Антагоністи ванілоїдного рецептора підтипу 1 (vr1) і їх застосування

            1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сіль проліків або їх комбінація

, (I)

            де

X1 є -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1- або -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-;

            m дорівнює 1, 2, 3 або 4;

            n дорівнює 1, 2 або 3;

            р дорівнює 1 або 2;

            G1 являє собою О, N(Rx) або S;

            R1a і R1b, у кожному випадку, являють собою незалежно водень, алкіл, галоген або галогеналкіл;

            R2a і R2b, у кожному випадку, являють собою незалежно водень, алкіл, галоген або галогеналкіл;

            Rx являє собою водень, алкіл, галогеналкіл, Ry, -С(О)Оалкіл або -C(O)ORy;

            Ry, у кожному випадку, являє собою незалежно арилалкіл або гетероарилалкіл, де арильний фрагмент арилалкілу і гетероарильний фрагмент гетероарилалкілу є незалежно незаміщеними або заміщеними 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з алкілу, галогену, алкокси і галогеналкілу;

            А1 є N або CR3;

            А2 є N або CR4;

            А3 є N або CR5;

            А4 є N або CR6; за умови, що тільки один або два з A1, A2, A3 і А4 можуть бути N;

            R3, R4, R5 і R6, кожен, незалежно вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, алкенілу, алкінілу, галогеналкілу, галогену, -CN, -NО2, -ОН, алкокси, галогеналкокси, -ORE, -O-(CR1aR1b)q-RE, -N(RA)(RB), -C(O)RB, -C(O)N(RA)(RB), -C(O)ORB, -S(RB), -S(O)RB, -S(O)2RB, -S(O)2N(Ra)(RB), Re і -(CR1aR1b)q-RE;

            q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6;

            RA, у кожному випадку, являє собою незалежно водень, алкіл або галогеналкіл;

            RB, у кожному випадку, являє собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, галогеналкіл, RE або -(CR1aR1b)q-RE,

            RE, у кожному випадку, являє собою незалежно моноциклічне або біциклічне кільце, незалежно вибиране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен RE є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з алкілу, галогеналкілу, галогену, оксо, -CN, -NO2, -OH, алкокси, галогеналкокси, -NH2, -N(Н)(алкіл), -N(алкіл)2, -N(Н)С(О)алкілу, -N(алкіл)С(О)алкілу, -N(H)C(O)Oалкілу, -N(алкіл)С(О)Оалкілу, -С(О)Н, -С(О)алкілу, -С(О)ОН, -С(О)Оалкілу, -C(O)NH2, -С(О)N(Н)(алкіл), -С(О)N(алкіл)2, -S(алкіл), -S(О)алкілу, -S(О)2алкілу, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(алкіл) і -S(O)2N(алкілу)2;

            Y являє собою -S-, -S(O), -S(O)2, -О-, -N(R7)- або -C(R1aR1b)-;

            R7 являє собою водень, алкіл, алкеніл, алкокси, галогеналкіл, -C(O)ORB, RE або -(CR1aR1b)q-RE;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z або -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл; і

            Z є моноциклічним або біциклічним кільцем, вибраним з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, алкілу, галогеналкілу, галогену, -NO2, -CN, -ОН, алкокси, галогеналкокси, гідроксіалкілу, -NH2, -N(Н)(алкіл), -N(алкіл)2, -С(О)алкілу, -С(О)ОН, -С(О)Оалкілу, -C(O)NH2, -С(О)N(H)(алкіл), -C(O)N(алкіл)2, -S(алкіл), -S(О)алкілу, -S(О)2алкілу, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(алкіл), -S(O)2N(алкіл)2, RE i -(CR1aR1b)q-RE.

            2. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою N;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою CR6; і

            R4, R5 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            3. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою N;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою CR6; і

            R3, R5 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            4. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою N;

            А4 являє собою CR6; і

            R3, R4 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            5. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою N; і

            R3, R4 і R5 є такими, як визначено у п. 1.

            6. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою N;

            А2 являє собою N;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою CR6; і

            R5 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            7. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою N;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою N;

            А4 являє собою CR6; і

            R4 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            8. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою N;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою N; і

            R4 і R5 є такими, як визначено у п. 1.

            9. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою N;

            А3 являє собою N;

            А4 являє собою CR6; і

            R3 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            10. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою N;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою N; і

            R3 і R5 є такими, як визначено у п. 1.

            11. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою N;

            А4 являє собою N; і

            R3 і R4 є такими, як визначено у п. 1.

            12. Сполука за п. 1, де

            Y являє собою -О-;

            А1 являє собою CR3;

            А2 являє собою CR4;

            А3 являє собою CR5;

            А4 являє собою CR6; і

            R3, R4, R5 і R6 є такими, як визначено у п. 1.

            13. Сполука за п. 12, де

            X1 є -(CR1aR2b)m-;

            m дорівнює 1, 2, 3 або 4; і

            R1a і R1b є такими, як визначено у п. 1.

            14. Сполука за п. 13, де

            m дорівнює 1;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            15. Сполука за п. 14, де

            Z являє собою індазоліл, незалежно заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, алкілу, галогеналкілу, галогену, -NO2, -CN, -ОН, алкокси, галогеналкокси, -NH2, -N(Н)(алкіл), -N(алкіл)2, -С(О)алкілу, -С(О)ОН, -С(О)Оалкілу, -C(O)NH2, -С(О)N(Н)(алкіл), -С(О)N(алкіл)2, -S(алкіл), -S(О)алкілу, -S(О)2алкілу, -S(O)2N(H)2, -S(O)2N(H)(алкіл), -S(O)2N(алкіл)2, RE і -(CR1aR1b)q-RE.

            16. Сполука за п. 15, вибрана з групи, що складається з:

метил-4-(3-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

1-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)сечовини;

7-трет-бутилспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-аміну і

1-(7-трет-бутилспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини.

            17. Сполука за п. 13, де

            m дорівнює 1;

            X2 є -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1,

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл, і

            q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.

            18. Сполука за п. 12, де

            X1 являє собою -(CR1aR1b)nG1-;

            n дорівнює 1, 2 або 3;

            R1a і R1b є такими, як визначено у п. 1; і

            G1 являє собою О, N(Rx) або S.

            19. Сполука за п. 18, де G являє собою О;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            20. Сполука за п. 19, де сполуку вибирають з групи, що складається з:

1-(1Н-індазол-4-іл)-3-(2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)уреїдо)-1H-індазол-1-карбоксилату;

1-(7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)-3-(1H-індазол-4-іл)сечовини;

7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-ону;

7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-аміну;

метил-4-(3-(7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)сечовини і

1-(7-фтор-2',3',5',6'-тетрагідроспіро[хроман-2,4'-піран]-4-іл)-3-(2-метил-2Н-індазол-4-іл)сечовини.

            21. Сполука за п. 18, де

            G являє собою N(Rx);

            Rx вибирають з водню, алкілу, галогеналкілу, Ry, -С(О)Оалкілу або -C(O)ORy;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            22. Сполука за п. 21, де сполуку вибирають з групи, що складається з:

1-(1H-індазол-4-іл)-3-(1'-метилспіро[хроман-2,4'-піперидин]-4-іл)сечовини і

метил-4-(3-(1'-метилспіро[хроман-2,4'-піперидин]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату.

            23. Сполука за п. 18, де

            X2 є -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1;

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл, і

            q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.

            24. Сполука за п. 12, де

            X1 є -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-;

            R1a і R1b є такими, як визначено у п. 1; і

            р дорівнює 1 або 2.

            25. Сполука за п. 24, де

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            26. Сполука за п. 24, де

            X2 є -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1;

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл, і

            q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.

            27. Сполука за п. 13, де

            m дорівнює 2;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            28. Сполука за п. 27, де

            Z являє собою індазоліл, незалежно заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, алкілу, галогеналкілу, галогену, -NO2, -CN, -ОН, алкокси, галогеналкокси, -NH2, -N(Н)(алкіл), -N(алкіл)2, -С(О)алкілу, -С(О)ОН, -С(О)Оалкілу, -C(O)NH2, -С(О)N(Н)(алкіл), -С(О)N(алкіл)2, -S(алкіл), -S(О)алкілу, -S(О)2алкілу, -S(O)2N(H)2, -S(О)2N(Н)(алкіл), -S(О)2N(алкіл)2, RE і -(CR1aR1b)q-RE.

            29. Сполука за п. 28, вибрана з групи, що складається з:

метил-4-(3-(6-метилспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(1Н-індазол-4-іл)-3-(6-метилспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(7-етоксиспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(7-етоксиспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(6,7-диметилспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)уреїдо)-1H-індазол-1-карбоксилату і

1-(6,7-диметилспіро[хроман-2,1'-циклопентан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини.

            30. Сполука за п. 13, де

            m дорівнює 2;

            X2 є -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1;

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл, і

            q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.

            31. Сполука за п. 13, де

            m дорівнює 3;

            X2 є -N(H)C(O)N(H)-Z; і

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1.

            32. Сполука за п. 31, де

            Z являє собою індазоліл, незалежно заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками, вибраними з групи, що складається з оксо, алкілу, галогеналкілу, галогену, -NO2, -CN, -ОН, алкокси, галогеналкокси, -NH2, -N(Н)(алкіл), -N(алкіл)2, -С(О)алкілу, -С(О)ОН, -С(О)Оалкілу, -C(O)NH2, -С(О)N(Н)(алкіл), -С(О)N(алкіл)2, -S(алкіл), -S(О)алкілу, -S(О)2алкілу, -S(O)2N(H)2, -S(О)2N(Н)(алкіл), -S(О)2N(алкіл)2, RE і -(CR1aR1b)q-RE.

            33. Сполука за п. 32, вибрана з групи, що складається з:

метил-4-(3-спіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-ілуреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(1H-індазол-4-іл)-3-(спіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)уреїдо)-1H-індазол-1-карбоксилату;

1-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(6,7-диметилспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(6,7-диметилспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(6,8-дихлорспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)уреїдо)-1H-індазол-1-карбоксилату;

1-(6,8-дихлорспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

7-трет-бутилспіро[хроман-2,1'-циклобутан]-4-аміну;

метил-4-(3-(6,8-дифторспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(6,8-дифторспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

метил-4-(3-(6-етоксиспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)уреїдо)-1Н-індазол-1-карбоксилату;

1-(6-етоксиспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1Н-індазол-4-іл)сечовини;

1-(7-фторспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)-3-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)сечовини;

1-(1-метил-1Н-індазол-4-іл)-3-(спіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)сечовини;

1-(1Н-індазол-4-іл)-3-(7-метоксиспіро[хроман-2,1'-циклогексан]-4-іл)сечовини і

1-(1Н-індазол-4-іл)-3-(1'-метилспіро[хроман-2,4'-піперидин]-4-іл)сечовини.

            34. Сполука за п. 13, де

            m=3;

            X2 є -(CRgRh)q-N(H)C(O)N(H)-Z;

            Z являє собою моноциклічне або біциклічне кільце, вибране з групи, що складається з циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклу, гетероарилу і арилу; де кожен Z є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2, 3 або 4 замісниками, відповідно до п. 1;

            Rg і Rh являють собою незалежно водень або алкіл, і q дорівнює 1, 2, 3, 4, 5 або 6.

            35. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір, амід або проліки.

            36. Фармацевтична композиція за п. 35, що додатково містить нетоксичний фармацевтично прийнятний носій або розріджувач.

            37. Спосіб лікування порушення, що викликається або загострюється активністю ванілоїдного рецептора, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

            38. Спосіб за п. 37, де порушення поліпшують шляхом інгібування активності ванілоїдного рецептора підтипу 1 (VR1), при введенні терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

            39. Спосіб за п 38, в якому порушення вибирають з групи, що складається з болю, невропатичного болю, алодинії, болю, пов'язаного із запаленням, запальної гіпералгезії, гіперактивності сечового міхура і нетримання сечі.

            40. Спосіб лікування гіперактивності сечового міхура у ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

            41. Спосіб лікування нетримання сечі у ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

            42. Спосіб лікування болю у ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.

            43. Спосіб лікування запальної гіперальгезії у ссавця, який потребує такого лікування, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі.