зазначеного варіанту реалізації являють собою: 1 1 (a) R являє собою H. R являє собою CH3. 8 11 12 8 11 8 11 (b) R являє собою NR R . R являє собою OR . R являє собою SR . 9 9 11 12 9 11 (c) R являє собою H. R являє собою NR R . R являє собою SR . 2 44 2 4 2 44 4 (d) R являє собою OR . R являє собою F. Кожен R та R незалежно являє собою OR . R 44 2 4 44 2 44 являє собою OR , а R являє собою F. R являє собою OR , R являє собою F, а R являє 45 4 44 2 44 45 45 собою C(O)R . R являє собою OR , R являє собою F, а R являє собою C(O)R , де R 2 44 44 45 46 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою C(R )2R , а 46 2 44 44 46 R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , 46 2 44 44 46 46 а R являє собою феніл. R являє собою OR , де R являє собою CH2R , а R являє собою 4 2 44 44 заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де кожен R незалежно являє собою 45 46 46 4 2 44 C(R )2R , а R являє собою феніл або заміщений феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 2 44 кожен R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. Кожен R та R являє собою OR , де 44 46 46 4 кожен R являє собою CH2R , а кожен R незалежно являє собою заміщений феніл. Кожен R 2 44 44 59 4 2 та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –C(R )2-. Кожен R та R 44 44 4 2 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. Кожен R та R 44 44 59 4 2 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-. Кожен R та R 44 44 59 59 являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє 4 44 44 45 46 собою феніл або заміщений феніл. R являє собою OR , причому R являє собою C(R )2R , 46 2 4 R являє собою феніл або заміщений феніл, а R являє собою F. R являє собою H. 47 45 47 45 46 46 (e) R являє собою C(O)R . R являє собою C(R )2R , а R являє собою феніл або 47 46 46 47 46 заміщений феніл. R являє собою CH2R , а R являє собою феніл. R являє собою CH2R , а 46 47 45 46 45 46 R являє собою заміщений феніл. R являє собою C(R )2R , а кожен R та R незалежно 47 43 47 являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою Si(R )3. R являє собою 43 43 47 43 Si(R )2(т-бутил), причому кожен R являє собою CH3. R являє собою Si(R )2(т-бутил), 43 47 причому кожен R незалежно являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 47 45 46 45 46 тетрагідро-2H-піран-2-іл. R являє собою C(R )2R , причому кожен R та R незалежно являє 4 2 44 44 собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 47 43 4 2 44 разом, являють собою -C(CH3)2-. R являє собою Si(R )3, а кожен R та R являє собою OR , 44 47 43 причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), 43 4 2 44 44причому кожен R являє собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 47 43 43 разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою Si(R )2(т-бутил), причому кожен R 4 2 44 незалежно являє собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , 44 47 причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. R являє собою тетрагідро-2H-піран-24 2 44 44 іл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють собою –C(CH3)2-. 47 45 4 2 44 44 R являє собою C(O)R , а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, 47 45 46 45 46 являють собою -C(CH3)2-. R являє собою C(R )2R , причому кожен R та R незалежно 4 2 44 44 являє собою феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , 59 59 47 взяті разом, являють собою -CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R 43 4 2 44 44 являє собою Si(R )3, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 59 59 47 собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 43 43 4 2 44 Si(R )2(т-бутил), причому кожен R являє собою CH3, а кожен R та R являє собою OR , 44 59 59 причому два R , взяті разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або 47 43 43 заміщений феніл. R являє собою Si(R )2(т-бутил), причому кожен R незалежно являє собою 4 2 44 44 феніл або заміщений феніл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, 59 59 47 являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє 4 2 44 44 собою тетрагідро-2H-піран-2-іл, а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті 59 59 47 разом, являють собою –CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R 22 UA 110093 C2 45 5 10 15 20 25 4 2 44 44 являє собою C(O)R , а кожен R та R являє собою OR , причому два R , взяті разом, являють 59 59 47 собою -CH(R )-, причому R являє собою феніл або заміщений феніл. R являє собою 45 45 2 C(O)R , причому R являє собою феніл або заміщений феніл, а R являє собою F. 56 Згідно з іншим варіантом реалізації способу одержання сполуки Формули Vb, у якій R являє собою OH, сполука Формули VII включає наступні незалежні аспекти: 8 11 12 8 11 8 11 (a) R являє собою NR R . R являє собою OR . R являє собою SR . 9 9 11 12 9 11 (b) R являє собою H. R являє собою NR R . R являє собою SR . 11 12 (c) Кожен R або R незалежно являє собою (C1-C8)алкіл, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C143 11 12 C8)алкіл, арил(C1-C8)алкіл або Si(R )3; або R та R разом з атомом азоту, до якого вони 11 12 обидва приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце; або R та R , взяті разом, 43 42 43 11 12 являють собою -Si(R )2(X )mSi(R )2-. Кожен R або R незалежно являє собою (C1-C8)алкіл. 11 12 43 11 12 Кожен R або R незалежно являє собою Si(R )3. Кожен R або R незалежно являє собою 43 43 11 12 Si(R )3, причому щонайменше два з R являють собою CH3 або феніл. Кожен R або R 11 12 11 12 43 незалежно являє собою Si(CH3)3. Кожен R та R в NR R незалежно вибраний з Si(R )3, або 11 12 11 12 43 42 43 11 12 R та R в NR R , взяті разом, являють собою -Si(R )2(X )mSi(R )2-. Кожен R та R в 11 12 43 11 12 11 12 NR R незалежно вибраний з Si(R )3, або R та R у NR R , взяті разом, являють собою 43 42 43 43 Si(R )2(X )mSi(R )2-; а кожен R являє собою метил. 3 (d) M являє собою MgX . M являє собою Li. 56 Як правило, спосіб одержання сполуки Формули Vb, у якій R являє собою ОН, проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -100-50 °C впродовж приблизно 5 хвилин – 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Більш конкретно, підходящий розчинник являє собою ТГФ, а краща температура становить приблизно -78-0 °C. Мольне співвідношення сполуки Формули VII до сполуки Формули VIb становить приблизно від 1:2 до 2:1, переважно, приблизно 1:1. 3 Запропонований спосіб одержання сполуки Формули VII, у якій M являє собою MgX або Li, а 3 X являє собою галоген, причому зазначений спосіб включає: (g) забезпечення сполуки Формули VIII: R8 R10 N S X3 N R9 30 35 40 45 50 Формула VIII 3 де X являє собою Cl, Br або I, та (h) обробку сполуки Формули VIII металорганічним реагентом, що включає магнійорганічну або літійорганічну сполуку; з одержанням, таким чином, сполуки Формули VII. Згідно з іншим варіантом реалізації спосіб одержання сполуки Формули VII зі сполуки Формули VIII включає наступні незалежні аспекти. 8 11 12 8 11 8 11 (a) R являє собою NR R . R являє собою OR . R являє собою SR . 9 9 11 12 9 11 (b) R являє собою H. R являє собою NR R . R являє собою SR . 11 12 (c) Кожен R або R незалежно являє собою (C1-C8)алкіл, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C143 11 12 C8)алкіл, арил(C1-C8)алкіл або Si(R )3; або R та R разом з атомом азоту, до якого вони 11 12 приєднані, утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце; або R та R , взяті разом, являють 43 42 43 11 12 11 собою -Si(R )2(X )mSi(R )2-. Кожен R або R незалежно являє собою (C1-C8)алкіл. Кожен R 12 43 11 12 43 або R незалежно являє собою Si(R )3. Кожен R або R незалежно являє собою Si(R )3, 43 11 12 причому щонайменше два з R являють собою CH3 або феніл. Кожен R або R незалежно 11 12 11 12 43 11 12 являє собою Si(CH3)3. Кожен R та R в NR R незалежно вибраний з Si(R )3, або R та R в 11 12 43 42 43 11 12 11 12 NR R , взяті разом, являють собою -Si(R )2(X )mSi(R )2-. Кожен R та R в NR R 43 11 12 11 12 незалежно вибраний з Si(R )3, або R та R в NR R , взяті разом, являють собою 43 42 43 43 Si(R )2(X )mSi(R )2-; а кожен R являє собою метил. 3 3 3 (d) X являє собою Cl. X являє собою Br. X являє собою I. Згідно з іншим варіантом реалізації спосіб одержання сполуки Формули VII шляхом обробки сполуки Формули VIII металорганічним реагентом включає застосування магнійорганічної 23 UA 110093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуки. Як правило, реакцію трансметалювання проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -78-50 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Згідно з одним з варіантів реалізації мольне співвідношення сполуки Формули VIII до магнійорганічної сполуки становить приблизно від 1:1 до 1:3, переважно, 1:2. Згідно з одним з варіантів реалізації магнійорганічна сполука включає хлорид, бромід або йодид алкілмагнію. Згідно з іншим варіантом реалізації магнійорганічна сполука включає хлорид 2пропілмагнію. Згідно з одним з варіантів реалізації магнійорганічна сполука включає хлорид, бромід або йодид алкілмагнію та хлорид літію. Згідно з іншим варіантом реалізації магнійорганічна сполука включає хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію. Згідно з іншим варіантом реалізації магнійорганічна сполука являє собою хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію у мольному співвідношенні 1:1. Згідно з кращим варіантом реалізації магнійорганічна 3 сполука включає хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію у мольному співвідношенні 1:1, та X у Формулі VIII являє собою Br або I. Згідно з іншим варіантом реалізації у способі одержання сполуки Формули VII шляхом обробки сполуки Формули VIII металорганічним реагентом, сполуку Формули VIII можна обробляти більш ніж однією магнійорганічною сполукою. Зазначений спосіб є кращим у випадку, якщо сполука Формули VIII містить замісник з кислим атомом водню. Необмежуючі приклади з кислими атомами водню являють собою NH2, OH, SH, NH(C1-C6 алкіл) тощо. Спеціалісти в даній галузі техніки розуміють, що група, що містить кислий атом водню, в заміснику сполуки Формули VIII витрачає один мольний еквівалент магнійорганічної сполуки. Витрачувана магнійорганічна сполука може відрізнятися від магнійорганічної сполуки, яка приймає участь у реакції трансметалювання. Як приклад, але не обмеження, обробка сполуки Формули VIII приблизно одним мольним еквівалентом хлориду метилмагнію приводить до нейтралізації кислого атому 3 водню в NH(C1-C6 алкіл), OH або SH заміснику за рахунок утворення магнієвої солі, та група X (група Cl, Br або I) в сполуці Формули VIII може бути трансметальована іншою магнійорганічною сполукою, такою як хлорид 2-пропілмагнію або хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію. Аналогічно, якщо присутні додаткові кислі атоми водню, для нейтралізації кожного додаткового кислого атому водню додатково потрібно приблизно один еквівалент магнійорганічної сполуки, наприклад, кожен додатковий замісник NH2 потребує приблизно два додаткових еквівалента магнійорганічної сполуки. Як правило, реакції трансметалювання, згідно із зазначеним аспектом, проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -78-50 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Згідно з одним з варіантів реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки сполуки Формули VIII приблизно одним мольним еквівалентом, у розрахунку на кожен кислий атом водню у заміснику, першої магнійорганічної сполуки з наступною обробкою другою 3 магнійорганічною сполукою для трансметалювання групи X в сполуці Формули VIII. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації мольне співвідношення першої магнійорганічної сполуки до кожного кислого атому водню в заміснику молекули Формули VIII становить приблизно від 1:1 до 1:1,4, а мольне співвідношення другої магнійорганічної сполуки до сполуки Формули VIII становить приблизно від 1:0,8 до 1:2. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука включає хлорид, бромід або йодид алкілмагнію. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука включає хлорид метилмагнію. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації друга магнійорганічна сполука включає хлорид, бромід або йодид алкілмагнію. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації друга магнійорганічна сполука включає хлорид 2пропілмагнію. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації друга магнійорганічна сполука включає хлорид, бромід або йодид алкілмагнію та хлорид літію. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації магнійорганічна сполука являє собою хлорид 2пропілмагнію та хлорид літію у мольному співвідношенні 1:1. Згідно з кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука являє собою хлорид метилмагнію, а друга магнійорганічна сполука включає хлорид 2-пропілмагнію. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука являє собою хлорид метилмагнію, а друга магнійорганічна сполука являє собою хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію у мольному співвідношенні 1:1. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука являє собою хлорид метилмагнію, друга магнійорганічна сполука являє собою хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію у мольному 3 співвідношенні приблизно 1:1, а X у сполуці Формули VIII являє собою Br або I. Згідно з іншим кращим аспектом зазначеного варіанту реалізації перша магнійорганічна сполука являє собою 24 UA 110093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлорид метилмагнію, друга магнійорганічна сполука являє собою хлорид 2-пропілмагнію та 3 хлорид літію у мольному співвідношенні приблизно 1:1, X у сполуці Формули VIII являє собою 8 Br або I, а R являє собою NH2. Магнієві солі замісників у сполуках Формули VIII, що обговорюються вище, можна перетворювати в захищену форму заміснику, як приклад, але не обмеження, в силілзахищений 3 замісник. Отже, група X (група Cl, Br або I) у сполуці Формули VIII може бути трансметальована однією або різними магнійорганічними сполуками, такими як хлорид 2-пропілмагнію або хлорид 2-пропілмагнію та хлорид літію. Аналогічно, у випадку, якщо присутні додаткові кислі атоми водню, для нейтралізації кожного додаткового кислого атому водню додатково потрібен приблизно один еквівалент магнійорганічної сполуки, наприклад, кожен додатковий замісник NH2 потребує двох додаткових еквівалентів магнійорганічної сполуки, та отримані магнієві солі можна перетворити в захищені групи, як приклад, але не обмеження, силілзахищені групи. 43 43 Необмежуючі приклади отриманих захищених замісників являють собою OSi(R )3, SSi(R )3, 43 43 43 43 N[Si(R )3][C1-C6 алкіл], N[Si(R )2(CH2)2 Si(R )2] та N[Si(R )3]2. Всі зазначені проміжні сполуки включені в обсяг даного винаходу. Необмежуючі приклади силілуючих реагентів, необхідних для перетворення проміжної магнієвої солі заміснику в захищений замісник, включають 3 43 3 43 43 3 57 43 43 X Si(R )3, X Si(R )2(CH2)2Si(R )2 × та R S(O)2OSi(R )3; більш конкретно ClSi(R )3, 43 43 43 ClSi(R )2(CH2)2Si(R )2Cl та CF3S(O)2OSi(R )3; найбільш конкретно ClSi(CH 3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2 Si(CH3)2Cl та CF3S(O)2OSi(CH3)3. Зазначені силілуючі реагенти можуть бути присутніми перед додаванням початкового металорганічного агенту у випадку, якщо температуру реакції в достатньому степені контролюють, або силілуючі агенти можна додавати після перетворення заміснику в магнієву сіль. Як правило, конверсія замісників сполук Формули VIII, що містять кислі атоми водню, в захищені замісники, проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -78-50 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Згідно з одним з варіантів реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки сполуки Формули VIII, що містить замісники з кислими атомами водню, приблизно одним мольним еквівалентом першої магнійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику, обробки приблизно 1-1,4 еквівалентами реагенту, що містить захисну групу, на кожен кислий атом водню та обробку 1-2 еквівалентами аналогічної або відмінної магнійорганічної 3 сполуки для трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки суміші сполуки Формули VIII та приблизно 1-1,4 еквівалентів реагенту, що містить захисну групу, на кожен кислий атом водню, що міститься у сполуці Формули VIII приблизно 1-1,4 еквівалентами першої магнійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику, з наступною обробкою 1-2 еквівалентами аналогічної або відмінної магнійорганічної сполуки для 3 трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки суміші сполуки Формули VIII та приблизно 1--1,4 еквівалентів захисного реагенту на кожен кислий атом водню у сполуці Формули VIII 1-1,4 еквівалентами магнійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику та додатково 1-2 еквівалентами магнійорганічної сполуки для 3 трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим аспектом зазначеного 3 8 варіанту реалізації X у сполуці Формули VIII являє собою Br або I, а R у сполуці Формули VIII являє собою NH2. Згідно з іншим варіантом реалізації спосіб одержання сполуки Формули VII, у якій M являє собою Li, включає обробку сполуки Формули VIII літійорганічною сполукою. Як правило, реакцію трансметалювання проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -10020 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ та діетиловий ефір. Згідно з одним з аспектів зазначеного варіанту реалізації мольне співвідношення сполуки Формули VIII до літійорганічної сполуки становить приблизно від 1:1 до 1:3, переважно приблизно 1:1,4. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає алкіллітієву сполуку. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає нбутиллітій. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає ізобутиллітій. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає трет-бутиллітій. Згідно з кращим варіантом реалізації літійорганічна сполука 3 включає алкіллітієву сполуку, а X у Формулі VIII являє собою Br або I. Згідно з іншим варіантом реалізації, у якому сполуку Формули VII отримують шляхом обробки сполуки Формули VIII літійорганічною сполукою, сполука Формули VIII може бути оброблена більш ніж одним мольним еквівалентом літійорганічної сполуки. Зазначений спосіб є 25 UA 110093 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кращим у випадку, якщо сполука Формули V містить замісник з кислим атомом водню. Необмежуючі приклади замісників з кислими атомами водню являють собою NH 2, OH, SH, NH(C1-C6 алкіл) тощо. Спеціалісти в даній галузі техніки розуміють, що група, яка містить кислий атом водню, в заміснику сполуки Формули VIII витрачає один мольний еквівалент літійорганічної сполуки. Як приклад, але не обмеження, обробка сполуки Формули V приблизно одним мольним еквівалентом літійорганічної сполуки приводить до нейтралізації кислого атому водню 3 в NH(C1-C6 алкіл), OH або SH заміснику за рахунок утворення літієвої солі, та група X (група Cl, Br або I) у сполуку Формули VIII може бути трансметальована іншим мольним еквівалентом літійорганічної сполуки. Аналогічно, у випадку, якщо присутні додаткові кислі атоми водню, для нейтралізації кожного кислого атому водню додатково потрібна приблизно еквівалентна кількість літійорганічної сполуки, наприклад, кожен додатковий замісник NH2 потребує приблизно два додаткових еквівалента літійорганічної сполуки. Як правило, реакції трансметалювання, згідно із зазначеним аспектом, проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -100-20 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Згідно з одним з аспектів зазначеного варіанту реалізації мольне співвідношення літійорганічної сполуки до кожного кислого атому водню в замісниках в молекулі Формули VIII становить приблизно від 1:1 до 1:1,4, а мольне співвідношення додаткової кількості літійорганічної сполуки до сполуки Формули VIII становить приблизно від 1:0,8 до 1:1,4. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає алкіллітієву сполуку. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає н-бутиллітій. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає ізобутиллітій. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає трет-бутиллітій. Згідно з кращим аспектом 3 зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає (C 1-C6)алкіллітій, а X у Формулі VIII являє собою Br або I. Літієві солі замісників у сполуках Формули VIII, що обговорюються вище, можна перетворювати в захищені форми замісників, як приклад, але не обмеження, в силілзахищений 3 замісник. Отже, група X (група Cl, Br або I) у сполуці Формули VIII може бути трансметальована однією або різними літійорганічними сполуками. Аналогічно, у випадку, якщо присутні додаткові кислотні атоми водню, для нейтралізації кожного додаткового кислотного атому водню додатково потрібен приблизно один еквівалент літійорганічної сполуки; наприклад, кожен додатковийзамісник NH2 потребує приблизно два додаткових еквівалента літійорганічної сполуки, та отримувані літієві солі можна перетворювати в захисні групи, як приклад, але не обмежуючись ними, в силіл-захисні групи. Необмежуючі приклади отримуваних захищених 43 43 43 43 43 замісників являють собою OSi(R )3, SSi(R )3, N[Si(R )3][C1-C6 алкіл], N[Si(R )2(CH2)2 Si(R )2] та 43 N[Si(R )3]2. Всі зазначені проміжні сполуки, що містять захищені замісники, включені в обсяг даного винаходу. Необмежуючі приклади силілуючих реагентів, необхідних для перетворення 3 43 проміжної літієвої солі замісників в захищені замісники, включають X Si(R )3, 3 43 43 3 57 43 43 X Si(R )2(CH2)2Si(R )2X та R S(O)2OSi(R )3; більш конкретно ClSi(R )3, 43 43 43 ClSi(R )2(CH2)2Si(R )2Cl та CF3S(O)2OSi(R )3, найбільш конкретно ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(CH2)2Si(CH3)2Cl та CF3S(O)2OSi(CH3)3. Зазначені силілуючі агенти можуть бути присутніми перед додаванням початкового металорганічного агенту у випадку, якщо, температуру реакції в достатньому ступені контролюють, або силілуючі агенти можна додавати після перетворення заміснику в літієву сіль. Як правило, конверсію замісників сполуки Формули VIII, що містять кислі атоми водню, в захищені замісники проводять в підходящому апротонному розчиннику при приблизно -10020 °C впродовж приблизно від 5 хвилин до 24 годин. Необмежуючі приклади придатних апротонних розчинників включають ТГФ, діоксан та діетиловий ефір. Згідно з одним з варіантів реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки сполуки Формули VIII, що містить замісники з кислими атомами водню, приблизно 1-1,4 мольними еквівалентами літійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику, обробки приблизно 1-1,4 еквівалентами реагенту, що містить захисну групу, на кожен кислий атом водню, та обробки 1-1,4 еквівалентами аналогічної або відмінної літійорганічної сполуки 3 для трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки суміші сполуки Формули VIII та приблизно 1-1,4 еквівалентів реагенту, що містить захисну групу, на кожен кислий атом водню у сполуці Формули VIII приблизно 1-1,4 еквівалентами першої літійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику, з наступною обробкою 1-1,4 26 UA 110093 C2 3 5 10 15 20 еквівалентами аналогічної або відмінної літійорганічної сполуки для трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим варіантом реалізації сполуку Формули VII отримують шляхом обробки суміші сполуки Формули VIII та приблизно 1-1,4 еквівалентів захисного реагенту на кожен кислий атом водню у сполуці Формули VIII приблизно 1-1,4 еквівалентами літійорганічної сполуки на кожен кислий атом водню в заміснику та додатково 1-1,4 еквівалентами літійорганічної сполуки для 3 трансметалювання групи X у сполуці Формули VIII. Згідно з іншим аспектом зазначеного 3 8 варіанту реалізації X у Формулі VIII являє собою Br або I, а R у Формулі VIII являє собою NH2. Згідно з іншим аспектом зазначеного варіанту реалізації літійорганічна сполука включає алкіллітієву сполуку. Згідно з іншим варіантом реалізації літійорганічна сполука включає нбутиллітій. Згідно з іншим варіантом реалізації літійорганічна сполука включає ізобутиллітій. Згідно з іншим варіантом реалізації літійорганічна сполука включає трет-бутиллітій. Згідно з 3 кращим варіантом реалізації літійорганічна сполука включає (C 1-C6)алкіллітієву сполуку, а X у Формулі VIII являє собою Br або I. Згідно з іншим варіантом реалізації реагент, що містить захисну групу, являє собою силілуючий реагент. Згідно з іншим варіантом реалізації реагент, що 3 43 57 43 містить захисну групу, являє собою X Si(R )3 або R S(O)2OSi(R )3. Згідно з іншим варіантом 43 43 реалізації реагент, що містить захисну групу, являє собою ClSi(R )3 або CF3S(O)2OSi(R )3. Згідно з іншим варіантом реалізації реагент, що містить захисну групу, являє собою ClSi(CH 3)3 або CF3S(O)2OSi(CH3)3. Запропонована сполука, що підходить для синтезу противірусної сполуки Формули Ib, представленої Формулою IX: R8 R10 R47 N S CH2 O O N H R1 OH H R4 25 30 35 R9 R2 Формула IX або її прийнятна сіль або складний ефір; де: 1 R являє собою H, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1C8)алкіл; 2 4 44 кожен R або R незалежно являє собою H, F або OR ; 43 кожен R незалежно являє собою (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, C6C20 арил, C6 C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл, C7C20 заміщений арилалкіл, (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси; 44 47 45 46 43 45 45 кожен R або R незалежно являє собою –C(R )2R , Si(R )3, C(O)R , C(O)OR , 45 55 (C(R )2)m-R або (CH2)m O 40 44 47 ; 59 або будь-які два з R або R , взяті разом, являють собою -C(R )2-, -C(O)- або 43 42 43 Si(R )2(X )mSi(R )2-; 55 45 46 43 45 45 кожен R незалежно являє собою –O-C(R )2R , -Si(R )3, -OC(O)OR , -OC(O)R або 27 UA 110093 C2 (CH2)m O 45 5 10 15 20 58 O ; 59 кожен R , R або R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл або C7-C20 заміщений арилалкіл; 46 кожен R незалежно являє собою C6C20 арил, C6C20 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; a кожен R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 12 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 42 кожен X являє собою O або CH2; кожен m дорівнює 1 або 2; кожен n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; де: 1 R являє собою H, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл або арил(C1C8)алкіл; 2 4 44 кожен R або R незалежно являє собою Н, F або OR ; 43 кожен R незалежно являє собою (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, C6C20 арил, C6 C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл, C7C20 заміщений арилалкіл, (C1-C8) алкокси або (C1-C8) заміщений алкокси; 44 47 45 46 43 45 45 кожен R або R незалежно являє собою –C(R )2R , Si(R )3, C(O)R , C(O)OR , 45 55 (C(R )2)m-R або 25 (CH2)m O 44 30 ; 47 59 або будь-які два з R або R , взяті разом, являють собою -C(R )2-, -C(O)- або 43 42 43 Si(R )2(X )mSi(R )2-; 55 45 46 43 45 45 кожен R незалежно являє собою –O-C(R )2R , -Si(R )3, C(O)OR , -OC(O)R або (CH2)m O 45 35 40 45 58 O 59 ; кожен R , R або R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, C7-C20 арилалкіл або C7-C20 заміщений арилалкіл; 46 кожен R незалежно являє собою C6C20 арил, C6C20 заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; a кожен R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 12 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ) або SO2NR R ; 42 кожен X являє собою O або CH2; кожен m дорівнює 1 або 2; кожен n незалежно дорівнює 0, 1 або 2; 8 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожен R , R або R незалежно являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 28