Лактамні сполуки і їх застосування як фармацевтичних препаратів

1. Сполука формули I: 2 (19) 1 3 Rc і Rd, кожний незалежно, являють собою атом водню, C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов’язково заміщений атомом водню, OH, аміно, атомом галогену, C1-6-алкілом, C1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Rc і Rd, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; Rс' і Rd', кожний незалежно, являють собою атом водню, C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий C1-10-алкіл, C1-6-галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов’язково заміщений атомом водню, OH, аміно, атомом галогену, C1-6-алкілом, C1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Rc' і Rd', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу; Re являє собою атом водню, C1-10-алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий C1-10-алкіл, C1-6галогеналкіл, C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов’язково заміщений атомом водню, OH, аміно, атомом галогену, C1-6-алкілом, C1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; і r дорівнює 1. 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фураніл, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, піроло[2,3-d]піримідиніл або 1,3-бензотіазоліл, кожний необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W-X-Y-Z. 3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W-X-Y-Z. 4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фураніл, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, піроло[2,3-d]піримідиніл або 1,3-бензотіазоліл, кожний необов’язково заміщений 1, 2, 3 або 4 атомами галогену, CN, NO2, C1-4-алкокси, гетероари 93036 4 локси, C2-6-алкініл, C1-4-галогеналкокси, NRсC(O)Rd, NRсC(O)ORa, C(O)NRсRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4-галогеналкіл, C1-6-алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, де кожний зі згаданих C1-6-алкілу, арилу або гетероарилу необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, C1-6-алкілом, C1-4-галогеналкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd або COORa. 5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, піроло[2,3-d]піримідиніл або 1,3бензотіазоліл, кожний необов’язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибранними з: атома галогену, CN, NO2, C1-4-алкокси, піридин-2ілокси, піридин-3-ілокси, піридин-4-ілокси, C2-6алкінілу, C1-4-галогеналкокси, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4галогеналкілу, C1-6-алкілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3,6тетрагідропіридинілу, 2-оксо-(2H)-піридинілу, 2оксо-[1,3]оксазолідинілу, 2-оксопіролідинілу, піролідинілу, 2-оксопіперидинілу і 2-оксо[1,3]оксазинанілу; де кожний зі згаданих C1-6алкілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридинілу, 2оксо-(2H)-піридинілу, 2-оксо-[1,3]оксазолідинілу, 2оксопіролідинілу, піролідилу, 2-оксопіперидинілу або 2-оксо-[1,3]оксазинанілу необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, C1-6-алкілом, a a C1-4-галогеналкілом, CN, NO2, OR , SR , C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd або COORa. 6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкокси, C1-6-алкілом або арилом, де згаданий C1-6-алкіл або арил необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, C1-6-алкілом, C1-4галогеналкілом, CN, NO2, ORa або SRa. 7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, C1-4-алкокси, C1-4галогеналкокси, C1-6-алкілом або арилом, де згаданий C1-6-алкіл або арил необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену або C1-6-алкілом. 8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Cy являє собою феніл, піридил, піримідиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожний необов’язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. 9. Сполука за п. 1, в якій Cy являє собою феніл, піридил, піримідиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожний необов’язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, C1-6-алкілом, C1-6галогеналкілом, C1-6-алкокси, -NReC(O)O-Z, C(O)O-Z або NReC(O)-Z. 10. Сполука, вибрана з: 7-(4-фторфеніл)-2-(транс-4-гідроксициклогексил)2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 7-(3-фторфеніл)-2-(транс-4-гідроксициклогексил)2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 5 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-феніл-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 6-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7-іл]нікотинонітрилу; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6метоксипіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(6метилпіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(5метилпіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 7-(5-фторпіридин-2-іл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[6(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; (5S)-2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; (5R)-2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 7-(6-фторпіридин-2-іл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(3метилпіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-(4метоксипіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-піридин-2-іл-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 7-[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл]-2-(транс4-гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7-іл]бензонітрилу; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[4(трифторметил)феніл]-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 3-фтор-4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]бензонітрилу; 4-(2-циклогексил-1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7іл)бензонітрилу; ізопропіл {4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]феніл}карбамату; проп-2-ін-1-іл {4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]феніл}карбамату; метил {4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]феніл}карбамату; N-{4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7-іл]феніл}ацетаміду; N-{4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7іл]феніл}циклопропанкарбоксаміду; ізопропіл {3-фтор-4-[2-(транс-4гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек7-іл]феніл}карбамату; проп-2-ін-1-іл {3-фтор-4-[2-(транс-4гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек7-іл]феніл}карбамату; 93036 6 метил {3-фтор-4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл)феніл}карбамату; N-{3-фтор-4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7іл]феніл}циклопропанкарбоксаміду; 7-(4-хлорпіримідин-2-іл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[4(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[6-метил-4(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; метил 6-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]нікотинату; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-ізохінолін-1-іл2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-хінолін-2-іл-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; N-{3-фтор-4-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-7-іл]феніл}ацетаміду; 4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл}циклогексанкарбонітрилу; 4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)феніл]-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл}циклогексанкарбонітрилу; 4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл]-1-оксо2,7-діазаспіро[4.5]дек-2іл}циклогексанкарбонітрилу; 4-[7-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл]циклогексанкарбонітрилу; 4-[7-(6-фторпіридин-2-іл)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл]циклогексанкарбонітрилу; (транс-4-{1-оксо-7-[5-(трифторметил)піридин-2-іл]2,7-діазаспіро[4.5]дек-2іл}циклогексил)ацетонітрилу; (транс-4-{1-оксо-7-[4-(трифторметил)феніл]-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл}циклогексил)ацетонітрилу; (транс-4-{7-[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл]1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-2іл}циклогексил)ацетонітрилу; {транс-4-[7-(3,5-дихлорпіридин-2-іл)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл]циклогексил}ацетонітрилу; {транс-4-[7-(6-фторпіридин-2-іл)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл]циклогексил}ацетонітрилу; 7-(2-фтор-4-нітрофеніл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 2-(транс-4-гідроксициклогексил)-7-[6-метил-4(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону; 7-(5-етилпіримідин-2-іл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 7-(2-хлорпіримідин-4-іл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону; 6-[2-(транс-4-гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7-іл]-N,N-диметилнікотинаміду; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Композиція, яка включає в себе сполуку за будь-яким з пунктів 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій. 7 93036 8 12. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в медицині. 13. Спосіб лікування хвороби у пацієнта, де згадана хвороба являє собою ожиріння, діабет, толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, розлад пізнавальної функції, депресію, деменцію, глаукому, серцево-судинний розлад, остеопороз, запалення, ниркове захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, коронарну недостатність, тромбоз, ангіну, хворобу периферичних судин, ушкодження судинної стінки, інсульт, дисліпідемію, гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром або загальне альдостеронове ушкодження органа-мішені, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі. 14. Сполука за будь-яким з пунктів 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування хвороби у пацієнта, в якому згадана хвороба являє собою ожиріння, діабет, толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, розлад пізнавальної функції, депресію, деменцію, глаукому, серцево-судинний розлад, остеопороз, запалення, ниркове захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, коронарну недостатність, тромбоз, ангіну, хворобу периферичних судин, ушкодження судинної стінки, інсульт, дисліпідемію. 15. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 110 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту для лікування хвороби в пацієнта, де згадана хвороба являє собою ожиріння, діабет, толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпідемію, розлад пізнавальної функції, депресію, деменцію, глаукому, серцево-судинний розлад, остеопороз, запалення, ниркове захворювання, серцеву недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, коронарну недостатність, тромбоз, ангіну, хворобу периферичних судин, ушкодження судинної стінки, інсульт, дисліпідемію, гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, метаболічний синдром або загальне альдостеронове ушкодження органамішені. 16. Спосіб лікування діабету 2 типу, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятної солі. 17. Сполука за будь-яким одним з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування діабету 2 типу. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пунктів 110 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення медикаменту для лікування діабету 2 типу. Даний винахід стосується модуляторів 11-βгідроксистероїддегідрогенази 1-го типу (11βHSD1) і/або мінералокортикоїдного рецептора (MR), їх композицій і способів їх застосування. Глюкокортикоїди являють собою стероїдні гормони, які регулюють жировий метаболізм, функцію і розподіл. У хребетних глюкокортикоїди здійснюють сильні і різноманітні фізіологічні впливи на розвиток, нейробіологію, запалення, кров'яний тиск, метаболізм і апоптоз клітин. У людей первинний глюкокортикоїд, що ендогенно утворюється, являє собою кортизол. Кортизол синтезується у пучковій зоні кори надниркових залоз під контролем швидкодіючого ланцюга нейроендокринного зворотного зв'язку, що позначається як гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозна (ΗΡΑ) вісь. Продукування кортизолу у надниркових залозах проходить під контролем адренокортикотропного гормону (АСТН), фактора, що утворюється і секретується аденогіпофізом. Продукція АСТН в аденогіпофізі є високо регульованою і керується кортиколіберином (CRH), який продукується у паравентрикулярному ядрі гіпоталамуса. ΗΡΑ вісь підтримує циркуляцію концентрацій кортизолу у визначених межах, з просуванням вгору під час денного максимуму або при стресах, і швидко ослаблюється через петлю негативного зворотного зв'язку, що виникає зі здатності кортизолу при душувати продукування АСТН в аденогіпофізі та продукцію CRH у гіпоталамусі. Альдостерон являє собою інший гормон, що продукується корою надниркових залоз; альдостерон регулює гомеостаз натрію і калію. П'ятдесят років тому роль надлишку альдостерону у хворобі людини виявили при описі синдрому первинного альдостеризму (Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17). Зараз очевидно, що підвищені рівні альдостерону асоційовані з ефектами, що ушкоджують, серця і нирок, і є основним фактором внеску у захворюваність і смертність як при серцевій недостатності, так і гіпертонії. Два представники надсімейства ядерногормонального рецептора, глюкокортикоїдний рецептор (GR) і мінералокортикоїдний рецептор (MR), опосередковують функцію кортизолу in vivo, у той час як первинним внутрішньоклітинним рецептором альдостерону є MR. Ці рецептори також позначаються як 'ліганд-залежні фактори транскрипції', оскільки їх функціональність залежить від рецептора, що зв'язується з його лігандом (наприклад, кортизолом); від зв'язування ліганду цими рецепторами, що прямо модулює транскрипцію через зв'язувальні ДНК цинкові штифтові домени і домени транскрипційної активації. Історично, основні детермінанти глюкокортикоїдної дії були приписані трьом первинним факторам: 9 1) циркуляції рівнів глюкокортикоїду (керованого в основному ΗΡΑ віссю), 2) білковому зв'язуванню глюкокортикоїдів, і 3) щільності внутрішньоклітинного рецептора всередині тканин-мішеней. Нещодавно була ідентифікована четверта детермінанта глюкокортикоїдної функції: тканиноспецифічний дорецепторний метаболізм глюкокортикоїд-активуючих та інактивуючих ензимів. Ці 11-бета-гідроксистероїдні дегідрогенази (11-β-HSD) діють як ензими дорецепторного контролю, які модулюють активацію GR і MR шляхом регуляції глюкокортикоїдних гормонів. До нашого часу були клоновані і охарактеризовані два різних ізоферменти 11-бета-HSD: 11βHSD1 (також відомий як 11-бета-HSD типу 1, 11бетаHSD1, HSD11B1, HDL і HSD11L) і 11βHSD2. 11βHSD1 і 11βHSD2 каталізують взаємоперетворення гормонально активного кортизолу (кортикостерону у гризунів) і неактивного кортизону (11дегідрокортикостерону у гризунів). 11βHSD1 широко поширений у тканинах щура і людини; експресія ензиму і відповідної мРНК виявлена у легені, яєчку і найбільше у печінці і жировій тканині. 11βHSD1 каталізує як 11-бета-дегідрування, так і зворотну реакцію 11-оксо-відновлення, хоча 11βHSD1 діє переважно як NADPH-залежна оксоредуктаза в інтактних клітинах і тканинах, каталізуючи активацію кортизолу з інертного кортизону (Low et al. (1994) J. Моl. Endocrin. 13: 167-174) і описана регуляція глюкокортикоїдного доступу до GR. Зворотно, експресія 11βHSD2 виявлена головним чином у мінералокортикоїдних тканинах-мішенях, таких як нирка, плацента, товста кишка і слинна залоза, яка діє як NAD-залежна дегідрогеназа, що каталізує інактивацію кортизолу у кортизон (Albiston et al. (1994) Моl. Cell. Endocrin. 105: RI1-R17), і, як було встановлено, захищає MR від надлишку глюкокортикоїду, такого, як високі рівні рецептор-активного кортизолу (Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Моl. Biol. 75: 173-216). In vitro, MR зв'язує кортизол і альдостерон з рівною спорідненістю. Тканиноспецифічна активність альдостерону, однак, порівнянна з експресією 11βHSD2 (Funder et al. (1988), Science 242: 583585). Дезактивація кортизолу у кортизон під дією 11βHSD2 на сайті MR робить можливим зв'язування альдостерону з цим рецептором in vivo. Зв'язування альдостерону з MR приводить до дисоціації ліганд-активованого MR з мультибілкового комплексу, що містить шаперонні білки, транслокації MR в ядро, і його зв'язування з елементами гормональної відповіді у регуляторних регіонах промоторів генів-мішеней. У межах периферичного нефрону нирки, індукція сироватки і експресія глюкокортикоїд-індукованої кінази-1 (sgk-1) веде до абсорбції іонів Na+ і води через епітеліальний натрієвий канал, а також виділення калію з подальшим об'ємним розширенням і гіпертонією (Bhargava et al., (2001), Endo. 142: 1587-1594). У людей підвищені концентрації альдостерону асоційовані з ендотеліальною дисфункцією, інфарктом міокарда, лівошлуночковою атрофією і смертю. При спробах модулювати ці хворобливі ефекти, приймалися різноманітні стратегії впливу для контролю гіперактивності альдостерону і змен 93036 10 шення кінцевої гіпертонії і взаємопов'язаних з нею серцево-судинних наслідків. Інгібування ангіотензин-конвертуючого ензиму (АСЕ) і блокада ангіотензинового рецептора 1-го типу (AT1R) є двома стратегіями, які прямо впливають на систему ренін-ангіотензин-альдостерон (RAAS). Однак, хоча АСЕ інгібування і AT1R антагонізм спочатку зменшують концентрації альдостерону, циркуляція концентрацій цього гормону повертається до вихідних рівнів при тривалій терапії (відомо як 'падіння альдостерону'). Важливо, що спільне призначення антагоністів MR спіронолактону або еплеренону прямо блокує ефекти, що ушкоджують, цього механізму падіння і вражаюче зменшує смертність пацієнтів (Pitt et al., New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt et al., New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321). Отже, MR антагонізм може бути важливою стратегією лікування для численних пацієнтів з гіпертонією і серцево-судинною хворобою, особливо пацієнтів, які страждають гіпертонією, з ризиком ушкодження органу-мішені. Мутації у будь-якому з генів, що кодують 11бета-HSD ензими, асоційовані з патологіями людини. Наприклад, 11βHSD2 експресована в альдостерон-чутливих тканинах, таких як периферичний нефрон, слинна залоза і слизова товстої кишки, де активність кортизол-дегідрогенази служить для захисту від забороненого заміщення кортизолом MR, по суті неселективного (EdwaRds et al. (1988) Lancet 2: 986-989). Індивідууми з мутаціями в 11βHSD2 мають недостатність цієї кортизолдезактивуючої активності і, як результат, синдром очевидного надлишку мінералокортикоїду (що також позначається як 'SAME'), що характеризується гіпертонією, калієвою недостатністю і утриманням натрію (Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205). Подібним чином, мутації в 11βHSD1, первинному регуляторі тканиноспецифічної біодоступності глюкокортикоїду, і у генному кодуванні співлокалізованого NADPH-утворюючого ензиму, дегідрогенази гексози-6-фосфату (H6PD), можуть приводити до дефіциту кортизонредуктази (CRD), при якому активація кортизону у кортизол не проходить, що приводить до адренокортикотропін-опосередкованого надлишку андрогенного гормону. CRD пацієнти виділяють фактично всі глюкокортикоїди як метаболіти кортизону (тетрагідрокортизон) з низькою або відсутньою концентрацією метаболітів кортизолу (тетрагідрокортизоли). При пероральному надходженні кортизону, CRD пацієнти виявляють ненормально низьку плазмову концентрацію кортизолів. У цих індивідуумів присутній АСТН-опосередкований надлишок андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм), фенотип, подібний до синдрому полікістозного яєчника (PCOS) (Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439). Важливість ΗΡΑ осі у контролюванні глюкокортикоїдних відхилень очевидна з того факту, що розрив гомеостазу в ΗΡΑ осі, під дією або надмірної, або недостатньої секреції або дії, приводить, відповідно, до хвороби Іценко-Кушинга або хвороби Аддісона, (Miller і Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig і Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524). Пацієнти з хворобою 11 Іценко-Кушинга (рідка хвороба, що характеризується системним надлишком глюкокортикоїду, який виникає внаслідок надниркової або гіпофізарної пухлини), або які одержують глюкокортикоїдну терапію, виявляють оборотне внутрішнє ожиріння. Цікаво, що фенотип пацієнтів з хворобою Іценко-Кушинга близько подібний до метаболічного синдрому Рівена (Reaven) (також відомого як Xсиндром або синдром резистентності до інсуліну), симптоми якого включають внутрішнє ожиріння, толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіпертонію, діабет 2-го типу і гіперліпемію (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Однак, роль глюкокортикоїдів у переважаючих формах людського ожиріння залишається маловивченою, оскільки циркулюючі концентрації глюкокортикоїду не є підвищеними у більшості пацієнтів з метаболічним синдромом. Насправді, було показано, що дія глюкокортикоїду на цільову тканину залежить не тільки від циркулюючих рівнів, але також від внутрішньоклітинної концентрації, локально посиленої дії глюкокортикоїдів у жировій тканині і скелетних м'язах при метаболічному синдромі. Накопичується розуміння того, що ензиматична активність 11βHSD1, яка регенерує активні глюкокортикоїди з неактивних форм і грає центральну роль при регулюванні внутрішньоклітинної концентрації глюкокортикоїду, звичайно підвищена у жирових скупченнях у повних індивідуумів. Це передбачає роль локальної реактивації глюкокортикоїду при ожирінні і метаболічному синдромі. При даній здатності 11βHSD1 до регенерації кортизолу з інертного циркулюючого кортизону, приділялася значна увага її ролі у посиленні глюкокортикоїдної функції. 11βHSD1 експресована у багатомедіаторних GR-збагачених тканинах, включаючи тканини значної метаболічної важливості, такі як печінка, жирова тканина, і скелетний м'яз, і, як така, була постульована як сприяюча у тканиноспецифічному потенціюванні глюкокортикоїд-опосередкованої протидії інсуліновій функції. При обговоренні а) фенотипічної подібності між глюкокортикоїдним надлишком (хвороба ІценкоКушинга) і метаболічним синдромом з нормальною циркуляцією глюкокортикоїдів при останньому, також як b) здатності 11βHSD1 до генерації активного кортизолу з неактивного кортизону тканиноспецифічним способом, було припущено, що загальне ожиріння і асоційоване метаболічне ускладнення в Х-синдромі виникає зі зростання активності 11βHSD1 у межах жирової тканини, приводячи до 'хвороби Іценко-Кушинга у сальнику' (Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213). Дійсно, було показано, що 11βHSD1 регульований на підвищення у жировій тканині у повних гризунів і людей (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988). Додаткова підтримка цієї точки зору була одержана у дослідженнях на моделях трансгенних мишей. Жироспецифічна гіперекспресія 11βHSD1 під контролем промотору аР2 у миші продукує 93036 12 фенотип, що дивно нагадує людський метаболічний синдром (Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Важливо, що цей фенотип має місце без приросту загального циркулюючого кортикостерону, але далі керується локальною продукцією кортикостерону у межах жирових депо. Збільшена активність 11βHSD1 у цих мишах (2-3-кратна) дуже подібна до тієї, яка спостерігається при людському ожирінні (Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Це припускає, що локальна 11βHSD1-опосередкована конверсія інертного глюкокортикоїду в активний глюкокортикоїд може мати сильні впливи на чутливість до інсуліну по всьому тілу. Базуючись на цих даних, було припущено, що втрата 11βHSD1 буде вести до зростання чутливості до інсуліну і толерантності до глюкози завдяки тканиноспецифічній недостатності рівнів активного глюкокортикоїду. Насправді це випадок, показаний у дослідженнях з 11βHSD1дефіцитними мишами, яких одержують гомологічною рекомбінацією (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Діабет 53: 931-938). Ці миші повністю позбавлені активності 11-кеторедуктази, підтверджуючи, що 11βHSD1 визначає тільки активність, здатну до генерації активного кортикостерону з інертного 11-дегідрокортикостерону. 111βHSD1дефіцитні миші є стійкими до гіперглікемії, викликаної дієтою і стресом, виявляють зменшену індукцію печінкових глюконеогенних ензимів (РЕРСК, G6P), показують збільшену чутливість до інсуліну у межах жирової тканини, і мають невстановлений ліпідний профіль (зменшені концентрації тригліцеридів і збільшені кардіопротекторного HDL). Крім того, ці тварини виявляють стійкість до ожиріння, спровокованого висококалорійною дієтою. Взяті разом, ці дослідження на трансгенних мишах підтверджують роль локальної реактивації глюкокортикоїдів у контролі печінкової і периферичної чутливості до інсуліну, і припускають, що інгібування активності 11βHSD1 може надавати перевагу при лікуванні ряду глюкокортикоїд-залежних розладів, включаючи ожиріння, резистентність до інсуліну, гіперглікемію і гіперліпемію. Були опубліковані дані у підтримку цієї гіпотези. Нещодавно було повідомлено, що 11βHSD1 грає роль у патогенезі загального ожиріння і появі метаболічного синдрому у людей. Підвищена експресія гена 11βHSD1 асоційована з метаболічними ненормальностями у повних жінок і підвищена експресія цього гена, як припускають, здійснює внесок у підвищену локальну конверсію кортизону у кортизол у жировій тканині повних індивідуумів (Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17). Було показано, що новий клас інгібіторів 11βHSD1, арилсульфонамідотіазоли, поліпшують чутливість печінки до інсуліну і знижують рівні глюкози у крові при гіперглікемічних напруженнях миші (Barf et al. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts et al. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Крім того, нещодавно було повідомлено, що селективні інгібітори 11βHSD1 можуть поліпшувати 13 тяжку гіперглікемію у генетично діабетичних повних мишей. Таким чином, 11βHSD1 є багатообіцяючою фармацевтичною мішенню для лікування метаболічного синдрому (Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drag Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62). А. Ожиріння і метаболічний синдром Як описано вище, множина ліній доказів припускає, що інгібування активності 11βHSD1 може бути ефективним для зменшення ожиріння і/або ознак метаболічного синдрому, включаючи толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемії, гіпертонії, і/або гіперліпемії. Глюкокортикоїди є відомими антагоністами дії інсуліну і зменшення локальних рівнів глюкокортикоїду інгібуванням внутрішньоклітинної конверсії кортизону у кортизол, які можуть збільшувати печінкову і/або периферичну чутливість до інсуліну і потенційно зменшувати внутрішнє ожиріння. Як описано вище, миші з відключеним 11βHSD1 є стійкими до гіперглікемії, виявляють ослаблену індукцію ключових печінкових глюконеогенних ензимів, показують помітно підвищену чутливість до інсуліну у межах жирової тканини і мають поліпшений ліпідний профіль. Крім того, ці тварини виявляють стійкість до ожиріння, викликаного висококалорійною дієтою (Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabet 53: 931-938). Так, припускають, що інгібування 11βHSD1 має множинні позитивні ефекти у печінці, жировій тканині і/або скелетному м'язі, що особливо стосуються полегшення компонент(ів) метаболічного синдрому і/або ожиріння. В. Панкреатична функція Відомо, що глюкокортикоїди інгібують стимульоване глюкозою виділення інсуліну з панкреатичних бета-клітин (Billaudel і Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560). Як у хворобі ІценкоКушинга, так і діабетичних fa/fa щурах Цукера (Zucker), стимульоване глюкозою виділення інсуліну помітно зменшується (Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504). Повідомлялося, що мРНК 11βHSD1 і активність у панкреатичних острівкових клітинах ob/ob мишей, та інгібування цієї активності дією інгібітору 11βHSD1 карбеноксолону, поліпшує стимульоване глюкозою виділення інсуліну (Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 3484134844). Так, прогнозовано, що інгібування 11βHSD1 має позитивні ефекти на підшлункову залозу, включаючи збільшення стимульованого глюкозою виділення інсуліну. С Когнітивна здатність і деменція Легкий розлад пізнавальних функцій є звичайною ознакою старіння, що може бути зрештою віднесене до прогресу деменції. Як у старіючих тварин і людей, міжіндивідуальні відмінності у спільній пізнавальній функції пов'язані з варіабельністю у довгостроковому впливі глюкокортикоїдів (Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73). Припускають, що дисрегуляція ΗΡΑ осі, що приводить до хронічного впливу надлишку глюкокортикоїду у визначених підрозділах мозку, здійснює внесок у зниження пізнавальної функції (McEwen і Sapolsky (1995) Сurr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216). 11βHSD1 93036 14 широко поширений у мозку і експресований у множині підрозділів, включаючи гіпокамп, лобову кору і мозочок (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Обробка первинних клітин гіпокампу інгібітором 11βHSD1 карбеноксолоном захищає клітини від глюкокортикоїдопосередкованого загострення збуджуючої амінокислотної нейротоксичності (Rajan et al. (1996) J. Neurosci. 16: 65-70). Крім того, 11βHSD1-дефіцитні миші захищені від глюкокортикоїд-асоційованої дисфункції гіпокампу, яка асоційована зі старінням (Yau et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 47164721). У двічі рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих перехресних дослідженнях призначення карбеноксолону поліпшувало словесну швидкість і словесну пам'ять (Sandeep et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6). Таким чином, припускають, що інгібування 11βHSD1 зменшує вплив глюкокортикоїдів у мозку і захищає від ефектів, що ушкоджують, глюкокортикоїду на нейрональну функцію, включаючи зниження рівня пізнавальної здатності, деменцію і/або депресію. D. Внутрішньоочний тиск Глюкокортикоїди можуть бути застосовані локально і системно для широкого діапазону станів у клінічній офтальмології. Одне особливе ускладнення при цих схемах лікування являє собою кортикостероїд-індуковану глаукому. Ця патологія характеризується значним збільшенням внутрішньоочного тиску (IOР). В його найбільш розвинутій і нелікованій формі, IOР може вести до часткової втрати поля зору і зрештою сліпоти. IOР виникає з взаємозв'язку між накопиченням вологи і її виділенням. Накопичення вологи має місце у непігментованих клітинах епітелію (NPE) і її виділення проходить через клітини трабекулярної сітки. 11βHSD1 локалізований в NPE клітинах (Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042) і його функція, ймовірно, істотна для посилення глюкокортикоїдної активності у межах цих клітин. Ця думка підтверджується спостереженням такого факту, що вільна концентрація кортизолу значно перевищує концентрацію кортизону у рідині (співвідношення 14:1). Функціональну значимість 11βHSD1 в оці досліджували із застосуванням інгібітору карбеноксолону на здорових добровольцях (Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042). Після семи днів лікування карбеноксолоном, IOP зменшувалося на 18%. Таким чином, вважається, що інгібування 11βHSD1 в оці зменшує локальні глюкокортикоїдні концентрації та IOP, приводячи до благотворних ефектів у керуванні глаукомою та іншими очними розладами. E. Гіпертонія Гіпертензивні речовини, виготовлені з адипоциту, такі як лептин і ангіотензиноген, як було припущено, залучені до патогенезу гіпертонії, пов'язаної з ожирінням (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. Υ. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738). Лептин, який сєкретується у надлишку в аР2-11βHSD1 трансгенної миші (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83 15 90), може активувати різні шляхи симпатичної нервової системи, включаючи ті, що регулюють кров'яний тиск (Matsuzawa et al. (1999) Ann. N. у. Acad. Sci. 892: 146-154). Крім того, система ренінангіотензин (RAS), як було показано, є основною детермінантою кров'яного тиску (Walker et al. (1979) Hypertension 1: 287-291). Ангіотензиноген, який має місце у печінці і жировій тканині, є ключовим субстратом для реніну і керує активацією RAS. Плазмові рівні ангіотензиногену значно підвищені в aP2-11βHSD1 трансгенної миші, як і ангіотензину II, і альдостерону (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Ці сили аналогічно керують підвищеним кров'яним тиском, що спостерігається в аР2-11βHSD1 трансгенної миші. Лікування цих мишей низькими дозами антагоніста рецептора ангіотензину II ліквідують цю гіпертонію (Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Ці дані ілюструють важливість локальної реактивації глюкокортикоїду у жировій тканині і печінці, і дозволяють припустити, що гіпертонія може бути викликана або загострена активністю 11βHSD1. Таким чином, інгібування 11βHSD1 і зменшення рівнів глюкокортикоїдів жирової тканини і/або печінки, як припускається, має благотворні ефекти на гіпертонію і пов'язані з гіпертонією серцево-судинні розлади. F. Кісткова хвороба Глюкокортикоїди можуть мати несприятливі впливи на скелетні тканини. Тривалий вплив навіть помірних доз глюкокортикоїду може приводити до остеопорозу (Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447) і підвищеного ризику переломів. Експерименти in vitro підтверджують руйнуючий вплив глюкокортикоїдів як на клітини, що руйнують кісткову тканину (також відомі як остеокласта) так і клітини, що формують кісткову тканину (остеобласти). 11βHSD1, як було показано, присутній у культурах людських первинних остеобластів, також як клітинах з дорослої кістки, подібної до суміші остеокластів і остеобластів (Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381); інгібітор 11βHSD1, карбеноксолон, як було показано, ослаблює негативні ефекти глюкокортикоїдів на утворення вузликів кістки (Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-125). Таким чином, інгібування 11βHSD1, як вважається, зменшує локальну концентрацію глюкокортикоїду у межах остеобластів і остеокластів, приводячи до благотворних ефектів при різних формах кісткової хвороби, включаючи остеопороз. У наш час розвиваються низькомолекулярні інгібітори 11βHSD1 для лікування або запобігання 11βHSD1-опосередкованим захворюванням, таким як описані вище. Наприклад, визначені інгібітори, що базуються на аміді, описані у WO 2004/089470, WO 2004/089896, WO 2004/056745 і WO 2004/065351. Антагоністи 11βHSD1 були досліджені у клінічних випробуваннях на людях (Kurukulasuriya, et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53). У світлі експериментальних даних, що показують роль 11βHSD1 у таких розладах, опосередкованих глюкокортикоїдом, як метаболічний синдром, гіпертонія, ожиріння, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіперліпемія, діабет 2-го 93036 16 типу, надлишок андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм) і синдром полікістозного яєчника (PCOS), бажані терапевтичні агенти, спрямовані на збільшення або придушення цих метаболічних шляхів модулюванням рівня 11βHSD1 глюкокортикоїдної сигнальної трансдукції. Крім того, оскільки MR зв'язується з альдостероном (його природним лігандом) і кортизолом з рівними величинами спорідненості, сполуки, які створюються для взаємодії з активним сайтом 11βHSD1 (який зв'язується з кортизоном/кортизолом) також можуть взаємодіяти з MR і діяти як антагоністи. Оскільки MR залучений до серцевої недостатності, гіпертонії і споріднених патологій, включаючи атеросклероз, артеріосклероз, хворобу коронарних артерій, тромбоз, ангіну, хворобу периферичних судин, ушкодження судинної стінки та інсульт, MR антагоністи бажані і також можуть бути застосовані для лікування складних серцево-судинних, ниркових і запальних патологій, включаючи розлади ліпідного метаболізму, включаючи дисліпідемію або гіперліпопротеїнемію, діабетичну дисліпідемію, змішану дисліпідемію, гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію, також як захворювання, асоційовані з діабетом 1-го типу, діабетом 2-го типу, ожирінням, метаболічним синдромом, резистентністю до інсуліну і загальним залежним від альдостерону ушкодженням органумішені. Як тут доведено, існує необхідність у нових і поліпшених ліках, які націлені на 11βHSD1 і/або MR. Описані тут сполуки, композиції і способи допомагають вирішити цю та інші задачі. Даний винахід надає, зокрема, сполуки формули І: I або їх фармацевтично прийнятні солі або проліки, для яких тут визначені складові фрагменти. Даний винахід далі надає композиції, що включають в себе сполуки за винаходом і фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід далі надає способи модулювання 11βHSD1 або MR контактуванням 11βHSD1 або MR зі сполукою за винаходом. Даний винахід далі надає способи інгібування 11βHSD1 або MR контактуванням 11βHSD1 або MR зі сполукою за винаходом. Даний винахід далі надає способи інгібування конверсії кортизону у кортизол у клітині контактуванням клітини зі сполукою за винаходом. Даний винахід далі надає способи інгібування продукції кортизолу у клітині контактуванням клітини зі сполукою за винаходом. 17 93036 Даний винахід далі надає способи лікування хвороб, асоційованих з активністю або експресією 11βHDS1 або MR. Даний винахід далі надає сполуку або композицію за винаходом для застосування у терапії. Даний винахід далі надає сполуку за винаходом для застосування у лікуванні хвороби, асоційованої з експресією або активністю 11ΒHSD1 aбo MR. Даний винахід далі надає сполуку або композицію для застосування при одержанні ліків для лікування хвороби, асоційованої з експресією або активністю 11βHSD1 або MR. Даний винахід надає, зокрема, сполуки формули І: I або їх фармацевтично прийнятну сіль або проліки, де: Су являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L являє собою (CR12R13)q1, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2 або (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2; Q являє собою -(CR1R2)m-A; А являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; Ε являє собою -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2CO-, 3a 3b (CR R )n2OCO-, -(CR3аR3b)SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, (CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n3CONR3c-, 3a 3b 3c (CR R )n2NR CO- або групу формули: D1, D2, D3 і D4 кожний являють собою атом азоту або CR15; R1 і R2, кожний незалежно, являють собою атом водню або С1-8-алкіл; R3a і R3b, кожний незалежно, являють собою атом водню, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', атом галогену, С1-10-алкіл, С1-10-галогеналкіл, С2-10-алкешл, С2-10-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10-алкіл, С1-10-галогеналкіл, С210-алкеніл, С2-10-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилал 18 кіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений R16; R3c являє собою атом водню, С1-4-алкіл, С1-4галогеналкіл, С2-4-алкеніл, С2-4-алкініл або СО-(С14-алкіл); R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 і R11, кожний незалежно, являють собою атом водню, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', атом галогену, С1С1-10-галогеналкіл, С2-10-алкеніл, С2-1010-алкіл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10алкіл, С1-10-галогеналкіл, С2-10-алкеніл, С2-10алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений R14; або R4 і R5, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R14; або R6 і R7, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R14; або R8 і R9, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R14; 10 11 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-14-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R14; або R4 і R6, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ланцюжкову конденсовану циклоалкільну групу або 3-7ланцюжкову конденсовану гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R1 ; 6 8 або R і R , разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3-7-ланцюжкову конденсовану циклоалкільну групу або 3-7ланцюжкову конденсовану гетероциклоалкільну групу, яка необов'язково заміщена R14; або R4 і R9 разом утворюють С1-3-алкіленовий місток, який необов'язково заміщений R14; або R4 і R10 разом утворюють С1-3-алкіленовий місток, який необов'язково заміщений R14; або R6 і R10 разом утворюють С1-3-алкіленовий місток, який необов'язково заміщений R14; або R9 і R10 разом утворюють С1-3-алкіленовий місток, який необов'язково заміщений R14; R12 і R13, кожний незалежно, являють собою атом водню, атом галогену, С1-4-алкіл, С1-4галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd'; R14 являє собою атом галогену, С1-4-алкіл, С1-4галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, OR3', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', 19 NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd'; R15 являє собою атом водню, атом галогену, С1-4-алкіл, С1-4-галогеналкіл, арил, циклоалкіл, геa a тероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, OR , SR , b c'' d" a" b" C(O)R , C(O)NR R , C(O)OR , OC(O)R , OC(O)NRc''Rd", NRc"Rd", NRc"C(O)Rd", NRc"C(O)ORa", S(O)Rb", S(O)NRc''Rd", S(O)2Rb" або S(O)2NRc''Rd"; R16 являє собою атом галогену, С1-4-алкіл, С1-4галогеналкіл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, CN, NO2, OR3', SR3', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' або S(O)2NRc'Rd'; W, W' і W", кожний незалежно, відсутній або являє собою С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6алкіндіїл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe або NReCONRf, де згаданий С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6-алкіндіїл кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8-діалкіламіно; X, X' і X", кожний незалежно, відсутній або являє собою С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6алкіндіїл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкандіїл, С2-6алкендіїл, С2-6-алкіндіїл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену, оксогрупою, CN, NO2, ОН, С1-4-алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4-алкіламіно або С2-8діалкіламіно; Υ, Υ' і Υ", кожний незалежно, відсутній або являє собою С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6алкіндіїл, О, S, NRe, CO, COO, CONRe, SO, SO2, SONRe або NReCONRf, де згаданий С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6-алкіндіїл кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, ОН, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або С2-8-діалкіламіно; Ζ, Z' і Z", кожний незалежно, являють собою атом водню, атом галогену, CN, NO2, ОН, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-8-діалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксо-групою, С1-6алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С1-4галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, c d c d c d c OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)ORa, NRcS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd; де два -W-X-Y-Z, приєднані до одного атома, необов'язково утворюють 3-20-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"Z"; де два W'-X'-Y'-Z', приєднані до одного атома, необов'язково утворюють 3-20-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожний з 93036 20 яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"Z"; де -W-X-Y-Z є відмінним від атома водню; де -W'-X'-Y'-Z' є відмінним від атома водню; де -W"-X"-Y"-Z" є відмінним від атома водню; Ra, Ra' і Ra'', кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С1-6галогеналкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6алкілом, С1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарил алкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; Rb, Rb' і Rb'', кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6-алкілом, С1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; Rc і Rd, кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6-алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Rc і Rd, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7ланцюжкову гетероциклоалкільну групу; Rc' і Rd', кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6-алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Rc' і Rd', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7ланцюжкову гетероциклоалкільну групу; Rc'' і Rd'', кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6 21 алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6-алкілом, С1-6галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Rc'' і Rd'', разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7ланцюжкову гетероциклоалкільну групу; Re і Rf кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл, де згаданий С1-10-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С2-6-алкеніл, С2-6алкініл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл необов'язково заміщений атомом водню, ОН, аміно, атомом галогену, С1-6-алкілом, С1-6-галогеналкілом, арилом, арилалкілом, гетероарилом, гетероарилалкілом, циклоалкілом або гетероциклоалкілом; або Re і Rf, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-або 7-ланцюжкову гетероциклоалкільну групу; m дорівнює 0, 1, 2 або 3; n1 дорівнює 1, 2, 3 або 4; n2 дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; n3 дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; p дорівнює 0, 1 або 2; q1 дорівнює 0, 1 або 2; q2 дорівнює 0, 1 або 2; і r дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення, коли А являє собою арил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z' або гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; L являє собою SO2, SO2CH2 або СН2; і m дорівнює 0, то Су є відмінним від незаміщеного арилу, монозаміщеного арилу, незаміщеного гетероарилу або монозаміщеного гетероарилу. У деяких варіантах здійснення, коли А являє собою арил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z' або гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; L являє собою SO2, SO2CH2 або СН2; m дорівнює 0, і Су являє собою ди-, три-, тетра- або пента-заміщений арил або ди-, три-, тетра- або пента-заміщений гетероарил, потім згаданий ди-, три-, тетра- або пента-заміщений арил або ди-, три-, тетра- або пента-заміщений гетероарил заміщений щонайменше одним С1-6-алкілом і щонайменше одним атомом галогену. У деяких варіантах здійснення, коли А являє собою арил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z' або гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'; L являє собою SO2, SO2CH2 або СН2; і m дорівнює 0, тоді Су є відмінним від 2-хлор-6-метил-фенілу. 93036 22 У деяких варіантах здійснення, коли А являє собою феніл або 4-феноксифеніл; L являє собою SO2 або SO2CH2; і m дорівнює 0 або 1, тоді Су є відмінним від циклогексилу або 1,1-діоксотетрагідро-тієн-3-ілу. У деяких варіантах здійснення, коли Су являє собою арил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z або гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L являє собою SO2, SO2CH2 або СН2; і m дорівнює 0, тоді А є відмінним від тетрагідропіран-4-ілу, 2,3-дигідроінден2-ілу або 2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілу. У деяких варіантах здійснення, коли Су являє собою арил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z або гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z; L являє собою SO2, SO2CH2 або СН2; і m дорівнює 1, тоді А є відмінним від піридин-4-ілу, фенілу, 2-хлор-6фторфенілу, 4-метоксифенілу або 4феноксифенілу. У деяких варіантах здійснення, R3a і R3b, кожний незалежно, являють собою атом водню, атом галогену, С1-4-алкіл, С1-4-галогеналкіл, С2-4-алкеніл або С2-4-алкініл. У деяких варіантах здійснення, X, X' і X", кожний незалежно, відсутній або являє собою С1-6алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6-алкіндіїл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкандіїл, С2-6-алкендіїл, С2-6-алкіндіїл, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним одним або більше атомами галогену, оксо-групою, CN, NO2, OH, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно або C2-8-діалкіламіно. У деяких варіантах здійснення, Ζ, Ζ' і Z", кожний незалежно, являють собою атом водню, атом галогену, CN, NO2, ОН, С1-4-алкокси, С1-4галогеналкокси, аміно, С1-4-алкіламіно, С2-8діалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену, оксо-групою, С1-6-алкілом, С2-6алкенілом, С2-6-алкінілом, С1-4-галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, c d c a b NR C(O)R , NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, коли r дорівнює 1 і R4 і R5, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 3, 4, 5 або 6ланцюжкову гетероциклоалкільну групу, то m є відмінним від 1. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z, де W являє собою атом кисню або відсутній, X відсутній і Υ відсутній. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, триа 23 зиніл, фурил, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, піроло[2,3-d]піримідиніл або 1,3-бензотіазоліл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фураніл, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, шроло[2,3-d]піримідиніл або 1,3-бензотіазоліл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 атомами галогену, CN, NO2, С14-алкокси, гетероарилокси, С2-6-алкінілом, С1-4галогеналкокси, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, c d c d e C(O)NR R , NR R , NR S(O)2Rb, С1-4галогеналкілом, С1-6-алкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, де кожний зі згаданих С1-6-алкілу, арилу або гетероарилу є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену, С1-6алкілом, С1-4-галогеналкілом, CN. NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd або COORa. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фураніл, тієніл, тіазоліл, піразиніл, пуриніл, хіназолініл, хінолініл, ізохінолініл, піроло[2,3d]піримідиніл або 1,3-бензотіазоліл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з: атома галогену, CN, NO2, С1-4-алкокси, піридин-2-ілокси, піридин-3-ілокси, піридин-4-ілокси, С2-6-алкінілу, С1-4-галогеналкокси, NRcC(O)Rd, NRCC(O)OR3, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, С1-4-галогеналкілу, С1-6-алкілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3,6-тетрагідропіридинілу, 2-оксо-(2Н)піридинілу, 2-оксо-[1,3]оксазолідинілу, 2-оксопіролідинілу, піролідинілу, 2-оксопіперидинілу, і 2оксо-[1,3]оксазинанілу; де кожний зі згаданих С1-6алкілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3,6-тетрагідро-піридинілу, 2оксо-(2Н)-піридинілу, 2-оксо-[1,3]оксазолідинілу, 2оксо-піролідинілу, піролідинілу. 2-оксопіперидинілу або 2-оксо-[1,3]оксазинанілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, С1-6-алкілом, С1-4-галогеналкілом, CN, NO2, ORa, SRa, c d c d a C(O)NR R , NR C(O)R або COOR . У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, С1-6-алкілом або арилом, де згаданий С1-6-алкіл або арил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену, С1-6-алкілом, С1-4-галогеналкілом, CN, NO2, ORa або SRa. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, нафтил, піридил, піримідиніл, триазиніл, фурил або тієніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4алкокси, С1-4-галогеналкокси, С1-6-алкілом або арилом, де згаданий С1-6-алкіл або арил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену або С1-6-алкілом. 93036 24 У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, піридил, піримідиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою феніл, піридил, піримідиніл, хінолініл або ізохінолініл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-6-алкілом, С1-6галогеналкілом, С1-6-алкокси, -NReC(O)O-Z, C(O)O-Z або NReC(O)-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою піперидиніл, піролідиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл або піперазиніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою піперидиніл, піролідиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл або піперазиніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W-X-Y-Z. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою піперидиніл, піролідиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл або піперазиніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 арилами або гетероарилами, де кожний зі згаданих арилу або гетероарилу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4алкілом, фенілом, піридилом, С1-4-алкокси або С14-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою піперидиніл, піролідиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл, 2-оксо-[1,3]оксазинаніл або піперазиніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 фенілами, піридилом або хінолінілом, де кожний зі згаданих фенілу, піридинілу, хінолінілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4-алкілом, фенілом, С1-4-алкокси або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, Су являє собою піперидиніл, піролідиніл, 1,2,3,6тетрагідропіридиніл або піперазиніл, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 арилами, де згаданий арил необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, L являє собою (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2 або (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2. У деяких варіантах здійснення, L являє собою (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2. У деяких варіантах здійснення, L являє собою S, SO або SO2. У деяких варіантах здійснення, L являє собою SO2. У деяких варіантах здійснення, L являє собою CO. У деяких варіантах здійснення, L являє собою (CR12R13)q1. У деяких варіантах здійснення, L являє собою (CR12R13)q1 і q1 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. 25 У деяких варіантах здійснення, Q являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 атомами галогену, С1-4алкілом, CN, NRcC(O)Rd або NReS(O)2Rb. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою феніл, піридил або хінолініл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, С1-4-алкілом, CN, NRcC(O)Rd або NReS(O)2Rb. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, С1-4алкокси, CN, С1-4-алкілом, -О-гетероарилом, -(С1-4алкіл)-СN, COORa, C(O)NRcRd або NRcC(O)ORa. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклопропіл, циклогексил, циклогептил, адамантил, тетрагідро-2Н-піраніл або піперидиніл, кожний необов'язково заміщений одним ОН, С1-4-алкокси, CN, С1-4-алкілом, -О-гетероарилом, -(С1-4-алкіл)-СН COORa, C(O)NRcRd або NRcC(O)ORa. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, атомом галогену, CN, С1-4-алкілом, С1-4-алкокси, NReCOO(С1-4-aлкіл), NReCO(С1-4-aлкiл), арилом, гетероарилом, -О-арилом, -О-гетероарилом або (С1-4-алкіл)-ОН. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, -Огетероарилом або C(O)O-Z'. У деяких варіантах здійснення. Q являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два зі згаданих щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до того ж атому і, разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-20-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z". У деяких варіантах здійснення, Q являє собою феніл, піридил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, інданіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталін, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою феніл, піридил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або адамантил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, атомом галогену, С1-6-алкілом, -О-гетероарилом або C(O)O-Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклогексил, заміщений в 4-ому положенні щонайменше одним -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою циклогексил, заміщений в 4-ому положенні з щонайменше одним ОН, CN або -O-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, Q являє собою -(CR1R2)m-A і m дорівнює 1, 2 або 3. 93036 26 У деяких варіантах здійснення, Q являє собою -(CR1R2)m-A і m дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення, А являє собою арил або гетероарил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою арил, необов'язково заміщений 1,2, 3, 4 або 5-W'X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 -W-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, атомом галогену, CN, С1-4-алкілом, С1-4-алкокси, NReCOO(С1-4-aлкіл), NReCO(С1-4-алкіл), арилом, гетероарилом, -О-арилом, -О-гетероарилом або (С1-4-алкіл)-ОН. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або адамантил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, атомом галогену, С1-6алкілом, -О-гетероарилом або C(O)O-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або адамантил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, атомом галогену, С1-6алкілом, -О-гетероарилом або С(О)О-(С1-4-алкіл). У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, -Огетероарилом або C(О)O-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, -Огетероарилом або С(О)О-(С1-4-алкіл). У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклоалкіл або гетероциклоалкіл, кожний заміщений щонайменше двома -W'-X'-Y'-Z', де два зі згаданих щонайменше двох -W'-X'-Y'-Z' приєднані до того ж атому і, разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють 3-20-ланцюжкову циклоалкільну або гетероциклоалкільну групу, кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 -W"-X"-Y"-Z". У деяких варіантах здійснення, А являє собою феніл, піридил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, інданіл або 1,2,3,4-тетрагідронафталін, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 -W'-X'-Y'Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою феніл, піридил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або адамантил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, атомом галогену, С1-6-алкілом, -О-гетероарилом або C(O)O-Z'. 27 У деяких варіантах здійснення, А являє собою феніл, піридил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил або адамантил, кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 ОН, CN, атомом галогену, С1-6-алкілом, -О-гетероарилом або С(О)О-(С1-4-алкіл). У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклогексил, заміщений в 4-ому положенні щонайменше одним -W'-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, А являє собою циклогексил, заміщений в 4-ому положенні щонайменше одним ОН, CN або -O-X'-Y'-Z'. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою метилен, етилен або пропілен. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою етилен. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою -(CR3aR3b)n3CONR3c- або -(CR3aR3b)n2NR3cCO-. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою -CONR3с-. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою -CONR3c-, де R3c являє собою атом водню, С1-4алкіл або СО-(С1-4-алкіл). У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою -CONH-. У деяких варіантах здійснення, Ε являє собою групу формули: У деяких варіантах здійснення, D1, D2, D3 і D4 кожний являють собою CR15. У деяких варіантах здійснення, один або два з D1, D2, D3 і D4 являють собою атом азоту. У деяких варіантах здійснення, R4, R5, R6, R7, 8 R , R9, R10 і R11, кожний незалежно, являють собою атом водню, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', c' d' c' d' c' a' c' b' OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)0R , S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd; ORb', SRb', С1-10-алкіл, С1-10-галогеналкіл, С2-10-алкеніл, С2-10-аліакт, арил, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклоалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл або гетероциклоалкілалкіл. У деяких варіантах здійснення, R4, R5, R6, R7, 8 R , R9, R10 і R11, кожний незалежно, являють собою атом водню, С1-10-алкіл або С1-10-галогеналкіл. У деяких варіантах здійснення, R4, R5, R6, R7, 8 R , R9, R10 і R11 кожний являють собою атом водню. У деяких варіантах здійснення, R3a і R3b кожний являють собою атом водню. У деяких варіантах здійснення, r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, r дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, сума q1 і q2 дорівнює 0, 1 або 2. У деяких варіантах здійснення, сума q1 і q2 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, R12 і R13 кожний являють собою атом водню. У деяких варіантах здійснення, щонайменше один з R1 і R2 являє собою С1-4-алкіл. У деяких варіантах здійснення, m дорівнює 0. 93036 28 У деяких варіантах здійснення, m дорівнює 1 або 2. У деяких варіантах здійснення, n1 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, n1 дорівнює 2. У деяких варіантах здійснення, n2 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, n2 дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, n3 дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, n3 дорівнює 1, 2, 3 або 4; У деяких варіантах здійснення, p дорівнює 0. У деяких варіантах здійснення, p дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою -NReC(O)O-Z, C(O)O-Z, -NReC(O)-Z, -CO-Z, -SO-Z, -SO2-Z, SONRe-Z, -NReCONRf-Z, атом галогену, CN, NO2, OH, С1-4-алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4алкіламіно, С2-8-діалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксо-групою, С1-6алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С1-4галогеналкілом, арил ом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, c d c d c d c OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою -NНС(О)О-С1-4-алкіл, -NНС(О)О-С1-4-алкініл, -С(О)О-С1-4-алкіл, -NНС(О)С1-4-алкіл, -NНС(О)-С3-9-циклоалкіл, атом галогену, CN, NO2, ОН, С1-4-алкокси, С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-4-алкіламіно, С2-8-діалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксогрупою, С1-6алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С1-4галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, c d c d c d c OC(0)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою атом галогену, CN, С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, С1-6-алкокси, NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z або арил, де згаданий арил є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою атом галогену, CN, С1-4-алкіл, С1-4-галогеналкіл, С1-4-алкокси, NHC(O)O-(С1-4-алкіл), -NHС(О)О-(С1-4-алкініл), С(О)О-(С1-4-алкіл), -NНС(О)-(С1-4-алкіл), -NНС(О)(С3-9-циклоалкіл) або феніл, де згаданий феніл є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою атом галогену, CN, NO2, С1-4-алкокси, гетероарилокси, С2-6-алкініл, С1NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, 4-галогеналкокси, c d c d e b C(O)NR R , NR R , NR S(O)2R , С1-4-галогеналкіл, С1-6-алкіл, гетероциклоалкіл, арил або гетероарил, 29 де кожний зі згаданих С1-6-алкілу, арилу або гетероарилу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, С1-6-алкілом, С1-4-галогеналкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(O)Rd або a COOR . У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою атом галогену, CN, NO2, С1-4-алкокси, піридин-2-ілокси, піридин-3ілокси, піридин-4-ілокси, С2-6-алкініл, С1-4галогеналкокси, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, С1-4-галогеналкіл, С1-6-алкіл, феніл, піридил, піримідиніл, ізоксазоліл, піразоліл, 1,2,3,6-тетрагідро-піридиніл, 2-оксо-(2Н)піридиніл, 2-оксо-[1,3]оксазолідиніл, 2-оксопіролідиніл, піролідиніл, 2-оксопіперидиніл або 2оксо-[1,3]оксазинаніл, де кожний зі згаданих С1-6алкілу, фенілу, піридилу, піримідинілу, ізоксазолілу, піразолілу, 1,2,3,6-тетрагідро-піридинілу, 2оксо-(2Н)-піридинілу, 2-оксо-[1,3]оксазолідинілу, 2оксо-піролідинілу, піролідинілу, 2-оксопіперидинілу або 2-оксо-[1,3]оксазинанілу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, С1-6-алкілом, С1-4-галогеналкілом, CN, NO2, ORa, SRa, c d c d a C(O)NR R , NR C(O)R або COOR . У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою арил або гетероарил, де кожний зі згаданих арилу або гетероарилу необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4-алкілом, фенілом, піридилом, С1-4алкокси або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, -W-X-Y-Z, кожний незалежно, являє собою феніл, піридил або хінолініл, де кожний зі згаданих фенілу, піридилу, хінолінілу є необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 атомами галогену, CN, С1-4-алкілом, фенілом, С1-4алкокси або С1-4-галогеналкілом. У деяких варіантах здійснення, -W'-X'-Y'-Z, кожний незалежно, являє собою ОН, CN, атом галогену, С1-6-алкіл, С1-6-галогеналкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -OZ', -C(O)-Z' або -C(O)O-Z', де згаданий С1-6-алкіл, арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксо-групою, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С26-алкінілом, С1-4-галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, c 3 b c d NR C(O)OR , S(O)R , S(O)NR R , S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, -W'-X'-Y'-Z, кожний незалежно, являє собою ОН, С1-4-алкокси, CN, С1-4-алкіл, -О-гетероарил, -(С1-4-алкіл)-СN, COORa, C(O)NRcRd або NRcC(O)ORa. У деяких варіантах здійснення, -W'-X'-Y'-Z, кожний незалежно, являє собою атом галогену, С1-4алкіл, CN, NRcC(O)Rd або NReS(O)2Rb. У деяких варіантах здійснення, -W'-X'-Y'-Z, кожний незалежно, являє собою ОН, CN, атом галогену, С1-6-алкіл, -О-гетероарил або C(O)O-Z'. У деяких варіантах здійснення, -W'-X'-Y'-Z, кожний незалежно, являє собою ОН, CN, атом галогену, С1-6-алкіл, -О-гетероарил або -С(О)О-С1-4алкіл. 93036 30 У деяких варіантах здійснення, кожний -W"-X"Y"-Z" являє собою атом галогену, CN, NO2, ОН, С1С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-44-алкокси, алкіламіно, С2-8-ДІалкіламіно, NReS(O)2Rb, С1-6алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С16-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксогрупою, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6алкінілом, С1-4-галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, кожний -W"-X"Y"-Z" являє собою атом галогену, CN, NO2, ОН, С1С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-44-алкокси, алкіламіно, С2-8-ДІалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл, де згаданий С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 атомами галогену, оксо-групою, С1-6алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С1-4галогеналкілом, арилом, циклоалкілом, гетероарилом, гетероциклоалкілом, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, c d c d c d c OC(O)NR R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb або S(O)2NRcRd. У деяких варіантах здійснення, кожний -W"-X"Y"-Z" являє собою атом галогену, CN, NO2, ОН, С1С1-4-галогеналкокси, аміно, С1-44-алкокси, алкіламіно, С2-8-діалкіламіно, С1-6-алкіл, С2-6алкеніл, С2-6-алкініл, арил, циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл. У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу II: lI У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу lllа: llIa У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу lllb: 31 93036 32 lIlb lVc У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу lllс: У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу IV, формулу IVa, формулу IVb, або формулу IVc, де R3c являє собою атом водню, С1-4-алкіл або СО-(С1-4-алкіл). Далі, у деяких варіантах здійснення, R3c являє собою атом водню. У різних місцях у даному описі, замісники у сполуках за винаходом об'єднані у групи або у діапазони. Спеціально припускають, що винахід включає кожний член таких груп і діапазонів і будьяку індивідуальну підкомбінацію. Наприклад, термін "С1-6-алкіл" спеціально призначений вперше описувати окремо метил, етил, С3-алкіл, С4-алкіл, С5-алкіл і С6-алкіл. Далі, буде прийнято до уваги, що визначені характеристики винаходу, які, для ясності, описані у контексті окремих варіантів здійснення, також можуть бути представлені у комбінації в окремому варіанті здійснення. Навпаки, різні характеристики винаходу, які, скорочено, описані у контексті окремого варіанту здійснення, можуть також бути представлені окремо або у будь-якій придатній підкомбінації. Термін "n-ланцюжковий", де n являє собою ціле число, типово описує число атомів, що утворюють цикл, у фрагменті, де число атомів, що утворюють цикл, дорівнює n. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад 6-ланцюжкового гетероциклоалкільного циклу і 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-ланцюжкової циклоалкільної групи. Застосовуваний тут термін "алкіл" повинен означати насичену вуглеводневу групу, яка є лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають в себе метил (Me), етил (Εt), пропіл (наприклад, N-пропіл та ізопропіл), бутил (наприклад, N-бутил, ізобутил, трет-бутил), пентил (наприклад, N-пентил, ізопентил, неопентил), і подібні. Алкільна група може містити від 1 до приблизно 20, від 2 до приблизно 20, від 1 до приблизно 10, від 1 до приблизно 8, від 1 до приблизно 6, від 1 до приблизно 4 або від 1 до приблизно 3 атомів вуглецю. Термін "алкандіїл" стосується двовалентної алкільної зв'язувальної групи. Застосовуваний тут термін "алкеніл" стосується алкільної групи, що має один або декілька подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкенільних груп включають в себе етеніл, пропеніл, циклогексеніл, і подібні. Термін "алкендіїл" стосується двовалентної зв'язувальної алкенільної групи. Застосовуваний тут термін "алкініл" стосується алкільної групи, що має один або декілька потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Приклади алкінільних груп включають в себе етиніл, пропініл, і lIlc У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу IV: lV У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу IVa: lVa У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу IVb: lVb У деяких варіантах здійснення, сполуки за винаходом мають формулу IVc: 33 подібні. Термін "алкіндіїл" стосується двовалентної зв'язувальної алкінільної групи. Застосовуваний тут термін "галогеналкіл" стосується алкільної групи, що має один або декілька галогенних замісників. Приклади галогеналкільних груп включають в себе CF3, C2F5, CHF2, ССl3, СНСl2, С2Сl5 і подібні. Застосовуваний тут термін "арил" стосується моноциклічних або поліциклічних (наприклад таких, які мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) ароматичних вуглеводнів, таких як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл, і подібні. У деяких варіантах здійснення, арильні групи мають від 6 до приблизно 20 атомів вуглецю. Застосовуваний тут термін "циклоалкіл" стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклічні алкільні, алкенільні і алкінільні групи. Циклоалкільна група може включати моно- або поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) групи. Атоми вуглецю, що утворюють цикл, циклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо- або сульфідогрупою. Приклади циклоалкільних груп включають в себе циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатриєніл, норборніл, норпініл, норкарніл, адамантил, і подібні. Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які мають один або декілька ароматичних циклів, конденсованих (тобто таких, що мають зв'язок одночасно з) з циклоалкільним циклом, наприклад, бензо-або тієнільні похідні пентану, пентену, гексану і подібні. Застосовуваний тут термін "гетероарил" стосується ароматичного гетероциклу, який має щонайменше один гетероатом серед циклічних атомів, такий як сірка, кисень або азот. Гетероарильні групи включають моноциклічні і поліциклічні (наприклад такі, що мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) системи. Приклади гетероарильних груп включають в себе, без обмеження, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, фурил, хіноліл, ізохіноліл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, індоліл, пірил, оксазоліл, бензофурил, бензотієніл, бензтіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, індазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, ізотіазоліл, бензотієніл, пуриніл, карбазоліл, бензімідазоліл, індолініл і подібні. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і у наступних варіантах здійснення, від близько 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7, або від 5 до 6 атомів, що утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення, гетероарильна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3, або від 1 до 2 гетероатомів. Застосовуваний тут термін "гетероциклоалкіл" стосується неароматичних гетероциклів, включаючи циклічні алкільні, алкенільні і алкінільні групи, в яких один або декілька атомів вуглецю, що утворюють цикл, замінені гетероатомом, таким як атом кисню, азоту або сірки. Гетероциклоалкільні групи включають в себе моноциклічні і поліциклічні (на 93036 34 приклад такі, які мають 2, 3 або 4 конденсованих цикли) системи. Приклади "гетероциклоалкільних" груп включають в себе морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, 2,3-дигідробензофурил, 1,3-бензодіоксол, бензо1,4-діоксан, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл і подібні. Атоми вуглецю, що утворюють цикл, і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо- або сульфідо-групою. Також включені у визначення гетероциклоалкілу фрагменти, які мають один або декілька ароматичних циклів, конденсованих (тобто таких, що мають зв'язок одночасно з) з неароматичним гетероциклічним циклом, наприклад фталімідил, нафталімідил, і бензопохідні гетероциклів, такі як індоленові та ізоіндоленові групи. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю, і у наступних варіантах здійснення від близько 3 до приблизно 20 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група має від 3 до приблизно 14, від 4 до приблизно 14, від 3 до приблизно 7, або 5-6 атомів, що утворюють цикл. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група має від 1 до приблизно 4, від 1 до приблизно 3 або від 1 до 2 гетероатомів. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить 0-3 подвійних або потрійних зв'язки. У деяких варіантах здійснення, гетероциклоалкільна група містить 0-2 подвійних або потрійних зв'язки. Застосовуваний тут термін "атом галогену" або "галоген" включає в себе фтор, хлор, бром і йод. Застосовуваний тут термін "алкокси" стосується -О-алкільної групи. Приклади алкокси груп включають в себе метокси, етокси, пропокси (наприклад, N-пропокси та ізопропокси), трет-бутокси і подібні. Застосовуваний тут термін "галогеналкокси" стосується -О-галогеналкільної групи. Прикладом галогеналкокси групи є OCF3. Застосовуваний тут термін "гетероарилокси" стосується -О-гетероарилу. Прикладом гетероарилокси є піридин-2-ілокси [тобто, -О-(піридин-2іл)]. Застосовуваний тут термін "арилалкіл" стосується алкілу, заміщеного арилом і "циклоалкілалкіл" стосується алкілу, заміщеного циклоалкілом. Прикладом арилалкільної групи є бензил. Застосовуваний тут термін "аміно" стосується NH2. Застосовуваний тут термін "алкіламіно" стосується аміно групи, заміщеної алкільною групою. Застосовуваний тут термін "діалкіламіно" стосується аміно групи, заміщеної двома алкільними групами. Сполуки, описані тут, можуть бути асиметричними (наприклад такими, що мають один або декілька стереоцентрів). Маються на увазі всі стереоізомери, такі як енантіомери і діастереомери, поки не вказано інше. Сполуки за даним винаходом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. У техніці відомі способи, як одержати 35 оптично активні форми з оптично активних вихідних речовин, такі як метод розщеплення рацемічної суміші або шлях стереоселективного синтезу. Багато геометричних ізомерів олефінів, C=N подвійних зв'язків, і подібного, також можуть бути присутніми у сполуках, описаних тут, і всі такі стабільні ізомери розглядаються у даному винаході. Цис і транс-геометричні ізомери сполук за даним винаходом описані і можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або як окремі ізомерні форми. Розщеплення рацемічних сумішей сполук може бути проведене за будь-яким з численних способів, відомих у техніці. Приклад способу включає в себе фракційну перекристалізацію із застосуванням хіральної розщеплюючої кислоти, яка оптично активна, солеутворюючої органічної кислоти. Прийнятні розщеплюючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, такі як D- і L-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різних оптично активних камфорсульфонових кислот, таких як βкамфорсульфонова кислота. Інші розщеплюючі агенти, придатні для способів фракційної кристалізації, включають стереоізомерно чисті форми альфа-метилбензиламіну (наприклад, S- і Rформи або діастереомерно чисті форми), 2фенілгліцинол, норефедрин, ефедрин, Nметилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2діаміноциклогексан і подібні. Розщеплення рацемічних сумішей також може бути проведене шляхом елюювання на колонці, заповненій оптично активним розщеплюючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Прийнятна елюююча композиція розчинників може бути визначена фахівцем у даній галузі. Сполуки за винаходом також включають в себе таутомерні форми, такі як кето-енольні таутомери. Сполуки за винаходом далі включають в себе гідрати і сольвати, також як безводні і несольватовані форми. Сполуки за винаходом також можуть включати всі ізотопи атомів, присутніх у напівпродуктах або кінцевих сполуках. Ізотопи включають в себе атоми, що мають ті самі атомні номери, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають в себе тритій і дейтерій. Фраза "фармацевтично прийнятний" тут використовується для позначення тих сполук, речовин, композицій і/або форм дозування, які, у межах встановленого лікарем діагнозу, прийнятні для застосування у контакті з тканинами пацієнтів і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, що відповідає значному співвідношенню перевага-ризик. Даний винахід також включає в себе фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних тут. Застосовуваний тут термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних вперше описаних сполук, де вихідна сполука модифікується шляхом конвертування існуючої кислоти або основи в її сольову форму. Приклади фармацевтично прийн 93036 36 ятних солей включають в себе, без обмеження, солі мінеральної або органічної кислоти з основними залишками, такими як аміни; лужні або органічні солі з кислотним залишком, таким як карбонові кислоти; і подібні. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом включають в себе традиційні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідної сполуки, що утворюються, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічний кислот. Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, традиційними хімічними способами. Загалом, такі солі можуть бути одержані реакцією кислоти або основи у вільних формах цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші; загалом, неводні середовища, подібні до простого ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу, є переважними. Перелік придатних солей наведений у Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985. p.1418 і Journal of Pharmaceutical Science, 66. 2 (1977), кожний з яких включений сюди як посилання. Даний винахід також включає в себе проліки описаних тут сполук. Застосовуваний тут термін "проліки" стосується будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активні вихідні ліки при призначенні ссавцеві-суб'єкту. Проліки можуть бути одержані модифікуванням функціональних груп, присутніх у сполуках, таким способом, що модифікуючі групи відщеплюються, або у стандартних перетвореннях, або in vivo, до вихідних сполук. Проліки включають в себе сполуки, в яких гідроксильні, аміно, сульфгідридні або карбоксильні групи зв'язуються з будь-якою групою таким чином, що при призначенні ссавцеві-суб'єкту, розщеплюються з утворенням, відповідно, вільної гідроксильної, аміно, сульфгідридної або карбоксильної групи. Приклади проліків включають в себе, без обмеження, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртової і амінної функціональних груп у сполуках за винаходом. Одержання і застосування проліків обговорюються у Т. Higuchi і V. Stella, "Pro-drags as Novel Delivery Systems", Vol.14 of A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers In Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association і Pergamon Press, 1987; обидва з яких включені як посилання. Синтез Нові сполуки за даним винаходом можуть бути одержані різноманітними шляхами, відомими для фахівця у галузі органічного синтезу. Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані із застосуванням способів, які описані нижче, разом з синтетичними способами, відомими у галузі синтетичної органічної хімії або варіюванням їх, що буде високо оцінено фахівцями у даній галузі. Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані з легко доступних вихідних речовин із застосуванням наступних загальних способів і методик. Буде високо оцінено, що, якщо надані типові або переважні умови процесу (тобто, температури реакції, час, мольні співвідношення 37 реактантів, розчинників, тиску і т.д.); то інші умови процесу також можуть бути застосовані, доки не вказано інше. Оптимальні реакційні умови можуть варіювати в залежності від особливостей реактантів або застосованого розчинника, але такі умови можуть бути визначені фахівцем у даній галузі стандартними процедурами оптимізації. Способи, описані тут, можуть контролюватися відповідно до будь-якого придатного способу, відомого у техніці. Наприклад, утворення продукту може контролюватися спектроскопічними методами, такими як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (наприклад, 1H- або 13С-), інфрачервоною спектроскопією, спектрометрією (наприклад, в ультрафіолетовому і видимому діапазонах) або мас-спектрометрією або методом хроматографії, такої як рідинна хроматографія високого розрізнення (HPLC), або тонкошаровою хроматографією. Одержання сполук може включати захист і видалення різних хімічних груп. Необхідність для захисту і видалення, і вибору відповідних захисних груп може бути легко визначена фахівцем у даній галузі. Хімія захисних груп може бути знайдена, наприклад, в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., Wiley & Sons, 1991; яка включена як посилання. Реакції у способах, описаних тут, можуть бути проведені у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем у галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті нереакційноздатними з вихідними речовинами (реактантами), інтермедіатами або продуктами при температурах, при яких проводяться реакції, тобто, температурах, які можуть знаходиться у діапазоні від температури замерзання розчинника до температури його кипіння. Дана реакція може бути проведена в одному розчиннику або суміші більш ніж одного розчинника. В залежності від особливостей реакційної стадії, можуть бути вибрані розчинники, придатні для окремої реакційної стадії. Сполуки за винаходом можуть бути одержані, наприклад, із застосуванням реакційних шляхів і методик, описаних нижче. Сполуки за винаходом можуть бути стандартно одержані способом, представленим на схемі 1. Реагенти формули 1-1 (X являє собою відхідну групу, таку як атом галогену) можуть бути введені у реакцію з амінами формули 1-2 (або їх солями) у відповідному розчиннику (наприклад, СН2Сl2) і не 93036 38 обов'язково у присутності основи, такої як діізопропілетиламін для одержання бажаних продуктів 1-3. Наприклад, сульфонілхлориди формули 1-4 можуть бути введені у реакцію з амінами формули 1-2 для одержання сульфоніл-заміщених сполук формули 1-5. Серії спіроциклічних амінів формули 2-8 можуть бути одержані відповідно до методики, представленої на схемі 2. N-захищений 2-1 (Рr являє собою аміно-захисну групу, таку як Вос) можуть бути оброблені основою, такою як LDA, при низькій температурі у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з подальшим додаванням 1-бром-3метил-2-бутену (2-2). Одержаний інтермедіат (2-3) може бути оброблений озоном і потім відновлений метилсульфідом для одержання альдегіду 2-4. Відновлювальне амінування 2-4 з амінами 2-5 може бути проведене у розчиннику, такому як метанол, і з застосуванням відновлювального агента, такого як триацетоксиборогідрид натрію, і продукт 2-6 може бути циклізований у присутності основи, такої як ізопропілмагнійбромід для одержання лактаму 2-7, який при кислотному відщепленні Восгрупи приводить до необхідного аміну 2-8. 39 93036 40 Серії амінів формули 3-7 можуть бути одержані відповідно до методики, представленої на схемі 3. Обробка Вос-захищеного етилового ефіру ніпекотинової кислоти 3-1 основою, такою як LDA, при низькій температурі у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, з подальшим додаванням 1-бром-3метил-2-бутену, може приводити до інтермедіату 3-2, який може бути оброблений озоном з подальшим відновленням метил сульфідом для одержання альдегіду 3-3. Відновлювальне амінування 3-3 з амінами 3-4 (де Q1, наприклад, являє собою заміщений або незаміщений циклоалкіл або арил) може бути проведене у розчиннику, такому як метанол, і з застосуванням відновлювального агента, такого як триацетоксиборогідрид натрію. Одержаний інтермедіат 3-5 може бути циклізований у присутності основи, такої як ізопропілмагній бромід для одержання лактаму 3-6, який, при кислотному відщепленні Вос-групи, приводить до необхідного піперидину 3-7. Серії піперидинів 4-4 можуть бути одержані способом, представленим на схемі 4. Сполука 4-1 може бути легко конвертована у спірогідантоїн 4-2 в умовах Бухерера-Бергса, із застосуванням, на приклад, карбонату амонію і ціаніду натрію або ціаніду калію у водному етанолі. Алкілування сполуки 4-2 одним еквівалентом алкілгалогеніду QX (X являє собою відхідну групу, таку як атом гало 41 93036 42 гену) у присутності карбонату калію у DMF, з подальшим другим алкілуванням дією R3cX (X являє собою відхідну групу, таку як атом галогену), у присутності гідриду натрію у DMF, приводить до заміщених гідантоїнів 4-3, які при кислотному відщепленні Вос-групи приводять до бажаних піперидинів 4-4. Альтернативно, обробка сполуки 5-1 алкіламінами R3cNH2 і ціанідом натрію може приводити до алкілованих похідних гідантоїну 5-2. Ароматичні заміщені гідантоїни 5-4 можуть бути одержані поєднанням зі сполуками 5-2 з ароматичними бороновими кислотами або ароматичними галогенідами 5-3 у присутності каталізатора. Кислотне розщеплення Вос-групи приводить до бажаних піперидинів 5-4 (Схема 5). У наступному альтернативному шляху, піперидини 6-6 також можуть бути одержані способом, представленим на схемі 6. Захищена амінокислота 6-1 може поєднуватися з аміном Q-NH2 із застосуванням зшивального агента, такого як ВОР, для одержання сполуки 6-2, яка, у свою чергу, може бути гідрована у присутності Pd-каталізатора для одержання сполуки 6-3. Сполука 6-3 може бути оброблена метил хлорформіатом і основою, такою як триетиламін у СН2СІ2, для завершення закривання циклу і утворення гідантоїну 6-4. Як описано раніше, N-алкілування R3cX (X являє собою відхідну групу, таку як атом галогену) може приводити до сполук формули 6-5 і кислотне розщеплення може приводити до сполук формули 6-6. 43 Способи Сполуки за винаходом можуть модулювати активність 11βHSD1 і/або MR. Термін "модулювати" означає здатність збільшувати або зменшувати активність ензиму або рецептора. Відповідно до цього, сполуки за винаходом можуть бути застосовані у способах модулювання 11βHSD1 і/або MR контактуванням ензиму або рецептора з будь-якою однією або декількома описаними тут сполуками або композиціями. У деяких варіантах здійснення, сполуки за даним винаходом можуть діяти як інгібітори 11βHSD1 і/або MR. У наступних варіантах здійснення, сполуки за винаходом можуть бути застосовані для модулювання активності 11βHSD1 і/або MR у пацієнта, який має необхідність модулювання ензиму або рецептора, шляхом призначення модулюючої кількості сполуки за винаходом. Даний винахід далі надає способи інгібування конверсії кортизону у кортизол у клітині або інгібування продукції кортизолу у клітині, де конверсія в або продукція кортизолу є опосередкованими, щонайменше частково, активністю 11βHSD1. Способи вимірювання швидкостей конверсії кортизону у кортизол і назад, також як способи вимірювання рівнів кортизону і кортизолу у клітинах, є стандартною процедурою у техніці. Даний винахід далі надає способи збільшення чутливості клітини до інсуліну контактуванням клітини зі сполукою за винаходом. Способи вимірювання чутливості до інсуліну є стандартною процедурою у техніці. Даний винахід далі надає способи лікування хвороби, асоційованої з активністю або експресією, включаючи ненормальну активність і надекспресію, 11βHSD1 і/або MR у індивідуума (наприклад, пацієнта) призначенням пацієнту, який потребує лікування, терапевтично ефективної кількості або дози сполуки за даним винаходом або її фармацевтичної композиції. Приклади хвороб можуть включати будь-яку хворобу, розлад або стан, тобто прямо або опосередковано пов'язані з експресією або активністю ензиму або рецептора. 11βHSD1-асоційована хвороба також може включати в себе будь-яку хворобу, розлад або стан, якому можна запобігти, поліпшити або зупинити у розвитку модулюванням ензиматичної активності. 93036 44 Приклади 11βHSD1-асоційованих хвороб включають в себе ожиріння, діабет, толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію, гіпертонію, гіперліпемію, пізнавальний занепад, деменцію, депресію (наприклад, психотичну депресію), глаукому, серцево-судинні розлади, остеопороз і запалення. Далі, приклади 11βHSD1асоційованих хвороб включають в себе метаболічний синдром, діабет 2-го типу, надлишок андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм) і синдром полікістозного яєчника (PCOS). Даний винахід далі надає способи модулювання MR-активності контактуванням MR зі сполукою за винаходом, її фармацевтично прийнятною сіллю, проліками або їх композицією. У деяких варіантах здійснення, модулювання може являти собою інгібування. У наступних варіантах здійснення, представлені способи інгібування зв'язування альдостерону з MR (необов'язково у клітині). Способи вимірювання MR-активності та інгібування зв'язування альдостерону є стандартною процедурою у техніці. Даний винахід далі надає способи лікування хвороби, асоційованої з активністю або експресією MR. Приклади хвороб, асоційованих з активністю або експресією MR, включають в себе, без обмеження, гіпертонію, також як серцево-судинні, ниркові, і запальні патології, такі як серцева недостатність, атеросклероз, артеріосклероз, хвороба коронарних артерій, тромбоз, ангіна, хвороба периферичних судин, ушкодження судинної стінки, інсульт, дисліпідемія, гіперліпопротеїнемія, діабетична дисліпідемія, змішана дисліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, і захворювання, пов'язані з діабетом 1-го типу, діабетом 2-го типу, метаболічним синдромом, ожирінням, резистентністю до інсуліну і загальним альдостеронопосередкованим ушкодженням органу-мішені. Застосовуваний тут термін "клітина" призначений позначати клітину, яка знаходиться in vitro, ex vivo або in vivo. У деяких варіантах здійснення, ex vivo клітина може бути частиною тканинного зразка, який дістали з організму, такого як ссавець. У деяких варіантах здійснення, in vitro клітина може бути клітиною у клітинній культурі. У деяких варіантах здійснення, in vivo клітина являє собою кліти 45 ну, яка живе в організмі, такому як ссавець. У деяких варіантах здійснення, клітина являє собою адипоцит, панкреатичну клітину, гепатоцит, нейрон або клітину, що формує око. Застосовуваний тут термін "контактування" стосується зв'язування разом вказаних фрагментів в in vitro системі або in vivo системі. Наприклад, "контактування" 11βHSD1 ензиму зі сполукою за винаходом включає в себе призначення сполуки за даним винаходом індивідууму або пацієнту, такому як людина, який має 11βHSD1, також як, наприклад, введення сполуки за винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, що містить 11βHSD1 ензим. Застосовуваний тут термін "індивідуум" або "пацієнт," які застосовуються, замінюючи один одного, стосується будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, велику рогату худобу, овець, коней або приматів, і найбільш переважно людей. Застосовувана тут фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що проявляє біологічну або медичну реакцію у тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, яка є шуканою дослідником, ветеринаром, практикуючим лікарем або іншим клініцистом, що включає в себе один або декілька з наступних пунктів: (1) запобігання хворобі; наприклад, запобігання хворобі, стану або розладу у індивідуума, який може бути схильний до хвороби, стану або розладу, але вони поки не мають місця або не показують патології або симпатології хвороби (необмежувальними прикладами є запобігання метаболічному синдрому, гіпертонії, ожирінню, резистентності до інсуліну, гіперглікемії, гіперліпідемії, діабету 2-го типу, надлишку андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм) і синдрому полікістозного яєчника (PCOS)); (2) блокування хвороби; наприклад, блокування хвороби, стану або розладу у індивідуума, який має або проявляє патологію або симпатологію хвороби, стану або розладу (тобто, зупинка подальшого розвитку патології і/або симпатології), таке як блокування розвитку метаболічного синдрому, гіпертонії, ожиріння, резистентності до інсуліну, гіперглікемії, гіперліпемії, діабету 2-го типу, надлишку андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм) або синдрому полікістозного яєчника (PCOS), стабілізації від вірусного навантаження у випадку вірусної інфекції; і (3) ослаблення хвороби; наприклад, ослаблення хвороби, стану або розладу у індивідуума, який має або проявляє патологію або симпатологію хвороби, стану або розладу (тобто, обернення патології і/або симпатології), таке як зменшення тяжкості метаболічного синдрому, гіпертонії, ожиріння, резистентності до інсуліну, гіперглікемії, гіперліпідемії, діабету 2-го типу, надлишку андрогенного гормону (гірсутизм, менструальна нерівномірність, гіперандрогенізм) і синдрому полікісто 93036 46 зного яєчника (PCOS) або зменшення вірусного навантаження у випадку вірусної інфекції. Фармацевтичні рецептури і форми дозування При застосуванні як фармацевтичних препаратів, сполуки формули І можуть призначатися у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можуть бути одержані способом, добре відомим у фармацевтичній техніці, і можуть бути призначені різноманітними шляхами, в залежності від того, бажане місцеве або системне лікування, і від області, яка піддається лікуванню. Призначення може бути місцевим (включаючи очне і до слизових оболонок, включаючи внутрішньоносове, вагінальне і ректальне надходження), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, включаючи дію розпилювача; внутрішньотрахеальним, внутрішньоносовим, епідермальним і черезшкірним), очним, оральним або парентеральним. Способи очного надходження можуть включати місцеве призначення (краплі для очей), субкон'юнктивальне, періокулярне, ін'єкцію у склоподібне тіло або введення за допомогою катетера-балона або очної вкладки, що хірургічно вміщуються у кон'юнктивальний мішок. Парентеральне призначення включає в себе внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньочеревну або внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або інтравентрикулярне призначення. Парентеральне призначення може бути у формі одиночної кулькової дози або може бути, наприклад, у формі постійного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції і рецептури для місцевого призначення можуть включати черезшкірні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Традиційні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники і подібні, можуть бути необхідні або бажані. Даний винахід також включає в себе фармацевтичні композиції, які містять, як активний компонент, одну або декілька зазначених вище сполук за винаходом у комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. При приготуванні композицій за винаходом, типово активний компонент змішується з наповнювачем, розбавляється наповнювачем або вміщується в об'єм носія у формі, наприклад, капсули, маленького пакету, паперового або іншого контейнера. Коли наповнювач служить розріджувачем, він може являти собою тверду, напівтверду або рідку речовину, яка діє як носій, переносник або середовище для активного компонента. Так, композиції можуть бути у формі таблеток, пілюль, порошків, ромбів, малих пакетів, капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (як тверде або рідке середовище), мазей, що містять, наприклад, до 10% за масою активної сполуки, м'яких і жорстких желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів, що ін'єктують, і стерильних комплексних порошків. При приготуванні рецептури, активна сполука може бути розмолота для одержання відповідного розміру частинок перед по'єднанням з іншими компонентами. Якщо активна сполука є істотно 47 нерозчинною, вона може бути розмолота до розміру частинок менше, ніж 200 меш. Якщо активна сполука є істотно водорозчинною, розмір частинок може бути встановлений шляхом розмелювання для одержання істотно одноманітного розподілу у рецептурі, наприклад, близько 40 меш. Деякі приклади прийнятних наповнювачів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, смолу акації, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кремнію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцелюлозу. Рецептури можуть, крім того, включати: змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію, і мінеральне масло; змочувальні агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консервуючі агенти, такі як метил- і пропілгідрокси-бензоати; підсолоджувачі; і віддушки. Композиції за винаходом можуть бути рецептуровані для того, щоб забезпечити швидке, тривале або уповільнене вивільнення активного компонента після призначення пацієнту з використанням методик, відомих у техніці. Композиції можуть бути сформовані у формі дозування зі стандартним елементом, кожне дозування містить від близько 5 до приблизно 100мг, більш звичайно від близько 10 до приблизно 30мг активного компоненту. Термін "форми дозування зі стандартним елементом" стосується фізично окремих елементів, придатних як одиничне дозування для людей та інших ссавців, кожний елемент містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, у поєднанні з придатним фармацевтичним наповнювачем. Активна сполука може бути ефективною у широкому діапазоні дозування і звичайно призначається у фармацевтично ефективній кількості. Буде зрозуміло, однак, що кількість сполуки, дійсно призначеної, буде звичайно визначатися лікарем, відповідно до істотних обставин, включаючи стан, що лікується, вибраний спосіб застосування, призначену сполуку, вік, масу, і реакції індивідуального пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта і подібне. Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний компонент змішується з фармацевтичним наповнювачем для утворення твердої, заздалегідь сформованої композиції, що містить гомогенну суміш сполуки за даним винаходом. Коли ці заздалегідь формовані композиції позначаються як гомогенні, активний компонент типово диспергований рівномірно по композиції, так що композиція може бути легко розділена у рівно ефективні форми дозування зі стандартним елементом, такі як таблетки, пілюлі і капсули. Цю тверду пререцептуру потім розділяють у форми дозування зі стандартним елементом типу описаних вище, що містять від, наприклад, 0,1 до приблизно 500мг активного компоненту за даним винаходом. Таблетки або пілюлі за даним винаходом можуть бути покриті або інакше компаундовані для одержання форми дозування, яка має перевагу тривалої дії. Наприклад, таблетка або пілюля може включати в себе внутрішнє дозування і зовнішній компонент дозування, останній знаходиться у 93036 48 формі конверта навколо першого. Два компоненти можуть бути розділені за допомогою ентерального шару, який служить для захисту від руйнування у шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим у дванадцятипалу кишку або мати затримку у вивільненні. Різноманітні речовини можуть бути застосовані для таких ентеральних шарів або покриттів, включаючи ряд полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими речовинами як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози. Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки і композиції за даним винаходом, для призначення перорально або шляхом ін'єкції, включають в себе водні розчини, сиропи з хорошою віддушкою, водні або масляні суспензії, і емульсії з віддушкою їстівними оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, також як еліксири і подібні фармацевтичні носії. Композиції для інгаляції або інсуфляції включають в себе розчини і суспензії у фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі, як описано раніше. У деяких варіантах здійснення, композиції призначаються оральним або назальним дихальним шляхом для локального або системного ефекту. Композиції можуть бути розпилені із застосуванням інертних газів. Розпилені розчини можуть вдихатися прямо з розпилюючого пристрою або розпилюючий пристрій може бути приєднаний до дихальної маски або дихального апарату переривчастого позитивного тиску. Розчинені, суспендовані або порошкові композиції можуть призначатися перорально або назально з пристроїв, які доставляють рецептуру відповідним способом. Кількість сполуки або композиції, призначених пацієнту, буде варіювати в залежності від того, що призначається, мети призначення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу застосування і подібного. У терапевтичних застосуваннях, композиції можуть призначатися пацієнту, який вже страждає від хвороби, у кількості, достатній для зупинки у розвитку або, щонайменше, часткової зупинки симптомів хвороби і її ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану хвороби, яку лікують, також як від діагнозу лікуючого лікаря в залежності від факторів, таких як тяжкість хвороби, вік, маса і загальний стан пацієнта і подібного. Композиції, призначені пацієнту, можуть бути у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані традиційними методиками стерилізації або можуть бути стерильно відфільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування «як є» або у ліофілізованому вигляді, з об'єднанням ліофілізованого препарату зі стерильним водним носієм перед призначенням. рН препаратів сполуки типово буде знаходитися між 3 і 11, більш переважно, від 5 до 9 і найбільш переважно, від 7 до 8. Буде зрозуміло, що застосування визначених зазначених вище наповнювачів, носіїв або стабілізаторів 49 буде приводити до утворення фармацевтичних солей. Терапевтичне дозування сполук за даним винаходом може варіювати в залежності від, наприклад, особливості застосування, для якого проводиться лікування, способу призначення сполуки, здоров'я і стану пацієнта, і діагнозу приписуючого лікаря. Кількісне співвідношення або концентрація сполуки за винаходом у фармацевтичній композиції може варіювати в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність), і способи застосування. Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути надані у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до приблизно 10 мас/об.% сполуки для парентерального призначення. Деякі типові діапазони дози складають від близько 1мкг/кг до близько 1г/кг маси тіла на день. У деяких варіантах здійснення, діапазон дози складає від близько 0,01мг/кг до приблизно 100мг/кг маси тіла на день. Подібним чином, дозування залежить від таких факторів, як тип і динаміка хвороби або розладу, загального стану здоров'я окремого пацієнта, відносної біологічної ефективності вибраної сполуки, рецептури наповнювача, і його способу застосування. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих залежності доза-ефект, одержаних з in vitro або тестових модельних систем на тваринах. Сполуки за винаходом також можуть бути рецептуровані у комбінації з одним або декількома додатковими активними компонентами, які можуть включати будь-який фармацевтичний агент, такий як антивірусні агенти, антитіла, імунопридушувачі, протизапальні агенти і подібні. Мічені сполуки і способи дослідження Інший аспект даного винаходу стосується мічених сполук за винаходом (радіо-мічених, флуоресцентно-мічених, і т.д.), які можуть бути застосовані не тільки у радіобаченні, але також у дослідженнях, як in vitro так і in vivo, для локалізації і кількісного визначення ензиму у зразках тканини, включаючи людину, і для ідентифікації лігандів інгібуванням зв'язування міченої сполуки. Відповідно до цього, даний винахід включає в себе ензиматичні дослідження, які містять такі мічені сполуки. Даний винахід далі включає в себе ізотопномічені сполуки за винаходом. "Ізотопно-" або "радіо-мічена" сполука являє собою сполуку за винаходом, де один або декілька атомів замінені або заміщені атомом, який має атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що типово знаходиться у природі (тобто, природний розподіл). Придатні радіонукліди, які можуть бути включені у сполуки за даним винаходом, включають, без обмеження, 2Н (який також позначається як D для дейтерію), 3Н (який також позначається як Τ для тритію), 11С, 13С, 14С, 13N, 15 N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Вr, 76Вr, 77Вr, 123 124 125 І, І, І і 131І. Радіонуклід, тобто включений у поточні радіо-мічені сполуки, буде залежати від специфічного застосування цієї радіо-міченої сполуки. Наприклад, для мітки рецептора in vitro і досліджень з конкурентного витіснення, сполуки, які 93036 50 містять 3Н, 14С, 82Вг, 125І, 131І або 35S, звичайно будуть найбільш застосовними. Для радіобачення використання 11С, 18F, 125І, 123І, 124l, 131І, 75Вr, 76Вr або 77Вr звичайно буде найбільш застосовним. Зрозуміло, що "радіо-мічена сполука" являє собою сполуку, яка містить щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення, радіонуклід є вибраним з групи, що складається з 3Н, 14С, 125 35 l, S і 82Вr. У деяких варіантах здійснення, мічені сполуки за даним винаходом містять флуоресцентну мітку. Синтетичні способи для включення радіоізотопів і флуоресцентних міток в органічні сполуки є добре відомими у техніці. Мічена сполука за винаходом (радіо-мічена, флуоресцентно-мічена, і т.д.) може застосовуватися у скринінг-дослідженні для ідентифікації/дослідження сполук. Наприклад, заново синтезована або ідентифікована сполука (тобто, тестова сполука), яка є міченою, може бути досліджена на її здатність зв'язувати 11βHSD1 або MR методом моніторингу варіювання її концентрації при контактуванні з 11βHSD1 або MR, через відстеження міток. Як інший приклад, тестова сполука (мічена) може бути досліджена на її здатність зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з 11βHSD1 або MR (тобто, стандартної сполуки). Відповідно до цього, здатність тестової сполуки конкурувати зі стандартною сполукою при зв'язуванні з 11βHSD1 або MR прямо корелює з її зв'язувальною здатністю. Навпаки, у деяких інших скринінг-тестах, позначається стандартна сполука, а тестові сполуки є неміченими. Відповідно до цього, концентрація міченої стандартної сполуки відстежується для того, щоб дослідити конкуренцію між стандартною сполукою і тестовою сполукою, і, таким чином, визначається відносна зв'язувальна здатність тестової сполуки. Комплекти Даний винахід також включає в себе фармацевтичні комплекти, які можуть бути застосовані, наприклад, при запобіганні або лікуванні згадуваних тут 11βHSDl- або MR-асоційованих хвороб або розладів, ожиріння, діабету та інших хвороб, які включають один або декілька контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка включає в себе терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом. Такі комплекти можуть далі включати, якщо бажано, один або декілька різних традиційних компонентів фармацевтичного комплекту, такого як, наприклад, контейнери з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери, і т.д., як буде легко очевидно для фахівців у даній галузі. Інструкції, або як вставки або як наклейки, що показують кількості компонентів, які призначаються, інструкції для призначення, і/або вказівки для змішування компонентів, також можуть бути включені у комплект. Винахід буде описаний більш детально за допомогою специфічних прикладів. Наведені далі приклади запропоновані з ілюстративними цілями, і не призначені обмежувати, будь-яким способом, винахід. Фахівці у даній галузі легко усвідомлюють різноманітні некритичні параметри, які можуть бути змінені або модифіковані для одержання по суті 51 93036 52 тих самих результатів. Було знайдено, що сполуки з прикладів є інгібіторами 11βHSD1 і/або MR відповідно до одного або декількох досліджень, наведених тут. Приклади Приклад 1 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-(цис-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Стадія 1. 1-Трет-бутил 3-етил 3-(3-метипбут-2ен-1-іл)піперидин-1,3-дикарбоксилат До розчину 1-трет-бутил 3-етил піперидин-1,3дикарбоксилату (2,6г, 10,0ммоль) у THF (30мл) повільно додавали LDA (6,7мл, 12,0ммоль, 1,8Μ розчин у суміші гептан/тетрагідрофуран/етилбензол) при -78°С і суміш повільно відігрівали до -55°С протягом 1 години. До цієї суміші повільно додавали 1-бром-3метил-2-бутен (1,55г, 10,5ммоль) і реакцію відігрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Суміш гасили насиченим NH4Cl і екстрагували діетиловим ефіром; об'єднаний екстракт промивали насиченим сольовим розчином, висушували і концентрували. Продукт (2,75г, 85%) очищали методом комбіфлеш-хроматографії при елююванні сумішшю гексан/етилацетат. Стадія 2. 1-трет-Бутил 3-етил 3-(2оксоетил)піперидин-1,3-дикарбоксилат 1-трет-Бутил 3-етил 3-(3-метилбут-2-ен-1іл)піперидин-1,3-дикарбоксилат (2,75г, 8,5ммоль) у СН2СI2 (100мл) охолоджували до -78°С, і у реакційну суміш пропускали озон, поки спостерігався злегка блакитний колір (близько 15хв.). Потім через розчин пропускали азот для видалення надлишку озону. Додавали диметилсульфід (10мл) і реакцію повільно відігрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Потім реакційну суміш промивали водою і насиченим сольовим розчином, висушували і концентрували, що дало продукт (2,5г). Стадія 3. 1-трет-бутил 3-етил 3-{2-[(цис-4гідроксициклогексил)аміно]етил}піперидин-1,3дикарбоксилат DIPEA (1,05еквівал.) додавали до розчину гідрохлориду цис-4-аміноциклогексанолу (0,080г, 0,53ммоль) у метанолі (2,0мл) і перемішували протягом 5хв., до цього розчину додавали 1-третбутил 3-етил 3-(2-оксоетил)-піперидин-1,3дикарбоксилат (0,15г, 0,5ммоль), потім триацетоксиборогідрид натрію (0,21г, 1,0ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш підкислювали додаванням АсОН, розбавляли водою і екстрагували ефіром, водну фазу підлуговували додаванням 1н NaOH і екстрагували етилацетатом, який потім промивали водою, насиченим сольовим розчином, висушували і концентрували, що приводило до необхідного продукту (0,17г, 85%). LC-MS: 399,2 (М+Н)+. Стадія 4. Трет-бутил 2-(цис-4гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]декан-7-карбоксилат Ізо-пропілмагній бромід (1,0Μ у THF, 1,5мл) повільно додавали до розчину 1-трет-бутил 3-етил 3-{2-[(цис-4гідроксициклогексил)аміно]етил}піперидин-1,3дикарбоксилату (0,15г, 0,38ммоль) при 0°С і суміш перемішували при цій температурі протягом 1 години. Потім реакційну суміш виливали у холодну воду і екстрагували етилацетатом, висушували і концентрували, що приводило до необхідного продукту (0,11г, 85 %). LC-MS: 353,2 (М+Н)+, 297,1 (М+Н-56)+. Стадія 5. Гідрохлорид 2-(цис-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону Хлористий водень (2,0мл, 4,0Μ в 1,4-діоксані) додавали до розчину трет-бутил 2-(цис-4гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]декан-7-карбоксилату (0,10г) в етилацетаті (0,5мл) при кімнатній температурі і суміш перемішували протягом 1 години. Потім розчинник видаляли у вакуумі, що приводило до продукту. LC-MS: 253,2 (М+Н)+. Стадія 6. 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]2-(цис-4-гідроксициклогексил)-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-он Розчин 3-хлор-2метилбензолсульфонілхлориду (0,050г, 53 93036 54 0,22ммоль) в СН2СІ2 (1,0мл) повільно додавали до суміші гідрохлориду 2-(цис-4-гідроксициклогексил)2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-ону (0,060г, 0,2ммоль) і DIPEA (0,10мл, 0,6ммоль) в СН2СI2 (1,0мл) при 0°С і реакцію перемішували протягом 1 години. Суміш розбавляли етилацетатом і потім промивали розбавленою НСI, водою і насиченим сольовим розчином, висушували і концентрували. Продукт очищали методом комбіфлеш-хроматографії з елююванням сумішшю CH2Cl2/EtОAc. LC-MS: 441,2/443,2 (М+Н)+. Приклад 2 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-(транс4-гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1он Приклад 6 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2циклогептил-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 441,1/443,1 (М+Н)+. Приклад 3 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-(2метилфеніл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержувати із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 425,1/427,1 (М+K)+. Приклад 8 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-(4метилпіридин-3-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 433,1/435,1 (М+Н)+. Приклад 4 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-феніл2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 434,1/435,1 (М+Н)+. Приклад 9 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-[цис-4(піридин-2-ілокси)циклогексил]-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 419,2/421,2 (М+Н)+. Приклад 5 Транс-4-{7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]1-оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-2іл}циклогексанкарбонітрил Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 450,2/452,2 (М+Н)+. Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 439,1/441,1 (М+Н)+. Приклад 7 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2циклогексил-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 518,2/520,2 (М+Н)+. Приклад 10 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-[цис-4(піридин-3-ілокси)циклогексил]-2,7-діазаспіро[4.5] декан-1-он 55 Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 518,2/520,2 (М+Н)+. Приклад 11 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-[цис-4(піридин-4-ілокси)циклогексил]-2,7-діазаспіро[4.5] декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 518,2/520,2 (М+Н)+. Приклад 12 2-(1-Адамантил)-7-[(3-Хлор-2метилфеніл)сульфоніл]-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 477,2/479,2 (М+Н)+. Приклад 13 7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2-(1метил-2-фенілетил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці прикладу 1. LC-MS: 461,1/463,1 (М+Н)+. Приклад 14 (5R)-7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2циклогептил-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням хіральної колонки для розділення енантіомерів прикладу 6. Умови хіральної рідинної хроматографії: Колонка: ChiralCel OD-H, 20×250мм, 5мкм (Chiral Technologies, Inc.); Рухома фаза: 15% Етанол/85% гексани; Швидкість потоку: 15мл/хв., Виявлення: 220нм; Час утримання: t=7,22хв. для піку 1; 93036 56 t=9,39хв. для піку 2. Ця сполука відноситься до піку 1. LC-MS: 439,1/441,1 (М+Н)+. Приклад 15 (5S)-7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-2циклогептил-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методикам синтезу у прикладі 14. Ця сполука відноситься до піку 2 хіральної колонки. LC-MS: 439,1/441,1 (М+Н)+. Приклад 16 Цис-4-{7-[(3-Хлор-2-метилфеніл)сульфоніл]-1оксо-2,7-діазаспіро[4.5]дек-2-іл}циклогексанкарбонітрил Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методикам синтезу у прикладі 1. LC-MS: 450,2/452,2 (М+Н)+. Приклад 17 2-Циклогексил-7-(2-фторфеніл)-2,7-діазаспіро [4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних описаним для синтезу у прикладі 1, стадії 1-5, продовжених потім методикою амін/арильного поєднання, що індукується мікрохвильовим випромінюванням: Суміш гідрохлориду 2-циклогексил-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-ону (0,025г, 0,000092моль), 1-бром-2-фторбензолу (0,032г, 0,00018моль) і трет-бутоксиду натрію (0,026г, 0,00027моль) у DMSO (0,5мл) опромінювали у мікрохвильовій зоні при 180°С протягом 5хв. Після охолоджування реакційної суміші до температури зовнішнього середовища сирий продукт очищали препаративною HPLC. LC-MS: 331,2 (М+Н)+. Приклад 18 2-Циклогексил-7-(4-фторфеніл)-2,7-діазаспіро [4.5]декан-1-он 57 93036 58 Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 347,2 (М+Н)+. Приклад 22 7-(3-Фторфеніл)-2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 331,2 (М+Н)+. Приклад 19 2-циклогексил-7-(3-фторфеніл)-2,7-діазаспіро [4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 347,2 (М+Н)+. Приклад 23 2-(транс-4-Гідроксициклогексил)-7-феніл-2,7діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 331,2 (М+Н)+. Приклад 20 2-циклогексил-7-феніл-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 329,2 (М+Н)+. Приклад 26 Метил 1-[7-(2-фторфеніл)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-2-іл]циклопропанкарбоксилат Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних методиці синтезу у прикладі 17. LC-MS: 313,2 (М+Н)+. Приклад 21 7-(4-Фторфеніл)-2-(транс-4-гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних описаним для синтезу у прикладі 1, стадії 1-3, продовжених потім відновлювальним амінуванням з циклізацією і процедурою амін/арильного поєднання як описано у прикладі 17: 1-Аміноциклопропанкарбонову кислоту (0,10г, 0,00099моль) в МеОН (3мл) з 4н НСI (1,5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. LCMS аналіз показав, що карбонова кислота успішно конвертована у метиловий ефір, (m/z 116,3). Леткі продукти видаляли у вакуумі, що дало 150мг метилового ефіру у вигляді солі з НСI. До 59 цього метилового ефіру додавали 1-трет-бутил 3етил 3-(2-оксоетил)піперидин-1,3-дикарбоксилат (0,25г, 0,00084моль) і триетиламін (190 мкл, 0,0013моль) в 1,2-дихлоретані (1,5мл, 0,019моль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30хв. При перемішуванні до суміші додавали триацетоксиборогідрид натрію (0,35г, 0,0017моль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин, реакційну суміш нагрівали до 70°С і перемішували протягом 16 годин. Дані LCMS показали, що спіропродукт утворився і метиловий ефір гідролізований (m/z 283,0, (MBu+2Н)+). Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і органічний розчин промивали 1н НСI, водою, насиченим сольовим розчином, і висушували над Na2SO4. Після фільтрування, фільтрат концентрували для одержання 300мг неочищеної речовини. Залишок перемішували з розчином МеОН (2мл) в 4н НСІ-діоксановому розчині протягом 2 годин для утворення метилового ефіру. Леткі продукти видаляли у вакуумі для одержання 268мг бажаного продукту. LC-MS: 253,2 (МН-Н)+. Приклад 27 2-(транс-4-Гідроксициклогексил)-7-[5(трифторметил)піридин-2-іл]-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних описаним для синтезу у прикладі 1, стадії 1-5, продовжених потім процедурою амін/ар ильного поєднання, індукованого мікрохвильовим випромінюванням: Суміш гідрохлориду 2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону (5мг, 0,00002моль), 2-хлор-5(трифторметил)піридину (6мг, 0,00003моль), і триетиламіну (20мкл, 0,0001моль) в Nметилпіролідиноні (800мкл, 0,008моль) опромінювали мікрохвильовим випромінюванням при 180°С протягом 10хв. Після охолоджування, суміш очищали препаративною HPLC, що дало 1,7мг бажаного продукту. LC-MS: 398,3 (М+Н)+. Приклад 28 6-[2-(транс-4-Гідроксициклогексил)-1-оксо-2,7діазаспіро[4.5]дек-7-іл]нікотинонітрил 93036 60 Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних тим, що описані для синтезу у прикладі 27. LC-MS: 355,3 (М+Н)+. Приклад 29 2-(транс-4-Гідроксициклогексил)-7-(6метоксипіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержувати із застосуванням методик, аналогічних описаним для синтезу у прикладі 1, стадії 1-5, продовжених потім процедурою амін/арильного поєднання, індукованого мікрохвильовим випромінюванням: суміш гідрохлориду 2-(транс-4гідроксициклогексил)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1ону (35мг, 0,00012моль), 2-бром-6метоксипіридину (34мг, 0,00018моль), триетиламіну (200мкл, 0,001моль) і йодиду міді (І) (28мг, 0,00014моль) в N-метилпіролідиноні (1,0мл, 0,010моль) опромінювали мікрохвильовим випромінюванням при 180°С протягом 20хв. Після мимовільного охолоджування реакційної суміші до кімнатної температури сиру суміш очищали препаративною HPLC, що дало 8,3мг бажаного продукту. LC-MS: 360,3 (М+Н)+. Приклад 30 2-(транс-4-Гідроксициклогексил)-7-(6метилпіридин-2-іл)-2,7-діазаспіро[4.5]декан-1-он Дану сполуку одержували із застосуванням методик, аналогічних тим, що описані для синтезу у прикладі 29. LC-MS: 344,3 (М+Н)+.