(s)(+)-2-етоксі-4-/n-/1-(2-піперідино-феніл)-3-метил-1-бутил/аміно-карбонілметил/-бензойна кислота, або її гідрат, або фізіологічно прийнятна сіль, яка має гіпоглікемічну дію

Изобретение относится к основному соединению, имеющему фармакологическое действие, в частности к (S)(+)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1 -бутил] аминокарбонилметил} -бензойной кислоте, ее гидрату или физиологически переносимой соли, имеющим гипогликемическое действие. Известно что производные бензойной кислоты, напр., рацемат 2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3метил-1-бутил]аминокарбонилметил} -бензойной кислоты формулы и его физиологически переносимые соли обладают гипогликемическим действием [Патент ЕР № 0147850, кл. С 07 D 295/12, 1989, пример 10]. Целью изобретения является получение нового производного бензойной кислоты, обладающего повышенной эффективностью по сравнению с вышеназванным рацематом. Поставленная цель достигается (S)-энантиомером 2-этокси-4-(Ы-[1-(2-пипери-дино-фенил)-3-метил-1бутил]аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, ее гидратом или физиологически переносимой солью. (3)-энантиомер получают следующим образом. · а) Взаимодействие (З)-амина формулы с карбоновой кислотой общей формулы где W означает карбоксильную группу или снабженную защитным радикалом карбоксильную гр уппу, или с ее получаемыми, в случае необходимости, in situ, реакционноспособными производными, и, в случае необходимости, последующее отщепление защитного радикала. В качестве реакционноспособного производного соединения общей формулы (И) можно использовать, например, его сложные афиры, например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный бензиловый эфир, его сложный тиоэфиры, например, сложный метилтиоэфир или сложный этилтиоэфир, его галогениды, например, хларангидрид кислоты, его ангидриды или имидазолиды. Взаимодействие целесообразно осуществляют в среде растворителя, например, метиленхлорида, хлороформа, четыреххлористого углерода, простого эфира, тетрагид-рофурана, диоксана, бензола, толуола, ацетонитрила или диметилформамида, в случае необходимости, в присутствии активирующего кислоту агента или обезвоживающего агента, например, в присутствии сложного этилового эфира хлормуравьиновод кислоты, сложного изобутилового эфира хл'ормуравьиновой кислоты, тионилхлорида, тpexxлopиcfого фосфора.полупятиокиси фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида и Ν'οκ-сисукцинимида, Ν,Ν'-карбонилдиими- дазола или Ν,Ν'-тионилдиимидазола или трифенилфосфина и четыреххлористого углерода, или активирующую аминогруппу агента, например, треххлористого фосфора, и, в случае необходимости, в присутствии неорганического основания, например, карбоната натрия, или третичного органического основания, например, триэтиламина или пиридина, которые одновременно могут служить в качестве растворителя, при температуре -25-250°С, предпочтительно, однако, между -10°С и температурой кипения используемого растворителя. Взаимодействие также можно осуществлять без растворителя. Кроме того, образующуюся во время взаимодействия воду можно удалять путем ацеотропной перегонки, например, путем нагревания с толуолом на водоотделителе или путем добавления сушильного агента, например, сульфата магния или молекулярного сита. Возможно необходимое последующее отщепление защитного радикала предпочтительно осуществляют путем гидролиза, целесообразно или в присутствии кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или калия, вереде пригодного растворителя, например, воды, метанола, смеси метанола и воды, этанола, смеси этанола и воды, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температур рой и точкой кипения реакционной смеси. Используемый в качестве защитного радикала трет-бутил можно отщеплять термически, в случае необходимости, всредеинертного растворителя, например, метиленхлориде, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана или ледяной уксусной кислоты, и предварительно в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты, бромистого водорода, п-толуоясульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или полифосфорной кислоты. Используемый в качестве защитного радикала бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например, палладия на угле, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, смеси этанола и воды и ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида. 6} Расщепление (5}-соединения общей формулы где А означает группу, путем гидролиза, термолиза или гидрогенолиза переводимую в карбоксильную группу. Поддающейся гидролизу группой могут являться, например, функциональные производные карбоксильной группы, например, ее незамещенные или замещенные амиды, сложные эфиры, сложные тиоэфиры, сложные ортоэфиры, простые иминоэфиры, ами-дины или ангидриды, нитрил, тетразолил, незамещенный или замещенный 1,3-оксозол-2-ил или 1,3-оксазолин-2-ил, отщепляемой путем термолиза группой могут быть, например, сложные эфиры с третичными спиртами, например, сложный трет-бутило-вый эфир, а отщепляемой путем гидрогенолиза группой могут являться, например, аралкилы, например, бензил. Гидролиз целесообразно осуществлять или в присутствии кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например, воды, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси. В Τ0Μ случае, если в соединении общей формулы (III) А означает нитрил или аминокарбонил, то данные группы можно переводить в карбоксильную группу 100%-ной фосфорной кислотой, при температуре 100180°С, предпочтительно при температуре 120-160°С, или нитритом, например, нитритом натрия, в присутствии кислоты, например, серной кислоты, причем последнюю целесообразно одновременно используют в качестве растворителя, при температуре 0-50°С. В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, например, трет-бутилоксикарбонил, то третбутил можно отщеплять термически, в случае необходимости, в среде инертного растворителя, например, метиленхлориде, хлороформа, бензола, толуола, тетрагидрофурана, диоксана или ледяной уксусной кислоты, и, предпочтительно, в присутствии сильной кислоты, например, трифторуксусной кислоты, бромистого водорода, п-толуолсульфокислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты мли полифосфорной кислоты, при температуре 0-100°С, предпочтительно при температуре между 20°С и точкой кипения используемого растворителя. В том случае, если в соединении общей формулы (III) А означает, например, бензи-локсикарбонил, то бензил можно отщеплять путем гидрогенолиза в присутствии катализатора гидрирования, например, палладия на угле, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, смеси метанола и воды, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, диоксана или диметил-формамида, предпочтительно при температуре 0-50°С, например, при комнатной температуре и водородном давлении 1-5 бар. в) Взаимодействие ^-соединения общей формулы где W’ означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигруппы незамещена или замещена фенилом, с соединением общей формулы где Ζ означает нуклеофильно заменяемую группу, например, атом галогена, сульфони-локсигруппу, или вместе с соседним атомом водорода диазогруппу, и, в случае необходимости, последующий гидролиз и гидрогенолиз. Взаимодействие целесообразно осуществляют с соответствующим галогенидом, сложным эфиром сульфокислоты или сложным диэфиром серной кислоты, например, этилбромидом, атилйодидом, диэтилсульфатом, сложным эфиром п-толуолсульфокисло-ты или метансульфокислоты, или диазоэтаном, в случав необходимости, в присутствии основания, например, гидрида натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, трет-бутилата калия или триэтилами-на, предпочтительно в среде пригодного растворителя, например, ацетона, простого диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана, пиридина или диметилформамида, при температуре 0-100°С, предпочтительно при температуре 20-50°С. В. том случае, если в соединении общей формулы (IV) W означает карбоксильную группу, то ее можно переводить в соответствующий сложный эфир. В случае необходимости последующий гидролиз осуществляют или в присутствии кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифоруксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например, воды, метанола, смеси воды и метанола, этанола, смеси воды и этанола, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси, или последующий гидрогенолиз осуществляют в присутствии катализатора гидрирования, например, палладия на угле, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида, при водородном давлении 1-10 бар. г) Энантиоселективное восстановление соединения общей формулы где W - означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигрулпы незамещена или замещена фенилом, а Υ - гр уппа формулы в случае необходимости, с последующим гидролизом. Восстановление предпочтительно осуществляют водородом в присутствии пригодного хирального катализатора гидрирования в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, изопропанола, этилацетата, диоксана, тетрагидрофурана, смеси метанола и тетрагидрофурана, смеси метанола и метиленхлорида, смеси этанола и метиленхлорида или смеси изопропанола и метиленхлорида, при температуре 0-100°С, предпочтительно, однако, при температуре 20-50°С, и водородном давлении 1-1000 бар, предпочтительно 5-100 бар, целесообразно с добавлением 0,!~5%, предпочтительно 0,3-1%, тетраизолропилата титана (IV), и, предпочтительно, с исключением кислорода воздуха. Предпочтительно восстановление осуществляют с (Z)-формой соединения общей формулы (VI). В качестве хирального катализатора гидрирования можно использовать соответствующие комплексы лиганда металла, например, Ru(OCOCH3)2(S)-BINAP], Ru2Cl4-{(S)-BINAP]2 х N(C2H4)3, Rh[(S)-BIN AP-NBD]CIO4 или Rh(-}-NORPHOS-COD]BF4. При каталитическом гидрировании бен-зилоксикарбонил можно одновременно восстанавливать и переводить в карбоксильную гр уппу. В случае необходимости последующий гидролиз осуществляют или в присутствии кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или калия, в среде пригодного растворителя, например, воды, метанола, смеси метанола и воды, этанола, смеси этанола и воды, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси. д) Окисление (3}-соединения общей формулы где W" - означает группу, п утем окисления переводимую в карбоксильную группу. Такой поддающейся окислению группой может являться, например, формил и его ацетали, оксиметил и его простые эфиры, незамещенный или замещенный ацил, например, ацетил, хлорацетил, пропионил, малоновая кислота-(1)-ил или сложный малоновый эфир-(1)-ил. Взаимодействие осуществляют агентом окисления в среде пригодного растворителя, например, воды, ледяной уксусной кислоты, метиленхлорида, диоксана или простого диметилойого эфира гликоля, температуре 0-100°С, предпочтительно, однако, при температуре 20-50°С. Предпочтительно взаимодействие осуществляют окисью серебра в натровом щелоке, двуокисью марганца в ацетоне метиленхлориде, перекисью водорода в натровом щелоке, бромом или хлором в натровом щелоке растворе едкого кали, или трехокисью хрома в пиридине или пиридинхлорхромате. е) Разделение смеси, состоящей из любого количества (3)-энантиомера общей формулы при же или или и любого количества (R)-энантиомера общей формулы где W’-означает карбоксильную группу или алкоксикарбонил с 2-5 атомами углерода в общей сложности, причем алкильная часть алкоксигруппы незамещена или замещена фенилом, предпочтительно смеси с соотношением (S)-и (R)-энантиомеров 50:50, через их диастере-омерные аддукты, комплексы или соли, в случае необходимости, с последующим гидролизом или гидрогенолизом. Разделение предпочтительно осуществляют путем хроматографии на колонке или жидкостной хроматографии под давлением с помощью образования диастереомериых аддуктов или комплексов на хиральной фазе. В случае необходимости последующий гидролиз осуществляют или в присутствии кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты или трихлоруксусной кислоты, или в присутствии основания, например, гидроокиси натрия или калия, в среде природного растворителя, например, воды, метанола, смеси метанола и воды, этанола, смеси этанола и воду, смеси воды и изопропанола или смеси воды и диоксана, при температуре -10-120°С, например, при температуре между комнатной температурой и точкой кипения реакционной смеси, или последующий гидрогенолиз осуществляют в присутствии катализатора гидрирования, например, палладия на угле, в среде пригодного растворителя, например, метанола, этанола, смеси этанола и воды, ледяной уксусной кислоты, сложного этилового эфира уксусной кислоты, диоксана или диметилформамида, при водородном давлении 1-10 бар. Получаемый таким образом предлагаемый (S)-энантисмер, обладающий оптической чистотой по меньшей мере 90%, путем фракционированной кристаллизации можно переводить в (5)-энантиомер, обладающий оптической чистотой по меньшей мере 95%, предпочтительно 98-100%. То же самое относится и к предлагаемым (S)-соединениям формул (III), (IV) и (VII), в частности к их сложным эфирам. Получаемый таким образом предлагаемый (S)-энантиомер неорганическими или органическими кислотами или основаниями можно переводить в его физиологически переносимые соли. При этом в качестве кислот можно использовать, например, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту и фумаровую кислоту, а в качестве основания - гидроокись натрия, калия или кальция, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин или лизин. Используемые в качестве исходных соединений соединения формул (1)-0Х) или известны из литературы, или их получают с помощью известных методов. (S)-амин формулы (I) можно получать из соответствующего рацемического амина путем разделения рацематов, например, путем фракционированной кристаллизации диастереомерных солей пригодными оптически активными кислотами, предпочтительно N-ацетил-L-глутаминовой кислотой, и, в случае необходимости, перекристаллизации С последующим разложением солей, или путем хроматографии на колонке или жидкостной хроматографии под давлением на хиральных фазах, в случае необходимости в виде производного ацила, или путем образования диастереомврных соединений, их разделения и последующего расщепления. Кроме того, (8)-амин формулы (I) можно получать путем энантиоселективного восстановления водородом в присутствии пригодного хирального катализатора гидрирования, исходя из соответствующего N-ацилкетамина или энамида, целесообразно с добавлением 0,1-5% тетраизопропилата титана, и, в случае необходимости, последующего отщепления ацильного радикала, например, формила или ацетила, или путем диастереоселективного восстановления соответствующего хирально замещенного у атома азота кетимина или гидразина, а именно водородом в присутствии пригодного катализатора гидрирования, целесообразно с добавлением 0,1-5% тетраизопропилата титана, и, в случае необходимости, последующего отщепления хирального вспомогательного радикала, например, (S)-1-фенэтила путем каталитического гидрогенолиза, или путем диастереоселективного присоединения соответствующего металлоорганического соединения, предпочтительно соединения Гриньяра или лития, к соответствующему хирально замещенному у атома азота альдимину в случае необходимости, с добавлением 0,1-10% тетраизопропилата титана, последующего гидролиза и, в случае необходимости, разделения получаемых ди-астереомеров и последующего отщепления хирального вспомогательного радикала, например, (S)-1-фензтила путем каталитического гидрогенолиза, и, в случае необходимости, его можно подвергать образованию соли пригодными оптически активными кислотами, предпочтительно N-ацетил-1_-глутаминовой кислотой, и, в случае необходимости, однократной или повторной перекристаллизации с последующим разложением соли, в результате чего можно достичь высокой степени чистоты энантиомера. Используемые в качестве исходных соединений соединения общих формул (III), (IV) и (VII) получают путем взаимодействия (S)-амина (I) с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным и, в случае необходимости, последующего отщепления используемого защитного радикала. Используемое в качестве исходного соединения соединение общей формулы (VI) получают путем ацилирования соответствующего иминосоединения или его металлоорганического комплекса соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным, в случае необходимости, с последующим отщеплением сложного эфира. Новый (S)-анантиомер является практически нетоксичным. Например, в течение 14 дней после однократной аппликации через рот 1000 мг на кг (в виде суспензии в 1 %-ной метилцеллюлозе) у 5 крыссамцов и 5 крыс-самок не умер ни один из животных. Благодаря фармакологическим и фарма-кокинетическим свойствам предлагаемый (S)-энантиомер и его физиологически переносимые соли пригодны для лечения сахарного диабета. Для этого (S)-энантиомер и его физиологически переносимые соли, в случае необходимости, вместе с другими активными веществами, можно вводить в принятые лекарственные формы, например, таблетки, драже, капсулы, порошки, суппозитории, суспензии или инъекционные жидкости. При этом одна доза для взрослого человека составляет 0,1-20 мг, предпочтительно 0,25-5 мг, в частности 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 или 5,0 мг, причем такую дозу апплицируют раз, дважды или трижды в день. Фармакологические опыты. Оба эмантиомера известного рацемата, а именно (S) (+)-2-этокси-4-{N-[1-(2~пипери-дино-фенил)-3-метил1-бутил] аминокарбо-нилметил} -бензойная кислота (в нижеследующем: "ES") и (R) (-)-2-этокси-4-{Ы-{1-(2пипе-ридино-фенил)-3-метил-1-бутил] аминокарбо-нилметил} -бензойная кислота (в нижеследующем: "ER") исследовали в отношении их гипогликемического действия у крыс-самок. Неожиданно выявилось, что ES является эффективным энантиомером, и что его действие у крысы сохраняется больше чем в течение 6 ч. Исходя из этих результатов опытов у крыс для человека предлагается использование лишь ES, благодаря чему дозу можно снижать на 50% по сравнению с дозой рацемата. Это и сравнительно большая длительность действия подтвердились в опытах на людях. Кроме того, в результате опытов на людях выявилось, что ES обладает неожиданными фармакокинетическими свойствами, которые не могли предвидеть, исходя из данных по рацемату. Таким образом, ES имеет неожиданные терапевтические преимущества по сравнению с рацематом (в нижеследующем: "РАЦ"). Неожиданные результаты опытов на людях следующие: а) Концентрация ES в крови быстрее приближается к нулю, чем концентрация РАЦ, даже при одинаковой абсолютной дозе, чего не ожидали из-за сравнительно большой длительности действия. б) По отношению к достигаемому снижению содержания сахара в крови появляется значительно меньшая концентрация ES в плаэгме крови, чем ожидали бы при 50%-ном снижении дозы РАЦ. в) После аппликации ES гипогликемиче-ское действие наблюдается быстрее чем после аппликации РАЦ. Решающая разница между двумя энан-тиомерами втом, что неожиданно эффективный энантиомер, т. е., ES, несмотря на сравнительно большую длительность действия элиминируется значительно быстрее чем неэффективный энантисмер ER, что показывают также приложенные фиг. 1 и 2. Т. е., после подачи рацематз неэффективный энантиомер ER является излишним балластом не только в отношении одинаковой с ES концентрации в плазме крови, но и из-за в неожиданной степени больших максимальных и постоянных концентраций. Это при аппликации, например, одной таблетки, содержащей 2 мг РАЦ, и одной таблетки, содержащей 1 мг ES, соответственно, в опыте у 12 и 6, соответственно, людей сказывается следующим образом. Максимальные концентрации составили 84 ±25 и 28 ± 18 мг/мл, соответственно, концентрации по истечении 4 ч составили 19 ±8 и 0,7 ±1,0нг/мл, соответственно, концентрации по истечении 5ч составили 13 ±6 и 0,3 ±0,7нг/мл, соответственно, а концентрации по истечении 6 ч составили 10 ±6 и 0,3 ±0,7нг/мл, соответственно. Неожиданно быстрое начало снижения содержания сахара в крови после аппликации ES по сравнению с РАЦ является особенно выгодным для больных диабетом потому, что оно позволяет оптимально контролировать данную болезнь. Таким образом, неожиданное преимущество ES по сравнению с РАЦ а том, что избегают ненужновысокой и длительной нагрузки организма соответствующим веществом, что при длительном лечении, которое необходимо в случае са харного диабета, имеет важное значение. Опыты на людях показывают, что новый (S)-энзнтиомер как обладающее гипогликемическим действием вещество благодаря неожиданно быстрой элиминации из крови, непредвиденной ввиду сравнительно большой длительности действия, по сравнению с РАЦ обладает значительными преимуществами, далеко выходящими за рамки "обычных" преимуществ энантиомера перед его рацематом, в частности преимуществом возможности 50%-ного снижения дозы. В нижеследующем изобретение поясняется с помощью примеров, причем примеры 1-10 поясняют получение исходных соединений, примеры 11-16 - получение промежуточных соединений, а примеры 17-22 получение новых соединений, (S)-энантиомера и (S)-энантиомера. Пример 1. (3)-1-{2-пиперидино-фенил)-3-метил-1 -бутилами н. К размешиваемому раствору 122 г (0,495 моль) рацемического 1-(2-пиперидино-фе-нил)-3-метил-1бутиламина в 1000 мл ацетона добавляют 93,7 г (0,495 моль) N-ацетил-L-глутаминовой кислоты. Нагревают на паровой ванне с обратным холодильником и порциями добавляют метанол (всего примерно 80 мл) до получения прозрачного раствора. Дают охлаждаться и оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, затем полученные кристаллы отсасывают, дважды промывают 200 мл ацетоном температурой -15°С и сушат. Полученный продукт [98,8 г, точка плавления: 163-166°С, [a]D20 = +0,286° (с - 1 в метаноле)] перекристаллизуют из 1000 мл ацетона при добавлении 200 мл метанола, в результате чего получают (3)-1(2-пипериди-но-фенил)-3-метил-1-бутиламин в виде аддитивной соли N-ацетил-N-глутаминовой кислоты. Выход: 65,1 г (60,4% теории), точка плавления: 168-171°С [a]D20 = +0.357 (с=1 в метаноле). Свободный амин получают в виде масла путем выделения, например, из раствора гидроокиси натрия или аммиака, экстракции, например, из толуола, простого эфира, зтилацетата или метиленхлорида, и сушки, фильтрации и упаривания экстракта в вакууме. (3)-конфигурацию амина доказывают следующим образом. Взаимодействие амина с (5')-1-фенэти-лизоцианатом в простом эфире с получением соответствующего производного мочевины [точка плавления: 183-184°С, [a]D20 = -2,25 (с = 1 в метаноле)], выращивание кристаллов из смеси этанола и воды (соотношение 8:1) и последующий рентгеноструктурный анализ, который показывает (S)-конфигурацию производного мочевины и таким образом (S)-конфигурацию используемого амина. Чистоту энантиомера определяют следующим образом. 1. Ацетилирование пробы амина с 1,3 эквивалентами ацетангидрида в ледяной уксусной кислоте при температуре 20°С в течение ночи. 2. Исследование производного N-аце-тила (точка плавления: 128-132°С) путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной для этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (Б)-М-(3,5-динитробензоил)-3-фенил-глицин· ковалентно связан с аминопропил-силикагелем (величина зерен: 5 мкм, шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр; 4,6 мм, элюент: смесь п-гексана и изопропа-нола в соотношении 100:5, скорость течения: 2 мл в минуту, температура: 20°С, УФдетекция при 254 нм. Эфирным раствором хлористого водорода (S)-амин можно переводить в его гидрат дм гидрохлорида. Точка плавления: 135-145°С (разложение) Пример 2. N-ацетил-N-{1-(2-пилери-дино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил]-амин. К раствору 20 г{81,8 ммоль) свежеприготовленного изобутил-(2-пиперидино-фенил}-кетимина в 200 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 4,7 мл (81,8 ммоль) ледяной уксусной кислоты, 25,7 (98,2 ммоль) трифенилфосфина, 34,2 мл (245 ммоль) триэтиламина и 7,9 мл (81,8 ммоль) четыреххлористого углерода и размешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем упаривают в вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат, фильтр уют и упаривают в вакуумб. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, Наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1), причем элюируется сперва (Е)-форма, затем (г)форма. (Е)-форма: Выход: 6,1 г (26% теории) точка плавления: 135-137°С (из смеси этилацетата и петролейного эфира) Рассчитано: С 75,48 Η 9,15 N 9,78 точка плавления:140-143°С(из этилацетата) Пример 3. N-ацетил-N-{2-пипери-дино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил]-амин. К размешиваемому раствору 44 г (0,18 моль) свежеприготовленного изобутил-(2-пиперидино-фенил)кетимина в 440 мл толуола при внутренней температуре 0°С каплями добавляют 17 мл (0,18 ммоль) ацетангидрида. Продолжают перемешивать при температуре 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение 15 ч, затем упаривают в вакууме, остаток от упаривания растворяют в этилацетате и повторно встряхивают водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фаз у сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Оста ток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наклоненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 5:1), причем элюируется сперва (Е)форма, а затем {2)-форма. точка плавления:139-141 °С (изэтилацетата) Пример 4. N-ацетил-N-[(5)-1-(2-пипе-ридино-фенил)-3-метил-1-бутил-1]-амин. 0,57 г (1,99 ммоль){г)-N-ацетил-{1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил]-амина, имеющего точку плавления 139-141°С, растворяют в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1) в среде аргона, затем его добавляют к раствору 16,8 г (1 моль.%) катализатора Ноери (полученного из [RU(COD)Cl2]n с (5)-2,2'-бис(дифенилфосфи-но)-1,1-бинафтилом, триэтилаиином и ацетатом натрия) и 3,4 мг (0,5 моль.%) тетраизопропилата титана в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и ме-тиленхлорида в соотношении 5:1). Реакционную смесь подают в закуумирован-ный при 10 мбар автоклав. Повторно промывают водородом при давлении 4 бар, и при температуре 30°С и давлении 100 бар гидрируют до прекращения поглощения водорода (170 ч). Затем коричнево-красный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривания кипятят с обратным холодильником с 30 мл n-гексана и в горячем состояний нерастворимые компоненты удаляют путем фильтрации. При охлаждении фильтрата происходит кристаллизация. Выход: 0,31 (54% теории), точка плавления: 127—131°С. Чистота энантиометра = 82% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением см, пример 1). Из полученного при кипячении с 30 мл n-гексана нерастворенного компонента путем дальнейшего кипячения с n-гексаном, фильтрации и выкристаллизовывания из гексанового раствора получают 14% рацемического N-ацетил-амина, имеющего точку плавления 154-156°С. Пример 5. (S)-1-(2-пиперидино-фе-нил)-3-метил-1-6утиламин. 1 г (3,47 ммоль) N-ацетил-N-[(5>1-{2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-6утил}-амина, имеющего точку плавления 128-133°С, и чистоту 99,4%, в 10 мл концентрированной соляной кислоты в течение 5,5 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают и выливают в смесь концентрированного аммиака и льда. Дважды экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Выход: 0,84 г (98,8% теории) масляного амина. В результате реацетилирования с 0,42 мл (1,3 эквивалентами) ацетангидрида в 8,4 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение ночи, упаривания в вакууме, распределения остатка от упаривания между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушки, фильтрации и упаривания органического экстракта в вакууме получают 0,83 г (84,7% теории) N-ацетил-N-[(5N-2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил}-амина. Точка плавления: 130-132°С, чистота энантиометра = 99,4%. Пример 6. Сложный этиловый эфир 2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутен-1-ил}аминокарбонилметил}-бензойной кислоты. Получают аналогично примеру 2 из изобутил-(2-пиперидино-фенил)-кетимина и 3-этокси-4зтоксикарбонил-фенилуксусной кислоты. Очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 10:1), причем элюируется сперва (Е)-форма, а затем (Z)-форма. (Е)-форма: Выход 4% теории, точка плавления: 101-103°С Рассчитано: С 72,77 Η 8,00 N 5,85 Найдено: 72,74 7,78 5,86 (Z)-форма: Выход: 28,1% теории, точка плавления: 124-127°С (из смеси петролейного эфира и толуола в соотношении 5:1) Рассчитано: С 72,77 Η 8,00 N 5,85 Найдено: 72,90 7,86 5,83 Пример 7. N-[(S’)-фенэтил]-N-[(S-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1~бутил}-амин. 17 г (49 ммоль) N[(S')-1фензтил}-изобутил-(2-пиперидино-фенил)-кетимина, имеющего точку плавления 150-155°С при 0,3 торр и полученного из изобутил-(2-пиперидинфенил)-кетона и (S')-1-фенэтил-амина (чистота = 99,6%) в толуоле и триэтиламине путем добавления каплями раствора тетрахлорида титана в толуоле, растворяют в 170 мл безводного этанола. Добавляют 1,7 г тетраизопропилата титана и 8 г никеля Ренея и гидрируют при 50°С при водородном давлении 200 бар. По истечении 20 ч добавляют еще раз 8 г никеля Ренея и гидрируют в те х же условиях в течение еще 52 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита с использованием фритты марки G3, и фильтрат упаривают в вакууме. Выход: 13,1 г (76,6 % теории), точка плавления: 152°С при 0,2 торр Рассчитано: С 82,23 Η 9,78 N 7,99 Найдено: 82,00 10,03 7,74 [a]D20 =-55,3 С (с =1,1 в метаноле) Чистоту диастереомера определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с использованием колонки марки Лихрозорб RP18 фирмы Э. Мерк, DE; длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 4 мм,величина частиц: 7 мкм, элюент: смесь метанола, диоксана и 0,1 %-ного водного раствора ацетата натрия в соотношении 135:60:5, ледяной уксусной кислотой доведенная до значения рН, равного 4,05, температура: 23°С, УФ-детекция при 254 нм. Найдено: Пик 1 (S.S1): n MK2(R, S') = 98,4%:1,4%, чистота диастереомера « 97,0% (S.S1). Пример 8. (S)-{2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-6утиламин, 12,5 г (36 ммоль)N-{(S’)-1-фенэтил}-ЬН](5}-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}-амина чистотой 97,0% (S.S1) растворяют в 125 мл воды и 3,6 мл концентрированной соляной кислоты. Добавляют 1,3 г 10%ного палладия на угле и гидрируют при температуре 50°С и водородом давления 5 бар. По окончании поглощения водорода (10 ч) катализатор удаляют путем фильтрации через слой целита. Фильтрат подщелачивают концентрированным аммиаком при добавлении льда и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Выход: 6,4 г (72,1 % теории), точка плавления: 115-117°С при 0,44 торр, чистота энантиомера=93,5% (S)(путем жидкостной хроматографии под давлением (после предыдущего ацетилирования), см. пример 1). Πример 9. N-{(R')-1-фенил]-N-{(S)-1-{2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}амин. К размешиваемому в ванне три температуре 60°С раствору 27,4 ммоль (4 эквивалента) бромида изобутилмагния в 22 мл безводного тетрагидрофурана каплями добавляют раствор 2 г (6,84 ммоль) N-(R')феэтил]-3-тил]-(2-пиперидино-бензальдимина), полученного из эквимолярных количеств 2-пиперидинобензальдегида и (R')-1-фенэтилами-на тем, что оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем сушат над сульфатом натрия в растворе простого эфира, в 20 мл безводного тетрагидрофурана. По истечении 18 ч температуру ванны повышают до 80°С, и добавляют еще 2 эквивалента бромида изобутилмагния в 11 мл тетрагидрофурана. Затем по истечении еще 12 ч при 80°С еще раз добавляют 2 эквивалента раствора бромида изобутил-магния. По истечении примерно 90 ч при температуре 80°С охлаждают, разбавляют избытком концентрированной соляной кислоты и упаривают досуха в вакууме, создаваемом при помощи двоструйного насоса. Остаток от упаривания растворяют в воде и подщелачивают концентрированным аммиаком. Экстрагируют простым эфиром, органический экстракт сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент; смесь толуола и ацетона в соотношении: 95:5). Выход; 0,20 г (8,3% теории), точка плавления: < 20°С. Чистоту диастервомера определяют описанным в примере 7 образом с помощью жидкостной хроматографии под давлением. Найдено: пик 1 (R,R'): пик 2 (S.R 1) - 4,4% : 95,6% чистота диастереомера: 91,2% (S.R1). При аналогичном исходном растворе с 2,0 г Шиффово основания и 6 эквивалентов бромида изобутилмагния в смеси толуола и тетрагидрофурана (соотношение: 4:1) и с добавлением 5% тетраизопропилата титана (IV) в результате нагревания при температуре 100°С в течение 60 ч достигают выхода 5% при чистоте диастереомера, равной 97,6% (S,R’). Пример 10. (S)-1-{2-пиперидино-фенил}-3-метил-1-бутил амин. Раствор 0,15 г (0,428 ммоль) N-[(R’)-1-фeнэтил]-N-{(3)-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-бутил]-амина (чистота диастереомера =91,2%), 0,47 мл (0,47 ммоль) 1N-соляной кислоты и 1,5 мл воды гидрируют в присутствии 20 мг 10%-ного палладия на угле при температуре 50 С и водородном давлении 3,4 бар в течение 5 ч. Фильтруют через кизельгур, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Выход: 0,066 г (62,8% теории), точка плавления: < 20°С, чистота энантиомера = 87,6% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением (после предыдущего ацетилирования) см. пример 1). Пример 11. Сложный этиловый эфир (5)-2-этокси-4-{Ы-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]амннокарбонил метил}-бензойной кислоты. К раствору 0,47 г (1,91 ммоль) (І)-3-метил-1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бути-ламина (чистота энантиомера = 98,5%) в 5 мл безводного ацетонитрила последовательно добавляют 0,48 г (1,91 ммоль) 3этокси-4-эток-сикарбонил-фенилуксусной кислоты, 0,60 г (2Г29 ммоль) трифенилфосфина, 0,80 мл (5,73 ммоль) триэтиламина и 0,18 мл (1,91 ммоль) четыреххлормстого водорода. Размешивают при комнатной температуре в течение 2Q ч. Затем упаривают в вакууме и распределяют между этилацетатом и водой. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь и толуола и этилацетатав соотношении 10:1). Выход: 0,71 г (77,3% теории), точка плавления: 110-112°С. Рассчитано: С 72,47 Η 8,39 N S,83 Найдено: 72,29 8,42 5,80 Чистоту энантиометра определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной для этого анализа колонкой фирмы Бейкер, в которой (5)-1М-3,5-динитробен-зоил-лейцин ковалентно связан с аминопропил-силикагелем; величина зерен: 5 мкм, шариковидный, величина пор 60 А, длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр; 4,6 мм» элюент, смесь n-гексана, тет-рагидрофурана, метиленхлорида и этанола в соотношении 90:10:1:1, скорость течения: 2 мл в минуту, температура: 20°С1 УФ-детекция при 242 нм. Найдено: Пик 1 (R): пик 2 (S) -0,75% : 99,25% чистота энантиомера - 98,5% (S). Пример 12. Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-(^1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил]аминокарбонилметил} -бензойной кислоты. К раствору 2,71 (11 ммоль) безводного (S)-3-метил-1-(2-пипередино-фенил)-3-метил-1-бутиламина (чистота энантиомера = 98,5%) в 30 мл абсолютного толуола при комнатной температуре добавляют 2,77 г (11 ммоль) 3-этокси-4-этокси карбон ил-фен и луксус ной кислоты и размешивают до получения раствора. Затем добавляют 2,38 г (11,55 ммоль) Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиимида и размешивают при комнатной температуре. По истечении 24 ч добавляют еще 0,54 г (2,14 ммоль) З-этокси-4-этоксикарбонил-фенилуксусной кислоты и 0,48 г (2,33 ммоль) Ν,Ν'-дициклогексил-карбодиимида и размешивают в течение ночи. Затем охлаждают до внутренней температуры +5°С, осадившеєся вещество фильтруют на нутче и промывают 5 мл толуолом. Объединенные фильтраты от толуола сгущают в вакууме до объема примерно 10 мл. Полученный таким образом раствор нагревают на паровой ванне, и к нему порциями добавляют петролейный эфир (всего 55 мл) до остающейся мутности. Охлаждают льдом, причем происходит кристаллизация. Фильтруют на нутче и сушат при температуре 75°С и 4 торр. Полученный продукт (4,57 г, точка плавления 111—112°С, чистота этантиомера = 98,9%) суспендируют в 50 мл петролейного эфира. Нагревают на паровой ванне и порциями добавляют толуол (всего 8 мл) до получения раствора. Затем охлаждают льдом, кристаллизат фильтруют и сушат при температуре 75°С и 4 торр. Выход: 3,93 г (74,3% теории), точка плавления: 117-118°С Рассчитано: С 72,47 Η 8,39 Η 5,83 Найдено: 72,44 8,43 5,93 [a]D20 =+9,4 (с = 1,01 в метаноле) Чистота энантиомера = 99,9% (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11). Пример 13. Сложный этиловый эфир (5)-2-этокси-4-{Ы-[1-(2-липеридино-фенил)-3~метил-1-бутил]аминокарбон ил метил}-бензойной кислоты. 0,79 г (1,65 мммоль) сложного этилового эфира (2)-2-этокси-4-{Ы-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутен-1-ил] -эминокарбо-нилметил}-бензойной кислоты, имеющего точку плавления 124-127°С, в атмосфере . аргона растворяют в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленх-лорида в соотношении 5:1) и добавляют к раствору 17 мг катализатора Ноери (полученного из [Ru(COD)Cl2]n с (S)-2,2'бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом, триэтиламином и ацетатом натрия) и 3 мг тетраизопропилата титана в 10 мл дегазированной смеси растворителей (метанола и метиленхлорида в соотношении 5:1). Реакционную смесь подают в автоклав, вакуумированный при 10 мбар. Пять раз промывают водородом под давлением 5 бар, затем гидрируют при температуре 30°С и давлении 100 бар до прекращения поглощения водорода (154 ч). Коричнево-красный раствор упаривают в вакууме, остаток от упаривания растворяют в 80 мл простого эфира, нерастворенные хлопья фильтруют через активный уголь, и полученный таким образом прозрачный светло-желтый фильтрат упаривают в вакууме. Остаток от упаривания (0,60 г) кипятят с обратным холодильником в 60 мл n-гексана, и в горячем состоянии путем фильтрации удаляют нерастворенный компонент. Фильтрат оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Отфильтруют образовавшиеся кристаллы. Выход: 0,45 г (56,7% теории) точка плавления: 131-133°С (после спекания, начиная с 120°С) Чистота энантиомера = 39,9% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11). Пример 14. Сложный этиловый эфир (3)-2-этокси-4-{^-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-6утил]аминокарбон ил метил} -бензойной кислоты. К раствору 0,68 (1,15 ммоль) сложного этилового эфира (Б)-2-окси-4-{Щ1-(2-пипе-ридино-фенил)-3-метил1-бутил]-аминокар-бонилметил} -бензойной кислоты [точка плавления: 125-126°С, [a]D20 =+12,87° (с = 1,01 в метаноле)] в 5 мл безводного диметилформамида добавляют0,05 г(1,15 ммоль) 55%-го гидрида натрия в масле и перемешивают при комнатной температуре в течение полчаса. Затем каплями добавляют раствор 0,12 мл (1,15 ммоль) этилйодида в 2,5 мл безводного дмметилформамида и размешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Упаривают в вакууме, распределяют между разбавленным натровым щелоком и хлороформом, органический экстракт сушат, фильтр уют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (элюент: смесь толуола и этилацетата в соотношении 10:1). Выход: 0,48 г (67% теории), точка плавления: 110—112°С Рассчитано: С 72,47 Η 8,39 N 5,83 Найдено: 72,61 8,54 5,97 Чистота энантиомера = 98,5% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11). Пример 15. Сложный этиловый эфир (S)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}аминокарбон ил метил} -бензойной кислоты. Получают аналогично примеру 14 из (S)-2-окси-4-{Ы-{1-(2-пиперидино-фенил)-3-ме-тил-1-бутил}аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, используя 2 эквивалента гидрида натрия и 2 эквивалента этилйодида. Выход: 42% теории, точка плавления: 110-112°С. Рассчитано: С 72,47 Η 8,89 N 5,83 Найдено: 72,61 8,54 5,99 Чистота энантиомера = 98,3% (S) {условия жидкостной хроматографии под давлением см. пример 11). Пример 16. Сложный этиловый эфир (Х)(+)-2-этокси-4-{N-[1-{2-пиперидино-фенил)-З-метил-1-бутил] аминокарбонилметил}-бензойной кислоты, Сложный этиловый эфир (R)-(-)-2-этокси-4-{N-{1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}аминокарбонилметил}-бензойной кислоты. 920 мг сложного этилового эфира (±)-2-этокси-4-{N-{1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил)аминокарбонилметил} -бензойной кислоты разделяют на отдельные дозы размером 10 мг на пригодной для этого колонке формы Бейкер, в которой (S)-N-3,5-динитробензоил-лейцин ковалентно связан с аминопропилсиликагелем (величина зерен: 40 мкм, длина колонки: 250 мм, внутренний диаметр: 20 мм, элюент: смесь пгексана, тетрагидрофурана, этанола и ме-тияенхлорида в соотношении 180:20:3:2, скорость течения: 21,25 мл в минуту, температура: 27°С, УФ-детекция при 285 нм), причем элюируется сперва (Х)(-)-энантиомер (пик 1), а затем (Х)(+)-энантиомер (пик 2). Из разрезанных и собранных соответствующим образом фракций в результате упаривания в вакууме получают Фракция "пик" 1 (R): 423 мг (сырой), фракция "пик" 2 (S): 325 мг (сырой). Для удаления неделимых компонентов (например, содержащегося в тетрагидрофуране стабилизатора 2,6-ди-трет-бутил-4-метил-фенола) обе фракции очищают путем хроматографии на колонке, наполненной силикагелем (алюент: смесь толуола и ацетона в соотношении 10:1), (R)(-)-энантиомер: Выход: 234,5 мг (51% теории), точка плавления: 122-124°С (из смеси петролейного эфира и ацетона) Рассчитано: С 72,47 Η 8,39 N 5,83 Найдено: 72,40 8,18 5,71 [a]D20 = 8,3 (с - 1 в метаноле) (S)-энантиомер: Выход: 131,2 мг (28,5% теории), точка плавления: 122-124°С (из смеси петролейного эфира и ацетона а соотношении 8:1) Рассчитано: С 72,47 Η 8,39 N 5,83 Найдено: 72,28 8,44 5,70 [a]D20 = +8,3 (с = 1 в метаноле) Для разделения энантиомеров также можно использовать колонку марки Хирал-цель 0D фирмы Дэсель. На колонке длиной 250 мм и внутренним диаметром 4,6 мм (элюент: смесь абсолютного этанола и п-гексана с 0,2% диэтиламина в соотношении 5:95, температура: 40°С, УФ-детекция л ри 245 нм) (R)-энантиомер элюируется по истечении 6,8 минут, а (S)-энантиомер - по истечении 8,5 минут. Пример 17. (S)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}-аминокар-бонилметил} бензойной кислота. Раствор 3,79 г (7,88 ммоль) сложного этилового эфира (S)-2-этокси-4-{[NМ-[1-(2-пи-перидино-фенил)-3метил-1 –бутил]-аминокарбонилметил} -бензойной кислоты (чистота анантиомера = 99,9%) в 37 мл этанола размешивают в ванне температурой 60°С и добавляют 10 мл (10 ммоль) IN-натрового щелока. После размешивания при температуре 60°С в течение 4 ч при сохранении температуры добавляют 10 мл (10 ммоль) 1 N-соляной кислоты и охлаждают до комнатной температуры. После прививки оставляют стоять в течение ночи, затем охлаждают льдом при размешивании в течение часа. Кристаллизат фильтруют на нутче и дважды промывают водой, каждый раз используя 5 мл. Затем сушат над полупятиокисью фосфора при температуре 75 С, в конце 100°С и 4 торр в вакуумном сушильном шкафу. Выход: 3,13 г (87,7% теории), точка плавления: 130-131°С (высокоплавкая форма) Рассчитано: С 71,64 Η 8,02 N 6,19 Найдено: 71,48 7,87 6,39 [a]D20 = 7,45 С (с = 1,06 в метаноле) Чистоту энантиомера определяют путем жидкостной хроматографии под давлением с пригодной для этого анализа колонкой фирмы Хромтех (Швеция) с использованием фазы AGP( «1-кнслый гликопротеин); внутренний диаметр: 4,0 мм, длина: 100 мм, диаметр частиц: 5 мкм, температура: 20°С, элюент: 0,1 %-ный водный раствор КН 2РО4 (-A) и 20%-ный ацетонитрил (=Б), повышение градиента на 40% в течение 4 минут (Б); скорость течения: 1 мл в минуту, УФ-детекция при 240 нм. Время удержания (5)-энантиомер: 2,7 минут; время удержания (R)-энантиомер: 4,1 минут. Найдено; (S)/(R) = 99,85% : 0,15% чистота энантиомера = 99,7%(S). При повторной кристаллизации пробы из смеси этанола и воды (соотношение 2:1) точка плавления не изменяется, В результате нагревания пробы в смеси петролейного эфира и толуола (соотношение 5:3), фильтрации нерастворенного компонента (точка плавления: 130—131°С) и быстрого охлаждения фильтрата получают низкоплавкую форму целевого продукта, имеющую точку плавления 99-101°C. Рассчитано: С 71,64 Η 8,02 N 6,19 Найдено: 71,66 7,97 6,44 Низкоплавкая и высокоплавкая формы отличаются друг от др уга относительно ИК-слектра с использованием бромистого калия, однако, они не отличаются друг от др уга о тносительно ИК-спектра с использованием раствора (метиленхлорида). При нагревании пробы низкоплавкой формы выше точки плавления наблюдают вторую точку плавления при 127-130°С. В результате перекристаллизации пробы низкоплавкой формы из смеси этанола и воды (соотношение 2:1) получают высокоплавкую форму. Высокоплавкую и низкоплавкую формы исследовали путем дифференциальной сканирующей калориметрии, используя аппарат марки TA-300-System фирмы Меттлер, Швейцария. Результаты исследования следующие: Пример 18. (R)(-)-2-этокси-4-{N-{1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}-аминокарбонилметил}бензойная кислота x 0,4 Н2О. Получают аналогично примеру 17 из 150 мг (0,312 ммоль) сложного этилового эфира (R)(-)-2-этокси-4-{N{1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил] -аминокарбонилметил}-бензойной кислоты [точка плавления 122124°С, [a]D20 = -8,3° (с = 1 в метаноле)] путем омыления IN-натровым щелоком в этаноле. Выход 95,8 мг (66,7% теории), точка плавления: 103-105°С (из смеси толуола и петролейного эфира) чистота энантиомера = 99,7% R) (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пр. 17). Пример 19. (S)(+)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил}-ами-нокарбонилметил}бензойная кислота x 0,4 Н2О. Получают аналогично примеру 17 из 89 мг (0,198 ммоль) сложного этилового эфира (Х)(+)-2-этокси-4-{N[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1-бутил] -аминокарбонил метил }-бензойной кислоты [точка плавления 122124°С, [a]D20 =и-8,3°(с - 1 в метаноле}] путем омыления tN-натровым щелоком в этаноле. Выход: 44,5 мг(48,8% теории), точка плавления: 102-103°С (из смеси толуола и петролейного эфира). Рассчитано: (х 0,4 Н2 О) С 70,51 Η 8,01 Найдено 70,80 8,06 [a]D20 = +6,5° (с ' 1 в метаноле) чистота энантиомера =· 99,6% (S) (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пр, 17). Пример 20. (S)-2-3TOKcn-4-{N-[1-(2-nH-перидино-фенил)-3-метил-1-бутил]-амино-карбонилметил}бензойная кислота. Гидрируют 0,26 г (0,47 ммоль) сложного бензилового эфира (S)-2-3tokch-4-{N-[1-(2-липеридино-фенил)-3метил-1 -бутил] -ами-нокарбонилметил}-бензойной кислоты [точка плавления 9t-92°C, [a]D20 = +9,5° (с = 1,05 в метаноле)] в 10 мл этанола в присутствии 0,12 г 10%-ного палладия на угле при температуре 5tf*C и водородном давлении 5 бар. По истечении 5 ч катализатор удаляют фильтрацией с использованием кизельгура и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания кристаллизуют из смеси этанола и воды {соотношение 2:1). Выход: 0,15 г (70% теории), точка плавления: 130—131 °С Рассчитано: С 71,64 Η 8,02 N 6,19 Найдено: 71,76 8,12 6,05 Чистота энантиомера - 99,6% {условия жидкостной хроматографии под давлением см. пр. 17). Пример 21. (S)-2-этокси-4-{N-[1-(2-nH-перидино-фенил)-3-метил-1 -бутил]-амино-арбонилметил}бензойная кислота. 102 мг (0,20 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (5)-2-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил1-бутил] -амино-карбонилметил}-бензойной кислоты [точка плавления 122-123°С, [a]D20 = +8,7° (с - 1 в метаноле)] в 5 мл бензола нагревают с обратным холодильником в течение полдня на некоторых кристаллов гидрата n-толуолсуль-фокислоты. В результате этого получают целевое соединение, что подтверждается значением Rf, полученным в результате тонкослойной хроматографии, и масс-спектром. Точка плавления: 129—131°С Моль-пик М-ь; рассчитано: 452 найдено 452. Пример 22. (S)-2-9TOKCH-4-{N-[1-{2-nH-перидино-фенил)-3-метил-1 -бутил] -амино-карбонилметил}бензойная кислота. 200 мг(0,395 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (S)-этокси-4-{N-[1-(2-пиперидино-фенил)-3-метил-1бутил] -амино-карбонилметил}-бензойной кислоты [точка плавления 122-123°С, [a]D20 = +8,7° (с = 1 в метаноле)] в 2 мл метиленхлорида вместе с 0,45 г (3,95 ммоль)трифторуксусной кислоты размешивают при комнатной температуре в течение ночи. Упаривают в вакууме, и остаток от упаривания распределяют между водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический экстракт сушат, фильтруют и упаривают в вакууме. Остаток от упаривания кристаллизуют из смеси этанола и воды (соотношение 2:1). Выход: 115 мг(64,7% теории), точка плавления: 126-128°С Рассчитано: С 71,64 Η 8,02 N 6,19 Найдено: 71,39 7,91 6,06 [ a Jd = +6,97° (с = 0,975 в метаноле), чистота энантиомера - 99,8% (условия жидкостной хроматографии под давлением см. пр, 17).