Спосіб стереоселективного одержання енантіомера гетеробіциклічного спирту, проміжні сполуки та спосіб їх одержання

1 Способ стереоселективного получения энантиомера гетеробициклического спирта, отличающийся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы где Х - О , S, NH или І\І(Сі-С4)алкил, Yi и Y2 каждый независимо друг от друга водород или заместители, выбранные из группы, включающей галоген, (Сі-С4)алкил, (Сі-С4)алкокси-, (Сі-С4)галоалкил-, формил-, нитро-, и цианогруппы, атом С* имеет конфигурацию R либо S, получают из соединения общей формулы X где X, Yi и Y2 имеют те же значения, что опреде лены выше, Ri - водород или приемлемая защитная группа, R 2 - водород, или Ri и R2 вместе образуют по выбору моно- или Ди(СгСз) алкилзамещенный метиленовый мостик путем следующих поочередных стадий (1) реакции с соединением общей формулы Z R 3 ,(|||) где Z - гидроксильная или приемлемая отщепляемая группа, R3 - гидроксильная защитная группа, R4 - атом галогена, или где R3 и R4 вместе образуют валентную связь или бирадикал формулы -C(Rn)2-O-, где Rn - прямая или разветвленная (СгС4)алкильная группа, атом С* имеет конфигурацию R либо S, в результате которой образуется соединение общей формулы JC-R, где X, Yi и Уг, R3 и R4 определены выше, Ri - водород или защитная группа, (2) снятия защиты/реакции замыкания цикла полученного таким образом соединения, (3) произвольное снятие защиты с гидроксильной группы продукта с замкнутым циклом 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы (I), как указано в п 1, в котором X это О, получают реакцией производного катехина общей формулы где Yi и Y2 имеют те же самые значения, что определены в п 1, Rs - соответствующая гидроксильная защитная группа, О го 00 ^00 ю 58483 с соединением общей формулы ггде R3 и R4 определены выше, и Z' - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно тозилокси-, нозилокси- или мезилоксигруппа, после которой полученное промежуточное соединение общей формулы подвергают последовательно реакциям (2) и (3), как описано в пункте 1 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы (I), как указано в п 1, в котором X это О, получают реакцией производного катехина общей формулы ,(Va) где Yi и Y2 имеют те же самые значения, что определены в п 1, R's - гидроксильная защитная группа, выбранная из группы, состоящей из (СгС8)алкилкарбонила и арилкарбонила, где арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, включающей (СгС^алкоксигруппу и галоген, с соединением общей формулы R6 - водород или (СгС4)алкил, с соединением общей формулы Кэ .(IX) где R3 и R4 имеют вышеупомянутые значения, и Z' - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно выбранная из тозилокси-, нозилокси- и мезилоксигруппы, после чего полученное промежуточное соединение общей формулы N0, (Х) подвергают удалению защитной гидроксильной группы из продукта с замкнутым циклом 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы (I), как указано в п 1, в котором X это О, получают реакцией бензодиоксольного соединения общей формулы N02 .(XI) где Yi и Y2 имеют те же самые значения, что определены в п 1, и R7 и Rs каждый независимо друг от друга - водород или метил, с хиральным строительным блоком формулы но но где R3 и R4 имеют вышеупомянутые значения, и Z' - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно выбранная из тозилокси-, нозилокси- и мезилокси группы, после чего полученное промежуточное соединение общей формулы CH2-OR5' (Vila) подвергают удалению защитной гидроксильной группы из продукта с замкнутым циклом 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы (I), как указано в п 1, где X это NH или І\І(Сі-С4)алкил, получают реакцией соединения общей формулы где Yi и Y2 имеют значения, приведенные в п 1, и - гидроксильная защитная аминогруппа, V 0 0 (ХИа) или, (XI Ib) где Rn - прямая или разветвленная (СгС4)алкильная группа, атом С* имет R или S-конфигурацию, с получением промежуточного соединения общей формулы -ОН .он Yr Yj чг NO 2 f»"*) или &0ї V 0 которое затем подвергают стадии (2), как определено в п 1 6 Способ по любому из пп 1, 2, 4, или 5, отличающийся тем, что реакцию замыкания цикла (2) проводят в неполярном органическом растворителе с помощью катализатора фазового перехода 7 Энантиометрически чистое соединение, являющееся промежуточным в способе по п 1 и имеющее общую формулу 58483 ко2 .(IV) и RV имеют значения, определенrfleYi, Y2, X, ные в п 1, и Ri имеет значения, определенные в п 1 Атом С* имеет R- или S-конфигурацию 8 Энантиометрически чистое соединение, являющееся промежуточным в способе по п 3 и имеющее общую формулу N0 2 ,(Vlla) где Yi и Y2 имеют значения, определенные в п 1, и R5' имеет значения, определенные в п 3 Атом С* имеет R- или S-конфигурацию 9 Способ получения производного катехина, используемого в способе по п 2 и имеющего общую формулу где Yi и Y2 имеют значения, определенные в п 1, и Rg произвольно замещенная бензоильная группа, (С-і-С4)ал кил карбонильная группа или три(Сг С^алкилсилильная группа, путем реакции замещенного катехина общей формулы о-н где Yi и Y2 имеют значения, определенные в п 1, и р и q равны 0 или 1, с соединением общей формулы (Rg'hO или Rg'Hal или (RwbSiHal, где Rg' - произвольно замещенная бензоильная группа или (Сі-Сє)алкилкарбонильная группа, R-I4 - (СгС4)алкил, и Hal - галоген, в присутствии органического основания, предпочтительно третичного амина, или смеси органических оснований в каталитически достаточном количестве, отличающийся тем, что реакцию проводят в неполярном органическом растворителе или без растворителя с получением соединения общей формулы ,(XVIa) которое последовательно подвергают реакции ароматического замещения с целью ввести заместители Yi и Y2 в ароматическое ядро, при необходимости, и нитрированию 10 Соединение, используемое в качестве промежуточного в способе по п 5 и имеющее общую формулу NO2 .(XI) где Yi и Y2 имеют значения, определенные в п 1, и R7 и Rs каждый независимо друг от друга водород или метил .(XV) Настоящее изобретение относится к способу стереоселективного получения энантиомера гетеробициклического спирта с помощью хиральных строительных блоков Изобретение относится также к способу получения исходного соединения для реакции с хиральным строительным блоком Различные биологически активные вещества, которые могут использоваться, например, в фармацевтических или ветеринарных композициях, содержат в своей молекулярной структуре хиральный центр и, соответственно, порождают оптический изомеризм Специалистам хорошо известно, что зачастую лишь один из энантиомеров обладает необходимой оптимальной биологической активностью Присутствие другого оптического антипода в составе или средстве может порождать или усиливать побочные явления, нанося тем самым вред реципиенту, т е организму человека или животного В целом все более четко появляется тенденция вводить биологически активное вещество в виде по существу чистого энантиоме ра, в наибольшей степени обладающего нужной биологической активностью Поэтому получение по существу энантиометрически чистого соединения часто является важной стадией в процессе производства фармакологически активных веществ В большинстве случаев энантиомеры получают разрешением рацемата на составляющие энантиомеры Известно несколько способов разрешения рацематов на составляющие энантиомеры Первый из них - разрешение на основе различий в физических свойствах, например, кристаллической структуре, - применяется лишь изредка Второй, гораздо более распространенный способ разрешения, включает реакцию с промышленно выпускаемым оптически активным реактивом с получением диастереомеров, обладающих различными физическими свойствами Полученные таким образом диастереомеры можно разделить, например, перекристаллизацией, после чего можно регенерировать соответствующие энан 58483 тиомеры последующей химической обработкой Очевидно, такой способ разрешения рацематов трудоемок и дорог, в первую очередь ввиду использования дорогостоящего оптически активного реактива В недавно предложенном более экономичном третьем способе разрешения один из энантиомеров в рацемате подвергают селективной химической модификации с помощью ферментов, а затем отделяют модифицированный энантиомер от немодифицированного Например, Бьянки и др (J Org Chem 1988, 53, 5531-5534) сообщали об использовании ангидридов карбоновых кислот в качестве ацилирующих агентов при селективной эстерификации рацемических спиртов с липазным катализатором Усовершенствование этого способа описано в европейской заявке №0605033 Другой способ получения энантиомеров состоит в использовании хиральных строительных блоков По сравнению с тремя вышеописанными этот способ обладает тем важным преимуществом, что в ходе реакции образуется исключительно или главным образом целевой энантиомер Тем самым предотвращается образование значительных количеств (до 50%) нежелательного энантиомера, соединения, которое приходится рассматривать как химический отход или, если рацемизация возможна, регенерировать в одну или несколько трудоемких стадий Задачей настоящего изобретения является создание экономичного способа стереоселективного получения энантиомера гетероциклического спирта, служащего промежуточным соединением при синтезе фармакологически активных веществ, например, флезиноксана Поставленная задача достигается использованием в способе хирального строительного блока для введения хирального центра Способ, в соответствии с настоящим изобретением, отличается тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы „СН2~ОН (I) где X - О, S, NH или К-(Сі-С4)алкил, Yi и Y2 каждый независимо друг от друга водород или заместители, выбранные из гуппы, включающей галоген, (СгС4)алкил, (dС4)алкокси-, (Сі-С4)галоалкил-, формил-, нитро-, и цианогруппы, атом С* имеет конфигурацию R либо S, получают из соединения общей формулы ,X-Ri КОІ • где X, Yi и Y2 имеют те же значения, что определены выше, Ri - водород или приемлемая защитная группа, R2- водород, 8 или Ri и R2 вместе образуют по выбору моноили ди- (С-і-Сз) алкил замещенный метиленовый мостик, путем следующих поочередных стадий (I) реакции с соединением общей формулы (III) где Z-гидроксильная или приемлемая отщепляемая группа, Rз-гидpoкeильнaя защитная группа, R4 - атом галогена, или где R3 и R4 вместе образуют валентную связь или бирадикал формулы -C(Rn)2-O-, где Rnпрямая или разветвленная (СгС4)алкильная группа, атом С* имеет конфигурацию R либо S, в результате которой образуется соединение общей формулы {Г/5 N0 где X, Y-і, Y2, R3 и R4 определены выше, Ri-водород или защитная группа, (II) снятия защиты/реакции замыкания цикла полученного таким образом соединения, (III) произвольное снятие защиты с гидроксильной группы продукта с замкнутым циклом Защита гидроксильной группы приемлемой защитной группой общеизвестна, например, описана в справочнике Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sinthesis" (J Wiley & Sons, Inc , N Y , 2nd ed, 1991) В качестве примеров защитных групп можно привести возможно замещенные бензил, ацетил, бутаноил, произвольно замещенный бензоил (например, 2,6-дихлорбензоил), метоксиизопропил (МИП), трет-бутил-диметилсилил и тетрагидропиранил Для защитной группы Ri предпочтительны направленно защищенные бензил и бензоил, для защитной группы Rs-МИП Реакцию (I) между соединениями II и III можно проводить в системе гомогенных растворителей, в полярных растворителях, например, Nметилпирролидоне (N-МП), ДМСО и ДМФ, либо в гетерогенной системе неполярный растворитель/вода с помощью катализатора фазового перехода и под воздействием основания Из неполярных растворителей предпочтителен толуол Катализаторами фазового перехода могут служить соли тетрабутиламмония, предпочтительно бисульфат тетрабутиламмония В качестве оснований можно использовать К2СО3, NaOH и NaH Если R2 - водород, то группой Z в соединении III должна быть приемлемая отщепляемая группа Таковыми могут служить гало- и сульфанатные отщепляемые группы, например, галогены, мезилокси-, тозилокси- и нозилоксигруппы Предпочтительна в роли отщепляемой нозилоксигруппа Когда Ri и R2 вместе образуют метиленовый мостик, Z может быть гидроксилом 58483 Когда образуется соединение IV, необходимо провести реакцию (II) снятия защиты/замыкания цикла, чтобы получить продукт с замкнутым циклом Удаление всех защитных групп обязательно Его можно осуществить известными способами Защитные группы можно удалить одновременно или последовательно в зависимости от вида группы Если это сложноэфирная защитная группа, можно установить основную среду, что ведет к снятию защиты с обеих групп и последовательному замыканию цикла до бициклической половины Если защитной группой служит МИП или R3 и R4 образуют бирадикал формулы -C(Rn)2-, где Rn определено выше, то защитную группу можно удалить в кислой среде, например, в 45%-ном растворе МВг в уксусной кислоте Реакция замыкания цикла осуществляется созданием основной среды В рекомендуемом варианте способа в соответствии с настоящим изобретением по существу чистый энантиомер общей формулы I, как указано выше, где Х-О, получают вышеописанным способом, отличающимся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы I, как указано выше, где Х-О, получают реакцией производного катехина общей формулы (V) о-н где Yi и Y2 определены выше, Rs - гидроксильная защитная группа, с соединением общей формулы (VI) О где R3 и R4 определены выше, Z'-галоген или сульфатная отщепляемая группа, предпочтительно тозилокси-, нозилокси- или мезилоксигруппа, после которой полученное промежуточное соединение общей формулы (VII) подвергают последовательно реакциям II и III, как описано выше Приемлемые хиральные строительные блоки общей формулы IV для осуществления вышеописанной реакции можно описать следующими формулами 10 С* имеет конфигурацию R либо S, Z' определен выше (предпочтительно нозилокси- или тозилоксигруппа), Еі2-(Сі-С4)алкил, предпочтительно метил или изопропил, Ris-приемлемая гидроксильная защитная группа, предпочтительно метоксиизопропил (МИП) Предпочтительные условия реакции соединения формулы V с вышеуказанными хиральными строительными блоками следующие органический растворитель или смесь растворителей, например, толуол, метилизобутилкетон (МИБК) или смесь толуол-ДМФ, температура реакции от комнатной до флегмы, предпочтительно температура флегмы, присутствие основания, например, NaOH, КОН, К2СО3 или NaH (в по меньшей мере эквимолярном количестве), при желании присутствие катализатора фазового перехода Хорошими катализаторами фазового перехода могут служить четвертичные аммонийные соли, например, бисульфат тетрабутиламмония и бромид тетрабутиламмония Приемлемые защитные группы описаны выше Как и для R-i, для защитной группы Rs предпочтительны возможно замещенные бензил и бензоил, лучше всего возможно замещенный бензил В этом случае снятие защиты с Rs, одновременно с эпоксидным или солькетальным расщеплением, предпочтительно осуществляют в присутствии минеральной кислоты, например, HCI или НВг, в полярном растворителе или смеси растворителей, например, в уксусной кислоте или ее смеси с N-МП, при температуре от комнатной до флегмы Последующую реакцию замыкания цикла можно проводить в том же растворителе, предпочтительно под воздействием основания, например, КОН, NaOH и т п В другом, не менее перспективном варианте осуществления настоящего изобретения, по существу чистый энантиомер общей формулы I, как указано выше, где X есть О, получают реакцией производного катехина общей формулы где Yi и Y2 имеют те же самые значения, что определены в п 1, R's - гидроксильная защитная группа, выбранная из трупы, состоящей из (Сг Свїалкилкарбонила и арилкарбонила, где арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, включающей (СгС4)алкоксигруппу и галоген, с соединением общей формулы На! V ^ , о 2 ^ > д о, о 4 где or ~" о (VI) О Ri где R3 и R4 имеют выше упомянутые значения, 11 58483 12 Z' - галоген или сульфонатная отщепляемая сульфонильные группы Предпочтительные алгруппа, предпочтительно выбранная из тозилоксикилкарбонильные группы , нозилокси- и мезилокси группы, после чего полуВ следующем, в равной степени перспективченное промежуточное соединение общей форном варианте способа в соответствии с настоямулы щим изобретением по существу чистый энантиомер общей формулы I, как описано выше, где X это О, можно получить реакцией бензодиоксольного соединения общей формулы (Vila) подвергают удалению защитной гидроксильной группы из продукта с замкнутым циклом Приемлемые хиральные строительные блоки общей формулы VI и предочтительные условия реакции те же, что и для реакции соединений общей формулы V, описанной выше Предпочтительны в качестве R's - гидроксильных защитных, в этой реакции арилкарбонильные группы Удаление гидроксильных защитных групп R'5 осуществляется известным способом В еще одном допустимом варианте способа в соответствии с настоящим изобретением по существу чистый энантиомер общей формулы I, как описано выше, где X это NH или І\І-(Сі-С4)алкил, получают вышеописанным способом, отличающимся тем, что по существу чистый энантиомер общей формулы I, как указано выше, где X это NH или К-(СгС4)алкил, получают реакцией соединения общей формулы (VIII) .N-R 5 ' о-н NQ2 где Yi и Y2 имеют значения, приведенные в п 1, и R's - гидроксильная защитная аминогруппа, R6 - водород или (СгС^алкил, с соединением общей формулы (VI) (XI) где Yi и Y2 определены выше, R7 и Rs - каждый независимо друг от друга водород или метил, со служащим хиральным строительным блоком соединением формулы or СНЇ-ORJ' подвергают удалению защитной гидроксильной группы из продукта с замкнутым циклом Приемлемыми защитными аминогруппами могут быть ацильные, например, арилкарбонильные, алкилкарбонильные (например, ацетил) и алкил ° О {ХІІаї CXIIb) где Rn - прямой или разветвленный (СгС4)алкил Эту реакцию предпочтительно проводят в полярном органическом растворителе, например, ДМФ, ДМСО, N-МП или толуоле, в присутствии основания, например, NaOH, КОН, NaH или К2СО3, при температуре от 0°С до флегмы В случае использования соединения формулы ХПЬ последующую солькетальную дециклизацию и реакцию замыкания цикла с соединением формулы I (Х=О) осуществляют, как описано выше, например, обработкой раствором минеральной кислоты в, например, уксусной кислоте и затем обработкой водным раствором основания, например, NaOH Изобретение также относится к соединениям, используемым в вышеописанном способе в качестве промежуточных и имеющих общую формулу ^X-R, О где R3 и R4 имеют выше упомянутые значения, и Z' - галоген или сульфонатная отщепляемая группа, предпочтительно выбранная из тозилокси, нозилокси- и мезилоксигруппы, после чего полученное промежуточное соединение общей формулы H (IV) Эти новые соединения можно получить вышеописанным способом, т е способом получения вышеописанного соединения, отличающимся тем, что соединение общей формулы Yr 0~~R2 (IT) в котором значения символов определены выше, вводят в реакцию с соединением общей формулы 58483 13 [III) в котором значения символов также определены выше Далее, изобретение относится также к соединениям, используемым в качестве промежуточных в вышеописанном способе и имеющим общую формулу . ^СН2~VII в качестве исходного соединения требуется защищенное моногидроксильной группой производное катехина формулы V В роли защитных пригодны алкилкарбонильные (например, ацетил), (возможно замещенные) бензильные и триалкилсилильные группы Получение моноацетатов гидрохинона и катехина изучалось, судя по предшествующим публикациям, с различными результатами Олткотт (J Am Chem Soc 59, 1937, 392-393) установил, что моноацетилирование этих двух дигидробензолов можно осуществить путем осторожного ведения реакции с ацетилирующим веществом, например, уксусным ангидридом, в водном растворе щелочи Выход целевого моноацетата составил всего 2030%, большей частью получался диацетат Джонстону (Chem Ind 1982, 1000) удалось повысить выход моноацетата гидрохинона из гидрохинона и уксусного ангидрида, используя в качестве основания триэтиламин, а в роли катализатора 4диметиламинпиридин (ДМАП) в полярном органическом растворителе, а именно в растворе этилацетата В таких условиях Джонстон сумел добиться выхода моноацетата гидрохинона 58-65% Очевидно, и такие результаты малопривлекательны с точки зрения экономики производства монозащищенных дигидро-оксибензолов 14 Установлено, что в дополнительном аспекте настоящего изобретения монозащищенные производные катехина, имеющие общую формулу О-Н EXIV) где Yi и Y2 определены выше, Rg - свободно замещенная бензоильная группа, (С Г С 4 ) ал кил карбон ильная или три(Сг С^алкилсилильная группа, могут быть легко получены с высоким выходом путем реакции замещенного катехина общей формулы O-H (XV) где Yi и Y2 определены выше, р и q равны 0 или 1, с соединением общей формулы (R'ghO или R'gHal или (RwbSiHal где R'3 - произвольно замещенная бензоильная или (Сі-Сє)алкилкарбонильная группа, RM - (СгС^алкил, Hal -галоген, в присутствии органического основания, предпочтительно трет-амина или смеси органических оснований в количестве, достаточном для каталитического действия, причем, способ отличается тем, что реакцию проводят в неполярном органическом растворителе или без растворителя, после чего полученное соединение общей формулы о-н (XVIa ) последовательно подвергают реакции ароматического замещения с целью введения при необходимости заместителей Yi и Y2 в ароматическое ядро и нитрированию если желательна ацильная защитная группа, реакцию моноацилирования предпочтительно проводят без растворителя, например, в расплаве, если реакционная смесь по условиям реакции жидкая Температура реакции может колебаться от комнатной до около 150°С в зависимости от применяемых реагентов, в целом реакцию обычно ведут при слегка повышенной температуре Можно также проводить реакцию в неполярном органическом растворителе, например, в углеводороде (толуол, ксилол) или в диалкилэфиреметил-трет-бутиэфире (МТБЭ) Приемлемыми органическими основаниями при подобной монозащите катехина могут служить амины, например, триэтиламин (ТЭА), диэтиламин, триизобутиламин (ТИБА), пиридин, 2,6лутидин, диметиламин (ДМА), ДМАП и смеси ДМАП с ТЭА или ТИБА Для целей моноацилирования амин должен присутствовать в, по меньшей 15 16 Это соединение формулы XI можно получить из катехина формулы XV в следующие стадии і) селективная защита одной из свободных гидроксильных групп, м) возможное введение одного или обих заместителей yi и Уг, ш) селективное нитрирование ортоположения незамещенной гидроксильной группы, iv) снятие защитной гидроксильной группы, v) образование бензофеоксольной части путем реакции с соединением общей формулы 58483 мере, каталитическом количестве по отношению к исходному катехину, исходный ацилирующий агент предпочтительно содержится в небольшом избытке против эквимолярного количества При моноацилировании катехина можно легко получить выход свыше 85% в расчете на исходный катехин Для получения моно(триалкилсилил)эфира катехина можно использовать различные галиды триал килсил ила, например, галогенид третбутилдиметилсилила Эту реакцию удобно вести в неполярном органическом растворителе типа диалкилэфира, например, метил-трет-бутилэфире, в присутствии эквивалентного количества органического основания, как указано выше При повышенной температуре, например, при температуре флегмы, можно получить выход целевого моносилилэфира катехина свыше 90% Монозащиту можно получить также путем монобензилирования Для получения катехина с монобензильной защитой используют (произвольно замещенный) галогенид бензила, предпочтительно (произвольно замещенный) бензилхлорид, в присутствии основания Растворителями служат спирты, предпочтительно метоксиэтанол Либо можно использовать двухфазную систему углеводород/вод а, предпочтительно толуол/вода, с применением катализатора фазового перехода, например, соли тетраалкиламмония Возможно также моноалкилирование без растворителя в присутствии катализатора фазового перехода Основаниями служат гидроксиды и карбонаты, например, NaOH, КНСОз К3СО3 Добавление какого-либо йодида в каталитическом количестве помогает ускорить реакцию Таким способом можно осуществить моноалкилирование катехина с выходом свыше 80% Последующее введение заместителей Yi и Уг, если эти заместители не присутствовали в ходе монозащиты катехина, а также последующего нитрирования, можно осуществлять известными способами Электрофильное ароматическое замещение с целью введения yj и Уг хорошо известно специалистам, например, несложно провести хлорирование с помощью приемлемого хлорирующего агента, например, сульфурилхлорида и т п Заключительное нитрирование также можно осуществить известными приемами, например, с помощью концентрированной азотной кислоты Удобным растворителем при обоих ароматических замещениях служит уксусная кислота Если монозащиту катехина осуществляют путем реакции моноацилирования в расплаве ( без растворителя), то последующее введение Yi и Уг, если это требуется, и NO2 выполняется в одной и той же среде без выделения промежуточных компонентов Далее настоящее изобретение относится к промежуточному соединению, используемому в вышеописанном способе, т е к промежуточным соединениям общей формулы (XI) где R7 и Rs определены выше, Rg R10 и каждый независимо друг от друга хлор, бром или (СгС^алкоксигруппа, либо они образуют совместно атом кислорода Вышеперечисленные стадии (і), (іі), (їм) и (iv) описаны ранее Стадию (v) реакции предпочтительно осуществляют путем реакции замещенного катехина, полученного на стадии (iv) и имеющего общую формулу .О-Н Yi t 1 (XVIIIї где Yi и Уг определены выше, с образующим бензодиоксил соединением вышеприведенной формулы XVII, предпочтительно донором метилена, например СНгСЬ или СНгВгг, в присутствии неорганического основания, например NaOH, КОН или К2СО3 в органическом растворителе Приемлемые органические растворители данной реакции - ДМСО, ДМФ, N-МП и толуол, при желании в присутствии агента фазового перехода Оптимальные растворители - ДМВ или толуол в присутствии анента фазового перехода Реакция протекает гладко при повышенной температуре, например, при температуре флегмы Далее изобретение будет описано более подробно со ссылками на нижеследующие примеры Пример I Моноацилирование катехина Схема реакции О 1 О 11 1 он он ^ ПС 0—сс ОН Смесь 45ммолей катехина и 53ммолей ацилангидрида охлаждают до 2-8°С в водно-ледяной бане Затем добавляют 1 5ммоля органического основания в качестве катализатора Реакционную смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре После последовательного добавления 200мл этил ацетат и 150мл воды разделяют фазы Органическую фазу дважды промывают 50мл 5%ного водного раствора NaHCO3 и затем дважды 50мл воды Слитую водную фазу дважды экстрагируют 50мл этилацетата Органические фазы сливают и упаривают досуха при пониженном давлении, получая целевой моноацилированный 17 катехин Получают следующие результаты с уксусным ангидридом (без дополнительного растворителя) Катализатор Выход,%* триэтиламин (ТЭА) 90 диизопропилэтиламин (ДИЭА) 92 триизобутиламин (ТИБА) 93 пиридин 67 2,6-лутидин 91 диметиламин (ДМА) 90 4-диметиламинпиридин (ДМАП) 84 ДМАП/ТЭА(1 1) 88 ДМАП/ТИБА(1 2) 88 имидазол 75 *выход измерялся газовой хроматографией (ГХ) Если растворителем служит толуол, а катализатором-ТЭА, то моноацилированный катехин получают с выходом 86% Ту же реакцию ацилирования с ТЭА катализатором проводят с использованием различных ацилангидридов без растворителя, за исключением монобензилирования, где растворителем служит толуол Получают следующие результаты Ацилангидрид Выход,%* уксусный ангидрид 90 пропионовый ангидрид 90 маслинный ангидрид 90 валериановый ангидрид 93 изомасляный ангидрид 87 бензойный ангидрид 86 *Выход измерялся ГХ анализом Пример II Алкилирование катехина Схема реакции AICHJCI А Моноалкилирование катехина в органическом растворителе К смеси 45ммолей катехина, 58,5ммолей NaНСОз и 50мл растворителя добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента Смесь нагревают до 85°С при перемешивании После 20 часов реакции смеси дают остыть и добавляют последовательно 200мл толуола и 150мл воды Разделяют фазы Органическую фазу промывают дважды 50мл воды Слитую водную фазу дважды экстрагируют 50мл толуола Слитые органические фазы упаривают досуха при 40°С и пониженном давлении, получая целевой моноэфир катехина Монобензилирование катехина бензилхлоридом проводят в различных растворителях со следующими результатами Растворитель Выход,%* этанол 78 изопропанол 72 метоксиэтанол 81 этиленглколь/изопропанол(1 4) 72 *Выход измерялся ГХ анализом 58483 18 Моноалкилирование катехина проводят в растворе метоксиэтанол а, начиная с различных замещенных бензил хлоридов (Замещенный) бензилхлорид Выход,%* незамещенный 77 4-хлор75 4-метил74 3-хлор72 3-метокси76 2,4-дихлор75 2-хлор75 2-фтор73 *Выход измерялся ГХ анализом В В толуоле в присутствии катализатора фазового перехода Смесь 45ммолей катехина, 4 1ммоля бисульфата тетрабутиламмония (БС ТБА) и 25ммолей К2СО3 в 150мл толуола нагревают 2 часа с обратным холодильником в условиях азеотропной дистилляции воды (устройство Дина-Старка) Затем добавляют 49 5ммоля алкилирующего агента и нагревают смесь около 20 час с обратным холодильником при перемешивании Смеси дают остыть и добавляют последовательно 100 мл толуола и 150мл воды Фазы разделяют, органический слой дважды промывают 50мл 5%-ного раствора ІЧаНСОз и затем дважды 50мл воды Слитые водные фазы дважды экстрагируют 50мл толуола Слитые органические фазы упаривают досуха при 40°С и пониженном давлении, получая целевой моноэфир катехина Если алкилирующим агентом служит бензилхлорид, выход целевого монобензил эфира катехина составляет 85% С Моноалкилирование катехина в присутствии катализатора фазового перехода без растворителя Смесь 45ммолей катехина, 58,5ммолей КНСОз и 4,5ммоля БС ТБА перемешивают 15мин при 115°С Затем добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента и перемешивают реакционную смесь 2 часа при 115°С Смеси дают остыть и добавляют последовательно 150мл этил ацетона и 100мл воды Разделяют фазы, органическую фазу промывают дважды 50мл 5%-ного раствора ЫаНСОз и дважды водой Слитые водные фазы дважды экстрагируют 50мл толуола Слитые органические фазы упаривают досуха при 40°С и пониженном давлении, получая целевой моноалкилэфир катехина Вместо БС ТБА в качестве катализаторов фазового перехода можно использовать бромид или хлорид тетрабутиламмония Получены следующие результаты (Замещенный) бензилхлорид Выход,% * незамещенный 72 3-хлор71 4-хлор72 2,4-дихлор76 4-нитро70 *Выход измерялся ГХ анализом 19 58483 D Алкилирование катехина в воде К смеси 45ммолей катехина, 58,5ммолей NaНСОз и 50мл воды добавляют 49,5ммоля алкилирующего агента Смесь нагревают от 1,5 до 22 часов с обратным холодильником при перемешивании После добавления последовательно 200мл этилацетата и 100мл воды фазы разделяют Органическую фазу промывают дважды 50мл 5%ного раствора ІЧаНСОз и дважды водой Слитые водные фазы дважды экстрагируют 50 мл толуола Слитые органические фазы упаривают досуха при 40°С и пониженном давлении, получая целевой моноалкилэфир катехина Получены следующие результаты Время Выход*, Алкилирующий агент нагрева, % час бензилхлорид 1,5 67 3-хлорбензил хлорид 3,5 80 2-хлорбензил хлорид 6 82 2-фторбензил хлорид 5 60 2,4-дихлорбензил хлорид б 80 3-метоксибензил хлорид 22 87 *Выход измерялся ГХ анализом Пример III Моносилилирование катехина Схема реакции СНз СН3 .0 ОН СНЭ a СН3 он К смеси 45ммолей катехина и 54ммолей третбутилдиметилсилилхлорида в 50мл метил-третбутилэфира (МТБЭ) добавляют в течение Юмин 45ммолей триэтиламина Смесь нагревают 16 часов при перемешивании с обратным холодильником и затем дают остыть После добавления последовательно 150мл МТБЭ и 150мл воды фазы разделяют Органическую фазу промывают дважды 50мл 5%-ного раствора ІЧаНСОз и дважды 50мл воды Слитые водные фазы дважды экстрагируют 50мл МТБЭ Слитые органические фазы упаривают досуха при 40°С и пониженном давлении, получая 10,6г целевого моно(триалкилсилил)эфира катехина в виде желтого масла чистотой 87% (выход 91%) 1Н-ЯМР (5, CDC13)=0,27 (S,6H), 1,02 (S,9H), 6,74 (t, 1H, J=8I~4), 6,82 (d, 1H, J=8I~4), 6,86 (t, 1H, р8Гц), 6,93 (d, 1H, J=8I~4) Пример IV Получение 5-хлор-З-нитрокатехина Схема реакции .O-C-CHj -0-c-CHj a .--H OCC j а) Получение З-нитро-5-хлормоноацетилкатехина 110г катехина (1моль) растворяют в 110мл уксусной кислоты Добавляют 4,4мл (О.ОЗмоля) триэтиламина и 110мл (1,1 Эмоля) уксусного ангидрида и нагревают смесь за 60 минут до 80°С После охлаждения до 15°С 20 добавляют 330мл уксусной кислоты и дозируют в течение 25 минут 82,5мл (1,04моля) сульфурилхлорида, поддерживая температуру ниже 15°С, после чего перемешивают 40 минут при 15°С Готовят раствор 115,5мл (1,8моля) 70%-ной НІЧОз в 165мл уксусной кислоты, поддерживая температуру ниже 20°С В эту смесь дозируют в течение 60 минут при 15-20°С полученную выше реакцией хлорирования смесь, а затем еще перемешивают 30 минут при 15-20°С Добавляют 275мл толуола и 550мл воды и разделяют фазы Водную фазу экстрагируют 140мл толуола (трижды), а слитые органические фазы четырежды промывают 140мл воды Толуол отгоняют вакуумной дистилляцией, добавляют 200мл этанола и также отгоняют под вакуумом Добавляют 275мл этанола, нагревают смесь до полного растворения материала, охлаждают при перемешивании до 05°С и перемешивают еще час, образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают холодным этанолом и сушат, получая 106,5г (выход 46%) 3нитро-5-хлор-моноацетил катехина 1 Р-ЯМР (5, flMCO/CDCI3=3 1)=7,07 (d, 1H, J=2I~4), 7,34 (d, 1Н, J=2I~4) b) Получение З-нитро-5-хлоркатехина Полученную выше кристаллическую кашу суспензируют в 200мл воды Через 15 минут добавляют 82мл 50%-ного NaOH при перемешивании, поддерживая температуру ниже 30°С, затем перемешивают еще 15 минут Через Юмин добавляют 155мл концентрированной соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 35°С, после чего охлаждают до 25°С Добавляют 135мл метилтрет-бутилэфира (МТБЭ) и перемешивают смесь 15 мин , затем разделяют фазы Водную фазу дважды экстрагируют МТБЭ Слитые органические фазы концентрируют выпаркой, получая 85,6г (45% от исходного катехина) твердого желтого продукта с чистотой 99% Пример V Синтез 6-хлор-4-нитро-1 3-бензодиоксола Схема реакции NO2 5-хлор-З-нитрокатехин можно получать двумя способами 1) из салицилового альдегида хлорированием, нитрированием и окислением по Дакину (см М Nikaido et al , J Org Chem 1984, 49, 4740-4741), либо исходя из монозащищенного катехина, как описано в примере I а) Синтез указанного соединения с использованием CH2CI2 В атмосфере N2 8,0г порошка NaOH растворяют в 80мл ДМСО либо в Nметилпирролидоне(Ы-МП) при 80°С Через 15мин добавляют раствор 20,Ог 5-хлор-З-нитрокатехина в 20мл ДМСО(Ы-МП) и 100мл CH2CI2 при 80°С После охлаждения до комнатной температуры добавляют последовательно 200мл воды и 400мл толуола Перемешивают 5мин , разделяют фазы, экстрагируют водную фазу 100мл толуола, слитую органическую фазу промывают дважды 50мл на 21 58483 22 сыщенного водного раствора NaCI, 50мл воды и нитро-монобензилкатехина получают аналогичной реакцией исходного монозащищенного катехина с дважды 100мл насыщенного раствора NaCI По(З)-глицидилтозилатом в толуоле в присутствии сле упарки растворителя (ЮОмбар, 40°С) получаБСТБА Выход через 15 часов, 77%, ее=98% В ют целевой продукт с выходом 70,3% и чистотой смеси 1 1 ДІМФ^олуол без БСТБА тот же продукт 84% 1 (ее=98%) получают через 46 часов с выходом Н-ЯМР (5, flMCO/CDCI3=4 1)=6 39 (s,2H), 7,46 73% b) Дериватизация 5-хлор-2-гидрокси-3b) Синтез указанного соединения с использонитрофенол-бензилэфира солькетальным соедиванием СН2ВГ2 нением (Z-нозил, R3 и R4 совместно образуют биВ атмосфере N2 200г 5-хлор-З-нитрокатехина радикал формулы-С(СНз)2-О^5-бензил) растворяют в 1050мл ДМФ К раствору добавляют Таким же образом, как описано в (а), получают при перемешивании 204г порошка безводного солькетальэфир 5-хлор-З-нитроК2СО3 и 220мл СН2ВГ2 Смесь нагревают 1 час с обратным холодильником при 140°С и затем охмонобензилкатехина 1,1-1,2г-экв К2СО3, 10мол% лаждают до 80°С После добавления 800мл воды БС ТБА, толуол, нагрев с обратным холодильнисмесь охлаждают до комнатной температуры ком При использовании (З)-солькетальнозелата Кристаллический продукт отфильтровывают и получают целевой (З)-солькетальэфир 5-хлор-Зпромывают последовательно дважды 600мл воды, нитро-монобензинкатехина с выходом 83%, дважды 250мл этанола и дважды 300мл п-гексана ее=98% После сушки при 60°С и пониженном давлении Соответствующий ^)-солькетальэфир полуполучают целевой продукт с выходом 82% и чисчают из ^)-солькетальтозилата с выходом 68% тотой 95% Столь же успешные результаты полупосле 38час реакции, ее=98% Выход можно увечаются с толуолом вместо ДМФ в качестве расличить до 80%, проводя реакцию 49час обратным творителя в условиях фазового перехода холодильником c) Дериватизация 5~хлор-2-гидрокси-3Пример VI нитрофенол-бензилэфира метоксиизопропиловым Конверсия монозащищенного хлорнитрокатеэфиром 1-хлор-3-тозилоксипропан-2-ина (ТКАхина в соединение с формулой VII МИП эфиром) (Z-тозил, R3-C(CH3)2OCH3), R4-xnopСхема реакции , Rs-бензил) Таким же образом, как описано в (а), получают вышеуказанное соединение из 5-хлор-З-нитромонобензилкатехина и хирального ТКА-МИП эфира, К2СО3, БС ТБА, толуол, нагрев 24 часа с обратным холодильником Выход целевого энантиоа) Реакция с энантиометрически чистыми сомерически чистого продукта 53% единениями глицифила (Z-нозил, R3 и R4 совместПример VII но образуют валентную связь, Rs - бензил) Конверсия монозащищенного хлорнитрокате8,94ммоля 5-хлор-З-нитрохина в соединение с формулой Vila Схема реакмонобензилкатехина, 9,78ммоля К2СО3, 23 молярции ных % БСТБА и 100мл толуола нагревают при перемешивании 30 минут с обратным холодильником, одновременно удаляя воду (устройство Дина-Старка) Смесь охлаждают до 80°С и добавляют 8,94ммоля ^)-глицифилнозилата смесь НО, перемешивают 30 минут при 100°С, охлаждают и Реакция с энантиомерически чистыми соедиразбавляют смесью этилацетата с рассолом Воднениями глицидила (Z-нозил, R3 и R4 совместно ную фазу дважды экстрагируют этилацетатом образуют валентную связь, Rs-бензоил) Слитые органические фазы дважды промывают рассолом, сушат над MgSC^ и фильтруют через а) Получение (3)-7-хлор-2,3-дигидро-5ЗОг кремнезема Фильтр промывают этилацетанитробензодиоксин-2-метанолбензойного эфира том, фильтрат упаривают Осадок кристаллизиру2,0г 5-хлор-З-нитро-монобензоил катехина ют из 20мл 96%-ного этанола, получая 2,7г (выход (б.Зммоля), 0,9г К2СО3 (б.Зммоля и 0,2г БС ТБА 90%) желтоватых игольчатых кристаллов с ее (О.бЗммоля) суспендируют в 75мл толуола и на>97% (определено ЯМР) гревают с обратным холодильником и одновре1 менным удалением воды (устройство ДинаН-ЯМР (5, CDCI3)=2,61 (dd, 1Н, ,J=5I~4, и=ЗГц), Старка) После удаления 25мл толуола оранже2,80 (dd, 1Н, J=5I~4, J=-5I~4), 3,33 (кластер, 2Н), вую смесь охлаждают до 60°С и добавляют 1,7г S 4,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 7,15 (d, 1H, J=2I~4), 7,36 (+) нозил-глицидилэфира После нагрева 23 часа (d, 1Н, и=2Гц), 7,37-7,48 (кластер, 5Н) с обратным холодильником реакционную смесь Ту же реакцию проводят в смеси 1 1 разбавляют 10мл насыщенного рассола и 10мл ДІМФ^олуол без катализатора фазового перехода воды и экстрагируют 50мл этилацетата ОрганиЧерез 18 часов при 110°С получают целевой проческую фазу промывают дважды 10мл насыщендукт с выходом 73%, ее=98% ного рассола и дважды 15мл воды, подкисленной Аналогичный опыт с исходным (R)2,5мл 2NHCI Органическую фазу упаривают, поглицидилтозилатом, в толуоле и в присутствии лучая 2,52г коричнево оранжевого сиропа Этот БСТБА дает через 46 часов 82%-ный выход целесироп очищают испарительной хроматографией в вого продукта, ее=98% колонке 4,0 х 30см из силикогеля со смесью 1 1 Соответствующий (З)-глицидилэфир 5-хлор-З 23 58483 24 петройного эфира и диэтилэфира Получают 0,75г комнатной температуры добавляют 50мл толуола и 50мл насыщенного раствора NaCI и перемеши(выход 68%) твердого желтого продукта - (S)вают 5мин рН корректируют до 5-6 15мл 2N рас7хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин-2твора HCI Разделяют фазы и дважды экстрагируметанолбензойного эфира, точка плавления=83ют водную фазу 25мл толуола Концентрирован88°С, ее=96%, [a] D =+110,3 (ЕЮАс, с=10г/л, ные органические фазы трижды промывают 25мл d=20cM) 1 насыщенного раствора NaCI Органическую фазу Н-ЯМР(5, CDCI3)=8,02(dd), 7,60(t), 4,62(m), упаривают и получают 3,27г (выход 92%) (S)-(44,27(dd) хлор-2-гидрокси-6-нитро)-феноксиметил-2,2Пример VIII диметил-1,3-диоксолана Конверсия аминозащищенного хлорнитроами1 Н-ЯМР (5, CDCI3)1,48 (s, ЗН), 1,54 (s, ЗН), нофенола в соединение с формулой X 3,91 (t, 1H, J-8Hz), 4,08 (dd, 1H, J-6Hz, J-11), 4,18 (t, Схема реакции Ае Н 1Н, J-8Hz), 4,37 (dd, 1H, J=11 Hz, J=3Hz), 4,52 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=2Hz), 7,36 (d, 1H, J=2Hz), 8,74 (s, 1H) I После 5 час реакции с N-Мп в качестве растворителя выход того же продукта составляет Суспензию 34,6ммолей ^ацетил-2-гидрокси79% З-нитро-5-хлоранилина, 40,6молей R2CO3, 80мл Соответствующий (Р)-солькетальэфир полуNMP и 80мл толуола нагревают 1 час с обратным чают аналогичным образом из исходного (R)холодильником и удалением воды (устройство солькеталя Дина-Старка) Толуол отгоняют дистилляцией, Подобным же образом можно получить энанреакционную смесь охлаждают до 110°С Добавтиометрически чистые соединения 4-хлор-2ляют 40,8ммоля (З)-глидицидилтозилата Реакцигидрокси-6-нитрофеноксиметил-2,2-диизопропилонную смесь перемешивают 4,5 часа при 120°С, 1,3-диоксолана из 6-хлор-4-нитро-1,3затем охлаждают, разбавляют водой и этилацетабенздиоксола и хирального 4-гидроксиметил-2,2том и корректируют рН до 4-6 разбавленной солядиизопропил-1,3-диоксолана ной кислотой Водную фазу дважды экстрагируют Ь) Реакция с глицидолом этилацетатом Смешанные органические фазы Схема реакции трижды промывают солевым раствором и сушат над MgSO4 После фильтрования и у парки растворителя при пониженном давлении получают 10,8г темно-коричневого масла После хроматографии с S1O2 (смесь 1 3 этилацетата и петролейного эфира) получают 3-ацетоксиметил-6-хлор-8Раствор 6-хлор-4-нитро-1,3-бензодиоксола нитро-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин с выходом (2,48ммоля) в 10мл ДМФ охлаждают на ледяной 42% ее=86%, [a] D 20 =11,6 (c=0,86, 96%-ный этабане Добавляют 5,5ммоля 60%-ной дисперсии 1 нол), точка плавления 76-84°С Н-ЯМР(5, NaH в минеральном масле и сразу после этого CDCI3)=2,12 (s, H), 3,79(m, 1H), 4,07-4,35(кластер, раствор (З)-глицидола (3,13ммоля, ее=84%) в 5мл 4Н), 4,58(широкая s, 1H, NH), 6,78(d, 1H, J=2Hz), 5 ДМФ Через 1,5 часа перемешивания при 0°С до7,21 (d, 1H, J=2Hz) бавляют лед с солевым раствором и 2N НС1, пока рН не станет ниже 5 Водную фазу трижды экстраПример IX гируют этилацетатом Слитые органические фазы Дериватизация от исходного замещенного 1,3 трижды промывают солевым раствором, сушат бензодиоксола над MgSO4 и фильтруют После фильтрации над а) Реакция с производными солькеталя АЬОз и упарки растворителя при пониженном давСхема реакции лении получают 0,4г темно-коричневого масла Выход (3)-хлор-2,3-дигидро-5-нитробензодиоксин2-метанола составляет 35% после хроматографии через SiO2, ee=74% X Nj O Пример X 6-хлор-4-нитро-1,3-бензодиоксол подвергают Снятие защиты и замыкание цикла образовадериватизации путем реакции хиральным солькение замещенного бензодиоксин-2-метанола и святалем, т е хиральным 4-гидроксиметил-2,2занных с ним соединений диметил-1,3-диоксоланом Реакцию ведут в приСхема реакции емлемом органическом растворителе, например, ДМФ, N-МП или толуоле, в присутствии основания, например, К2СО3, L12CO3, NaH и т п Если толуол служит растворителем, предпочтительно использовать катализатор фазового перехода, NO2 например, БТА или БСТБА Так, 4,6г (Зг-экв) порошка К2СО3 суспендируют (а) С продукта, полученного в примере VI (а), в 20мл ДМФ в атмосфере азота при комнатной снимают защиту и одновременно замыкают цикл температуре К суспензии добавляют 1,46мл (1гэпоксидом с помощью минеральной кислоты экв) S-солькеталя, а затем раствор 2,2г 6-хлор-4Хлор-нитро-монобензил-оксифенил-(Р)нитро-1,3-бензодиоксола в 20мл ДМФ Смесь наглицидиловый эфир легко конвертируется в соотгревают 70час при 90°С После охлаждения до 25 Комп'ютерна верстка Н Лисенко 26 ставляет 88% через 0,25 часа С соответствующего (З)-солькетальэфира защита снимается за 1,5 часа (выход 78%) Последующая реакция замыкания цикла полученного таким образом соединения проводится в щелочной среде Так, целевой (R)-7-xnop-2,3дигидро-5-нитробензодиоксин-2-метанол получают замыканием цикла в этаноле под воздействием 16г-экв 2N NaOH в течение 1 часа при комнатной температуре, ее=9б% Выход, включая снятие защиты, 60% Соответствующий (З)-стереоизомер получают с выходом 90%(ее-92%) реакцией с 7г-экв 2N NaOH в этаноле при 23°С в течение 2 час Солькетальэфиры, полученные в примере IX, последовательно подвергают отщеплению солькеталя до соответствующего галоацетата, предпочтительно обработкой HCI или НВг в уксусной кислоте, и реакции замыкания цикла, как описано выше Общий выход до 80% Селективность ее89% Таким же образом замыкают цикл у диалкилсолькельэфиров из примера IX, получая целевой 7-хлор-2,3-дигидро-5-нитро-бензодиоксин-2метанол-энантиомер с общим выходом около 55%, ее=98% с) ТКА-МИП эфир, полученный в примере VI (с), подвергают тем же реакциям снятия защиты и замыкания цикла 45%-ная НВг в АсОН и 2N NaOH в этаноле последовательно Получают хиральный замещенный бензодиоксан-метанол с общим выходом 90%, ее>85% 58483 ветствующий монохлоргидрин катехина нагревом 48час с обратным холодильником в смеси 1 1 пропанола с водой под воздействием 30 г-экв НС1, выход 87%, ее=98%, после нагрева с обратным холодильником в течение 3 час защита уже снимается на 83% Соответствующий (S)энантиомер получают после 9 час нагрева с обратным холодильником при выходе 83% (ее=86%) Растворителем может также служить уксусная кислота После этого снятие защиты и замыкание цикла эпоксидом протекают гладко уже при 35°С в течение 1 часа Вышеописанный хлоргидрин замыкает цикл в основной среде, давая значительный выход целевого хирального 7-хлор-2,3-дигидро-5нитробензодиоксин-2-метанола Замыкание цикла легко протекает при комнатной температуре в смеси 1 1 этанола с водой под воздействием около 2г-экв NaOH или КОН, время реакции около 18 час (Ь) Снятие защиты и замыкание цикла солькетальэфира, полученного по примеру VI (Ь) Снятие защиты осуществляется в соответствующем растворителе или смеси растворителей, например, в уксусной кислоте, под воздействием НВг или NaCI, предпочтительно при слегка повышенной температуре Так, (Р)-солькетальэфир монобензил-хлор-нитрокатехина дебензилируют с одновременным отщеплением изопропиловой группы из солькетальной части до соответствующего бромгидринацетата обработкой 8г-экв 45%ной НВг в уксусной кислоте при 35°С, выход со Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна