Похідні аміноестерів алкалоїдів та їх лікарські композиції
Номер патенту: 107334
Опубліковано: 25.12.2014
Автори: Ріккабоні Мауро, Амарі Ґабріель, Каліґіурі Антоніо
Формула / Реферат
1. Сполука загальної формули (І)
, (І)
де:
R1 вибрано з групи: Н, (С1-С10)алкіл, арил, (С3-С8)циклоалкіл, арилалкіл та гетероарил, що необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=O), SH, NO2, CN, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5, CF3, (С1-С10)алкілсульфаніл, (С1-С10)алкіл та (С1-С10)алкоксил;
R2 вибрано з групи: (С1-С10)алкіл, арил, (С3-С8)циклоалкіл, арилалкіл та гетероарил, що необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=O), SH, NO2, CN, CON(R5)2, NHCOR5, COR5, CO2R5, CF3, (С1-С10)алкілсульфаніл, (С1-С10)алкіл та (С1-С10)алкоксил;
R3 вибрано з групи: Н, (С1-С10)алкіл, арил, гетероарил та арилалкіл, що необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SH, NO2, CN, CON(R5)2, COOH, CO2R5, CF3, (С1-С10)алкіл та (С1-С10)алкоксил;
R6 - група формули (і) або (іі)
,
,
(і)
(іі)
де
m=1, 2 або 3;
n =1, 2 або 3;
А- - фізіологічно прийнятний аніон;
R4 - група формули (Y)
---(СН2)р---Р---(CH2)q---W
(Y),
де
p=0 або ціле число від 1 до 4;
q=0 або ціле число від 1 до 4;
Р відсутній або його вибрано з групи: О, S, СО та C(O)N(R5);
W вибрано з групи: Н, (С1-С6)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, арил та гетероарил, що необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=O), SH, NO2, CN, NH2, CO2R5, (С1-С10)алкіл та (С1-С10)алкоксил;
R5 вибрано з групи: Н, (С1-С10)алкіл, (С1-С6)алкілгалоген, (С3-С7)циклоалкіл та арил, що необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=O), SH, NO2, CN, (С1-С10)алкіл та (С1-С10)алкоксил;
або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, в якій R1 - Н, R2 - арилалкіл або (С1-С10)алкіл, або арил, або (С3-С8)циклоалкіл, або гетероарил, a R3 - (С1-С10)алкіл або арил, або гетероарил, що переважно заміщений одним або більше атомами галогену, a R6 - група формули (і)
, (i)
загальної формули (XIII):
. (XIII)
3. Сполука за п. 2, де R1 - Н, R2 та R3 - феніл.
4. Сполука за п. 3, в якій R1 - Н, R2 та R3 - феніл, a R4 - група формули (Y)
---(СН2)р---Р--- (CH2)q---W
(Y),
де р = 1, Р - CO, q=0 та W - арил.
5. Сполука за п. 4, в якій R4 - група формули (Y), де р = 1, Р - CO, q=0 та W - феніл.
6. Сполука за п. 3, в якій R4 - група формули (Y), де р = 1, Р - CO, q=0 та W - тієніл.
7. Сполука за п. 3, в якій R4 - група формули (Y), де р = 2, Р - О, q=0 та W - феніл.
8. Сполука за п. 3, в якій R4 - група формули (Y), де р = 3, Р - О, q=0 та W - феніл.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з групи:
(R)-1-(2-феноксіетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(3-феноксипропіл)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-метил-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-3-іл)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-1-(2-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-фенетил-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-(бензо[b]тіофен-2-іл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетоксі)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетоксі)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетокси)-1-метил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)ацетоксі)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(метил(феніл)аміно)-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(метил(феніл)аміно)-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-феноксіетил)-3-(3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-((S)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-метил-3-(3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-((S)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-(бензиламіно)-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-піридин-4-ілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(3-хлортіофен-2-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(5-метилтіофен-2-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(2,4-диметил-оксазол-5-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-(3-фенілсульфанілпропіл)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-3-[2-(3-етилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-3-[2-(4-метоксикарбонілфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-(2-(фенілтіо)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-1-(циклогексилметил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-1-(4-метилпент-3-еніл)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(3R)-1-(2-(3,4-дихлорфеніл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
3-(3-(3-флуорфеніл)-3-(3-флуорфеніламіно)-2-оксопропіл)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(2-аміно-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-(феніламіно)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(3R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(3R)-3-(2-(бензиламіно)-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-((S)-2-амінофенілпропаноїлокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан;
(R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-((R)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-((R)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(4-оксо-4-фенілбутил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-бензил-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(5-хлортіофен-2-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-бензил-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(3-гідроксифеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-диметилкарбамоїлметил-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксопропіл)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(2-метоксикарбонілтіофен-3-іл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(2-метоксикарбонілтіофен-3-іл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(4-метоксифеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-3-[2-(4-хлорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-[2-феніламіно-2-(4-трифлуорометилфеніл)ацетоксі]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-метил-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)піролідинію трифлуорацетат;
1,1-диметил-4-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)піперидинію трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(5-метилтіофен-3-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(2,4-дифлуорфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(3,4-дифлуорфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(2-флуорфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(3-флуорфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(2,4-дибромфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-[2-(4-нітрофеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(4-гідроксифеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-бензо[1,3]діоксол-5-іл-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-тіазол-2-ілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(3-етоксикарбонілізоксазол-5-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(4-метилтіофен-2-іл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-бензо[b]тіофен-5-іл-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(2-оксо-2-піперидин-1-ілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-(тіазол-2-ілкарбамоїлметил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(ізоксазол-3-ілкарбамоїлметил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-п-метилфеніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(2-метоксикарбонілфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2-метоксифеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-[2-феніл-2-(3-трифлуорометоксифеніламіно)ацетоксі]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-ацетиламінофеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-метилкарбамоїлфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-метилсульфанілфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніл)-2-(3-флуорфеніламіно)ацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніл)-2-(3-флуорфеніламіно)ацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніл)-2-(2-флуорфеніламіно)ацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніл)-2-(2-флуорфеніламіно)ацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(4-метоксикарбонілфеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-циклогексиламіно-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-циклогексиламіно-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніламіно-2-тіофен-2-ілацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-флуоро-4-метилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2,5-диметоксифеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2,5-дифлуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2,6-диметилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2-етилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2-ацетилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-етоксикарбонілфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3,5-дифлуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-метоксифеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-флуорфеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-флуорфеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-ціанометил-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-трет-бутоксикарбонілметил-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(S)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(3-ацетилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-1-[2-(4-ацетиламінофеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-[2-(4-метоксикарбонілфеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-піридин-2-ілметил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-(2-оксо-2-піридин-2-ілетил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-1-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-2-оксоетил)-3-((R)-2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(6-аміно-піридин-2-ілметил)-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-{2-[(4-флуорфеніл)-метиламіно]-2-фенілацетоксі}-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(метилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіазол-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(метилфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-3-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-бензиламіно-2-фенілацетоксі)-1-[2-(3-етоксикарбонілізоксазол-5-іл)-2-оксоетил]-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-(2-бензиламіно-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-тіазол-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-(2-бензиламіно-2-фенілацетоксі)-1-(2-оксо-2-тіофен-3-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(4-метилбензиламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-3-[2-(4-метоксибензиламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(R)-3-[2-(4-флуорбензиламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(4-флуорбензиламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-4-метилфеніламіноацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(2-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(3-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану бромід;
(R)-3-[2-(3-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[(R)-2-(4-флуорфеніламіно)-2-фенілацетоксі]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану хлорид;
(R)-3-[2-(4-хлорфеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(2-флуорфеніл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-3-[2-(5-метилтіофен-2-іл)-2-феніламіноацетоксі]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат;
(R)-1-[2-(4-амінофеніл)-2-оксоетил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану форміат;
(3R)-1-(2-гідрокси-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетоксі)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октану трифлуорацетат.
10. Спосіб отримання сполуки формули (І), яку визначено у п. 1, при якому здійснюють алкілування сполуки загальної формули (VI)
(VI)
алкілувальними агентами загальної формули (XI)
A-R4 (XI),
де А - придатна група, що відщеплюється, вибрана з нижченаведеного: галогенід та сульфонат, де R1, R2, R3, R4 є визначеними за п. 1, a R7 - група формули (vi) або (vii)
, (vі)
. (vіі)
11. Спосіб отримання сполуки формули (І), яку визначено у п. 1, при якому здійснюють алкілування аміну загальної формули (II)
(II)
сполуками загальної формули (III),
, (III)
де LG - придатна група, що відщеплюється, а K може бути гідроксилом або належно захищеним гідроксилом, отримуючи сполуку формули (IV),
, (IV)
яку конденсують зі сполукою формули (V)
, (V)
отримуючи сполуку (VI), та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І), за п. 1, в якій R1, R2, R3, R6 є визначеними за п. 1, a R7 - група формули (vi) або (vii)
, (vі)
. (vіі)
12. Спосіб отримання сполуки формули (І), яку визначено у п. 1, при якому здійснюють сполучення аміну загальної формули (II)
(II)
та кетонів формули (VII),
, (VII)
отримуючи сполуку формули (IV),
, (IV)
яку конденсують зі сполукою формули (V)
, (V)
отримуючи сполуку (VI)
, (VI)
та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І), в якій R1, R2, R3, R6 є визначеними за п. 1, a R7 - група формули (vi) або (vii)
, (vі)
. (vіі)
13. Спосіб отримання сполуки формули (І), при якому здійснюють реакцію сполуки (IX)
(IX)
з алкілуючим агентом загальної формули (VIII)
, (VIII)
де z - карбоніл або придатна група, що відщеплюється, як-то галогенід, отримуючи сполуку формули (IV), в якій R2 - гідроген,
, (IV)
яку конденсують зі сполукою формули (V)
, (V)
отримуючи сполуку (VI)
, (VI)
та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І), в якій R1, R2, R3, R6 є визначеними за п. 1, a R7 - група формули (vi) або (vii)
, (vі)
. (vіі)
14. Спосіб отримання сполуки формули (І), при якому здійснюють сполучення сполуки загальної формули (ІІІа)
(ІІІ)а
зі сполукою загальної формули (V)
, (V)
отримуючи сполуку (X)
, (X)
що реагує з аміном формули (II)
, (II)
отримуючи сполуку (VI)
, (VI)
та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І), в якій R1, R2, R3 та R7 є визначеними за п. 1, a W' - LG, яку визначено у п. 11 або гідрокси, a R7 - група формули (vi) або (vii)
, (vі)
. (vіі)
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами.
16. Фармацевтична композиція за п. 15, придатна для застосування інгаляцією.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 для застосування як медикаменту.
Текст
Реферат: UA 107334 C2 (12) UA 107334 C2 Заявлений винахід стосується похідних аміноестерів алкалоїдів, що діють як антагоністи мускаринових рецепторів, способів одержання таких похідних, композицій, що їх містять, та їх терапевтичного застосування. UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Заявлений винахід стосується похідних аміноестерів алкалоїдів, що діють як антагоністи мускаринових рецепторів, способів їх отримання, композицій, що їх містять, та їх терапевтичного застосування. Солі четвертинного амонію, що діють як антагоніст мускаринового (М) рецептору, зараз застосовують у терапії для індукування бронходилатації для лікування респіраторних хвороб. Прикладами добре відомих антагоністів М-рецептору є іпратропіум бромід та тіотропіум бромід. Кілька хімічних класів, що діють як ліки, селективний антагоніст М3-рецептору, розроблені для лікування запальних або обструктивних хвороб дихальних шляхів, як-то астма та хронічна обструктивна хвороба легень (СОРD). Похідні хінуклидин-карбамату та їх застосування як М3-антагоністів розкрито у WО 02051841, WО 03053966 та WО 2008012290. Вказані антагоністи М та М3-рецептору зараз застосовують інгаляцією для постачання ліків безпосередньо на ділянку дії, обмежуючи тому системний вплив. Однак, навіть хоча системний вплив може бути зменшеним інгаляцією, сполуки рівня техніки можуть виявляти небажану побічну дію внаслідок системного поглинання. Тому дуже бажано мати антагоністи М3-рецептору, здатні діяти локально, маючи високу потужність та довгу тривалість дії. Вказані ліки, при поглинанні, розкладаються на неактивні сполуки, що позбавлені будь-якої системної побічної дії, звичайної для мускаринових антагоністів. Заявлений винахід стосується похідних аміноестерів алкалоїдів з цими терапевтично бажаними характеристиками. Сполуки загальної формули (І) поводять себе як м'які ліки, оскільки вони є здатними продукувати стійку бронходилатацію у легенях, але відповідно та швидко перетворюються у неактивні метаболіти після проходження у плазму людини. Ця поведінка дає великі переваги стосовно безпечності. US2824106 розкриває четвертинно-алкільні похідні тропеїнів із збільшеною спазмолітичною активністю та особливо N-феніл-аміно-ацетил-похідні. J.Меd.Сhеm. 1994, 37, 1712-1719 стосується пресинаптичних холінергічних модуляторів як потужних посилювачів пізнавальної здатності та аналгетиків, а особливо N N-феніл-аміноацетил-похідних. US 2856407 розкриває естери амінокислот гідроксипіперидинів; серед яких є N-метил-3піперидил-2’-N’-диметиламіноацетат та N-метил-4-піперидил-2’-N’-диметиламіноацетат. WО 99/20612 описує сполуки, що інгібують фарнезилування продуктів мутантного гена rаs, а особливо похідні 4-(метилсульфаніл)бутаноат. WО 2008/053158 стосується інгібіторів активності МАР кіназм р38, корисних у лікуванні запальних та аутоімунних хвороб, а особливо похідних метилпіперидин-4-іл L-лейцинату. Кhіmіkо-Fаrmаtsеvtісhеskіі Zhurnаl (1977), 11(7), 30-5 стосується естеру тропіну фенілгліоксилової кислоти, а особливо естер-похідних фенілаланіну. Сhеmісаl & Рhаrmасеutісаl Вullеtіn (1971), 19(12), 2603-8 описує одностадійний синтез атропіну та інші споріднені алкалоїди від dl-фенілаланін 3.альфа.-тропаніл естер, а особливо естер-похідні фенілаланіну. Винахід стосується похідних аміноестерів алкалоїдів загальної формули (І) R1 N R2 O H R3 R6 O (I) 45 50 де: R1 вибрано з групи: Н, (С1-С10)-алкіл, арил, (С3-С8)-циклоалкіл, арилалкіл та гетероарил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО 2, СN, СОN(R5)2, СООН, NНСОR5, СОR5, СО 2R5, СF3, (С1-С10)алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1С10)-алкіл та (С1-С10)-алкоксил; R2 вибрано з групи: (С1-С10)-алкіл, арил, (С3-С8)-циклоалкіл, арилалкіл та гетероарил, що 1 UA 107334 C2 5 10 необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО 2, СN, СОN(R5)2, СООН, NНСОR5, СОR5, СО 2R5, СF3, (С1-С10)алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1С10)-алкіл та (С1-С10)-алкоксил; R3 вибрано з групи: Н, (С1-С10)-алкіл, арил, (С3-С8)-циклоалкіл, гетероарил, арилалкіл та гетероарилалкіл, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОN(R5)2, СООН, СО2R5, СF3, (С1-С10)алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1-С10)алкоксил; R6 – група формули (і) або (іі) або (ііі) або (іv) (CH2)n A + N + N * R4 * A R4 (CH2)m (і) (іі) R4 O A + * N A + N R4 * (ііі) 15 20 25 30 35 (іv) де m=1, 2 або 3; n=1, 2 або 3; А – фізіологічно прийнятний аніон; R4 – група формули(Y) ---(СН2)р---Р--- (СН2)q---W (Y) де р = 0 або ціле число від 1 до 4; q=0 або ціле число від 1 до 4; Р відсутній або його вибрано з групи: О, S, SО, SО 2, СО, NR5 СН=СН, N(R5)SО2, N(R5)СОО, N(R5)С(О), SО2N(R5), СО(О)N(R5) та С(О)N(R5); W вибрано з групи: Н, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл, арил та гетероарил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОN(R5)2, СООН, NН2, NНСОR5, СО2R5, (С1-С10)-алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1С10)-алкоксил; R5 вибрано з групи: Н, (С1-С10)алкіл, (С1-С6)алкілгалоген, (С2-С6)алкініл, (С2-С6)алкеніл, (С3С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл, гетероарил, (С1-С6)алкіл-гетероарил та арил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОNН2, СООН, (С1-С10)-алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1-С10)-алкоксил; та їх фармацевтично прийнятних солей, за умови, що коли R1 – Н, R2 – феніл, R3 – Н, тоді R6 не є групою формули (ііі). Винахід також стосується сполуки загальної формули (VІ): 40 2 UA 107334 C2 R1 N R2 O H R3 R7 O (VI) 5 де: R1, R2 та R3 описані вище; R7 – група формули (vі) або (vіі) або (vііі) або (іх) (CH2)n N N * * (vі) (CH2)m (vіі) O N * N * (vііі) 10 15 (іх) де m та n описані вище; та її фармацевтично прийнятних солей, за умови, що: - коли R1 – Н або СН3, R2 – феніл, R3 – Н або СН3, тоді R6 не є групою формули (vііі) та - сполуки загальної формули (VІ) не є N-метил-3-піперидил-2’-N’-диметиламіноацетатом та N-метил-4-піперидил-2’-N’-диметиламіноацетатом. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), як показано у схемі 1, що полягає у алкілуванні сполук загальної формули (VІ) R2 R1 N O H R7 R3 O (VI) 20 алкілувальними агентами загальної формули (ХІ) A R6 (XI) 25 де А – придатна відщеплювана група, вибрана з нижченаведеного: галогенід та сульфонат, а R6 має вищепоказані значення. Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), як показано у схемі 1, що полягає у алкілуванні аміну сполуки загальної формули (ІІ) 3 UA 107334 C2 R2 R1 N H (II) сполуками загальної формули (ІІІ), LG K H R3 O (III) 5 де LG – придатна відщеплювана група, а К може бути гідроксилом або належно захищеним гідроксилом, отримуючи сполуку формули (ІV), R2 R1 N K H R3 O (IV) 10 що конденсують зі сполукою формули (V) HO R7 (V) 15 отримуючи сполуку (VІ), та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І). Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), як показано у схемі 1, що полягає у сполученні аміну загальної формули (ІІ) R2 R1 N H (II) 20 з кетонами формули (VІІ), O K R3 O (VII) 25 отримуючи сполуку формули (ІV), 4 UA 107334 C2 R2 R1 N K H R3 O (IV) що конденсують зі сполукою формули (V) HO R7 (V) 5 отримуючи сполуку (VІ) R2 R1 N O H R7 R3 O (VI) 10 та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І). Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), як показано у схемі 1, що полягає у реакції сполуки (ІХ) NH2 K H R3 O (IX) 15 з алкілувальним агентом загальної формули (VІІІ), R1 z (VIII) 20 де z – карбоніл або придатна відщеплювана група, як-то галогенід, отримуючи сполуку формули (ІV), де R2 – гідроген, R2 R1 N K H R3 O 25 (IV) що конденсують зі сполукою формули (V) HO R7 (V) 30 5 UA 107334 C2 отримуючи сполуку (VІ) R2 R1 N O H R7 R3 O (VI) 5 та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І). Винахід також стосується способу отримання сполуки формули (І), як показано у схемі 1, що полягає у сполученні сполуки загальної формули (ІІІ) W' K H R3 O (III) 10 зі сполукою загальної формули (V) HO R7 (V) 15 отримуючи сполуку (Х), W' O H R7 R3 O (X) 20 що реагує з аміном формули (ІІ), R2 R1 N H (II) отримуючи сполуку (VІ) 25 R2 R1 N O H R7 R3 (VI) O та перетворюючи сполуку у наступну сполуку формули (І). Винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук загальної формули (І) або 6 UA 107334 C2 5 загальної формули (VІ) поодинці або у комбінації або у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами. Винахід також стосується сполук загальної формули (І) та (VІ) для застосування як медикаменту. У наступному аспекті винахід стосується застосування сполук формули (І) або загальної формули (VІ) для виробництва медикаменту для попередження та/або лікування бронхообструктивних або запальних хвороб, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (СОРD). У наступному аспекті винахід стосується застосування сполук загальної формули (ХІХ) 10 R1 N R2 O H R3 R8 O (XIX) 15 20 де: R1 та R2 незалежно вибрано з групи: Н, (С1-С10)-алкіл, арил, (С3-С8)-циклоалкіл, арилалкіл та гетероарил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОN(R5)2, СООН, NНСОR5, СОR5, СО2R5, СF3, (С1-С10)-алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1-С10)-алкоксил; R3 вибрано з групи: Н, (С1-С10)-алкіл, арил, (С3-С8)-циклоалкіл, гетероарил, арилалкіл та гетероарилалкіл, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОN(R5)2, СООН, СО2R5, СF3, (С1-С10)алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1-С10)алкоксил; R8 – група формули (і) або (іі) або (ііі) або (іv) або (vі) або (vіі) або (vііі) або (іх) 25 (CH2)n A + N + N * R4 R4 R4 (CH2)m * (і) + A (іі) O A * N A + N R4 * (ііі) (іv) (CH2)n N N * * (vі) (CH2)m (vіі) 7 UA 107334 C2 O N * N * (vііі) 5 (іх) де m=1, 2 або 3; n=1, 2 або 3; А – фізіологічно прийнятний аніон; R4 – група формули (Y) ---(СН2)р---Р--- (СН2)q---W (Y) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де р = 0 або ціле число від 1 до 4; q=0 або ціле число від 1 до 4; Р відсутній або його вибрано з групи: О, S, SО, SО 2, СО, NR5 СН=СН, N(R5)SО2, N(R5)СОО, N(R5)С(О), SО2N(R5), СО(О)N(R5) та С(О)N(R5); W вибрано з групи: Н, (С1-С6)-алкіл, (С3-С8)-циклоалкіл, арил та гетероарил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОN(R5)2, СООН, NН2, NНСОR5, СО2R5, (С1-С10)-алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1С10)-алкоксил; R5 вибрано з групи: Н, (С1-С10)алкіл, (С1-С6)алкілгалоген, (С2-С6)алкініл, (С2-С6)алкеніл, (С3С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл, гетероарил, (С1-С6)алкіл-гетероарил та арил, що необов'язково заміщено одним або більше замісниками, вибраними з групи: атоми галогену, ОН, оксо (=О), SН, NО2, СN, СОNН2, СООН, (С1-С10)-алкоксикарбоніл, (С1-С10)-алкілсульфаніл, (С1-С10)-алкілсульфініл, (С1-С10)-алкілсульфоніл, (С1-С10)-алкіл та (С1-С10)-алкоксил, для отримання медикаменту для попередження та/або лікування бронхо-обструктивних або запальних хвороб, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (СОРD). Винахід також стосується способу попередження та/або лікування бронхо-обструктивних або запальних хвороб, переважно астми або хронічного бронхіту або хронічної обструктивної хвороби легень (СОРD), що полягає у застосуванні до суб'єкта при потребі цього терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І), (VІ) або (ХІХ). Винахід також стосується фармацевтичних препаратів, придатних для застосування інгаляцією, як-то вдихуваних порошків, дозувальних аерозолів з пропелентом або вдихуваних композицій без пропеленту. Винахід також стосується пристрою, котрий може бути одно- або багатодозовим інгалятором сухого порошку, дозувальним інгалятором та розпилювачем м'якого туману, що містить сполуки загальної формули (І) або (VІ). Винахід також стосується комплекту, що містить фармацевтичні композиції сполук загальної формули (І) або (VІ) поодинці або у комбінації із або у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами та пристрою, що може бути одноабо багатодозовим інгалятором сухого порошку, дозувальним інгалятором та розпилювачем м'якого туману, що містить сполуки загальної формули (І) або (VІ). ВИЗНАЧЕННЯ Термін "атоми галогену" охоплює флуор, хлор, бром, та йод. Вираз "(С1-С10) алкіл", стосується алкілів з нерозгалуженим та розгалуженим ланцюгом де число атомів карбону є від 1 до 10. Прикладами вказаних груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, т-бутил, пентил, гексил, гептил, октаніл, ноненіл та деценіл. Необов'язково, як показано вище, один або більше атомів гідрогену можуть бути заміщеними атомами галогену в алкілах. Похідні вирази "(С1-С10)-алкоксикарбоніл", (С1-С10)алкілсульфаніл", "(С1-С10)-алкілсульфініл", "(С1-С10)-алкілсульфоніл" та "(С1-С10)-алкоксил" слід розуміти аналогічно. 8 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 Похідні вирази "(С2-С10) алкеніл" та "(С2-С10) алкініл", слід розуміти аналогічно, як групи, що містять принаймні один подвійний або потрійний зв'язок. Вираз "арил" стосується моно, бі- або трициклічних кільцевих систем, що мають 5 – 20 кільцевих атомів, переважно від 5 до 15, та де принаймні одне кільце є ароматичним. У вказаних кільцях один або більше атомів гідрогену можуть бути заміщеними одним або більше атомами галогену. Вираз "гетероарил" стосується моно, бі- або трициклічних кільцевих систем, що мають 5 – 20 кільцевих атомів, переважно від 5 до 15, у котрих принаймні одне кільце є ароматичним, та у котрих принаймні один кільцевий атом є гетероатомом або гетероароматичною групою (наприклад, N, NН, S або О). У вказаних кільцях один або більше атомів гідрогену можуть бути заміщеними одним або більше атомами галогену. Вираз "арилалкіл" стосується "(С1-С4) алкілу", що необов'язково заміщено арилом, визначеним вище. Приклади придатних арилалкілів охоплюють бензил та дифенілметил. Вираз "гетероарилалкіл" стосується "(С1-С4) алкілу", що необов'язково заміщено гетероарилом, визначеним вище. Приклади придатних гетероарилалкілів охоплюють тіофенілметил. Приклади придатних моноциклічних систем охоплюють тіофен, циклопентадієн, бензен, пірол, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, піридин, імідазолідин, піперидин та фуран. Приклади придатних біциклічних систем охоплюють нафтален, біфеніл, пурин, птеридин, бензотриазол, хінолін, ізохінолін, індол, ізоіндол та бензотіофен. Приклади придатних трициклічних систем охоплюють флуорен. Винахід стосується похідних аміноестерів алкалоїдів формули (І) та (VІ), що діють як антагоністи мускаринових рецепторів, та їх солей, вказані похідні переважно діють на М3 рецептори. Переважно, фізіологічно прийнятні аніони А охоплюють вибрані з групи: хлорид, бромід, йодид, трифлуороацетат, форміат, сульфат, фосфат, метансульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат, та п-толуєнсульфонат, переважно хлорид, бромід та йодид. У кращих сполуках загальної формули (І) R1 – гідроген, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R6 визначено вище. У кращих сполуках загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R7 – група формули (vі) N * 40 (vі) загальної формули (ХІІ): H N R2 O H R3 O 45 N (XII) У кращій групі сполук загальної формули (І) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами 9 UA 107334 C2 галогену, та де R6 – група формули (і) + N * R4 (і) 5 загальної формули (ХІІІ): H R2 N O H R3 O + N R4 (XIII) 10 15 20 25 У кращій групі сполук загальної формули (ХІІ) R2 та R3 – феніл. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R2 та R3 – феніл. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R4 – група формули (Y) ---(СН2)р---Р--- (СН2)q---W (Y) де р = 1, Р – СО, q=0 та W – арил або гетероарил. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R4 – група формули (Y), де р = 1, Р – СО, q=0 та W – необов'язково феніл. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R4 – група формули (Y), де р = 1, Р – СО, q=0 та W – тієніл або тіазоліл. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R4 – група формули (Y), де р = 2, Р є О, q=0 та W – феніл. У кращій групі сполук загальної формули (ХІІІ) R4 – група формули (Y), де р = 3, Р є О, q=0 та W – феніл. У кращій групі сполук загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R7 – група формули (vіі) 30 (CH2)n N (CH2)m * (vіі) де m=2 та n=1, загальної формули (ХІV): 35 H N R2 O H R3 O N (XIV) 10 UA 107334 C2 5 У кращій групі сполук загальної формули (ХІV) R2 та R3 – феніл, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену. У кращій групі сполук загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R7 – група формули (vіі), де m=1 та n=1, загальної формули (ХV): H R2 N O H R3 O N (XV) 10 15 У кращій групі сполук загальної формули (ХV) R2 та R3 – феніл, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену. У кращій групі сполук загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R7 – група формули (vіі), де m=1 та n=2, загальної формули (ХVІ): H R2 N O H R3 O N (XVI) 20 25 У кращій групі сполук загальної формули (ХVІ) R2 та R3 – феніл, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену. У кращій групі сполук загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомамигалогену, та де R7 – група формули (vііі) N * (vііі) 30 загальної формули (ХVІІ): H R2 N N O H R3 O (ХVІІ) 35 У кращій групі сполук загальної формули (ХVІІ) R2 та R3 – феніл, що переважно заміщено 11 UA 107334 C2 5 одним або більше атомами галогену. У кращій групі сполук загальної формули (VІ) R1 – Н, R2 – арилалкіл або (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)-циклоалкіл або гетероарил, а R3 – (С1-С10)-алкіл або арил або (С3-С8)циклоалкіл або арилалкіл або арилалкіл або гетероарил, що переважно заміщено одним або більше атомами галогену, та де R7 – група формули (іх) O * N (іх) 10 загальної формули (ХVІІІ): H R2 N N O H R3 O O (ХVІІІ) 15 20 25 30 35 У кращій групі сполук загальної формули (ХVІІІ) R2 та R3 – феніл. Кращою групою сполук є відповідні солі четвертинного амонію сполук загальної формули (ХІІ), (ХІV), (ХV), (ХVІІ) та (ХVІІІ). Ясно, що сполуки загальної формули (І) та (VІ) можуть містити асиметричні центри. Тому винахід також охоплює оптичні стереоізомери та суміші їх. Де сполуки винаходу мають принаймні один асиметричний центр, вони можуть відповідно існувати як енантіомери. Де сполуки винаходу мають два або більше асиметричних центрів, вони можуть додатково існувати як діастереоізомери. Зрозуміло, що усі такі ізомери та їх суміші у будь-якій пропорції охоплені рамками заявленого винаходу. Активні сполуки загальної формули (VІ), а особливо сполуки загальної формули (ХІІ), (ХІІІ), (ХV) та (ХVІ), де R3 є відмінним від Н, мають принаймні два хіральні центри, що відповідно репрезентують алкалоїдний атом карбону з аміноестерною групою та атом карбону з Н, R3 та NНR2. Сполуки загальної формули (ХІІ), (ХІІІ), (ХV) та (ХVІ), де R3 є відмінним від Н, можна отримувати у S-R, R-R, R-S, S-S конфігурації або як суміш діастереоізомерів (R-R та S-R конфігурації або R-S та S-S конфігурації). Згідно з кращим втіленням сполуки загальної формули (ХІІ), (ХІІІ), (ХV) та (ХVІ), де R3 є відмінним від Н, показують (R, R) конфігурацію. Активні сполуки формули (І) та (VІ) показують принаймні один хіральний центр, що репрезентовано алкалоїдним атомом карбону з аміноестерною групою. За наступним втіленням сполука (І) є у формі (S)-енантіомер, коли R6 – група формули (і). Згідно з кращим втіленням сполук (І) є у формі (R)-енантіомер, коли R6 – група формули (і). Згідно з конкретними втіленнями заявлений винахід стосується сполук показаних нижче: Сполука С2 С3 С4 С12 С13 С14 С15 С16 С17 Хімічна назва (R)-хінуклидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)ацетат (R)-хінуклидин-3-іл 2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетат (R)-хінуклидин-3-іл 2-(метил(феніл)аміно)-2-фенілацетат (R)-хінуклидин-3-іл 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)ацетат (R)-1-метилпіперидин-4-іл-2-феніл-2-(феніламіно)ацетат (R)-1-метилпіролідин-4-іл-2-феніл-2-(феніламіно)ацетат (S)-1-метилпіролідин-4-іл-2-феніл-2-(феніламіно)ацетат (R)-1-метилпіперидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)ацетат 8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]октан-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)ацетат 12 UA 107334 C2 С18 С20 С22 С24 С25 С26 С27 С29 С30 С31 С32 С33 С35 С37 С39 С41 С43 С46 С47 С52 С53 С55 С58 С59 С61 С64 С65 С67 С69 С72 С75 С77 С78 С79 С80 Феніл-феніламіно-оцтової кислоти 9-метил-3-окса-9-аза-трицикло[3,3,1,0*2,4*]нон7-іл-естер (R)-хінуклидин-3-іл) 2-аміно-3-фенілпропаноат ді-трифлуороацетат 3-феніл-2-феніламіно-пропіонової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-хінуклидин-3-іл 2-(бензиламіно)-2-фенілацетат (R)-хінуклидин-3-іл 2-аміно-2-фенілацетат ді-гідрогенхлорид (R)-хінуклидин-3-іл 2-(циклопентиламіно)-2-фенілацетат ді-трифлуороацетат (R)-хінуклидин-3-іл 2-(циклогексиламіно)-2-фенілацетат ((4-хлоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер 4-({[(R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)оксикарбоніл]-феніл-метил}-аміно)-бензойної кислоти метил-естер 3-({[(R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)оксикарбоніл]-феніл-метил}-аміно)-тіофен-2карбонової кислоти метил-естер (4-флуоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-флуоро-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер 2-({[(R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)оксикарбоніл]-феніл-метил}-аміно)-бензойної кислоти метил-естер (2-метокси-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер феніл-о-метил феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер феніл-(3-трифлуорометокси-феніламіно)-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (3-етил-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (3-ацетилlаміно-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3іл) естер (3-метилкарбаmоїл-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (3-метилсульфаніл-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (3-ацетилl-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (2,5-диметокси-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3іл) естер (2,5-дифлуоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3іл) естер (2,6-диметил-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (2-етил-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (2-ацетилl-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (3,5-дифлуоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3іл) естер 3-({[(R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)оксикарбоніл]-феніл-метил}-аміно)-бензойної кислоти етил-естер (3-метокси-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер [(4-флуоро-феніл)-метил-аміно]-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (метил-феніл-аміно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-метил-бензиламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-флуоро-бензиламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-метокси-бензиламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер бензиламіно-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер 13 UA 107334 C2 С82 С84 С85 С90 С93 С95 С99 С100 С105 С106 С107 С108 С109 С110 С111 С112 С113 С114 С115 С116 С117 С118 С119 С120 С121 С122 С123 С124 С125 С126 С127 (4-флуоро-бензиламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-флуоро-феніл)-(3-флуоро-феніламіно)-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-флуоро-феніл)-(2-флуоро-феніламіно)-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-хінуклидин-3-іл 2-(феніламіно)-2-(тіофен-2-іл)ацетат гідрогенхлорид (4-метокси-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер 4-{[(R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл)оксикарбоніл]-феніламіно-метил}-бензойної кислоти метил-естер (3-флуоро-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (4-флуоро-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер феніламіно-(4-трифлуорометил-феніл)-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (S)-хінуклидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)-ацетат феніл-феніламіно-оцтової кислоти 1-метил-азепан-4-іл-естер (R)-1-(2-феноксіетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(3-феноксипропіл)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-метил-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-феноксіетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-3-іл)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-1-(2-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-фенетил-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-(бензо[b]тіофен-2-іл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетокси)-1-(2-оксо-2-(тіофен2-іл)етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетокси)-1-(2-оксо-2фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(4-флуорофеніл)-2-(4-флуорофеніламіно)ацетокси)-1-метил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)ацетокси)-1-(2-оксо-2фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(метил(феніл)аміно)-2-фенілацетокси)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-(метил(феніл)аміно)-2-фенілацетокси)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-феноксіетил)-3-(3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-((S)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-метил-3-(3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-((S)-3-феніл-2-(феніламіно)пропаноїлокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат 14 UA 107334 C2 С128 С129 С130 С131 С132 С133 С134 С135 С136 С137 С138 С139 С140 С141 С142 С143 С144 С145 С146 С147 С149 С150 С151 С152 С153 С154 С155 С156 С157 (3R)-3-(2-(бензиламіно)-2-фенілацетокси)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-піридин-4-іл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(3-хлоро-тіофен-2-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(5-метил-тіофен-2-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(1-метил-1Н-пірол-2-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(2,4-диметил-оксазол-5-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-(3-фенілсульфаніл-пропіл)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан форміат (R)-3-[2-(3-етил-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан форміат (R)-3-[2-(4-метоксикарбоніл-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-(2-(фенілтіо)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-1-(циклогексилметил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-1-(4-метилпент-3-еніл)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (3R)-1-(2-(3,4-дихлорофеніл)-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат 3-(3-(3-флуорофеніл)-3-(3-флуорофеніламіно)-2-оксопропіл)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2іл)етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-(2-аміно-2-оксоетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-оксо-2-(феніламіно)етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (3R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (3R)-3-(2-(бензиламіно)-2-фенілацетокси)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-((R)-2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-((S)-2-аміно-фенілпропаноїлокси)-1-(2-феноксіетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(3-феноксипропіл)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-((S)-2-аміно-3-фенілпропаноїлокси)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-фенілетил)-3-((R)-3-феніл-2-(феніламіно)-пропаноїлокси)-1азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)-3-((R)-3-феніл-2-(феніламіно)-пропаноїлокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-[2-(4-метокси-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(4-оксо-4-феніл-бутил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(4-оксо-4-феніл-бутил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат 15 UA 107334 C2 С158 С159 С160 С161 С162 С163 С164 С165 С166 С167 С168 С169 С170 С171 С172 С173 С174 С175 С176 С177 С178 С179 С180 С181 С182 С183 С184 С185 С186 С187 (R)-1-бензил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-бензил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-бензил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(4-метокси-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(4-метилсульфоніл-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(3-гідрокси-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-диметилкарбаmоїлметил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-пропіл)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-[2-(2-метоксикарбоніл-тіофен-3-іл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2феніл-етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-[2-(2-метоксикарбоніл-тіофен-3-іл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2тіофен-2-іл-етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-[2-(4-метокси-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан форміат (R)-3-[2-(4-хлоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-[2-феніламіно-2-(4-трифлуорометил-феніл)ацетокси]-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-метил-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)піролідиній трифлуороацетат 1,1-диметил-4-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-піперидиній трифлуороацетат (R)-1-[2-(5-метил-тіофен-3-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(2,4-дифлуоро-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(3,4-дифлуоро-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(2-флуоро-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(3-флуоро-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(2,4-дибромо-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-[2-(4-нітро-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(4-гідрокси-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-оксо-2-(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-бензо[1,3]діоксоl-5-іл-2-оксо-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-оксо-2-тіазол-2-іл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(3-етоксикарбоніл-ізоксазол-5-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(4-метил-тіофен-2-іл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-бензо[b]тіофен-5-іл-2-оксо-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-фенілсульфанілметил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид 16 UA 107334 C2 С188 С189 С190 С191 С192 С193 С194 С195 С196 С197 С198 С199 С200 С201 С202 С203 С204 С205 С206 С207 С208 С209 С210 С211 С212 С213 С214 С215 С216 (R)-1-(2-оксо-2-піперидин-1-іл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-(тіазол-2-ілкарбаmоїлметил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-(ізоксазол-3-ілкарбаmоїлметил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніл-2-п-метилфеніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(2-метоксикарбоніл-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2-метокси-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-[2-феніл-2-(3-трифлуорометокси-феніламіно)ацетокси]-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніл-2-(феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-ацетилlаміно-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-метилкарбаmоїл-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-метилсульфаніл-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніл)-2-(3-флуоро-феніламіно)-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніл)-2-(3-флуоро-феніламіно)-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен2-іл-етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(4-флуоро-феніл)-2-(2-флуоро-феніламіно)-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніл)-2-(2-флуоро-феніламіно)-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен2-іл-етил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(4-метоксикарбоніл-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-(2-циклогексиламіно-2-феніл-ацетокси)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-(2-циклогексиламіно-2-феніл-ацетокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніламіно-2-тіофен-2-іл-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-флуоро-4-метил-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-фенілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2,5-диметокси-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2,5-дифлуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2,6-диметил-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2-етил-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(2-ацетилl-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-етоксикарбоніл-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3,5-дифлуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід 17 UA 107334 C2 С217 С218 С219 С220 С221 С222 С223 С224 С225 С226 С227 С229 С233 С234 С235 С236 С237 С238 С239 С240 С241 С242 С243 С245 С246 С248 С249 С250 С251 С254 (R)-3-[2-(3-метокси-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(3-флуоро-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-флуоро-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-суаnометил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-tеrт-бутоксикарбонілметил-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (S)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(3-ацетилl-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан форміат (R)-1-[2-(4-ацетилlаміно-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-[2-(4-метоксикарбоніл-феніл)-2-оксо-етил]-3-(2-феніл-2-феніламіноацетокси)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-піридин-2-ілметил-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат трифлуороацетат-аніон (R)-1-(2-оксо-2-піридин-2-іл-етил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан форміат форміат-аніон (R)-1-(2-(2-метилтіазол-4-іл)-2-оксоетил)-3-((R)-2-феніл-2-(феніламіно)ацетокси)-1азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-1-(6-аміно-піридин-2-ілметил)-3-(2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат трифлуороацетат-аніон (R)-3-{2-[(4-флуоро-феніл)-метил-аміно]-2-феніл-ацетокси}-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(метил-феніл-аміно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіазол-2-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(метил-феніл-аміно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-3-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан (R)-3-(2-бензиламіно-2-феніл-ацетокси)-1-[2-(3-етоксикарбоніл-ізоксазол-5-іл)-2оксо-етил]-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-(2-бензиламіно-2-феніл-ацетокси)-1-(2-оксо-2-тіазол-2-іл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат трифлуороацетат-аніон (R)-3-(2-бензиламіно-2-феніл-ацетокси)-1-(2-оксо-2-тіофен-3-іл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (R)-3-[2-(4-метил-бензиламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан форміат форміат-аніон (R)-3-[2-(4-метокси-бензиламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан форміат форміат-аніон (R)-3-[2-(4-флуоро-бензиламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (R)-3-[2-(4-флуоро-бензиламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан бромід 4-метил-феніл-аміно-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-3-(2-феніл-4-метил-феніл-аміно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан бромід (2-флуоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-3-[2-(2-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-[2-(3-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-3-[2-(3-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетокси]-1-(2-оксо-2-тіофен-2-іл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-(4-флуоро-феніламіно)-феніл-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер 18 UA 107334 C2 (R)-3-[(R)-2-(4-флуоро-феніламіно)-2-феніл-ацетоксил-1-(2-оксо-2-тіофен-2-ілетил)-1-азоніа-біцикло[2,2,2]октан хлорид (4-хлоро-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-3-[2-(4-хлоро-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (2-флуоро-феніл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-3-[2-(2-флуоро-феніл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (5-метил-тіофен-2-іл)-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-аза-біцикло[2,2,2]окт-3-іл) естер (R)-3-[2-(5-метил-тіофен-2-іл)-2-феніламіно-ацетокси]-1-(2-оксо-2-феніл-етил)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат (R)-1-[2-(4-аміно-феніл)-2-оксо-етил]-3-((R)-2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1азоніа-біцикло[2,2,2]октан форміат (R)-1-(2-гідрокси-2-феніл-етил)-3-((R)-2-феніл-2-феніламіно-ацетокси)-1-азоніабіцикло[2,2,2]октан трифлуороацетат С255 С257 С258 С262 С263 С269 С270 С271 С272 5 Сполуки загальних формул (І) та (VІ) можна отримувати способами, відомими спеціалістам. Деякі способи, що можна застосовувати, є описаними нижче та показані у схемі 1. Схема 1 Спосіб отримання сполук формули (І) (V) W' HO N H O (X) (III)b K H + R7 R3 Route E O LG R2 R1 O H Condensation R3 W' R7 K H R2 R1 R3 (II) (II) N H Route A O (III)a Alkylation Alkylation Route F Reduction and activation R2 R1 N H N R3 Reductive amination R3 (VII) (IV) O N A Route D R7 R3 (VI) O A R2 R1 N R6 O H Condensation (XI) R2 R1 R7 K H O (II) HO Route B K + (V) R2 R1 O O H Alkylation R6 R3 (I) O Route C Coupling NH2 R1 z (VIII) 10 15 20 + K H R3 (IX) O Сполуки загальної формули (ІV) можна отримувати трьома відмінними шляхами: А, В та С. Шлях А - Алкілування аміну сполуки загальної формули (ІІ), де R1 та R2 описані вище, зі сполуками загальної формули (ІІІ), у котрих LG – придатна відщеплювана група (наприклад, галогенід, як-то бром), а К може бути гідроксилом або належно захищеним гідроксилом (наприклад, К=ОАлкіл, як-то ОМе). Тhе реакцію можна промотувати основою. вибраною з групи: триетиламін, піридин та 4-диметиламінопіридин, без розчиннику або у придатному розчиннику (як-то ацетонітрил). Цю реакцію звичайно проводять при температурі від 0 °C до 130 °C протягом 1 години – 74 годин. Реакцію можна проводити при звичайному нагріванні (на оливній бані) або при мікрохвильовому нагріванні. Реакцію можна проводити у відкритій посудині абр у герметичній тубі. Реагенти загальної формули (ІІІ) комерційно доступні або можна зручно виготовляти стандартними способами з літератури. Наприклад, сполуки загальної формули (ІІІ), де LG – 19 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галоген, як-то бром, можна отримувати галогенуванням слушно заміщеної феніл-оцтового естеру (наприклад, способом, показаним Ерstеіn, J.W. у J.Меd.Сhеm., 1981, 24/5, 481). Альтернативно, сполуки загальної формули (ІІІ) можна отримувати, починаючи з прийнятно заміщеного манделатного похідного, способами, відомими спеціалістам (огляд придатних реакцій надано Lаrосk, L.С., Соmрrеhеnsіvе Оrgаnіс Тrаnsfоrmаtіоn, Sесоnd еdіtіоn (1999), Jоhn Wіlеу & Sоn Іnс, рg 689-700). Шлях В -. Сполучення аміну загальної формули (ІІ) та кетонів загальної формули (VІІ) можна проводити відновним амінуванням, одним зі способів з літератури (наприклад, Suwа Т., Sуnthеsіs, 2000, 6, 789 або Fасhе, F. Теtrаhеdrоn, 1996, 52/29, 9777 або Quіаng, К., Аdv.Sуnth. Саtаl. 2007, 349, 1657). Альтернативно, сполуки загальної формули (VІІ) можна зручно перетворювати у сполуки загальної формули (ІІІ) (Шлях F) в умовах, добре відомих спеціалістам. У типовому способі кетони (VІІ) обробляють відновником, як-то натрію борогідрид та подібне, у придатному розчиннику (як-то етанол та метанол) для безперешкодного отримання відповідного спиртового інтермедіату. Наступне перетворення спиртової групи у відщеплювану групу (LG) дає сполуки загальної формули (ІІІ). Це активування можна здійснювати стандартними способами з літератури (огляд придатних реакцій надано Саrеу, F.А. та Sundеbеrg, R.J. Аdvаnсеd Оrgаnіс Сhеmіstrу, Тhіrd Еdіtіоn (1990), Рlеnum Рrеss, Nеw Yоrk та Lоndоn, рg 121). Наприклад, спиртовий інтермедіат можна обробляти метансульфонілхлоридом (LG=Мs) у присутності основи, як-то триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин та подібне, без розчиннику або в апротонному розчиннику (як-то дихлорометан). Цю реакцію звичайно проводять при температурі від 0 °C до 130 °C протягом 1 години – 74 годин. Шлях С - Сполука (ІХ) може реагувати з алкілувальним агентом загальної формули (VІІІ), де z – придатна відщеплювана група, як-то карбоніл або галогенід (тобто бром, йод, хлор) або сульфонат-естер (тобто тозилат, трифлати, мезилат), способами, добре відомими спеціалістам (наприклад, Нuаng, Теtrаhеdrоn, 1997, 53/37, 12391). У випадку, коли z=О, сполуки (ІХ) реагують з альдегідами або кетонами загальної формули (VІІІ), утворюючи відповідні іміни, що відновлюють до сполуки (ІV) обробкою придатним відновником, способами з літератури (огляд придатних реакцій надано Саrеу, F.А. та Sundеbеrg, R.J. Аdvаnсеd Оrgаnіс Сhеmіstrу, Тhіrd Еdіtіоn (1990), Рlеnum Рrеss, Nеw Yоrk та Lоndоn, сhарtеr 5, 219 або Аndо, А., Теtrаhеdrоn, 1989, 45/16, 4969). У випадку, коли R1 – арил або гетероарил, а z – галоген (звичайно йод або бром), сполучення між сполуками загальної формули (VІІІ) та (ІХ) можна промотувати придатним каталізатором. У типовому способі каталізатором є купрум-каталізатор (наприклад, купрум йодид), та реакцію проводять у присутності придатної основи, вибраної з групи: карбонат калію та цезію або аміни, як-то триетиламін, у розчинниках вибраних з групи: диметилсульфоксид (ДМСО) та ДМФ, при температурі від зовнішньої до 110 °C, протягом від одної до 48 годин. Реакцію можна проводити при звичайному нагріванні (на оливній бані) або при мікрохвильовому нагріванні. Реакцію можна проводити у відкритій посудині абр у герметичній тубі (Ма, D., Теtrаhеdrоn Аsуmmеtrу 1996, 7/11, 3075 або Кurоkаwа, М., Неtеrосусlеs, 2007, 71/4, 847). У випадку, коли R1 – арил або гетероарил, а z – галоген (звичайно флуор або хлор), сполука загальної формули (VІІІ) та (ІХ) може реагувати у типових умовах ароматичного нуклеофльного заміщення, утворюючи сполуку (ІV). Сполуки загальної формули (VІ) можна тоді отримувати двома відмінними шляхами. Шлях D - Сполуки формули (VІ) можна отримувати сполученням спиртів формули (V) зі сполуками формули (ІV). Спосіб отримання сполук формули (VІ) зі спиртів (V) та сполуки (ІV) вибрано на основі реактивності спирту (V), комерційної доступності реагентів, як-то (ІV) та сумісності з групами у вихідних матеріалах. Сполучення між (ІV) та (V) можна проводити кількома шляхами, у котрих К може бути гідроксилом або галогенідом, як-то хлор (огляд придатних реакцій надано Саrеу, F.А. таSundеbеrg, R.J. Аdvаnсеd Оrgаnіс Сhеmіstrу, Тhіrd Еdіtіоn (1990), Рlеnum Рrеss, Nеw Yоrk та Lоndоn, рg 145 та Моntаlbеttі, С., Теtrаhеdrоn, 2005, 61, 10827). Особливо у випадку, коли К є захищеним гідроксилом, захисна група має бути видаленою перед сполученням з (V). Наприклад, якщо К=ОМе, гідроліз естерної групи можна проводити оброблянням сполуки (ІV; К=ОМе) придатною водною основою, як-то: гідроксид натрію, літію та калію у слушних розчинниках (наприклад, тетрагідрофуран, діоксан тощо). Реакція йде при кімнатній температурі (RТ), протягом 1 години – 36 годин. Альтернатива один - У типовому способі сполуки (VІ) можна отримувати конденсуванням між (V) та кислотою (ІV) (К=ОН) в стандартних умовах амідування та пептидного сполучення. 20 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, обробка кислоти (ІV) (К=ОН) одним або більше еквівалентами комерційно доступного конденсувального агенту, як-то карбодіімід (наприклад, 1-(3-диметиламіно)пропіл)-3етилкарбодіімід гідрогенхлорид (ЕDС) та подібне), наприклад, у присутності Nгідроксибензотриазолу (НОВt), а потім реакція активованого інтермедіату зі спиртом (V), дає результатом утворення сполуки (VІ). Органічна основа, як-то триетиламін, може бути також у реакційній суміші. Активований інтермедіат може бути виділеним, або попередньо утвореним або створеним на місці. Придатні розчинники для сполучення охоплюють, але без обмеження, галогенкарбонові розчинники (наприклад, дихлорометан), тетрагідрофуран, діоксан та ацетонітрил. Реакція йде при температурі від 0 °C до 170 °C, протягом приблизно 1 години – 72 годин. Реакцію можна проводити при звичайному нагріванні (на оливній бані) або при мікрохвильовому нагріванні. Реакцію можна проводити у відкритій посудині абр у герметичній тубі. Альтернатива два - У випадку, де К – галоген, як-то хлор, спирт (V) реагує із придатним ацилгалогенідом (ІV), способами, відомими спеціалістам. Реакцію можна промотувати основою, як-то триетиламін, піридин та 4-диметиламінопіридин, у придатному розчиннику (наприклад, дихлорометан). Цю реакцію проводять при температурі від 0 °C до 130 °C протягом 1 години – 74 годин. Реакцію можна проводити при звичайному нагріванні (на оливній бані) або при мікрохвильовому нагріванні. Реакцію можна проводити у відкритій посудині абр у герметичній тубі. У деяких втіленнях заявленого винаходу, потрібний ацилгалогенід (ІV) можна легко отримувати з відповідної кислоти (ІV) (К=ОН). Це активування можна здійснювати стандартними способами з літератури. Наприклад, обробка кислоти (ІV) (К=ОН) одним або більше еквівалентами оксалілхлориду у присутності каталітичної кількості диметилформаміду (ДМФ) у галогенкарбоновому розчиннику, як-то дихлорометан, при температурі 0 °C – 35 °C, дає потрібний ацилхлорид (ІV) (К=Сl). Альтернатива три - Альтернативно, ацилування спирту (V), отримуючи сполуки загальної формули (VІ) можна здійснювати способами, що перетворюють на місці кислоту (ІV) (К=ОН) у відповідні ацилгалогеніди. Наприклад, спирти (V) реагують з кислотами (ІV) (К=ОН) у присутності трифенілфосфіну та галогенкарбонового розчиннику, як-то карбон тетрахлорид або дихлорометан, приблизно при кімнатній температурі, протягом максимум 16 годин (Lее, J.В. J.Аm.Сhеm.Sос., 1966, 88, 3440). Альтернатива чотири - У ще одному способі отримання сполук заявленого винаходу, кислоту (ІV) (К=ОН) можна активувати іншими комерційно доступними активаторами, як-то бромотрипіролідинофосфоній гексафлуорофосфат (РуВrОР) або карбонілімідазол, у придатному апротонному розчиннику (як-то дихлорометан, тетрагідрофуран), приблизно при кімнатній температурі. Наступна реакція активованого інтермедіату зі спиртом (V) дає бажану сполуку формули (VІ). Реакція може також потребувати застосування органічної основи, як-то діізопропілетиламін, та звичайно йде приблизно при кімнатній температурі. Альтернатива п'ять - У ще одному способі отримання сполук заявленого винаходу, сполуки (VІ) можна ефективно отримувати конденсуванням кислоти (ІV) (К=ОН) та спирту (V) у типових умовах Міцунобу (Кumаrа Swаmу, К.С., Сhеm. Rеv. 2009, 109, 2551-2651). Наприклад, кислоти (ІV) та спирт (V) реагують у присутності фосфіну (наприклад, трифенілфосфін) та азадикарбоксилат-естер (наприклад, діетил азодикарбоксилат або діізопропіл азодикарбоксилат) в апротонному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. Реакція звичайно йде при температурі 0 °C – 100 °C, протягом приблизно 30 хвилин – 72 годин. Альтернативно сполуки формули (VІ) можна отримувати шляхом Е. W" може бути LG або гідрокси. Сполуки загальної формули (ІІІ) можна сполучати зі сполукою загальної формули (V), отримуючи сполуку (Х), способом, відомим спеціалістам.Наприклад, умови сполучення можуть бути вибраними серед описаних для отримання сполучення між сполуками (ІV) та (V) у схемі 1. У випадку, коли W" – галогенід, утворений інтермедіат (Х) можна тоді застосовувати як алкілувальний агент амінів загальної формули (ІІ) для отримання бажаного інтермедіату (VІ). Цю реакцію можна проводити у типових умовах з літератури, як-то описаних для отримання сполук (ІV) сполученням (ІІ) та (ІІІ) (Схема 1). У випадку, коли W" у сполуці (ІІІ) є гідрокси, його слід перетворювати у слушну відщеплювану групу, вибрану з нижченаведеного: галогенід (тобто бром, йод, хлор) та сульфонат-естер (тобто тозилат, трифлати, мезилат), способами, відомими спеціалістам (огляд надано Саrеу, F.А. та Sundеbеrg, R.J. Аdvаnсеd Оrgаnіс Сhеmіstrу, Тhіrd Еdіtіоn (1990), Рlеnum Рrеss, Nеw Yоrk та Lоndоn, сhарtеr 3, 121), перед сполученням з амінами (ІІ). У випадку, коли W" є належно захищеним гідроксилом, треба зняти захист та активувати як вище, перед 21 UA 107334 C2 5 10 15 сполученням з амінами (ІІ). Сполуку загальної формули (VІ), у котрій R3 та R7 є визначеними вище, можна отримувати як одиничний діастереоізомер або як суміш діастереоізомерів. Наприклад, у випадку, коли R7 – група формули (vі), спирт може мати R або S конфігурацію. Якщо застосовують R-енантіомер, сполуку VІ можна отримувати у S-R конфігурації, у R-R конфігурації або як суміш діастереоізомерів (R-R та S-R конфігурації). Суміш діастереоізомерів можна перетворювати у сполуки формули (І) схеми 1 або можна розділяти, отримуючи два одиничні діастереоізомери, що у свою чергу можна перетворювати у сполуки формули (І) схеми 1. Це розділення можна здійснювати способами, добре відомими спеціалістам. Ці способи охоплюють, але без обмеження, очищення хроматографією, очищення препаративною ВЕРХ та кристалізуванням. Наприклад, два діастереоізомери можна розділяти флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи придатними розчинниками або сумішшю розчинників, як-то ДХМ та метанол та подібне. У ще одному способі заявленого винаходу розділення діастереоізомерів можна отримувати на колонці з хіральною стаціонарною фазою, наприклад, Сhіrаlрасk АY або Сhіrаlсеl ОD або Сhіrаlсеl ОZ, та елюючи, наприклад, ацетонітрилом та/або сумішшю ацетонітрилу та спирту. Альтернативно розділення діастереоізомерів можна зручно здійснити кристалізуванням зі слушного розчиннику (як-то етилетер), як вільної основи або після утворення придатної солі (наприклад, (+)-винної кислоти)). Алкілування сполук загальної формули (VІ) 20 R2 R1 N O H R7 R3 O (VI) алкілувальними агентами загальної формули (ХІ) 25 A R6 (XI) 30 35 40 45 50 де А – придатна відщеплювана група, вибрана з нижченаведеного: галогенід (тобто бром, йод, хлор) та сульфонат-естер (тобто тозилат, трифлати, мезилат) дає сполуки загальної формули (І). Ці реакції описано у літературі для кількох відмінних умов, наприклад, реакцію можна проводити без розчиннику або у придатному розчиннику з групи: ацетонітрил, ДМФ, ДМСО та тетрагідрофуран. Реакція звичайно йде при температурі 0 °C – 170 °C, протягом кількох хвилин – 72 годин. Реакцію можна проводити при звичайному нагріванні (на оливній бані) або при мікрохвильовому нагріванні. Реакцію можна проводити у відкритій посудині або у герметичній тубі. Сполуки загальної формули (І) у схемі 1 можуть бути кінцевими продуктами або можуть далі реагувати для отримання інших сполук загальної формули (І). Отже, групи R1, R2, R3 або R6 у загальній формулі (І) можуть вступати у реакції окиснення, відновлення або розщеплення (наприклад, для видалення потрібної захисної групи), утворюючи інші кінцеві сполуки загальної формули (І). Заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук загальних формул (І) та (VІ) у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, описаними у Rеmіngtоn's Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs Наndbооk, ХVІІ Еd., Масk Рub., N.Y., U.S.А. Застосування сполук заявленого винаходу можна здійснювати за потребою пацієнта, наприклад, перорально, назально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрастернально та вливанням), інгаляцією, ректально, вагінально, місцево, локально, трансдермально, та до очей. Різні тверді пероральні дозовані форми можна застосовувати для застосування сполук винаходу, охоплюючи такі тверді форми як таблетки, капсули, гранули, пастилки та порошки. Сполуки винаходу можна застосовувати поодинці або комбінувати з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (так як сахароза, манітол, лактоза, крохмалі) та відомими наповнювачами, охоплюючи, але без обмеження, суспендувальні агенти, солюбілізатори, 22 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 буферувальні агенти, зв'язуючі, дезинтегратори, консерванти, барвники, ароматизатори, лубриканти та подібне. Капсули, таблетки та гелі з вивільненням у часі є також переважними у застосування сполуки заявленого винаходу. Різні рідкі пероральні дозовані форми можна також застосовувати для застосування сполуки винаходу, охоплюючи водні та неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. Такі дозовані форми можуть також містити відомі придатні інертні розріджувачі, як-то вода та відомі придатні наповнювачі, як-то консерванти, змочувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, а також агенти для емульгування та/або суспендування сполук винаходу. Сполуки заявленого винаходу можна уводити, наприклад, внутрішньовенно, у формі ізотонічного стерильного розчину. Інші препарати є також можливими. Супозиторії для ректального застосування сполук заявленого винаходу можна отримувати змішуванням сполук з придатним наповнювачем, як-то масло какао, саліцилати та поліетиленгліколі. Композиції для вагінального застосування можуть бути у формі крему, гелю, пасти, пінки, або спрею, що містять на додаток до активного інгредієнту придатні носії відомі. Для місцевого застосування фармацевтична композиція може бути у формі крему, мазі, рідкої мазі, лосьйону, емульсії, суспензії, гелю, розчину, пасти, порошку, спрею та крапель, придатних для застосування до шкіри, очей, ушей чи носа. Місцеве застосування може також бути трансдермальним застосуванням трансдермальними пластирами. Для лікування хвороб респіраторного тракту сполуки винаходу переважно застосовують інгаляцією. Вдихувані препарати охоплюють вдихувані порошки, дозувальні аерозолі з пропелентом або вдихувані композиції без пропеленту. Для застосування як сухого порошку можна застосовувати одно- або багатодозові інгалятори, відомі з рівня техніки. У цьому випадку порошок може бути у желатинових, пластичних або інших капсулах, картриджах або блістерних упаковках або у ємностях. Розріджувач або носій загалом нетоксичний та хімічно інертний до сполуки винаходу, наприклад, лактозу або будь-яку іншу добавку, придатну для поліпшення вдихуваної фракції, можна додавати до порошкової сполуки винаходу. Інгаляційні аерозолі з пропелентом, як-то гідрофлуороалканами, можуть містити сполуки винаходу у розчині або у диспергованій формі. Пропелент-рушійні композиції можуть також містити інші інгредієнти, як-то співрозчинники, стабілізатори та необов'язково інші наповнювачі. Вдихувані композиції без пропеленту, що містять сполуки винаходу, можуть бути у формі розчинів або суспензій у водному, спиртовому або гідроспиртовому середовищі, та їх можна постачати ультразвуковими розпилювачами або розпилювачами м'якого туману. Сполуки винаходу можна застосовувати як єдиний активний агент або у комбінації з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами, охоплюючи зараз застосовувані у лікуванні респіраторних розладів, наприклад, бета2-агоністи, кортикостероїди та антихолінергічні або антимускаринові агенти. Дози сполук винаходу залежать від різних факторів, охоплюючи конкретну хворобу, яку лікують, суворість симптомів, шлях застосування, частоту інтервалів доз, конкретну застосовувану сполуку, ефективність, токсикологічний профіль, та фармакокінетичний профіль сполуки. Переважно, сполуки формули (І) можна застосовувати, наприклад, у дозі між 0,001 та 1000 мг/добу, переважно між 0,1 та 500 мг/добу. Коли сполуки формули (І) застосовують інгаляцією, їх переважно дають у дозі між 0,001 та 500 мг/добу, переважно між 0,1 та 200 мг/добу. Сполуки формули (І) можна застосовувати для попередження та/або лікування будь-якої хвороби, де М3 антагоністи є активними. Вказані хвороби охоплюють: хвороби із запаленням, як-то астма та СОРD, гострий риніт; хвороби шлунково-кишкового тракт, як-то виразка шлунку та дванадцятипалої кишки; хвороби серцево-судинної системи, як-то гострий інфаркт міокарду; хвороби сечостатевого тракту, як-то ниркові коліки; антихолінестеразна та грибкова інтоксикація; застосування в анестезії; застосування в офтальмології. Вони також охоплюють неврологічні та психіатричні розлади, як-то Паркінсонізм та морську хворобу. Переважно, сполуки формули (І) можна застосовувати для попередження та/або лікування респіраторних хвороб, як-то від м'якого до гострого суворого станів астми та СОРD. Інші респіраторні хвороби охоплюють бронхіт, бронхіоліт, бронхоектазію, гострий назофарингіт, гострий та хронічний синусит, гайморит, фарингіт, тонзиліт, ларингіт, трахеїт, епіглотит, круп, хронічну хворобу мигдалеподібних залоз та аденоїдів, гіпертрофія 23 UA 107334 C2 5 10 мигдалеподібних залоз та аденоїдів, перитонзилярний абсцес, риніт, абсцес або виразки, пневмонію, вірусну та бактеріальну пневмонію, бронхопневмонію, грип, непритаманний алергічний альвеоліт, пневмоконіоз, азбестоз, пневмонопатію, респіраторні стани внаслідок хімічних випарів та інших зовнішніх агентів, емфізему, плеврит, пневмоторакс, абсцес легень, конгестію та гіпостаз легень, постзапальний фіброз легень, іншу альвеолярну пневмонопатію, ідіопатичний фіброзувальний альвеоліт, синдром Хаммана-Рича, ателектаз, респіраторний дистрес-синдром дорослих, гостру респіраторну недостатність, медіастиніт. Заявлений винахід далі описано нижченаведеними прикладами. І = інтермедіати С = сполуки ПРИКЛАД 1 Отримання (R)-хінуклидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)-ацетату (Діастереоізомери 1 та 2 С2) Отримання 2-феніл-2-(феніламіно)оцтової кислоти (І1): Схема 2 15 NH O HO O N Br OH + NH2 O N NH OH MW, 120°C diasteroisomer 1 of C2 HOBt, DCC THF + O I1 NH O O N diasteroisomer 2 of C2 20 25 30 35 40 α-Бромофенілоцтову кислоту (5,01 г, 23,2 ммоль) розчиняють в аніліні (25 мл, 274 ммоль) та суміш реагує у закритій посудині при мікрохвильовому нагріванні при 120 °C протягом 5 хвил (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Дихлорометан (ДХМ) (100 мл) додають до реакційної суміші та утворений твердий матеріал фільтрують; 2М Nа 2СО3 (50 мл) додають до розчину та водний шар промивають ДХМ (3 × 100 мл). Водний шар підкислюють 12N НСl (36 мл) та заголовну сполуку збирають як рацемічну суміш фільтруванням (5,1 г, 97 % виходу, білий твердий матеріал). Отримання (R)-хінуклидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)-ацетат (Діастереоізомери 1 та 2 С2) Розчин 2-феніл-2-(феніламіно)оцтової кислоти (І1) (1,90 г, 8,41 ммоль) у діоксані додають з 4М розчином НСl у діоксані (5 мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години; розчинник випарюють під зменшеним тиском, отримуючи білий твердий матеріал, що розчиняють у сухому ТГФ (40 мл). Додають до утвореного розчину DСС (2,12 г, 10,0 ммоль), НОВt (1,33 г, 10,0 ммоль) та 3(R)-хінуклидинол (3,10 г, 25,1 ммоль) та суміш перемішують протягом 96 годин при кімнатній температурі під азотом (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють, 1N НСl (50 мл) додають до утвореного сирого матеріалу та водний шар промивають ЕtОАс (2 × 100 мл); насичений розчин NаНСО 3 додають до водного шару (рН=7-8) та бажану сполуку екстрагують ДХМ. Утворений сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (ДХМ/МеОН=95/5, 0,1 % NН3 (водн.)), отримуючи діастереоізомер 1 С2 як білий твердий матеріал (0,8 г; 28 % виходу, одиничний діастереоізомер), та далі діастереоізомер 2 С2 як білий твердий матеріал (0,4 г, 14 % виходу, одиничний діастереоізомер). Діастереоізомер 1 С2 (80 мг) далі очищають препаративною РХ-МС, отримуючи 55,3 мг блідо-жовтої оливи (трифлуорацетат). Діастереоізомер 2 С2 (65 мг) далі очищають препаративною РХ-МС, отримуючи 28,3 мг блідо-жовтої оливи (трифлуорацетат). Діастереоізомер 1 С2: 24 UA 107334 C2 –1 1 5 10 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 9,38 (br. s., 1Н), 7,50-7,72 (m, 2Н), 7,26-7,50 (m, 3Н), 6,987,25 (m, 2Н), 6,68-6,83 (m, 2Н), 6,52-6,68 (m, 1Н), 5,34 (s, 1Н), 4,92-5,18 (m, 1Н), 3,57-3,67 (m, 1Н), 3,05-3,33 (m, 3Н), 2,57-2,81 (m, 2Н), 2,08-2,30 (m, 1Н), 1,63-1,94 (m, 4Н); РХ-МС (ІЕР РОS): 337,3 (МН+); [α]D= -32,0° (с=0,5, МеОН). Діастереоізомер 2 С2: 1 –1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 9,49 (br. s., 1Н), 7,48-7,64 (m, 2Н), 7,25-7,48 (m, 3Н), 7,007,15 (m, 2Н), 6,66-6,78 (m, 2Н), 6,52-6,65 (m, 1Н), 5,30 (s, 1Н), 4,94-5,16 (m, 1Н), 3,54-3,76 (m, 1Н), 3,03-3,28 (m, 5Н), 2,03 (br. s., 1Н), 1,65-1,93 (m, 2Н), 1,33-1,65 (m, 2Н); РХ-МС (ІЕР РОS): 337,3 (МН+); [α]D=2,4° (с=0,5, МеОН). Сполуки з таблиці 1 отримують очищенням за допомогою РХ-МС, як раніше описано для С2, починаючи з придатних комерційно доступних похідних 2-бромо-фенілоцтової кислоти та анілінів. 15 Таблиця 1 Сполука Вихід та вигляд Структура Аналіз + РХ-МС (ІЕР РОS): 373,2 (МН ) 1 F Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) –1 млн : 9,50 (br. s., 1Н), 7,4710 % NH 7,72 (m, 2Н), 7,13-7,38 (m, 2Н), загального O Діастереоізомер 1 6,83-7,04 (m, 2Н), 6,60-6,82 (m, виходу С3 2Н), 5,36 (s, 1Н), 4,92-5,14 (m, O Блідо-жовта N F 1Н), 3,61 (ddd, 1Н), 3,05-3,29 олива TFA (m, 3Н), 2,61-2,85 (m, 2Н), Одиничний діастереоізомер 2,16-2,34 (m, 1Н), 1,75-2,03 (m, 3Н), 1,53-1,75 (m, 1Н) + РХ-МС (ІЕР РОS): 373,2 (МН ) 1 F Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) –1 млн : 9,58 (br. s., 1Н), 7,51NH 8 % загального 7,67 (m, 2Н), 7,15-7,32 (m, 2Н), O Діастереоізомер 2 виходу 6,83-7,02 (m, 2Н), 6,58-6,81 (m, С3 Блідо-жовта 2 Н), 5,32 (s, 1Н), 4,92-5,13 (m, O N F олива 1Н), 3,52-3,78 (m, 1Н), 3,04TFA 3,29 (m, 5Н), 1,97-2,10 (m, 1Н), Одиничний діастереоізомер 1,66-1,97 (m, 2Н), 1,42-1,64 (m, 2Н) + РХ-МС (ІЕР РОS): 351,3 (МН ) 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) –1 млн : 9,57 (br. s., 1Н), 7,3113 % N 7,57 (m, 5Н), 7,14-7,31 (m, 2Н), загального 6,85-7,02 (m, 2Н), 6,67-6,85 (m, O С4 виходу 1Н), 5,92 (s, 1Н), 5,00-5,27 (m, Блідо-жовта O 1Н), 3,59-3,76 (m, 1Н), 2,79N олива TFA 3,29 (m, 5Н), 2,75 (s, 3Н), 2,08Суміш діастереоізомерів 2,24 (m, 1Н), 1,73-2,00 (m, 2Н), 1,45-1,73 (m, 2Н) 20 25 ПРИКЛАД 2 Альтернативне отримання (R)-хінуклидин-3-іл 2-феніл-2-(феніламіно)-ацетату (Діастереоізомери 1 та 2 С2): Розчин 2-феніл-2-(феніламіно)оцтової кислоти (І1) (3,40 г, 14,9 ммоль) у ТГФ (600 мл), додають до DСС (4,02 г, 19,4 ммоль), НОВt (3,06 г, 19,44 ммоль) та 3(R)–хінуклидинолу (3,80 г, 29,9 ммоль). Утворену суміш перемішують протягом 16 годин при кімнатній температурі (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють, залишок переносять із ЕtОАс та нерозчинне відфільтровують. Прозорий розчин промивають 1М К 2СО3 та тоді розсолом, сушать Nа2SО4, фільтрують та випарюють до сухого стану. Утворений сирий матеріал очищають флешхроматографією (ДХМ/МеОН=95/5, 0,1 % NН3 (водн.)), отримуючи перший діастереоізомер 1 С2 25 UA 107334 C2 5 10 15 20 як білий твердий матеріал (1,13 г, 22,5 % виходу, одиничний діастереоізомер), та далі діастереоізомер 2 С2 як білий твердий матеріал (0,69 г, 13,7 % виходу, одиничний діастереоізомер). Діастереоізомер 1 С2: 1 –1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 7,48-7,59 (m, 2 Н), 7,26-7,46 (m, 3 Н), 7,02-7,14 (m, 2 Н), 6,67-6,79 (m, 2 Н), 6,51-6,64 (m, 1 Н), 6,27 (d, 1 Н), 5,26 (d, 1 Н), 4,61-4,78 (m, 1 Н), 2,96 (ddd, 1 Н), 2,55-2,67 (m, 3 Н), 2,16-2,37 (m, 1 Н), 2,06 (d, 1 Н), 1,79-1,94 (m, 1 Н), 1,59-1,76 (m, 1 Н), 1,35-1,59 (m, 2 Н), 1,20-1,34 (m, 1 Н); РХ-МС (ІЕР РОS): 337,04 (МН+); [α]D= -44,6 (с=0,25 МеОН). Діастереоізомер 2 С2: 1 –1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 7,48-7,60 (m, 2 Н), 7,24-7,43 (m, 3 Н), 6,97-7,14 (m, 2 Н), 6,66-6,78 (m, 2 Н), 6,51-6,66 (m, 1 Н), 6,26 (d, 1 Н), 5,24 (d, 1 Н), 4,62-4,81 (m, 1 Н), 3,08 (ddd, 1 Н), 2,54-2,70 (m, 5 Н), 1,64-1,79 (m, 1 Н), 1,32-1,64 (m, 2 Н), 1,16-1,32 (m, 1 Н), 0,93-1,16 (m, 1 Н); РХ-МС (ІЕР РОS): 337,04 (МН+); [α]D= +27,6 (с= 0,25 МеОН) ПРИКЛАД 3 Альтернативне отримання (R)-феніл-феніламіно-оцтової кислоти (R)-(1-азабіцикло[2,2,2]окт-3-іл) естеру (Діастереоізомери 1 С2) Схема 3 Отримання (S)-метил 2-(метилсульфонілокси)-2-фенілацетату (І5): OH O O MsCl TEA OMs DCM O NH 2 O NH O MeCN MW-120°C I5 O I6 HCl dioxane HO N P(Ph)3 DEAD NH O O 30 35 40 OH THF O N diasteroisomers 1 of C2 25 NH I7 Розчин (S)-метил 2-гідрокси-2-фенілацетату (20,0 г, 120 ммоль) у ДХМ (240 мл) при 0 °C під азотом, додають до мезилхлориду (11,2 мл, 144 ммоль) та ТЕА (20,1 мл, 144 ммоль) та суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години (UРРХ-МС моніторинг: повне перетворення). Суміш охолоджують до 0 °C, додають 0,1N НСl (240 мл) та бажану сполуку екстрагують ДХМ (2 × 200 мл). Комбіновані ДХМ фази сушать Nа 2SО4, фільтрують та випарюють до сухого стану. Утворений сирий матеріал очищають фільтруванням через шар силікагелю, елюючи ДХМ, отримуючи 22,4 г заголовної сполуки як білий твердий матеріал (76 % виходу). Отримання (R)-метил 2-феніл-2-(феніламіно)ацетату (І6): Анілін (16,8 мл, 184 ммоль) додають до розчину (S)-метил 2-(метилсульфонілокси)-2фенілацетату (І5) (22,4 г, 92,0 ммоль) у СН3СN (50 мл). Суміш гріють при мікрохвильовому нагріванні при 120 °C протягом 5 хвил (UРРХ-МС моніторинг: повне перетворення). Утворений сирий матеріал розподіляють між ЕtОАс (200 мл) та 1N НСl (200 мл) та водну фазу екстрагують ЕtОАс (3 × 200 мл). Комбіновані органічні шари сушать Nа2SО4, фільтрують та випарюють під вакуумом, отримуючи 20,3 г блідо-жовтого твердого матеріалу (92 % виходу), що застосовують у наступному етапі без подальшого очищення. Отримання (R)-2-феніл-2-(феніламіно)оцтової кислоти (І7): 12N НСl (85 мл) додають до розчину (R)-метил 2-феніл-2-(феніламіно)ацетату (І6) (20,3 г, 26 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 84,0 ммоль), у діоксані (85 мл) та суміш гріють при 70 °C протягом 18 годин (UРРХ-МС моніторинг: повне перетворення). Діоксан випарюють, суміш охолоджують до 0 °C та утворений твердий матеріал збирають фільтруванням, отримуючи 19,1 г інтермедіату І7 як білий твердий матеріал (99 % виходу). Отримання (R)-((R)-хінуклидин-3-іл) 2-феніл-2-(феніламіно)ацетату) (Діастереоізомери 1 С2): (R)-2-Феніл-2-(феніламіно)оцтову кислоту (І7) (6,50 г, 28,7 ммоль), розчиняють у сухому ТГФ (140 мл) в інертній атмосфері. 3S-Хінуклидинол (4,0 г, 31,6 ммоль), трифенілфосфін (8,90 г, 43,0 ммоль) та діетил азодикарбоксилат (6,8 мл, 43,0 ммоль) додають та утворену суміш гріють під дефлегматором протягом 30 хвил (UРРХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та залишок розподіляють між водою (100 мл) та ЕtОАс (100 мл). Водну фазу далі екстрагують ЕtОАс (3 × 100 мл). Комбіновані органічні шари сушать Nа 2SО4, фільтрують та випарюють під вакуумом. Утворений сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (ДХМ/МеОН=95/5), отримуючи 8,7 г діастереоізомеру 1 сполуки С2 як блідо-жовтий твердий матеріал (90 % виходу, одиничний діастереоізомер). Діастереоізомер 1 С2: 1 –1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 7,49-7,58 (m, 2 Н) 7,25-7,47 (m, 3 Н) 7,00-7,12 (m, 2 Н) 6,66-6,78 (m, 2 Н) 6,51-6,63 (m, 1 Н) 6,27 (d, 1 Н) 5,20-5,31 (m, 1 Н) 4,62-4,73 (m, 1 Н) 2,95 (ddd, 1 Н) 2,53-2,68 (m, 3 Н) 2,17-2,34 (m, 1 Н) 2,01-2,13 (m, 1 Н) 1,83-1,93 (m, 1 Н) 1,38-1,71 (m, 3 Н) 1,17-1,34 (m, 1 Н) РХ-МС (ІЕР РОS): 337,2 (МН+). ПРИКЛАД 4 Отримання (R)-хінуклидин-3-іл 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)ацетату (Діастереоізомер 1 та 2 С12) Схема 4 Br H2SO4 OH F O O F NBS CCl4 O EtOH O F O I8 I9 NH2 F HO N F DCC, HOBt O F O 35 40 F LiOH NH OH F THF/H2O F NH O O N diastereoisomer 1 and 2 of C12 30 F THF NH I11 O I10 Отримання етил 2-(3-флуорофеніл)ацетату (І8): Розчин 3-флуорофеніл оцтової кислоти (10,0 г, 64,9 ммоль) в етанолі (300 мл), додають з каталітичною кількістю Н2SО4 (98 %, 1 мл) та суміш реагує протягом 12 годин при 100 °C (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та залишок розподіляють між ЕtОАс та водою; органічний шар відділяють та сушать Nа2SО4, отримуючи 10,1 г (І8) як білий твердий матеріал (85 % виходу). Отримання етил 2-бромо-2-(3-флуорофеніл)ацетату (І9): Розчин етил 2-(3-флуорофеніл)ацетату (І8) (10,1 г, 55,0 ммоль) у ССl4 (250 мл), додають до NВS (9,70 г, 55,0 ммоль) та суміш гріють під дефлегматором протягом 2 годин при 80 °C (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та утворений сирий матеріал розчиняють у ДХМ та очищають фільтруванням на шар силікагелю, отримуючи 7,80 г (І9) як безбарвну оливу (54 % виходу). Отримання етил 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)-ацетату (І10): Розчин етил 2-бромо-2-(3-флуорофеніл)ацетат (І9) (1,80 г, 6,84 ммоль) у 3-флуороанілін (6,50 мл, 68,0 ммоль) гріють при 100 °C протягом 5 хвил при мікрохвильовому нагріванні (РХ-МС 27 UA 107334 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та утворений сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (Гексан/ЕtОАс=9/1), отримуючи 2,00 г І10 як жовту оливу (99 % виходу). Отримання 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)оцтової кислоти (І11): Розчин етил 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)-ацетату (2,00 г, 6,81 ммоль) у ТГФ/Н2О (1:1 суміш, 10 мл), додають до LіОН (816 мг, 34,0 ммоль) та суміш реагує протягом 2 годин при кімнатній температурі (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). 1N НСl (15 мл) додають та бажану сполуку екстрагують ЕtОАс. Утворений сирий матеріал очищають флешхроматографією (Гексан/ЕtОАс=1/1), отримуючи 1,79 г І11 як блідо-жовтий твердий матеріал (99 % виходу). Отримання (R)-хінуклидин-3-іл 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)ацетату (Діастереоізомер 1 та 2 С12): Розчин 2-(3-флуорофеніл)-2-(3-флуорофеніламіно)оцтової кислоти (І11) (1,79 г, 6,80 ммоль) у діоксані (70 мл), додають до 4М розчину НСl у діоксані (5 мл). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години, тоді розчинник випарюють під зменшеним тиском, отримуючи білий твердий матеріал. Сполуку розчиняють у сухому ТГФ (70 мл) та додають DСС (1,71 г, 8,20 ммоль), НОВt (1,10 г, 8,20 ммоль) та 3(R)-хінуклидинол (2,60 г, 20,4 ммоль). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 96 годин під азотом (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та залишок розподіляють між ЕtОАс та водою; органічний шар відділяють, сушать Nа2SО4, фільтрують та випарюють до сухого стану. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією (ДХМ/МеОН=97/3), отримуючи спершу 150 мг діастереоізомеру 1 С51 як блідо-жовтий твердий матеріал (6 % виходу, одиничний діастереоізомер) та далі 830 мг суміші діастереоізомерів 1 та 2 С12 як блідо-жовту оливу(32 % виходу, суміш діастереоізомерів). Діастереоізомер 1 С12 (80 мг) далі очищають препаративною РХ-МС, отримуючи 53,0 мг блідо-жовтої оливи (трифлуорацетат). Діастереоізомер 1 С12 1 –1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 9,48 (br. s., 1 Н), 7,31-7,58 (m, 3 Н), 7,15-7,26 (m, 1 Н), 7,10 (td, 1 Н), 6,77 (d, 1 Н), 6,47-6,65 (m, 2 Н), 6,27-6,47 (m, 1 Н), 5,48 (d, 1 Н), 4,95-5,20 (m, 1 Н), 3,63 (ddd, 1 Н), 3,07-3,31 (m, 3 Н), 2,74-2,91 (m, 2 Н), 2,16-2,33 (m, 1 Н), 1,65-1,95 (m, 4 Н); + РХ-МС (ІЕР РОS): 373,2 (МН ); [α]D= -37,80° (с=0,2, МеОН). Суміш діастереоізомерів 1 та 2 С12 –1 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) млн : 9,58 (br. s., 1 Н), 7,31-7,58 (m, 3 Н), 7,15-7,26 (m, 1 Н), 7,10 (td, 1 Н), 6,77 (d, 1 Н), 6,47-6,65 (m, 2 Н), 6,27-6,47 (m, 1 Н), 5,44 (d, 1 Н), 4,95-5,20 (m, 1 Н), 3,67 (ddd, 1 Н), 3,07-3,31 (m, 3 Н), 2,74-2,91 (m, 2 Н), 2,05 (m, 1 Н), 1,65-1,95 (m, 4 Н); + РХ-МС (ІЕР РОS): 373,2 (МН ). ПРИКЛАД 5 Отримання (R)-1-метилпіперидин-4-іл-2-феніл-2-(феніламіно)-ацетату (С13) Схема 5 HO NH OH + HOBt, DCC N O I1 50 O THF O 45 NH N C13 Розчин 2-феніл-2-(феніламіно)оцтової кислоти (І1) (234 мг, 0,91 ммоль) у діоксані, додають до 4М розчин НСl у діоксані (5 мл) та реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години; розчинник випарюють під зменшеним тиском, отримуючи білий твердий матеріал, що розчиняють у сухому ТГФ (10 мл). DСС (222 мг, 1,12 ммоль), НОВt (144 мг, 1,14 ммоль) та N-метил-4-піперидинол (307 мг, 2,71 ммоль) додають та суміш перемішують протягом 96 годин при кімнатній температурі під азотом (РХ-МС моніторинг: повне перетворення). Розчинник випарюють та залишок розподіляють між ДХМ та водою; органічний шар відділяють та сушать Nа2SО4. Сиру сполуку очищають препаративною РХ-МС та зібрані фракції розподіляють між 2М К2СО3 та ЕtОАс. Органічну фазу сушать Nа2SО4, фільтрують та випарюють до сухого стану, отримуючи 20,6 мг заголовної сполуки як білий твердий матеріал (7 % виходу, рацемічна суміш). 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюAlkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof
Автори російськоюCaligiuri, Antonio, Riccaboni, Mauro, Amari, Gabriele
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/401, A61P 11/08, C07D 453/02, C07D 207/12, C07D 211/46, A61K 31/439, C07D 211/42, C07D 451/10, A61K 31/4465
Мітки: аміноестерів, алкалоїдів, композиції, похідні, лікарські
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/128-107334-pokhidni-aminoesteriv-alkalodiv-ta-kh-likarski-kompozici.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні аміноестерів алкалоїдів та їх лікарські композиції</a>
Похідні карбамату хінуклідину та лікарські композиції, що містять названі похідні
Номер патенту: 76131
Опубліковано: 17.07.2006
Автори: Прат Квінонес Марія, Буіл Альберо Марія Антонія, Фернандез Форнер Марія Долорс
МПК: C07D 453/00, A61P 1/00, A61P 13/00, A61P 11/00, C07D 203/00, A61K 31/439, C07D 221/00, C07D 209/00, C07D 471/08
Мітки: названі, композиції, похідні, містять, хінуклідину, карбамату, лікарські
Формула / Реферат:
1. Сполука, що являє собою карбамат формули (І): , (I)в якій:R1 являє собою,,,
Похідні хінуклідину та лікарські композиції, що їх містять
Номер патенту: 75626
Опубліковано: 15.05.2006
Автори: Буіл Альберо Марія Антонія, Фернандез Форнер Марія Долорс, Прат Квінонес Марія
МПК: C07D 453/00, A61P 1/00, A61P 13/00, A61K 31/439
Мітки: лікарські, композиції, хінуклідину, містять, похідні
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І): (I),де В є фенільним кільцем, 5-10-членою гетероароматичною групою, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з N, S та О, або нафталенільною, 5,6,7,8-тетрагідронафталенільною, бензо[1,3]діоксолільною або біфенільною групою;кожен із замісників R1, R2 і R3 незалежно являє собою атом водню або галогену або фенільну...
Похідні глюкопіранозилоксибензилбензолу і лікарські композиції, що їх містять
Номер патенту: 73606
Опубліковано: 15.08.2005
Автори: Фусімі Нобухіко, Фудзікура Хідекі, Ісадзі Масайукі, Татані Казуйа, Нісімура Тосіхіро
МПК: C07H 15/203, A61P 3/04, A61P 3/10, A61P 43/00, A61K 31/7034
Мітки: композиції, глюкопіранозилоксибензилбензолу, похідні, містять, лікарські
Формула / Реферат:
1. Похідне глюкопіранозилоксибензилбензолу, представлене загальною формулою:,де P являє собою групу, утворюючу проліки; і R являє собою нижчу алкільну групу, нижчу алкоксигрупу, нижчу алкілтіогрупу, нижчу алкільну групу, заміщену нижчою алкоксигрупою, нижчу алкоксигрупу, заміщену нижчою алкоксигрупою, або нижчу алкілтіогрупу, заміщену нижчою...
Похідні полігідроксифенолу, лікарські композиціі та спосіб профілактики та лікування захворювань кісток і хрящів
Номер патенту: 66759
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Кітамура Казуюкі, Дой Казуюкі, Сатох Юсуке, Сакай Куніказу
МПК: C07C 49/825, A61P 43/00, C07C 49/747, C07C 49/743, C07C 49/84, C07C 49/83, A61P 3/00, A61P 19/10, C07C 49/835, C07C 45/00, C07C 45/46, C07C 45/51, C07C 45/62, C07C 45/71, A61K 31/12, C07C 45/68, C07C 49/713
Мітки: полігідроксифенолу, похідні, композиціі, захворювань, спосіб, лікування, хрящів, лікарські, кісток, профілактики
Формула / Реферат:
1. Соединение общей формулы (I): (I)или его соль, где R1 обозначает алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 2-15 атомов углерода, замещенную или незамещенную бензильную группу либо замещенную или незамещенную арильную группу;R2 обозначает атом водорода, алкильную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющую 1-15 атомов углерода,...
Похідні 2-(імінометил)амінофенілу, їх отримання, застосування як ліків, та фармацевтичні композиції, що їх містять
Номер патенту: 56219
Опубліковано: 15.05.2003
Автори: Овін Серж, БІГГ Денніс, Шабр'є де Лассон'єр П'єр-Ет'єн, Огует Мішель
МПК: A61K 31/496, C07C 275/36, C07C 235/56, A61P 9/00, A61K 31/551, C07C 235/30, C07D 333/38, A61K 31/381, C07D 295/185, C07D 295/192, C07C 281/00, A61P 25/00, C07D 409/14, C07D 243/08, C07D 311/66, A61P 43/00, C07D 209/42, C07D 409/12
Мітки: фармацевтичні, композиції, 2-(імінометил)амінофенілу, ліків, отримання, містять, похідні, застосування
Формула / Реферат:
1. Сполука загальної формули (І)(І),яка відрізняється тим, що А являє собою або радикал ,де R1 та R2 являють собою, незалежно один від одного, атом водню, галоген, групу ОН, лінійний або розгалужений радикал алкілу або алкокси, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, R3 являє собою атом водню, лінійний або розгалужений радикал алкілу, щомає від-1 до 6 атомів вуглецю, або радикал...
Попередній патент: Спосіб одержання сполук, що містять нітрильні функціональні групи
Наступний патент: Спосіб та пристрій для забору плинних та/або газоподібних продуктів видобування
Випадковий патент: Пристрій для завантаження пляшок в тару