Спосіб паралельного синтезу аліфатичних сульфоніламідів

Реферат: Спосіб паралельного синтезу аліфатичних сульфонамідів, сульфонілфториди як альтернатива сульфонілхлоридам. в якому використовуються UA 101835 U (12) UA 101835 U UA 101835 U 5 10 15 20 Корисна модель належить до галузі органічної хімії, а саме до способу паралельного синтезу аліфатичних сульфоніламідів, в якому використовуються сульфонілфториди як альтернатива сульфонілхлоридам. Сульфонаміди відіграють значну роль в медичній хімії: багато антимікробних, антипсихотичних і протипухлинних препаратів містять сульфонамідний зв'язок (-SO2N-). Більшість з цих сполук містять залишки ароматичних і гетероароматичних амінів; однак 3 нещодавні дослідження показали, що біологічна активність зростає із збільшенням кількості sp гібридизованих атомів карбону в молекулі. "Насичений скелет" забезпечує 1) гнучкість молекули, що збільшує спорідненість тривимірного центру зв'язування в білку, 2) більш високу розчинність у воді та 3) нижчу токсичність у порівнянні з "плоскими" ароматичними 1 фрагментами. На відміну від ароматичних сульфоніламідів (Ar-SO2-NAr R), аліфатичні аналоги 1 (Alk-SO2-NAlk R) менш розповсюджені: так, у базі біологічно активних молекул ChEMBL (Gaulton, A. et al., ChEMBL: a Large-Scale Bioactivity Database for Drug Discovery. Nucleic Acids Res. 2012, 40, D1100-D1107) відповідне співвідношення складає ~ 20:1. Ми припускаємо, що відсутність зручного способу синтезу аліфатичних сульфоніламідів є причиною їх неефективного використання в розробці ліків. Враховуючи важливість насичених сполук у медичному застосуванні, винахідники вирішили одержати набір різноманітних аліфатичних сульфоніламідів паралельним синтезом. Класичний" синтез сульфоніламідів базується на реакції між сульфонілхлоридами та амінами в присутності основи (Схема 1). Схема 1 O R S O 25 30 R1 Cl + HN -HCl R2 50 N R2 Alk1 S N R O 45 S R1 . У ході попередніх досліджень було виявлено, що більш стабільні та менше активні аліфатичні сульфонілфториди є більш придатними для паралельного синтезу різноманітних аліфатичних сульфаніламідів, порівняно з хлоридними аналогами. Але використання сульфонілфторидів було несистематичним і в основному для отримання ароматичних похідних Ar-SO2-NR2. У багатьох випадках, це пов'язане з доступністю необхідних реагентів, наприклад в нашій внутрішній базі є 54 аліфатичних сульфонілфториди, порівняно з 346 хлоридними аналогами. Тому задачею корисної моделі була розробка способу паралельного синтезу 1 аліфатичних сульфоніламідів (Alk-SO2-NAlk R) та перевірка ефективності сульфонілгалогенідів (Сl та F). Відповідно, об'єктом корисної моделі є спосіб паралельного синтезу аліфатичних сульфоніламідів загальної формули (І): Alk 40 R O O 35 O основа ,(I) в якій Alk являє собою C1-С6 алкіл, який може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількість замісників незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, NH2, -N(C1-С6 алкіл)2, -СООC1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або SO2C1-С6 алкілу, де C3-С10 циклоалкіл, C6-С10 арил та С2-С9 гетероарил, згаданих вище замісників, може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C6 алкіл)2, -СООС1-С6 алкілу, СОС1-С6 алкілу, -SC1-C6 алкілу, -SOC1-C6 алкілу або -SO2C1-C6 алкілу, і де до C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу і С2-С9 гетероарилу, згаданих вище, може бути необов'язково приконденсований C6-С10 арил або С2-С9 гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHC1-C6 алкілу, -N(C1-C6 алкіл)2, -COOC1-С6 алкілу, -СОС1-С6 алкілу, -SC1C6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу; 1 Alk являє собою C1-С6 алкіл або C3-С10 циклоалкіл, кожен з яких може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 1 UA 101835 U 5 10 15 20 25 30 35 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, C6-С10 арилокси, С2-С9 гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C6 алкіл)2, -СООС1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-C6 алкілу або -SO2C1-C6 алкілу, де C3-С10 циклоалкіл, C6-С10 арил та С2-С9 гетероарил, згаданих вище замісників, може бути заміщений одним або більшою кількістю замісників незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHC1-С6 алкілу, -N(C1-С6 алкіл)2, -СООC1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу, і де до C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу і С2-С9 гетероарилу, згаданих вище, може бути необов'язково приконденсований C6-С10 арил або С2-С9 гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількість замісників незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C6 алкіл)2, -СООC1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу; R являє собою Н, C1-С6 алкіл або C3-С10 циклоалкіл, де C1-С6 алкіл або C3-С10 циклоалкіл можуть бути заміщені C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілом, C6-С10 арилом, С2-С9 гетероарилом, галогеном, ОН, SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-C6 алкіл)2, -СООС1-С6 алкілом, -СОC1-С6 алкілом, SC1-С6 алкілом, -SOC1-С6 алкілом або -SO2C1-С6 алкілом; або 1 Alk та R разом з атомом азоту, до кого вони приєднані, утворюють 5-7 членний гетероцикл, що окрім згаданого атома азоту та атомів вуглецю може містити додаткові гетероатоми, такі як азот, кисень або сірка, і згаданий гетероцикл може бути необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, що незалежно вибрані C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, NO2, -NH2, -N(C1-C6 алкіл)2, -COOC1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, СОC6-С10 арилу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу, де C3-С10 циклоалкіл, C6-С10 арил та С2-С9 гетероарил згаданих вище замісників може бути заміщений одним або більшою кількість замісників незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -N(C1-С6 алкіл)2, -COOC1-С6 алкілу, -СОC1-С6 алкілу, -SC1-C6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу, і де до C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу і С2-С9 гетероарилу, згаданих вище може бути необов'язково приконденсований C6-С10 арил або С2-С9 гетероарил, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з C1-С6 алкілу, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-С6 алкокси, C3-С10 циклоалкілу, C6-С10 арилу, С2-С9 гетероарилу, галогену, -ОН, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -NHC1-С6 алкілу, -N(C1-С6 алкіл)2, -СООC1-С6 алкілу, -СОC1С6 алкілу, -SC1-С6 алкілу, -SOC1-С6 алкілу або -SO2C1-С6 алкілу; в якому аліфатичні сульфонілгалогеніди загальної формули (II): O Alk S Hal O ,(II) в якій Alk є таким як визначено вище; Hal являє собою Сl або F; вводять в реакцію, в присутності основи та розчинника, з амінами загальної формули (III): Alk1 HN 40 45 50 R ,(III). в якій Аlk та R є таким як визначено вище; з утворенням аліфатичних сульфоніламідів загальної формули (І). Як основа може бути використаний третинний амін, такий як триетиламін, а як розчинник може бути використаний ацетонітрил. Термін "C1-С6 алкіл" стосується алкільного радикалу, що має від одного до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Прикладами алкільних груп є, але не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2пентил, 3-пентил, ізопентил, неопентил, (R)-2-метилбутил, (S)-2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,3диметилпропіл, 2,3-диметилбутил, гексил і т.і. Термін "C2-С6 алкеніл", стосується алкенільного радикалу, що містить від двох до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Алкенільними групами є, але не обмежується, етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, бутеніл, пентеніл, 3-гексеніл і т.і… 2 UA 101835 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Термін "C2-С6 алкініл", стосується алкінільного радикалу, що містить від двох до шести атомів вуглецю, і має нерозгалужену або розгалужену будову. Алкінільними групами є, але не обмежується, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 2-метил-2-пропініл, бутиніл, пентиніл, 3-гексиніл і т.і… Термін "C1-С6 алкокси", стосується алкокси радикала, що має від одного до шести атомів вуглецю, що мають нерозгалужену або розгалужену будову. Алкокси групами є, але не обмежується, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, гексилокси і т.і… Термін "C3-С10 циклоалкіл", як тут використовується, стосується моно, конденсованих або місткованих біциклічних або трициклічних карбоциклічних кілець, що містять, в деяких втіленнях, від трьох до десяти атомів вуглецю. Як тут використовується, циклоалкільні кільця можуть необов'язково містити один або два подвійні зв'язки. Термін "циклоалкіл" також включає спіроциклоалкільні групи, включаючи поліциклічні системи, зв'язані через один атом. Циклоалкільними групами є, але не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, біцикло[2,2,1]гептаніл, біцикло[3,2,1]октаніл, біцикло[5,2,0]нонаніл, адамантил і т.і… Термін "C6-С10 арил", як тут використовується, стосується групи, що походить від ароматичного вуглеводню, що містить від шести до десяти атомів вуглецю. Прикладами таких груп є, але не обмежується, феніл і нафтил. Термін "арил" також включає конденсовані поліциклічні ароматичні системи, в яких ароматичне кільце є конденсованим з одним або більше кілець. Прикладами є, але не обмежується, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил і 2антрацил. Також включеними в межі рамок терміну "арил", як тут використовується, є група, в якій ароматичне кільце є конденсованим з одним або більше неароматичних кілець, таким як інданіл, фенантридиніл або тетрагідронафтил, де радикал або точка приєднання знаходиться на ароматичному кільці. Термін "С2-С9 гетероарил, як тут використовується, стосується ароматичної моноциклічної або біциклічної гетероциклічної групи, що має загалом від 5 до 9 атомів в кільці, і що містить від 2 до 9 атомів вуглецю і від одного до чотирьох гетероатомів, що незалежно вибирають з азоту, кисню і сірки, за умови, що кільце згаданої групи не містить два сусідні атоми кисню або два сусідні атоми сірки. Гетероарильні групи є бензо-конденсованими циклічними системами. Прикладами гетероарильних груп є, але не обмежується, піроліл, фурил, тієніл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, фуразаніл, тіадіазоліл, тіазоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідил, піридазиніл, триазиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолізиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, фуро[3,2b]піридиніл, бензотіазоліл, бензофуразаніл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, цинолініл, фталазиніл, піридо[3,4-d]піримідил, птеридиніл і т.і… Корисну модель було перевірено на семи парарізних аліфатичних сульфонілгалогенідів, Хімічний набір 1, що містить: метил {la/b}, n-пропіл {2а/b}, 2-метоксіетил {4а/b}, циклогексил {3а/b}, бензил {5а/b}, заміщений бензил {6а/b} та гетероциклічні групи {7а/b} (де а сульфонілхлорид, b - сульфонілфторид). Хімічний набір 1 SO2 Hal SO2Hal O SO2Hal SO2Hal {la/b} {2a/b} {3a/b} {4a/b} F SO2 Hal SO2 Hal SO2 Hal N O Br {5а/b} {6а/b} {7а/b} a: Hal = Сl, b: Hal=F. 45 Винахідниками було вибрано три групи аліфатичних амінів, Хімічний набір 2: (І) з додатковою функціональною групою, 2{1-25}; (II) з легкодоступною аміногрупою, 2 {26-31}; та (III) з просторово ускладненою аміногрупою, 2{32-38}. 3 UA 101835 U 5 Далі, було проведено паралельний синтез сульфоніламідів, Хімічний набір 3, відповідно до схеми 2. Задачею винахідників було створити бібліотеку з різноманітними структурними мотивами, а не отримувати сполуки за усіма можливими комбінаціями. Після синтезу і 1 подальшого виділення, екстракції хлороформом, кожен зразок аналізували методом РХ-МС і H ЯМР спектроскопією, для перевірки чистоти продукту. Якщо вміст продукту був нижчим за 90 %, то зразки додатково очищалися хроматографічно. Очищенню не підлягали складні суміші з малою масою та вмістом продукту менше 5 %. Ідентичність і чистота отриманих 1 13 сульфоніламідів були підтверджені H, С ЯМР спектроскопією та РХ-МС аналізом. Схема 2. Паралельний синтез аліфатичних сульфоніламідів. O Alk 15 20 25 Et3N Hal + HN S R O 10 O Alk1 Alk CH3CN Alk1 S N R O a: Hal=Сl, b: Hal=F. І. Аліфатичні аміни з додатковою функціональною групою. Спільною рисою цих субстратів є додатковий нуклеофільний центр, здатний вступати в реакцію з електрофілами, такими як сульфонілгалогеніди, з утворенням побічних продуктів. Нижче, розглянуто три випадки, в залежності від типу функціональної групи. Іа. Аліфатичні спирти. Перша підгрупа містить первинні 2{1-5} і вторинні 2{6-10} аміноспирти. У більш ніж 90 % експериментів (у 23 з 25) використання сульфонілфторидів дало значно більш високі виходи продуктів у порівнянні з хлоридами (Таблиця 1), бо фториди реагували селективно з аміногрупою, а не з менш нуклсофільною гідроксильною групою. У більшості експериментів з сульфонілхлоридами були отримані продукти з низькими виходами, тільки у 4 випадках (Рядки 2, 6, 10 і 20, у Таблиці 1) виходи були близькі до тих у експериментах з відповідними фторидами. Активні сульфонілхлориди прореагували неселективно з утворенням побічні продуктів трисульфонілювання, О-сульфонілювання і хлорування, що призводить до складних сумішей, непридатних для хроматографічного розділення. OH OH OH OH H2 N H2 N H2N OH H2N N H2 N S {1} {2} {3} N {4} {5} OH OH HN HN HN HN OH HN N OH OH N O N {6} {7} {8} {9} {10} Аліфатичні аміноспирти 2 (підгрупа Іа). Таблиця 1 Паралельний синтез сульфоніламідів з аліфатичних аміноспиртів (підгрупа Іа). Рядок 1 2 Сульфонілгалогенід 1 {1а/b} Амін. 2 {2} {4} Сульфонамід 3 {1,2} {1,4} 30 4 а Вихід (%) для а:b с