Заміщені [2-(3-r-1н-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]аміни, що проявляють гіпоглікемічну активність

Реферат: Заміщені [2-(3-R-1H-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]аміни, формули: R2 R3 R1 NH H N R4 N R5 N R, що проявляють гіпоглікемічну активність. UA 94667 U (12) UA 94667 U UA 94667 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Патент на корисну модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до хімії біологічно активних сполук, може бути використаний у фармації, фармакології та медицині з метою створення нових лікарських засобів і стосується заміщених [2-(3-арил-[1,2,4]триазол-5іл)феніл]амінів, що проявляють гіпоглікемічну активність. Цукровий діабет типу 2 (ЦД2) - серйозна медико-соціальна проблема, яка обумовлена високою поширеністю, тенденцією до зростання числа хворих із хронічною течією, що визначає кумулятивний характер захворювання та високу інвалідизацію. Останніми роками істотно підвищилися вимоги до критеріїв компенсації ЦД2, а активну цукрознижувальну терапію рекомендується починати на ранніх стадіях захворювання у всіх хворих, в яких глікемія перевищує норму. Не дивлячись на наявність ефективних лікарських засобів, таких як похідні сульфонілсечовини, тіазолідиндіонів, бігуанідів, інгібітори α-глюкозидаз та дипептидилпептидази IV типу (DPP-IV), агоністи глюкагоноподібного пептиду 1 та прандіальні регулятори глюкози, у лікуванні ЦД2 залишається значна кількість невирішених проблем. Поперше, це неможливість повністю контролювати рівень глікогемоглобіну (НbА1с) сучасними антидіабетичними препаратами. Більшість вживаних сьогодні препаратів, за винятком інсуліну, здатні знижувати рівень НbА1с всього на 1 %. Цього часто недостатньо для пацієнтів, які давно хворі на діабет і у яких рівень НbА1с значно перевищує норму. Отже, вирішення цієї проблеми можливо тільки шляхом створення комбінованих препаратів або препаратів із принципово новим механізмом дії, здатних забезпечувати довготривалий антигіперглікемічний ефект і впливати не тільки на симптоми захворювання, а безперечно на причини їх виникнення. Ряд заміщених 3,5-дифеніл-1,2,4-триазолів знайшли своє використання у різних галузях сільського господарства, фармації та медицині і на сьогодні запатентовані. Так, 1-заміщені 3,5дифеніл-1,2,4-триазоли застосовуються у медицині як металохелатори (Pat. US 6,465,504 B1, A61K 43/653, C07D 249/08. Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles and theІЧuse as pharmaceutical metal chelators / Ren Lattmann, Pierre Acklin; Novartis AG; заявл. 3.10.2000; опубл. 15.10.2002), 3,5-дифеніл-1,2,4-триазоли блокують NMDA-рецептори і знайдуть застосування для лікування нейродегенеративних порушень (Pat. US 6,265,426 B1, A61K 31/4196, C07D 249/14, А61Р 25/00. Triazole derivatives / A. Alanine, B. Buttelmann, M. - P. Heits Neidhart; G. Jaeschke, E. Pinard, R. Wyler; Hoffmann-La Roche Inc; заявл. 19.07.2000; опубл. 24.07.2001), 1-R-4-({3-[4(дифлуорометокси)феніл]-5-R-1H-1,2,4-триазол-1-іл}ацетил) піперазини алостеричні модулятори mGlu5 - рецепторів можуть знайти застосування у неврології та психології для лікування когнітивних дисфункцій, шизофренії, сенільнцій деменції Альцгеймерівського типу тощо (Pat. US 2013/0150341, C07D 534/04, C07D 401/06. Nowel coT.пл.ounds / M. Grauert, D. Bischoff, G. Dahmann; R. Kuelzer, K. Rudolf, B. Wellenzohn (DE); заявл. 03.12.2012; опубл. 13.06.2013); 1-R-4-[(5-R1-3-(R2,R3-піридин-2(3)-іл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)ацетил]піперазини, 2(3){5-R-1-[2-(4-R1-піперидин-1-іл)-2-оксо-етил]-1Н-1,2,4-триазол-3-іл}піридини, 1-R-4-[(5-R1-3-(R2, R3-феніл)-1Н-1,2,4-триазол-1-іл)ацетил]піперазини та 4-R-1-[(5-R1-3-(R2,R3-phenyl)-1H-1,2,4триазол-1-іл)ацетил]піперідини проявляють подібну активність (Pat. WO 2013/083741 A1, C07D 249/08, А61Р 25/00, А61К 31/4196. 1,2,4-Triazoles as allosteric modulators of mglus receptor activity for the treatment of schizophrenia of dementia / Grauert Matthias, Bischoff Daniel, Dahmann Georg, Kuelzer Raimund [et al]; BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH; заявл. 07.12.2012; опубл. 13.06.2013); похідні 1-[(4-гетерил-)феніл-(гетерил-)]-3-R1-5-R2-1H-1,2,4-триазолу модулятори γ-секретази також можуть застосовуватись для лікування нейродегенеративних порушень (Pat. WO 2011/006903 A1, C07D 233/60, А61К 31/4178, C07D 405/14. Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators / Glisen Henricus Jacobus Maria, Rombouts Frederik Jun Rita, Bishoff Francois Paul, Berthelot Didier Jean-Claude [et al]; OR-THOMCNEIL-JANSSEN PHARMACEUTICALS, INC; заявл. 13.07.2010; опубл. 20.01.2011) тощо. Гіпоглікемічну активність сполук, які являють собою похідні 1,2,4-триазолу досліджено в значно меншому обсязі, однак наявні відомості дозволяють стверджувати про перспективність зазначеного напрямку. Так, в роботі А.К. Mohammed Iqbal зі співавторами обговорена гіпоглікемічна та гіполіпідемічна активність нових тіазолідонів, які через лінкерну феноксіетилентіольну групу сполучені з триазольним гетероциклом (Synthesis, hypoglycemic and hypolipidemic activities of novel thiazolidinedione derivatives containing thiazole/triazole/oxadiazole ring. A.K. Mohammed Iqbal, Aschraf Y. Khan, Mallikarjun B. Kalashetti [et al] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 53. - P. 308-315); селективні інгібітори 11β-гідроксистероїд дегідрогенази 1 як перспективні цукрознижуючі засоби описані у роботі Susan D. Aster зі співавторами (Bis-aryl triazoles as selective inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 / Susan D. Aster,Donald W. Graham, Divya Kharbanda [et al] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - Vol. 18. - P. 2799-2804); фармацевтичною компанією "ELI LILLY and COMPANY" запатентовано ряд похідних 2-R1-4-R2-5-алкарил-(алкгетерил-, арокси-, гетерилокси-, арилтіо-, 1 UA 94667 U 5 10 15 20 25 гетерилтіо-, ариламіно-, гетериламіно-)-2,4-дигідро-3H-1,2,4-триазол-3-онів(тіонів) які прояляють високу активність щодо ядерних гормональних рецепторів та можуть застосовуваться для лікуваня цукрового діабету, кардіоваскулярної хвороби, ожиріння, синдрому X та гастроітестинальних захворювань (Pat. WO 96/13264, C07D 263/30, А61К 31/42. Oral hypoglycemic agents / Dominianni Samuel Janes, Fitch Lona Louise, Schmiegel Klaus Rurt; ELILILLY AND COMPANY; заявл. 01.11.1994; опубл. 09.05.1996; Pat. WO 02/38553 A2, C07D 249/12, A61K 31/4196. Peroxisome proliferation activated receptor alpha agonists / Mantlo Nathan Draun, Collado Cano Ivan, Dominianni Samuel Janes [et al]; ELI LILLY AND COMPANY; заявл. 09.11.2001; опубл. 16.05.2002). Отже, найближчим аналогом на корисну модель є робота Susan D. Aster зі співавторами (Bis-aryl triazoles as selective inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1. / Susan D. Aster, Donald W. Graham, Divya Kharbanda [et al] // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2008. - Vol. 18. - P. 2799-2804), в якій описані 4-метил-3-(R-феніл-, 1-метил-1Н-індол-4(5)-іл)-5(R-феніл-)-4H-1,2,4-триазоли - селективні інгібітори 11β-гідроксистероїд дегідрогенази 1, як перспективні сполуки з гіпоглікемічнічною активністю. Спільними суттєвими ознаками корисної моделі та найближчого аналога є те, що сполуки проявляють глікоглікемічну активність. Відмінністю є те, що запропоновані нами заміщені [2-(3-R-1Н-[1,2,4]-триазол-5-іл)феніл]аміни не містять у положенні 4 метильної групи, містять в положенні 5 триазольного циклу 2амінофенільний замісник та групу заміщених по аміногрупі. Виходячи із зазначеного, в основу корисної моделі поставлено задачу створення нових заміщених [2-(3-R-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]амінів, що проявляють гіпоглікемічну активність і можуть бути використані у хіміко-фармацевтичній промисловості для спрямованого пошуку перспективних гіполглікемічних засобів. У відповідності з цим у патенті на корисну модель пропонуються нові сполуки - заміщені [2(3-R-1H-[1,2,4]тріазол-5-іл)феніл]амінів, формули: R2 R1 R3 NH H N R4 N R5 N R, 30 35 в якій R позначає водень, алкіл-, циклоалкіл-, алкеніл-, хлороалкіл-, алкіламіноалкіл-, гетероцикліламіноалкіл-, діалкіламіноалкіл-, R6-феніл, R7-гетерил, R6-фенілалкіл-, R6фенілалкеніл-, R1 позначає водень, R7-гетерил-карбоніл, алкіламідо-, R6-фeнiлaмiдo-, R7гeтepилaмiдo-; R2, R3, R4, R5 кожний незалежно один від одного позначає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбонілабо гідроксикарбонільні групи; R6-фeнiл позначає: Ra 1 Ra Ra 5 Ra Ra 40 4 2 3 , де Ra1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 позначає незалежно один від одного водень, алкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; R7-гетерил позначає: 2 UA 94667 U Ra Ra 2 Ra 2 Ra 1 1 N Ra 3 Ra X 1 Ra 3 Ra 2 X N Ra 2 X S S N N N Y NH NH C Ra X 2 Ra 1 Ra Ra 4 Ra 3 N C O X O Ra 5 4 Ra 3 Ra R7 S 5 10 15 20 25 30 35 40 X Ra 2 Z Ra 5 X Ra 2 Ra 1 O S Y N 1 NH O Ra 1 Ra X 1 , де X позначає О, NR, S; Y позначає О, S; Z позначає О, NR, S; Ra 1, Ra2, Ra3, Ra4, Ra5 позначає, незалежно один від одного, водень, алкіл, алкеніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл, що проявляють гіпоглікемічну активність. Сполуки можуть бути отримані за допомогою загальних методів А-Д, представленого нижче. У всіх препаративних методах вихідні речовини відомі або легко можуть бути отримані з відомих вихідних речовин. Загальний спосіб одержання заміщених [2-(3-R-1H-[1,2,4]тріазол-5-іл)-феніл]амінів ілюструється прикладами 1-5. Метод А. До розчину відповідних 2-R-([1,2,4]тріазоло[1,5-с]хіназолінів (0,005 моль) в 15 мл води чи метанолу додають 5 мл концентрованої хлористоводневої кислоти. Отриману суміш кип'ятять протягом 30-90 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури нейтралізують натрію ацетатом. Осад відфільтровують, промивають водою або екстрагують хлороформом, розчинник видаляють. Сушать. Кристалізують із спиртів. Приклад Б. До розчину відповідної ([1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-ілтіо)карбонової кислоти (0,005 моль) в 15 мл етанолу додають 0,71 мл SOCl2 (0,006 моль) чи 0,59 мл H2SO4 (0,006 моль) по краплях. Отриману суміш кип'ятять протягом 3 годин. Після охолодження до кімнатної температури додають надлишок води та нейтралізують NaHCO 3. Сполуки відфільтровують, промивають водою. Сушать. Кристалізують із спиртів. 1 2-(3-Метил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніламін (1). Вихід: 94,5 %; Т.пл. 136-140 °C. Н ЯМР: δ=13,83/13,71 (с, 1Н, NH), 7,89/7,75 (д, 1H, Н-3 PhNH2), 7,14/7,06 (т, 1Н, Н-5 PhNH2), 6,83/6,75 (д, 1Н, Н-4 PhNH2), 6,64/6.56 (т, 1Н, Н-6 PhNH2), 6,39 (уш.с, 1Н, NH2), 2,39 (с, 3Н, СН3); МС (АРСІ): m/z=175 [М+1], 176 [М+2]; МС (ЕУ): m/z=175(12,9), 174(100), 131(5,9), 119(5,0), 118(10,6), 104(32,6), 91(5,8), 78(8,4), 77(11,7), 65(5,2), 57(28,5), 56(14,0), 51(6,8). Емпірична формула C9H10N4; вирахувано: N, 32.16; знайдено: N, 32.15. 2-(3-Етил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніламін (2). Вихід: 74,2 %; Т.пл. 160-162 °C; МС (АРСІ): m/z=189 [М+1], 190 [М+2]. МС (ЕУ): m/z=189 (6,8), 188(100), 187(20,5), 119(6,5), 118(9,8), 91(5,2). Емпірична формула C10H12N4; вирахувано: N, 29.76; знайдено: N, 29.78. {2-[3-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]етил}диметиламін (3). Вихід: 69,3 %; Т.пл. 1841 186 °C; Н ЯМР: δ=8,09 (д, 1H, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,15 (т, 1Н, J=7,8, Н-5 PhNH2), 6,89 (д, 1Н, Н-4 PhNH2), 6,69 (т, 1H, Н-6 PhNH2), 6,16 (уш. с, 2Н, NH2), 2.74-2.71 (м, 4Н, СН2СН2), 2.29 (с. 6Н, N(CH3)2; МС (АРСІ): m/z=233 [М+2]. Емпірична формула C12H17N5; вирахувано: N, 30.28; знайдено: N, 30.31. 1 {2-[3-(хлорометил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (4). Вихід: 91,2 %, Т.пл. 167-169 °C; Н ЯМР: δ=14,01 (уш.с, 1H, NHтриаз.), 7,91 (д, 1Н, Н-3 PhNH2), 7,15 (т, 1Н, J=7,6, Н-5 PhNH2), 6,726,51 (м, 2Н, Н-4, Н-6 PhNH2), 4,52 (с, 2Н, -СН2Сl), 4,37 (уш.с, 2Н, NH2); МС (АРСІ): m/z=209 [М+1], 211 [М+3]; Емпірична формула C9H9ClN4; вирахувано: Сl, 16.99; N, 26.85; знайдено: Сl, 16.97; N, 26.86. 3 UA 94667 U 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 {2-[3-(2-хлороетил)-1H-1,2,4-тріазол-5-іл]феніл}амін (5). Вихід: 93,6 %; Т.пл. 156-158 °C; Н ЯМР: δ=8,08 (д, 1Н, J=7,6, Н-3 PhNH2), 7,15 (т, 1Н, J=7,6, Н-5 PhNH2), 6,92 (д, 1Н, J=8,0, Н-4 PhNH2), 6,61 (т, 1Н, J=7,6, Н-6 PhNH2), 5,67 (уш.с, 2Н, NH2), 3,58 (т, 2Н, -(СН2)2СH2Сl), 2,78 (т, 2Н, -СH2(СH2)2Сl), 2,26 (кв, 2Н, -СН2СH2СН2Сl); МС (АРСІ): m/z=237 [М+1], 239 [М+3]; Емпірична формула С11Н13СlN4; вирахувано: Сl, 14.98; N, 17.83; знайдено: Сl, 15.01; N, 17.86. Етиловий естер 5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-карбонової кислоти (6). Вихід: 93,8 % 1 (метод Б); Т.пл. 114-116 °C; Н ЯМР: δ=13,22 (с, 1Н, NH), 8,09 (д, 1Н, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,32 (т, 1Н, Н-5 Ph), 7,12 (д, 1Н, Н-4 PhNH2), 6,96 (т, 1Н, H-6 PhNH2), 6,36 (уш. с, 2Н, NH2), 4,39 (кв, 2Н, СH2СН3), 1,27 (с, 3Н, СH3); МС (APCI): m/z=233 [М+1]; Емпірична формула C11H12N4O2; вирахувано: N, 24.12; знайдено: N, 24.13. Етиловий естер [5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-іл]оцтової кислоти (7). Вихід: 94,3 % 1 (метод Б); Т.пл. 108-110 °C;] Н ЯМР: δ=13,35 (с, 1Н, NH), 8.02 (д, 1H, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,26 (т, 1Н, J=7,8, Н-5 PhNH2), 7.14 (д, 1H, Н-4 PhNH2), 6,92 (т, 1Н, H-6 PhNH2), 6,51 (уш. с, 2Н, NH2), 4,14 (кв, 2Н, СH2СН3), 3.79 (с, 2Н, СН2), 1,23 (с, 3Н, СH3); МС (APCI): m/z=247 [М+1]; Емпірична формула C12H14N4O2; вирахувано: N, 22.75; знайдено: N, 22.76. 1 2-[(3-Бензил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амін (8). Вихід: 99,8 %; Т.пл. 128-130 °C; Н ЯМР: δ=13,91/13,85 (с, 1Н, NH), 7,91/7,68 (д, 1Н, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,33 (м, 4Н, Н-2,3,5,6 Ph), 7,25 (м, 1Н, Н-5 Ph), 7,14/7,06 (т, 1Н, J=7,8, Н-4 PhNH2), 6,79/6,75 (д, 1Н, Н-3 PhNH2), 6,59 (т, 1Н, H-6 PhNH2), 6,71/6,36 (уш. с, 2Н, NH2), 4,16/4,05 (с, 2Н, СН2). МС (APCI): m/z=250 [М], 251 [М+1]; МС (ЕУ): m/z=251(17,2), 250(100), 249(10,1), 133(5,4), 132(5,3), 131(8,3), 119(5,3), 118(9,4), 116(7,7), 105(7,7), 104(29,5), 103(8,3), 92(6,1), 91(47,9), 77(16,6), 65(13,9), 51(7,2). Емпірична формула C15H14N4; вирахувано: N, 22.38; знайдено: N, 22.36. 1 2-[(3-Фенетил-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амін (9). Вихід: 91,6 %; Т.пл. 104-106 °C; Н ЯМР: δ=7,88 (д, 1Н, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,25 (м, 4Н, Н-2,3,5,6 Ph), 7,16 (м, 2Н, Н-5 Ph, Н-5 PhNH2), 6,87 (д, 1Н, J=8,0, Н-4 PhNH2), 6,69 (т, 1H, J=7,6, Н-6 PhNH2), 3,07 (с, 4Н, (CH2)Ph). МС (APCI): m/z=265 [М+1], 266 [М+2]; МС (ЕУ): m/z=266(2,1), 265(19,3), 264(100), 263(49,1), 248(6,3), 187(44,2), 173(8,6), 145(7,3), 132(5,8), 128(6,2), 119(17,2), 118(34,4), 117(7,4), 116(5,3), 115(5,8), 105(5,5), 104(18,5), 103(5,4), 92(13,6), 91(84,7), 78(8,5), 77(22,7), 69(9,6), 65(23,0), 51(8,6). Емпірична формула C16H16N4; вирахувано: N, 21.20; знайдено: N, 21.22. 1 2-[(3-Феніл-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніл]амін (10). Вихід: 98,1 %; Т.пл. 202-206 °C; Н ЯМР: δ=8,08 (д, 2Н, J=8,0, Н-2,6 Ph), 7,86 (д, 1Н, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,51 (д, 2Н, J=8,0, Н-3,5 Ph), 7,45 3 4 (т, 1Н, J=7,6, Н-5 Ph), 7,13 (д. 1Н, J =7,6, J =1,2; H-6 PhNH2), 6,82 (д, 1Н, J=8,0, H-6 PhNH2), 6,72 (уш.с, 2Н, NH2), 6,67 (т, 1Н, J=7,6, H-5 PhNH2). MC (APCI): m/z=237 [M+1], 238 [M+2]; МС (ЕУ): m/z=237(15,6), 236(100), 207(6,0), 119(9,7), 118(21,7), 105(7,0), 104(38,6), 91(17,4), 90(7,2), 78(9,0), 77(27,1), 63(5,1), 51(9,1). Емпірична формула C14H12N4; вирахувано: N, 23.71; знайдено: N, 23.69. {2-[3-(2-Фторофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (11). Вихід 89.6 %, Т.пл. 195-197 °C; 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 14.36 (s, 1Н, NH), 8.11 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-6'), 7.87 (d, 1H, H-3), 7.50 (bs, 1H, H-4'), 7.35 (m, 2H, H-3', 5'), 7.15 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-5), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-6), 6.75 (bs, 2H, NH2), 6.65 (t, J=13 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=255 [M+l], 256 [M+2]; Емпірична формула C14H11FN4: Вирахувано; С, 66.13; H, 4.36; N, 22.03; Знайдено: С, 66.16; Н, 4.38; N, 22.07. {2-[3-(2-Хлорофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (12). Вихід 92.8 %, Т.пл. 156-158 °C; 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 13.91 (bs, 1Н, NH), 7.92 (d, J=6.7 Hz, 1H, H-6'), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-3), 7.43 (d, J=7.4 Hz, 1H, H-3'), 7.33-7.22 (m, 2H, H-5, H-4'), 7.04 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-5'), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-6), 6.58 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-4), 6.26 (bs, 2H, NH2); LC-MS, m/z=271 [M+1], 273 [M+3], 274 [M+4]; Емпірична формула C14H11ClN4: Вирахувано: С, 62.11; H, 4.10; N, 20.70; Знайдено: С, 61.13; Н, 4.13; N, 20.73. {2-[3-(2-Бромофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (13). Вихід 92.9 %, Т.пл. 143-145 °C; 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 14.40 (s, 1H, NH), 8.07-7.69 (m, 3H, H-3, H-3' ,6'), 7.60-7.27 (m, 2H, H3', H-4'), 7.14 (t, J= 6.6 Hz, 1H, H-5), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H, H-6), 6.76 (s, 1H), 6.63 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=316 [M+1], 317 [M+2]; MC (ЕУ): m/z=317(13,2), 316(97,7), 315(12,9), 314(100), 236(7,4), 198(8,3), 196(9,6), 133(7,2), 131(5,7), 129(8,8), 119(5,8), 118(14,1), 117(6,7), 106(5,5), 105(11,8), 104(92,1), 103(31,2), 102(17,4), 91(14,5), 90(21,8), 89(14,0), 88(7,3), 85(5,4), 79(7,1), 78(22,5), 77(38,3), 76(13,1), 75(8,0), 65(9,2), 64(7,9), 63(11,6), 62(6,1), 52(7,0), 51(15,5). Емпірична формула C14H11BrN4; вирахувано: N, 17.78; знайдено: N, 17.77. (2-{3-[2-(Трифторометил)феніл]-1H-1,2,4-триазол-5-іл}феніл)амін (14). Вихід 90.7 %, Т.пл. 1 201-203 °C; Н ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 14.49 (s, 1Н, NH), 7.84 (m, 4H, H-3, H-3'5'6'), 7.17 (t, 1H, H-4'), 6.74 (m, 3H, H-4,5,6); LC-MS, m/z=305 [M+1], 306 [M+2]; Емпірична формула: C15H11F3N4: Вирахувано: С, 59.21; H, 3.64; N, 18.41; Знайдено: С, 59.20; Н, 3.61; N, 18.38. 4 UA 94667 U {2-[3-(2-Метоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (15). Вихід 90,6 %, Т.пл. 135-136 °C; Н ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 13.54 (bs, 1Н, NH), 8.24 (d, J=6.9 Hz, 1H, H-6'), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H, H-3), 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1H, H-5), 7.05 (m, 3H, H-3', 4', 5'), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-6), 6.59 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-4), 6.29 (s, 2H, NH2), 3.98 (s, 3H, OCH3); LC-MS, m/z=267 [M+1], 268 [M+2]; MC (ЕУ): m/z=268(1,8), 267(16,9), 266(100), 265(8,2), 252(8,1), 248(6,3), 237(6,7), 236(9,3), 223(10,0) 146(9,3), 133(6,6), 132(5,5), 119(24,3), 118(35,9), 105(19,6), 104(48,6), 103(5,8), 102(5,1), 92(5,8), 91(19,1), 90(9,2), 85(9,1), 83(11,8), 79(7,4), 78(16,1), 77(38,8), 76(6,6), 65(8,6), 64(6,1), 63(6,4), 51(15,5). Емпірична формула C15H14N4O; вирахувано: N, 21.04; знайдено: N, 21.03. {2-[3-(3-Фторофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (16). Вихід 93,8 %, Т.пл. 215-217 °C; 1 Н ЯМР: δ=14.42 (bs, 1Н, NH), 7.94 (d, J=7.5 Hz, 1Н, H-3), 7.83 (m, 2H, H-2', 6'), 7.54 (dd, J=13.8, 7.2 Hz, 1H, H-5'), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H, H-4'), 7.14 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-5), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H, H-6), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.62 (t, J=7.2 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=255 [M+1], 256 [M+2]; Емпірична формула C14H11FN4: Вирахувано: С, 66.13; H, 4.36; N, 22.03; Знайдено: С, 66.12; Н, 4.35; N, 22.01. {2-[3-(3-Хлорофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (17). Вихід 95,5 %, Т.пл. 196-197 °C;] 1 Н ЯМР: δ=8.10 (s, 1Н, Н-2'), 8.06 (d, J=7.5 Hz, 1Н, H-6'), 7.88 (d, J=7.8 Hz, 1H, H-3), 7.57-7.43 (m, 2H, H-4',5'), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H, H-5), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H, H-6), 6.71 (bs, 2H, NH2), 6.60 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=271 [M+1], 273 [M+3], 274 [M+4]; Емпірична формула C 14H11ClN4: Вирахувано: С, 62.11; Н, 4.10; N, 20.70; Знайдено: 62.10; Н, 4.10; N, 20.67. {2-[3-(3-Бромофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (18). Вихід 96,6 %, Т.пл. 196-197 °C; 1 Н ЯМР: δ=14.15 (bs, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, Н-2'), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1Н, H-6'), 7.75 (d, J=6.2 Hz, 1H, H-3), 7.49 (d, J=6.8 Hz, 1H, H-4'), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H, H-5'), 7.08 (t, J=12 Hz, 1H, H-5), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H, H-6), 6.59 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-4), 6.26 (s, 2H, NH2); LC-MS, m/z=316 [M+1], 317 [M+2]; Anal. Calcd for C14H11BrN4: C, 53.35; H, 3.52; N, 17.78; Found: C, 53.37; H, 3.56; N, 17.81. (2-{3-[3-(Трифторометил)феніл]-1H-1,2,4-триазол-5-іл}феніл)амін (19). Вихід 94,2 %, Т.пл. 1 237-239 °C; H ЯМР: δ=14.61/14.30 (bs, 1Н, NH) 8.41-8.30 (m, 2H, H-2', 6'), 7.70 (m, 3H, H-3, H-4', 5'), 7.13 (t, J=12 Hz, 1H, H-5), 6.83 (d, J=7.2 Hz, 1H, H-6), 6.61 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=305 [M+1], 306 [M+2]; Емпірична формула C15H11F3N4: Вирахувано: С, 59.21; Н, 3.64; N, 18.41; Знайдено: С, 59.24; Н, 3.68; N, 18.45. {2-[3-(3-Метоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (20). Вихід 95,5 %, Т.пл. 177-179 °C; 1 Н ЯМР: δ=7.83 (d, J=5.8 Hz, 1Н, H-3), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-6'), 7.59 (s, 1H, Н-2'), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H, H-5'), 7.08 (t, J=7.5 Hz, 1H, H-5), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H, H-6), 6.79 (d, J=8.1 Hz, 1H, Н-4'), 6.59 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-4), 3.83 (s, 3H, OCH3); LC-MS, m/z=267 [M+1], 268 [M+2]; Емпірична формула C15H14N4O: Вирахувано: С, 67.65; Н, 5.30; N, 21.04; Знайдено: С, 67.67; Н, 5.34; N, 21.09. {2-[3-(4-Фторофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (21). Вихід 93,4 %, Т.пл. 209-211 °C; 1 Н ЯМР: δ=14.36 (bs, 1Н, NH), 8.13 (t, J=6.7 Hz, 2Н, Н-2', 6'), 7.83 (d, J=13 Hz, 1H, H-3), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 2H, H-3', 5'), 7.15 (t, J=7.3 Hz, 1H, H-5), 6.85 (d, J=7.8 Hz, 1H, 6), 6.64 (t, J=7.0 Hz, 1H, H4); LC-MS, m/z=255 [M+1], 256 [M+2]; Емпірична формула C14H11FN4: вирахувано: С, 66.13; Н, 4.36; N, 22.03; знайдено: С, 66.10; Н, 4.32; N, 22.01. {2-[3-(4-Хлорофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (22). Вихід 97,3 %, Т.пл. 289-291 °C; 1 Н ЯМР: δ=8.30 (d, J=7.1 Hz, 2Н, Н-2'6'), 8.11 (d, J=7.0 Hz, 1H, H-3), 7.85 (d, 2H, J= 7.1 Hz, 2H, H3'5'), 7.57 (t, J=7.0 Hz, 1H, H-5), 7.16 (d, J=7.0 Hz, 1H. H-6), 6.84-6.63 (m, 3H, H-4, NH2); LC-MS, m/z=271 [M+1], 273 [M+3], 274 [M+4]; MC (ЕУ): m/z=273(4,9), 272(37,9), 271(14,1), 270(100), 154(9,6), 153(9,3), 152(21,8), 129(4,4), 127(5,3), 125(15,7), 119(7,2), 118(8,3), 111(11,2), 105(12,6), 104(63,4), 103(8,6), 102(7,5), 91(10), 90(19,1), 89(7,6), 85(8,3), 83(6,3), 79(6,6), 78(17,1), 77(26,6), 76(8,3), 75(10,7), 71(5,5), 69(9,4), 65(6,2), 63(9,8), 57(8,1), 55(6,2), 52(6,2), 51(10,8). Емпірична формула С14Н11СlN4; вирахувано: С, 62.11; Н, 4.10; N, 20.70; знайдено: С, 62.16; Н, 4.15; N, 20.73. [2-[3-(4-Метилфеніл)-1H-[1,2,4]триазол-5-іл]феніл]амін (23). Вихід: 97,6 %; Т.пл. 176-180 °C; 1 Н ЯМР: δ=7,98 (д, 2Н, J=8,0, Н-2,6 Ph), 7,88 (д, 1H, J=7,6, Н-3 PhNH2), 7,32 (д, 2Н, J=8,0, Н-3,5 3 4 Ph), 7,12 (т, 1Н, J =7,6, J =1,4, H-5 Ph NH2), 6,82 (д, 1Н, J=8,0, H-4 PhNH2), 6,67 (уш.с, 2Н, NH2), 6,62 (т, 1Н, J=7,6, Н-6 PhNH2), 2,75 (с, 3Н, СН3); МС (АРСІ): m/z=251 [М+1], 252 [М+2]; МС (ЕУ): m/z=252(1,2), 251(16,3), 250(100), 221(7,8), 133(7,3), 132(18,8), 131(11,8), 118(7,2), 105(9,9), 104(49,6), 91(20,3), 90(5,3), 78(12,4), 77(18,5), 65(7,5), 51(7,7). Емпірична формула C 15H14N4; вирахувано: 71.98; Н, 5.64; N, 22.38; знайдено: 71.96; Н, 5.62; N, 22.35. (2-{3-[4-(Трифторометил)феніл]-1H-1,2,4-триазол-5-іл}феніл)амін (24). Вихід 94,1 %, Т.пл. 1 252-253 °C; Н ЯМР: δ=14.60/14.23 (bs, 1H, NH), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1H, Н-2'6'), 7.74 (m, 3Н, Н-3, Н3',5'), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H, H-5), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H, H-6), 6.73 (bs, 2H, NH2), 6.60 (t, J=7.4 Hz, 1H, H-4); LC-MS, m/z=305 [M+1], 306 [M+2]; МС (ЕУ): m/z=306(1,5), 305(17,5), 304(100), 187(10,1), 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 UA 94667 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 186(10,7), 145(9,5), 119(8,3), 118(11,2), 105(9,0), 104(51,4), 78(13,4), 77(20,0), 65(5,2), 51(10,2). Емпірична формула C15H11F3N4: вирахувано: С, 59.21; Н, 3.64; N, 18.41; знайдено: С, 59.20; Н, 3.62; N, 18.39. {2-[3-(4-Метоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (25). Вихід 91,3 %, Т.пл. 206-207 °C; 1 НЯМР: δ=8.10 (d, J=8.4 Hz, 2Н, Н-2',6'), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H, H-3), 7.29 (t, J=7.5 Hz, 1H, H-H-5), 7.13 (d, J=7.9 Hz, 1H, H-6), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H, Н-3', 5'), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H, H-4), 3.83 (s, 1H, OCH3); LC-MS, m/z=267 [M+1], 268 [M+2]; MC (ЕУ): m/z=268(1,9), 267(18,5), 266(100), 223(7,0), 148(10,5), 133(30,5), 119(5,6), 118(5,2), 105(17,9), 104(40,5), 91(8,1), 90(5,8), 78(12,6), 77(16,3), 76(5,7), 65(5,4), 63(5,1), 51(9,4). Емпірична формула C15H14N4O: вирахувано: С, 67.65; H, 5.30; N, 21.04; знайдено: С, 67.62; Н, 5.28; N, 21.01. {2-[3-(1H-Індол-2-ілметил)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (26). Вихід 87,3 %. Т.пл. 1531 156 °C; Н ЯМР: δ=13,72 (уш.с, 1Н, NHтриаз.), 11,04 (с, 1Н, NHiнд.), 7,87 (н. д, 1Н, Н-4 інд.), 7,63 (н. д, 3 1Н, Н-3 Ph), 7,35 (д, 1Н, J =7,8, Н-7інд.), 7,24 (с, 1Н, Н-3інд.), 7.10-6.91 (м, 3Н, Н-5 Ph, Н-5,6інд.), 6,73 (д, 1Н, J=7,6, Н-6 Ph), 6,56 (т, 1Н, Н-4 Ph), 6,48 (уш. с, 2Н, NH2), 4,20 (с, 2Н, СН2); МС (АРСІ), m/z=290 [М+1], 291 [М+2]; Емпірична формула C17H15N5: N, 24,20, Знайдено: N, 24,18. 1 2-{[3-(Тіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (27). Вихід 95,0 %. Т.пл. 230-235 °C. Н ЯМР: δ=7,81 (д, 1Н, Н-3), 7,72 (д, 1Н, Н-5тіофен), 7,66 (д, 1Н, Н-3тіофен), 7,19 (м, 2Н, Н-4тіоф., Н-5), 6,85 (д, 1Н, J=8,3 Гц, Н-6), 6,65 (т, 1Н, Н-4). Емпірична формула C12H10N4S: N, 23,12; S, 13,23. Знайдено: N, 23,15; S, 13,25. 1 (2-[3-(Тіофен-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл)амін (28). Вихід 97,0 %. Т.пл. 144-146°C. Н ЯМР: δ=8,17 (с, 1Н, Н-2тіоф.), 7,89 (уш. с, NH2.), 7,70 (м, 2Н, Н-3, Н-5тіоф.), 7,16 (т, 1Н, Н-5), 6,86 (м, 2Н, Н-6, Н-3тіоф.), 6,67 (т, 1Н, Н-4). МС (АРСІ), m/z=243 [М+1]. Емпірична формула C12H10N4S: N, 23,12; S, 13,23. Знайдено: N, 23,10; S, 13,21. 1 (2-[3-(Фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-тріазол-5-іл]феніл)амін (29). Вихід 99,0 %. Т, пл, 175-180 °C. Н ЯМР: δ=7,87 (м, 2Н, Н-3 Н-5фур.), 7,17 (т, 1Н, J=8,2 Гц, Н-5), 7,07 (с, 1Н, Н-3фур.), 6,85 (д, 1Н, J=8,2 Гц, Н-6), 6,67 (м, 2Н, Н-4, Н-4фур.). Емпірична формула C12H10N4O: N, 24,76, Знайдено: N, 24,78. 1 (2-[3-(Фуран-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл)амін (30). Вихід 99,0 %. Т.пл. 256-260 °C. Н ЯМР: δ=8,39 (с, 1Н, Н-2фур), 7,96 (д, 1Н, J=6,1 Hz, Н-3), 7,87 (1Н, с, Н-5фуран), 7,27 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-5), 7,04 (м, 2Н, Н-6, Н-4фур.), 6,90 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-4). МС (АРСІ), m/z=227 [М+1]. Емпірична формула C12H10N4О: N, 24,76. Знайдено: N, 24,75. 1 (2-[3-(1Н-Пірол-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл)амін (31). Вихід 98,0 %. Т.пл. 210-214 °C. Н ЯМР: δ=11,65 (с, 1Н, NHпір.), 7,89 (д, 1Н, Н-3), 7,15 (т, 1Н, J=7,8 Hz, Н-5), 6,93 (д, 1Н, J=1,6 Hz, H5пір.), 6,86 (д, 1Н, J=7,8 Hz, Н-6), 6,68 (м 2Н, Н-4, Н-3пір.), 6,18 (т, 1Н, Н-4пір.). МС (АРСІ), m/z=226 [М=1]. Емпірична формула C12H11N5: N, 31,09, Знайдено: N, 31,10. (2-[3-(1-Бензотіофен-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл)амін (32). Вихід 97,8 %. Т.пл. 2501 255 °C. Н ЯМР: δ=8,08 (с, 1Н, Н-3бензотіоф.), 8,03 (д, 1Н, Н-7бензотіоф.), 7,97 (д, 1Н, Н-4бензотіоф.), 7,83 (д, 1Н, J=8,0 Гц, Н-3), 7,44 (м, 2Н, Н-5, Н-6бензотіоф.), 7,21 (т, 1Н, Н-5бензотіоф), 6,90 (д, 1Н, J=8,3 Гц, Н-6), 6,70 (т, 1Н, Н-4). МС (АРСІ), m/z=293 [М+1]. Емпірична формула C16H12N4S: N, 19,16. Знайдено: N, 19,15. 1 5-(2-Амінофеніл)-1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-тіон (33). Вихід 95,0 %, масло. Н ЯМР: 13,44 (с, 1Н, SH), 7,65 (д, 1Н, J=7,8 Гц, Н-6 PhNH2), 7,06 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-4 PhNH2), 6,73 (д, 1Н, J=7,8 Гц, Н-3 PhNH2), 6,54 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-5 PhNH2), 6,17 (ушир.с, 1Н, NH2). МС (АРСІ), m/z=193 [М+1]. Емпірична формула C8H8N4S: N, 29,14; S, 16,68. Знайдено: N, 29,08; S, 16,75. -1 {2-[3-(Пропілтіо)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (34). Вихід 93,8 %, Т.пл. 82-84 °C; 14 (см ): 1 3449, 3332, 3061, 2923, 2851, 1620, 1515, 1477, 1395, 1263, 1103, 900, 767, 715, 537, 643, 436; Н ЯМР: 8,15 (д, 1Н, J=7,8 Гц, Н-3 PhNH2), 7,16 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-5 PhNH2), 6,93 (д, 1Н, J=7,8 Гц, Н4 PhNH2), 6,74 (т, 1Н, J=7,8 Гц, Н-6 PhNH2), 6,10 (ушир.с, 1Н, NH2), 3,26 (т, 2Н, J=7,3 Гц, SCH2), 1,63 (секст, 2Н, J=7,3 Гц, СH2СН3), 0,97 (т, 3Н, J=7,3 Гц, СH3); МС (APCI), m/z=235 [М+1]. Емпірична формула C11H14N4S: N, 23,91; S, 13,68. Знайдено: N, 23,88; S, 13,65. {2-[3-(3-Хлоропропілтіо)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}амін (35). Вихід: 67,6 %; Т.пл. 1261 128 °C; Н ЯМР: δ=8,08 (д, 1Н, J=7,6, Н-3 PhNH2), 7,19 (т, 1Н, J=7,6, Н-5 PhNH2), 7,01 (д, 1Н, J=7,8, Н-6 PhNH2), 6,88 (т, 1Н, J=7,6, Н-4 PhNH2), 6,76 (уш.с, 2Н, NH2), 3,67 (т, 2Н, -СН2Сl), 3,18 (т, 2Н, -S-CH2), 2,16 (кв, 2Н, -СН2СH2СН2-); МС (APCI): m/z=269 [М+1], 270 [М+2], 271 [М+3]; Емпірична формула C11H13ClN4; вирахувано: Сl, 13.19; N, 20.85; S, 11,93; знайдено: Сl, 13.21; N, 20.86; S, 11,95. 1 2-(3-Бензилтіо-1H-1,2,4-триазол-5-іл)феніламін (36). Вихід: 92,8 %; Т.пл. 108-110 °C;] Н ЯМР: δ=13,87 (с, 1Н, NH), 8,14 (д, 1Н, J=7,8, Н-3 PhNH2), 7,43 (д, 2Н, J=7,4 Гц, Н-3, 5 Ph), 7,30 (м, 3Н, Н-2, 4, 6 Ph), 7,25 (т, 1Н, Н-5 PhNH2), 7,14 (т, 1Н, J=7,8, Н-4 PhNH2), 6.99 (д, 1Н, Н-6 PhNH2), 6,72 (уш. с, 2Н, NH2), 4,57 (с, 2Н, SCH2); МС (APCI): m/z=283 [М+1], 284 [М+2]; Емпірична формула C15H14N4S; вирахувано: N, 19.94; S, 11,36; знайдено: N, 19.96; S, 11, 38. 6 UA 94667 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Приклад В. До 0,005 моль [2-(3-R-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]амінів у 10 мл діоксану (ДМФА) додають 0,56 г (0,0055 моль) триетиламіну та 0,0055 моль хлорангідридів гетерилкарбонових кислот і залишають при кімнатній температурі на 24 год. Вливають у воду, утворені осади відфільтровують та сушать. Кристалізують із спирту етилового. Приклад Г. До 0,005 моль гетерилкарбонових кислот у 10 мл безводного діоксану додають 0,0055 моль N,N-карбонілдіімідазолу і витримують при температурі 80 °C з хлоркальцевою трубкою до повного припинення виділення двоокису вуглецю. До утвореного розчину додають 0,005 моль [2-(3-R-[1,2,4]-тріазол-5-іл)феніл]амінів і залишають при кімнатній температурі на 24 год. Вливають у воду, утворені осади відфільтровують та сушать. Кристалізують із ссуміщі діоксан-вода. 2-(2,4-Діоксо-1,3-тіазолідин-5-іл)-N-{2-[3-(4-метилфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5іл]феніл}ацетамід (37). Вихід: 83,8 %, Т.пл. 282-284 °C; МС (APCI), m/z=408 [М+1]. Емпірична формула C20H17N5O3S: С, 58.96, Н, 4.21, N, 17,19; S, 7,87. Знайдено, %: С, 58.96, Н, 4.19, N, 17,18; S, 7,85. 2-(2-Іміно-4-оксо-1,3-тіазолідин-5-іл)-N-{2-[3-феніл-1H-1,2,4-триазол-5-іл]-феніл}ацетамід (38). Вихід: 78,8 %, Т.пл. 256-258 °C; МС (APCI), m/z=393 [М+1]. Емпірична формула C19H16N6O3S: С, 58.15, Н, 4.11, N, 21,41; S, 8,17. Знайдено, %: С, 58.19, Н, 4.21, N, 21,44; S, 8,18. 2-(2,4-Діоксо-1,3-тіазолідин-3-іл)-N-{2-[3-(4-метилфеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}ацетамід (39). Вихід: 69,3 %, Т.пл. 274-276 °C; МС (APCI), m/z=408 [М+1]. Емпірична формула C20H17N5O3S: С, 58.96, H, 4.21, N, 17,19; S, 7,87. Знайдено, %: С, 58.96, Н, 4.19, N, 17,18; S, 7,85. 2-[5-(3-Хлоробензиліден)-2,4-діоксо-1,3-тіазолідин-3-іл]-N-{2-[3-феніл-1H-1,2,4-триазол-5іл]феніл}ацетамід (40). Вихід: 53,3 %, Т.пл. 294-296 °C; МС (АРСІ), m/z=516 [М+1], 518 [М+3]. Емпірична формула C26H18ClN5O3S: С, 60.52, Н, 3.52, Сl, 6.87, N, 13,57; S, 6,21. Знайдено, %: С, 60.56, Н, 3.59, Сl, 6.89, N, 13,58; S, 6,25. N-{2-[3-(3-хлорофеніл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}-2-(1,3-тіазол-4-іл)-ацетамід (41). Вихід: 63,3 %, Т.пл. >300 °C; МС (АРСІ), m/z=396 [М+1], 398 [М+3]. Емпірична формула C19H14ClN5OS: С, 57.65, Н, 3.56, Сl, 8.96, N, 17,69; S, 8,10. Знайдено, %: С, 57.68, Н, 3.59, Сl, 8.99, N, 17,72; S, 8,15. Приклад Д. До 0,005 моль [2-(3-R-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]амінів у 10 мл льодяної оцтової кислоти додають 0,0055 моль алкіл-(арил-, гетерил-)ізоціанатів і залишають при кімнатній температурі на 24 год. Утворені осади відфільтровують та сушать. Кристалізують із спирту етилового. N-(4-флюорофеніл)-N'-{2-[3-(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}-сечовина (42). Вихід 1 76,0 %, Т.пл. 208-212 °C; Н ЯМР, δ=14.79/14.70 (уш.с, 1Н, HN(COH)=N-), 10.45/10.19 (уш.с, 2Н, HN(CO)-NH), 9.65 (с, 1H, NHтриаз.), 8.18 (д., 1H, J=8.8 Гц, Н-3), 8.04-7.72 (м, 2Н, Н-5, Н-5фур), 7.537.34 (м, 3Н, Н-4, Н-2, 6Ph-F), 7.28 (д, 1Н, Н-3фур.), 7.17-7.05 (м, 3Н, Н-6, H-3,5Ph-F), 6.71 (д, 1Н, Н+ 4фур.); МС (APCI), m/z=364 [М+1] ; Емпірична формула C19H14FN5O2: С, 62.81; Н, 3.88; N, 19.27. Знайдено: С, 62.86; Н, 3.90; N, 19.30. N-(4-метоксифеніл)-N-{2-[3-(фуран-3-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}сечовина (43). Вихід 1 48,5 %, Т.пл. 242-246 °C; Н ЯМР, δ=10.48 (с, 1Н, HN(CO)-NH), 9.42 (с, 1Н, NHтриаз.), 8.45 (н.д., 1Н, Н-5фур.), 8.19 (д, 1Н, J=8.8, Н-3), 8.04 (д, 1Н, J=8.8, Н-6.), 7.84 (д, 1Н, J=1.6 Гц, Н-5фур.), 7.427.33 (м, 3Н, Н-4, Н-2,6 РhOСH3), 7.13-7.03 (м, 2Н, Н-5, Н-4фур.), 6.86 (д, 2Н, J=9.1 Гц, Н-3,5 РhOСH3), 3.69 (с, 3Н, -ОСН3); Емпірична формула C20H17N5O3: С, 63.99; Н, 4.56; N, 18.66. Знайдено: С, 64.10; Н, 4.57; N, 18.69. N-[4-(трифлюорометил)феніл]-N'-{2-[3-(3-тієніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]-феніл} сечовина (44). Вихід 45,5 %, Т.пл. 238-242 °C; Емпірична формула C20H14F3N5OS: С, 55.94; Н, 3.29; N, 15.11; S, 7.47. Знайдено: С, 55.91; Н, 3.31; N, 16.30; S, 7.51. N-[3-(трифлюорометил)феніл]-N'-{2-[3-(1-бензофуран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-51 іл]феніл}сечовина (45). Вихід 48,2 %, Т.пл. 338-342 °C; Н ЯМР, δ=15.15 (уш.с, 1Н, HN(COH)=N), 10.63/10.29 (уш.с, 1Н, HN(CO)-NH), 10.38 (с, 1Н, NHтриаз.), 8.28 (д, 1Н, J=8.8, H-3), 8.11/8.06 (c, 1H, Н-2Рh(СF3)-3), 7.81-7.66 (м, 3Н, Н-6, Н-4бензоур, H-6Ph(CF3)-3), 7.58-7.21 (м, 4Н, Н-6бензофур, Н-4, Н4,5Рh-CF3-3), 6.87-6.82 (м, 2Н, Н-5,6бензофур.), 6.77/6.73 (с, 1Н, Н-3бензофур.) 6.62 (т, 1Н, J=7.5 Гц, Н-5); Емпірична формула C24H16F3N5O2: С, 62.20; Н, 3.48; N, 15.11. Знайдено: С, 62.20; Н, 3.51; N, 15.12. N-(4-флюорофеніл)-N'-{2-[3-(1Н-індол-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл]феніл}-сечовина (46). Вихід 1 64,9 %, Т.пл. 230-234 °C; Н ЯМР, δ=14.39 (уш.с, 1Н, HN(COH)=N-), 12.07 (уш. с, 1Н, NHінд.), 12.31/11.77 (уш.с, 2Н, HN(CO)-NH), 9.63 (с, 1Н, NНтриаз), 8.53/8.49 (д., 1Н, Н-3), 8.24/8.22 (с, 1H, Н-2інд.), 7.67-7.42 (м, 4Н, Н-4,6, Н-2,6PhF-4), 7.27-7.01 (м, 5Н, Н-4,5,6,7інд., Н-5), 6.88-6.80 (м, 2Н, H 7 UA 94667 U 5 10 15 20 25 30 35 40 3,5PhF-4); Емпірична формула C23H17FN6O: С, 66.98; Н, 4.15; N, 20.38. Знайдено: С, 66.96; Н, 4.12; N, 20.40. Дослідження гіпоглікемічної активності заміщених [2-(3-R-[1,2,4]триазол-5-іл)феніл]амінів іліструється прикладом 1, табл. 1-4. Приклад 1. Експериментальні дослідження були виконані на 120 білих щурах лінії Вістар, вагою 260-280 г., віком 3,5 міс., отриманих з розплідника ПП "Біомодельсервіс". Усі експериментальні дослідження на тваринах проводили з дотриманням принципів біоетики. [Етіка лікаря та права людини: положення про використання тварин у біомедичних дослідах // Експер. та клін. фізіол. біохімія. - 2003. - № 2 (22). - С. 108-109.]. Відібрані після карантину і попередньо індивідуально помічені тварини розподіляли на групи за методом випадкового вибору по 6 щурів-самців за умови відсутності зовнішніх ознак хвороб та гомогенністю груп за масою тіла (±15 %). Перед оральним введенням досліджуваних речовин щури голодували протягом ночі. Перед початком експерименту визначалася вага кожної лабораторної тварини. Внутрішньошлункове введення речовин здійснювали за допомогою атравматичного зонда у вигляді водного розчину або 3-5 % тонкодисперсної водної емульсії, стабілізованої твіном-80 в дозі 10 мг/кг ваги піддослідної тварини. Інтактній та контрольній групам тварин аналогічним способом вводили еквівалентні об'єми дистильованої води. Можливу гіпоглікемічну активність нової речовини оцінювали за змінами концентрації глюкози крові тварин до та після її одноразового введення через 2, 4, 6, та 8 годин. Для відтворення первинної інсулінорезистентності використовували стероїдну модель шляхом підшкірного введення щурам дексаметазону в дозі 0,125 мг/кг протягом 13 діб [Вавілова Л.Л. Моделювання інсулінорезистентності та комплексу метаболічних порушень за допомогою дексаметазону / Л.Л. Вавілова, Т.А. Крячок, Т.В. Талаєва // Фізіологічний журнал. - 2009. - Т. %%, № 3. - С. 75-80]. Стан глюкозного гомеостазу оцінювали за показниками базальної глікемії та толерантності до вуглеводів, яку визначали за допомогою орального тесту толерантності до глюкози (ОТТГ), а також за допомогою короткого інсулінового та адреналінового тесту. [Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації). - Київ, 2001. - 528 с.]. Визначення глюкози в крові проводили з використанням експрес-аналізатора "OneTouch Select". Як препарати порівняння використовували метформін та гліклазид. Статистичну обробку даних здійснювали з використанням стандартного пакета аналізу програми статистичної обробки результатів, версії "Microsoft Office Excel 2003", "STATISTICA® for Windows 6.0" (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5). Для кожної досліджуваної величини визначали показники середнього арифметичного (М) і стандартної помилки репрезентативності середнього арифметичного (m). При перевірці статистичних гіпотез нульову гіпотезу відкидали при рівні значущості р