Фармацевтична композиція, що містить дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу лерканідипін і колоїдний діоксид кремнію, спосіб її приготування

1. Фармацевтична композиція для перорального прийому, що включає дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу лерканідипін або фармацевтично прийнятну його сіль, похідне і поліморф, як діючий компонент, і ефективну кількість колоїдного кремнію діоксиду Aerosil™ від 5 до 25 % для збільшення біодоступності та/або поліпшення розчинності. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де вагове відношення зазначеного дигідропіридинового антагоніста кальцієвого каналу лерканідипіну або фармацевтично прийнятної його солі похідного або поліморфу до колоїдного кремнію діоксиду складає переважно від 10/1 до 1/60. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, де вона включає приблизно 0,5-30 %, більш переважно 325 % і найбільш переважно 5-10 % за вагою зазначеного дигідропіридинового антагоніста кальцієвого каналу лерканідипіну або фармацевтично прийнятної його солі, похідного або поліморфу. 4. Фармацевтична композиція за п. 2, де вона включає приблизно 7-20 % за вагою колоїдного кремнію діоксиду. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де вона додатково включає зв'язуюче, таке як PVP (полівінілпіролідон). 2 (19) 1 3 97161 4 юче, зволожуючий засіб, розчинник, дезінтегрант, змащувальний засіб та/або глідант, і змішують до однорідності; і - формують отриману суміш у тверду лікарську форму або пресуванням її в бажану таблеткову форму, або наповненням капсул чи пакетів-саше. 11. Спосіб за п. 10, де зазначена тверда дозована форма є твердою дозованою формою пролонгованого вивільнення. 12. Спосіб за п. 10, де зазначена тверда дозована форма є твердою дозованою формою негайного вивільнення. Даний винахід відноситься до поліпшених лікарських форм, таких як таблетки і капсули, і, зокрема, до складу для перорального прийому зі збільшеною біодоступністю, що включає терапевтично ефективну кількість дигідропіридинового антагоніста кальцієвого каналу, і конкретніше лерканідипіна або його солі, похідної і поліморфа, і способу його приготування. Дигідропіридинові сполуки антагоністів кальцієвого каналу, такі як амлопідипін, ніфедипін, лацидипін і лерканідипін, є сполуками, відомими як надзвичайно корисні серед інших у лікуванні гіпертонії та ішемічної хвороби серця. Лерканідипін (метил-1,1-N-триметил-N-(3,3дифенілпропіл)аміноетил-1,4-дигідро-6-диметил(3нітрофеніл)піридин-3,5-дикарбоксилат) є високоліпофільним дигідропіридиновим антагоністом кальцію з великою тривалістю дії і високою судинною селективністю. Він звичайно застосовується в дозі 10 мг - 20 мг один раз у день, максимальна доза складає приблизно 30 мг у день. Лерканідипін швидко абсорбується при пероральному прийомі, і пікові рівні в плазмі виникають через 1,5-3 години після дозування, але він піддається екстенсивному пресистемному метаболізму. Дигідропіридинові антагоністи кальцієвого каналу мають низьку розчинність у воді, і це приводить до низької біодоступності діючого компонента. Лікарські засоби з низькою розчинністю у воді (під якими маються на увазі ті, що мають розчинність нижче, ніж 0,1 вагового відсотка у воді при 20С) викликають додаткові проблеми складу через їх недостатню швидкість і тривалість розчинення у водяному середовищі, включаючи шлунково-кишкові рідини, що приводить до низької абсорбції у великому колі кровообігу після перорального прийому усередину. З ціллю створення композиції, що містить такий лікарський засіб, що дасть можливість максимальної абсорбції зі шлунково-кишкового тракту, необхідно включити в композицію характеристику, що підсилює розчинність лікарського засобу для можливості його розчинення в шлунково-кишкових рідинах. Вже відомі різні способи промислового приготування пероральних лікарських форм, що включають дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу, і, зокрема, лерканідипін або фармацевтичну прийнятну його сіль, як діючий компонент, через його корисні терапевтичні властивості. Однак, відомий рівень техніки зіткнувся зі значними труднощами у виробництві пероральних твердих складів бажаної біодоступності через недостатню розчинність зазначеного діючого компонента. Відомо, що діючі сполуки в аморфній формі часто мають більш високу біодоступність, ніж відповідні кристалічні діючі сполуки. DE-A-3024858 розкриває лікарську форму, що включає нікардипін, помірно розчинний дигідропіридин, використовуваний у його аморфній формі з ціллю посилення розчинення та абсорбції. Аморфні діючі компоненти, як правило, повинні бути формульовані обережно, оскільки вони мають тенденцію перекристалізовуватися, що приводить до біодоступності, що не відтворюється або значно послаблюється після певних термінів зберігання через деструкцію продуктів. ЕР 0385582 розкриває ніфедипінову композицію, що має розмір частинок менш, ніж 100 мікрон. Хоча контроль розчинення ніфедипіна досягається обробкою матеріалу до великої питомої площі поверхні, невеликі кристали діючого компонента мають тенденцію агломеруватися і перетворюватися у більші розміри частинок. ЕР 0557244 розкриває композиції, що містять ніфедипін, що був мікроподрібнений до невеликих кристалів для посилення розчинності, спільно з гідрофільним гельутворюючим полімером для уповільнення і контролю швидкості розчинення та абсорбції. Однак, найменший розмір, до якого ніфедипін може бути мікроподрібнений з використанням традиційного устаткування, складає приблизно 1 мікрон, і цей розмір частинок усе ще недостатньо невеликий, щоб дати можливість повного розчинення та абсорбції ніфедипіна. Більш того, якщо розмір кристала не контролюється ретельно, щоб бути однаковим у кожній партії таблеток, властивості вивільнення можуть варіювати від партії до партії. GB 1456618 розкриває поліпшення розчинення та абсорбції ніфедипіна приготуванням твердого розчину ніфедипіна у поліетиленгліколі у присутності поверхнево активного засобу. ЕР 0448091 розкриває дигідропіридин з поверхнево активним засобом, але великі кількості поверхнево активних засобів, звичайно викликають подразнення шлунку пацієнтів. Додатково, використання поверхнево активних засобів, розчинювальних засобів і деяких формоутворювальних, які мають визначену поверхню, найчастіше призводить до форм прийому, у яких продукти небажано великі. Для полегшення ковтання такі таблетки або капсули часто перетворюють на специфічні форми, такі як, наприклад, еліпсоїди або подовжені форми, але це також не дає задовільних результатів у продуктах, що важать більш, ніж 400 мг. Більш частий прийом більш дрібних продуктів також не є задовільним рішенням. 5 Хоча кожний з вищевказаних патентів представляє спробу подолання проблем нестабільності, пов'язаних з фармацевтичними композиціями, що включають дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу, усе ще існує потреба поліпшення біодоступності таких фармацевтичних композицій. Отже, ціллю даного винаходу є надання поліпшеного твердого лікарського складу для перорального прийому, що містить дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або його сіль, як діючий компонент, що долає недоліки відомого рівня техніки і збільшує біодоступність діючого компонента. Іншим аспектом даного винаходу є надання твердого лікарського складу для перорального прийому, що містить дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або його сіль, як діючий компонент, що є біодоступним і ефективним зі значною збереженістю, гарними фармакотехнічними властивостями, поліпшеним дотриманням пацієнтом режиму і схеми лікування і зменшеними можливими побічними ефектами. Більш того, іншим аспектом даного винаходу є надання твердого лікарського складу для перорального прийому, що містить дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або його сіль, як діючий компонент, який може бути приготовлений у лікарських формах різної сили пропорційним регулюванням кількостей формоутворювальних і діючого компонента, що, таким чином, забезпечує фармакотехнічну лінійність без впливу на профіль розчинення і біодоступність діючого компонента. Наступним аспектом даного винаходу є надання способу приготування стабільного твердого лікарського складу для перорального прийому, що містить дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або його сіль, як діючий компонент, що, таким чином, збільшує біодоступність діючого компонента, що є стабільним протягом великого періоду часу і поліпшує фармакотехнічні властивості композиції. У відповідності до вищевикладених цілей даного винаходу представлена фармацевтична композиція для перорального прийому, що включає дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або фармацевтичну прийнятну його сіль, похідну і поліморф, як діючий компонент, і ефективну кількість колоїдного кремнію діоксиду, такого як Aerosil, як засобу для збільшення біодоступності. Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу спосіб приготування твердих лікарських форм для перорального прийому, таких як таблетки, капсули і пакети-саше, що містять дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або фармацевтичну прийнятну його сіль, похідну і поліморф, як діючий компонент, включає: - розчинення загальної кількості зазначеного діючого компонента, порції загальної кількості колоїдного кремнію діоксиду для збільшення біодос 97161 6 тупності і факультативно зв'язувального у водяному/EtOH (етиловий спирт) сольвенті; - додавання у формований розчин порції, що залишилася, колоїдного кремнію діоксиду і факультативного формоутворювального, такого як розчинник, зв'язувальне, дезінтегрант, глідант, змащувальний засіб, і вологу грануляцію; - розчинення зволожуючого засобу в невеликій кількості водяного/ЕЮН сольвенту і перемішування з першим розчином; - сушіння зволоженої маси; - просівання висушеної маси і додавання в просіяну суміш загальних кількостей, щонайменше, одного факультативного формоутворювального, такого як зв'язувальне, зволожуючий засіб, розчинник, дезінтегрант, засіб, змащувальний і/або глідант, і змішування до однорідності; і - формулювання суміші, що утворюється, у тверду лікарську форму або пресуванням її в бажану таблеткову форму, або наповненням капсул або пакетів-саше. Далі переважні варіанти здійснення даного винаходу визначені в залежних пунктах формули винаходу 2-11 і 13-16. Інші цілі і переваги даного винаходу стануть очевидними для фахівців у даній області техніки при розгляді наступного докладного опису. Фіг. 1 і 2 показують середні показники у плазмі для композиції Прикладу 1 по даному винаходу. Фіг. 3 і 4 показують середні показники у плазмі для композиції Прикладу 3 по даному винаходу. Фіг. 5, 6, і 7 показують спектри X-RD (дифракція рентгенівських променів) аморфного лерканідипіна НСl, плацебо композиції Прикладу 3, композицію Прикладу 3 по даному винаходу. Фіг. 8 показує SEM (скануюча електронна мікроскопія) аморфного лерканідипіна НСl. Фіг. 9 показує SEM тонкої дисперсії аморфного лерканідипіна НСl і колоїдного кремнію діоксиду по даному винаходу. Для цілей даного винаходу фармацевтична композиція, що включає слабко розчинний діючий компонент (дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу, наприклад, лерканідипін або фармацевтична прийнятна його сіль), вважається "стабільною", якщо зазначений компонент руйнується менше або більш повільно, ніж сам по собі та/або у відомих фармацевтичних композиціях. Діючий компонент (дигідропіридиновий антагоніст кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипін або фармацевтична прийнятна його сіль), що міститься в лікарській формі, є "посилено біодоступним", якщо при прийомі у лікарській формі вивільнюється з лікарської форми, абсорбується і потім досягає більш високих рівнів концентрації в плазмі, ніж продавані продукти, що містять таку ж кількість такого ж діючого компонента і призначені для такого ж використання. Хоча фармацевтична композиція може бути в різноманітних формах, переважними твердими формами є таблетки, капсули і каплети. Виявили, що ціль даного винаходу досягається застосуванням колоїдного кремнію діоксиду, такого як Aerosil™, для збільшення біодоступності діючого компонента. 7 Як вже згадувалося, дигідропіридинові антагоністи кальцієвого каналу, такі як лерканідипін НСl, мають дуже слабку розчинність, що, таким чином, відображається в слабкій біодоступності діючою речовини. Колоїдний кремнію діоксид є ультрамікроскопічним сублімованим кремнеземом з розміром частинок приблизно 15 нм. Він є світлим, пухким, блакитно-білого кольору, без запаху, без смаку, не зернистим аморфним порошком. Колоїдний кремнію діоксид широко використовують у фармацевтичних препаратах. Його невеликий розмір частинок і велика питома площа поверхні забезпечують йому бажані реологічні властивості, що застосовують для поліпшення реологічних властивостей сухих порошків Коли колоїдний кремнію діоксид включений у фармацевтичну композицію по даному винаходу, тонка дисперсія аморфних частинок діючого компонента на поверхні колоїдного кремнію діоксиду є сформованою, що приводить до однофазної системи. Зазначена однофазна система поліпшує розчинність діючого компонента. Діючий компонент (дигідропіридинові антагоністи кальцієвого каналу, такі як лерканідипін або його сіль, похідна і поліморф) і прийнятну кількість колоїдного кремнію діоксиду, такого як Aerosil™, розчиняють у сольвенті з ціллю формування тонкої дисперсії, а потім домішують зв'язувальне. Додають порцію, що залишилася, колоїдного кремнію діоксиду і факультативного формоутворювального в розчин, і здійснюють вологу грануляцію. Після сушіння зволоженої маси і просівання висушеної маси додають будь-яке факультативне додаткове формоутворювальне. Композицію потім змішують до однорідності. Композицію, що утворюється, потім можна пресувати. Більш того, будь-яке формоутворювальне може факультативно бути доданим до вищевказаної композиції, за умови, що вони сумісні з діючим компонентом композиції, з ціллю подолання проблем, пов'язаних зі слабкими реологічними властивостями і несприятливими фармакотехнічними характеристиками цих речовин, і з ціллю посилення стабільності лікарського засобу і збереженості фармацевтичного продукту, і надання продукту, що виявляє чудову біодоступність. Даний винахід може бути застосований у складі таблеток, капсул, каплетів, пакетів-саше або інших твердих лікарських форм для перорального або сублінгвального прийому діючого компонента, що має проблеми розчинності і біодоступності. Більш того, можна приготувати лікарські форми різної ефективності за допомогою прийнятної кількості такої ж композиції, таким чином, обмежуючи вартість продукції і мінімізуючи число і, отже, вартість, клінічних досліджень, необхідних для схвалення продукту відомством. Промисловий спосіб приготування по даному винаходу є більш простим і дешевим у порівнянні з будь-яким іншим традиційним способом. Отже, у першому варіанті здійснення даний винахід представляє фармацевтичну композицію, що включає від приблизно 0,5 % до 30 % за вагою 97161 8 лерканідипіна або його солі і від приблизно 3 % до 30 % за вагою колоїдного кремнію діоксиду. Вагове відношення лерканідипіна або його солі до колоїдного кремнію діоксиду складає переважно 10:1-1:60. Більш переважні фармацевтичні композиції по даному винаходу включають приблизно 3 % 30 %, більш переважно 5 % - 25 % і найбільш переважно 7 % - 20 % за вагою колоїдного кремнію діоксиду, такого як Aerosil™. Зв'язувальне, якщо присутнє, може в основному бути присутнім у кількості до приблизно 15 % за вагою, а зволожуючий засіб, якщо присутній, може в основному бути присутнім у кількості до приблизно 5 % за вагою. Переважні фармацевтичні композиції мають форму твердих лікарських форм для перорального або сублингвального прийому, таких як таблетки, капсули, каплети, коржі, пастилки, пігулки, таблетки для розсмоктування і подібне, у всіх формах і розмірах, покриті або непокриті. Усі процентні вмісти, встановлені в цьому документі, є ваговими процентними вмістами, основаними на загальній вазі композиції, якщо не встановлено інше. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є застосування способу вологої грануляції для приготування твердих лікарських форм для перорального прийому, таких як таблетки, капсули і пакетисаше, що містять лерканідипін або його сіль, похідну і поліморф. Зазначений спосіб вологої грануляції включає: - розчинення загальної кількості дигідропіридинового антагоніста кальцієвого каналу і, зокрема, лерканідипіна або фармацевтичної прийнятної його солі, як діючого компонента, порції загальної кількості колоїдного кремнію діоксиду для збільшення біодоступності і факультативно зв'язувального у водяному/EtOH сольвенті; - додавання до формованого розчину порції колоїдного кремнію діоксиду, що залишилася, і факультативного формоутворювального, такого як розчинник, зв'язувальне, дезінтегрант, глідант, змащувальний засіб, і здійснення вологої грануляції; - розчинення зволожуючого засобу в невеликій кількості водяного/EtOH сольвенту і перемішування з першим розчином; - сушіння зволоженої маси; - просівання висушеної маси і додавання до просіяної суміші загальних кількостей, щонайменше, одного факультативного формоутворювального, такого як зв'язувальне, зволожуючий засіб, розчинник, дезінтегрант, змащувальний засіб та/або глідант, і змішування до однорідності; і - формулювання утвореної суміші в тверду лікарську форму або пресуванням її в бажану таблеткову форму, або наповненням капсул або пакетів-саше. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також містити один або більш додатковий компонент складу, вибраний із широкого ряду формоутворювальних. Відповідно до бажаних властивостей композиції може бути вибране будь-яке число компонентів, окремих або в комбінації, ви 9 ходячи з відомих їх застосувань у приготуванні композицій твердих лікарських форм. Такі компоненти включають, але не обмежуються, розчинники, зв'язувальні, допоміжні засоби пресування, дезінтегранти, поверхнево активні засоби, зволожуючі засоби, антиоксиданти, гліданти, змащувальні засоби, коригенти, водопоглиначі, барвники, підсоложувач, покриваючі засоби і консерванти. Факультативні формоутворювальні повинні бути сумісні з дигідропіридиновим антагоністом кальцієвого каналу або його сіллю так, щоб вони не зіштовхувалися з ним у композиції. Розчинниками можуть бути, наприклад, кальцію карбонат, кальцію фосфат двохосновний, кальцію фосфат трьохосновний, кальцію сульфат, мікрокристалічна целюлоза, мікрокристалічна силіційована целюлоза, стовчена целюлоза, декстрати, декстроза, фруктоза, лактітол, лактози ангідрид, лактози моногідрат, лактози дигідрат, лактози тригідрат, манітол сорбіт, крохмаль, пептизований крохмаль, сахароза, тальк, ксиліт, мальтози мальтодекстрін, мальтит. Зв'язувальними можуть бути, наприклад, акацієвий рослинний клей, альгінова кислота, карбомер, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, мікрокристалічна целюлоза, стовчена целюлоза, етилцелюлоза, желатин, рідка глюкоза, гуарова камедь, гідроксіетилцелюлоза, гідроксіпропілцелюлоза, гідроксіпропілметилцелюлоза, мальтодекстрін, метилцелюлоза, полідекстроза, поліетилен оксид, повідон, натрію альгінат, крохмальний клейстер, пептизований крохмаль, сахароза. Дезінтегрантами можуть бути, наприклад, альгінова кислота, вуглецю діоксид, карбоксиметилцелюлоза кальцію, карбоксиметилцелюлоза натрію, мікрокристалічна целюлоза, стовчена целюлоза, кроскармельоза натрію, кросповідон, натрію докузат, гуарова камедь, гідроксіпропілцелюлоза, метилцелюлоза, полакрилін калію, полоксамер, повідон, натрію альгінат, натрію гліцин карбонат, натрію лаурил сульфат, натрію крохмаль гліколят, крохмаль, пептизований крохмаль. Зволожуючими засобами можуть бути, поліоксиетилен-поліоксипропілен сополімери і блоксополімери, комерційно доступні як Pluronic™ або Poloxamer™, етоксильовані холестерини, комерційно доступні як Solulan™, похідні вітамінів, наприклад, похідні вітаміну Е, такі як токоферол поліетиленгліколь сукцинат (TPGS), натрію додецилсульфат або натрію лаурил сульфат; жовчна кислота або її сіль, наприклад, холева кислота, гліколева кислота або сіль. Глідантами можуть бути, наприклад, кальцію силікат, стовчена целюлоза, крохмаль, тальк, колоїдний кремнію діоксид. Змащувальними засобами, можуть бути, наприклад, поліетиленгліколь 4000, поліетиленгліколь 6000, натрію лаурилсульфат, крохмаль, тальк. Наступні приклади ілюструють переважні варіанти здійснення відповідно до даного винаходу без обмеження обсягу або ідеї даного винаходу. Приклад 1: Таблетка 20 мг лерканідипіна (комп. 1) 97161 10 % 20 мг таблетка 10,00 40,00 25,00 17,00 2,00 20,00 80,00 50,00 34,00 4,00 5,00 10,00 Компоненти Внутрішня фаза лерканідипін НСl Microcellac мікрокристалічна целюлоза крохмаль 1500 Primojel НРС (гідроксіпропілцелюлоза) очищена вода EtOH Зовнішня фаза Mg стеарат 30,00 24,00 1,00 Загальна вага 2,00 200,00 Таблетки вищенаведеного складу були приготовлені відповідно до наступного виробничого способу: НРС була розчинена у водяному/ЕЮН сольвенті. Лерканідипін НСl був змішаний з Microcellac, мікрокристалічною целюлозою, крохмалем 1500 і Primojel для формування гомогенної суміші. Вищенаведена суміш була перемішана з розчином НРС. Гранульована маса була висушена. Остаточно Mg стеарат був доданий до висушеної гранули і змішаний до повної гомогенности. Утворена гранула була спресована в таблетки. Зроблені таблетки були протестовані на твердість, крихкість, розпадання і вміст води. Всі тести були проведені відповідно до Європейської Фармакопеї 5.1 і відповідали технічним умовам. Приклад 2: Таблетка 20 мг лерканідипіна (комп. 2) Компоненти Внутрішня фаза лерканідипін НСl лактози моногідрат мікрокристалічна целюлоза крохмаль 1500 Primojel Твін 20 очищена вода EtOH Зовнішня фаза мікрокристалічна целюлоза Mg стеарат % 20 мг таблетка 10,00 35,00 20,00 70,00 22,50 45,00 15,00 8,00 1,00 30,00 16,00 2,00 45,00 19,80 7,50 15,00 1,00 Загальна вага 2,00 200,00 Таблетки вищенаведеного складу були приготовлені відповідно до наступного виробничого способу: Твін 20 був розчинений у 20 мг води (розчин 1). Лактози моногідрат, лерканідипін НСl і половина кількості Primojel були розчинені в кількості, що залишилася, води і EtOH і змішані (розчин 2). Розчин 1 і 2 були з'єднані, а потім додана суміш мікрокристалічної целюлози, крохмалю 1500 і кількості, що залишилася, Primojel була додана і змішана. Гранульована маса була висушена. Мікрок 11 97161 ристалічна целюлоза була додана до висушеної гранули і змішана. Остаточно, Mg стеарат був доданий до гранули і змішаний до повної гомогенності. Утворена гранула була спресована в таблетки. Приклад 3: Таблетка 20 мг лерканідипіна (комп. 3) Компоненти Внутрішня фаза лерканідипінНСl лактози моногідрат мікрокристалічна целюлоза Primojel PVP (полівінілпірролідон) Aerosil полоксамер очищена вода EtOH Зовнішня фаза Mg стеарат % 20 мг таблетка 10,00 48,00 20,00 96,00 8,00 16,00 10,00 20,00 5,00 10,00 15,50 2,50 31,00 5,00 43,30 34,70 1,00 Загальна вага 2,00 200,00 12 Таблетки вищенаведеного складу були приготовлені відповідно до наступного виробничому способу: лерканідипін НСl і половина кількості Aerosil™ були розчинені у водяному/EtOH сольвенті, а потім був доданий PVP. Лактози моногідрат і порція, що залишилася, кількості Aerosil™ були домішані, додані до попереднього розчину і перемішані. Потім до вищенаведеного розчину був доданий Primojel. Полоксамер був розчинений у невеликій кількості водяного/ЕЮН сольвенту і перемішаний з попереднім розчином. Гранульована маса була висушена і просіяна. Остаточно, Mg стеарат був доданий до висушеної гранули і змішаний до повної гомогенності. Утворена гранула була спресована у таблетки. Одним з найбільш критичних фармакотехнічних тестів є тест на розчинення, тому що він строго корелює з біодоступністю продукту. Для способу розчинення був приведений у дію лопатевий апарат II при 75 оборот/хвилина, 37 °C ± 0,5 °C, на 30 хвилин, при використанні буфера рН=1,2, як середовища розчинення. Результати швидкості розчинення для кожної композиції, що тестувалася, приведені в Таблиці 1. Результати показують, що всі три композиції не повністю розчинилися за приблизно 30 хвилин. Таблиця 1 Профілі розчинення композицій Прикладів 1, 2 і 3 Час (хвилина) 5 10 15 20 25 30 Композиція 1 12,25 25,99 35,94 42,08 47,91 55,29 Загальновідома проблема фармацевтичних композицій низької розчинності діючих компонентів полягає в тому, що навіть коли тест на розчинення представляє задовільні результати, in vivo результати у багато разів відхиляються від очікуваних. Для цього виду лікарських засобів з низькою абсорбцією (нижче, ніж 10 %) через низьку розчинність і високий пресистемний метаболізм тест на розчинення не є таким відмітним, таким чином, тільки результати фармакокінетичних досліджень є характерними у відношенні складів. Іншими цілями даного винаходу було приготування фармацевтичної композиції, що є стабільною, зазначений діючий компонент не руйнується і залишається в аморфній формі протягом великого періоду часу зберігання. Отже, до клінічних випро Композиція 2 49,31 60,18 65,80 70,11 73,29 74,83 Композиція 3 19,96 31,33 69,07 80,69 88,01 90,73 бувань три композиції були упаковані в PVC/PE/PVDC (полівінілхлорид/поліетилен/полівініліденхлорід) алюмінієві блістри і піддані нормальним (25 °C ± 2 °C/60 % ± 5 % RH (відносна вологість)) і прискореним (40 °C ± 2 °C/75 % ± 5 % RH) дослідженням стабільності відповідно до діючих указівок ІСН (Міжнародна конференція з гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських препаратів для людини). Результати стабільності після шести місяців показані в таблиці нижче. Результати показують, що лерканідипін є більш стабільним, коли колоїдний кремнію діоксид включений до складу. Специфічні тести і результати описані в таблиці стабільності (ТАБЛИЦЯ 2). 13 97161 14 Таблиця 2 Результати стабільності для композицій 1, 2 і 3 безпосередньо після приготування і після 6 місяців зберігання при нормальних і прискорених умовах Домішки дом. А не більш, ніж 0,15 % дом. В не більш, ніж 0,15 % дом. С не більш, ніж 0,15 % дом. D не більш, ніж 0,50 % невідомі не більш, ніж 0,20 % загальні не більш, ніж 1,2 % Домішки дом. А не більш, ніж 0,15 % дом. В не більш, ніж 0,15 % дом. С не більш, ніж 0,15 % дом. D не більш, ніж 0,50 % невідомі не більш, ніж 0,20 % загальні не більш, ніж 1,2 % дом. А не більш, ніж 0,15 % дом. В не більш, ніж 0,15 % дом. С не більш, ніж ОД 5 % дом. D не більш, ніж 0,50 % Невідомі не більш, ніж 0,20 % Загальні не більш ніж 1,2 % 0 Місяців Комп. 1 не вияв, не вияв. 0,04 % 0,04 % не вияв. 0,08 % 6 Місяців Комп. 1 25 °C±2 °C/60 %±5 % RH не вияв. не вияв. 0,04 % 0,04 % не вияв. 0,08 % 40 °C±2 °C/75 %±5 % RH не вияв. не вияв. 0,06 % 0,18 % не вияв. 0,24 % Відповідно до іншого аспекту даного винаходу діюча речовина повинна залишатися в аморфному стані після пресування і не повинна перетворюватися на кристалічну форму. Як показано на Фіг. 5 X-RD аналізом, лерканідипін є повністю аморфним, оскільки тільки розмитий максимум зареєстрований з максимумом при близько 2=20 градусів. Кристалічні властивості залишаються також незмінними після шести місяців у тих же умовах, коли суміш включена у фармацевтичну композицію з іншими формоутворювальними. Піків, що відповідають будь-якій кристалічній формі лерканідипіна, не спостерігалося безпосередньо після приготування або після 6 місяців зберігання, що вказує на те, що суміш є стабілізованою. Таблетки композиції Прикладу 3 мають основні піки, отримані при приблизно 2=12,7, 16,6, 19,2, 19,7, 20,2, 21,4, 23,0, 36,4, 37,8 градусах, що також виявлені в плацебо таблетках (Фіг. 6 і 7). Біодоступність і фармакокінетичний профіль усіх трьох композицій даного винаходу були визначені у "in vivo" дослідженнях окремої дози. Комп. 2 не вияв, не вияв. 0,05 % 0,04 % не вияв. 0,09 % Комп. 3 не вияв, не вияв. 0,03 % 0,04 % не вияв. 0,07 % Комп. 2 Комп. 3 не вияв. не вияв. 0,06 % 0,04 % не вияв. 0,10 % не вияв. не вияв. 0,03 % 0,04 % не вияв. 0,07 % не вияв. 0,01 % 0,06 % 0,17 % не вияв. 0,24 % не вияв. не вияв. 0,05 % 0,16 % не вияв. 0,21 % Дослідження окремої дози було проведено на 12 здорових добровольцях з використанням складу, приготовленого з аморфним лерканідипіном HCL відповідно до Прикладів 1, 2 і 3. Сполукою порівняння була 20 мг таблетка лерканідипіна HCL (Carmen 20 мг), що складається з діючого компонента, лактози, мікрокристалічної целюлози, натрію крохмалю гліколята, повідону, магнію стеарату і opadry рожевого (композиція В). Кожен пацієнт одержав одиничну пероральну 20 мг дозу композиції 1 Прикладу 1 і таблетку композиції В, еквівалентну 20 мг діючого компонента, у різний час. Зразки крові були узяті в різний час, і були визначені концентрації лерканідипіна в плазмі. При фармакокінетичному аналізі композиції 1 відповідно до Прикладу 1 R-лерканідипін і Sлерканідипін вимірювали окремо (хіральний спосіб). Таблиця 3 показує основні фармакокінетичні параметри, отримані з тесту. 15 97161 16 Таблиця 3 Фармакокінетичний аналіз композиції 1 проти продукту порівняння (В) lnAUC0-t (нг годи- lnAUC0-inf (нг гона/мл) дина/мл) R-лерканідипін Відношення невеликих квадратичних середніх зна50,1 51,5 чень (комп. 1/В) % 90 % довірчий інтервал (комп. 1/В) % 40,2-62,4 41,5-63,9 Внутрішньосуб'єктний коефіцієнт варіації % 30,4 29,8 S-лерканідипін Відношення невеликих квадратичних середніх зна48,1 48,9 чень (комп. 1/В) % 90 % довірчий інтервал (комп. 1/В) % 37,4-61,8 38,1-62,7 Внутрішньосуб'єктний коефіцієнт варіації % 35,0 34,6 де: С max = (пікова концентрація) є найвищою концентрацією, досягнутою лікарським засобом у плазмі після дозування; AUC0-t = (площа під кривою) є загальною площею під кривою час – концентрація у плазмі від часу 0 до останньої вимірюваної концентрації, як розраховано лінійним трапецеїдальним способом; вона представляє вимір біодоступності лікарського засобу; AUC0-inf = (площа під кривою) є загальною площею під кривою час - концентрація в плазмі від часу 0 до безкінечності. AUCinf розрахована як сума AUC 0-t плюс відношення останньої вимірюваної концентрації у плазмі до постійної швидкості елімінування. Ці дані показують, що властивості С max (нг/мл) 57,1 41,7-78,2 44,4 56,5 39,3-81,1 52,1 двох складів є порівнянними за основними фармакокінетичними параметрами. Отже, було знайдено, що композиція 1 (20 мг таблетка) має відносну біодоступність приблизно 50 % у порівнянні з наявною у продажі 20 мг таблеткою лерканідипіна НСl (Фіг. 1 і 2). Більш того, дослідження окремої дози було проведено на 12 людях добровольцях, як рандомізоване подвійне перехресне дослідження, що порівнює лікарську форму композиції Прикладу 2 з лікарською формою композиції В. Зразки плазми були зібрані і тестовані по лерканідипіну з інтервалами. У фармакокінетичному аналізі композиції 2 відповідно до Прикладу 2 виміряли рацемічну суміш лерканідипіна. Таблиця 4 показує основні фармакокінетичні параметри, отримані з тесту. Таблиця 4 Фармакокінетичний аналіз композиції 2 проти продукту порівняння (В) lnAUC0-t (нг годи- lnAUC0-inf (нг гона/мл) дина/мл) Відношення невеликих квадратичних середніх значень (комп. 2/В) % 90 % довірчий інтервал (комп. 2/В)% Внутрішньосуб'єктний коефіцієнт варіації % У результаті, виявили, що композиція 2 (20 мг таблетка) має відносну біодоступність 84 % у порівнянні з наявною у продажі 20 мг таблеткою лерканідипіна НСl. Крім того, дослідження окремої дози було проведено на 72 людях добровольцях, як рандомізоване подвійне перехресне дослідження, що порівнює лікарську форму композиції Прикладу 3 з С max (нг/мл) 84,0 87,0 125,0 69,0-102,0 27,3 71,0-106,0 27,8 105,0-149,0 24,1 лікарською формою композиції В. Зразки плазми були зібрані і тестовані по лерканідипіну з інтервалами. У фармакокінетичному аналізі композиції 3 відповідно до Прикладу 3 R-лерканідипін і Sлерканідипін вимірювали окремо (хіральний спосіб). Таблиця 5 показує основні фармакокінетичні параметри, отримані з тесту. 17 97161 18 Таблиця 5 Фармакокінетичний аналіз композиції 3 проти продукту порівняння (В) lnAUCO-t (нг година/мл) R-лерканідипін Відношення невеликих квадратичних середніх зна143,0 чень(комп. 3/В) % 90 % довірчий інтервал (комп. 3/В) % 126,9 -157,7 Внутрішньосуб'єктний коефіцієнт варіації % 34,5 S-лерканідипін Відношення невеликих квадратичних середніх зна144,4 чень(комп. 3/В) % 90 % довірчий інтервал (комп. 3/В) % 131,8-158,2 Внутрішньосуб'єктний коефіцієнт варіації % 31,9 У результаті, виявили, що композиція 3 (20 мг таблетка) має відносну біодоступність приблизно 144 % порівняно з наявною у продажі 20 мг таблеткою лерканідипіна НСl (Фіг. 3 і 4). In vivo результати вказують, що рівень концентрації діючої речовини в плазмі для композиції 1 складає приблизно 50 % рівня продукту порівняння. Композиція 2 показала 68 % збільшення концентрації в плазмі у порівнянні з композицією 1. Композиція 3, що складає приблизно 144 % рівня продукту порівняння, має збільшення 71 % і 188 % у порівнянні з композиціями 2 і 1, відповідно. Композицію 3 даного винаходу можна, отже, вважати такою, що відповідає фармакологічним параметрам, кращим за біодоступністю твердим складам, доступним у даний час. Посилена біодоступність композиції 3 може бути пояснена утворенням тонкої дисперсії між колоїдним кремнію діоксидом і лерканідипіном НСl. Оптимальна дисперсія була підтверджена аналізом скануючої електронної мікроскопії (SEM), і, як можна бачити на Фіг. 8 і 9, частинки або агло lnAUCO-inf (нг година/мл) С мах (нг/мл) 140,6 187,1 128,0-154,6 32,8 168,2-208,1 37,5 142,5 181,1 130,4-155,7 30,7 164,0-200,0 34,8 мерати речовини лікарського засобу не спостерігалися. Дуже велика поверхня Aerosil™, на якій абсорбується діючий компонент, приводить до збільшення питомої площі поверхні і сприяє перевищенню біодоступності. Присутність зв'язувального полегшує гомогенний розподіл діючого компонента на поверхні частинок Aerosil™. Навіть при такій же дозі (20 мг), що прийнята добровольцями, композиція З показала збільшену біодоступність у порівнянні з продаваним продуктом порівняння. Цей факт дає можливість виготовити фармацевтичну композицію з більш низькою кількістю діючого компонента, ніж продукт порівняння, але з таким же ефектом, що приводить до кращого дотримання пацієнтом режиму і схеми лікування і зниженню побічних ефектів. Тоді як даний винахід був описаний стосовно конкретних варіантів здійснення, для фахівців у даній області техніки очевидно, що різноманітні зміни і модифікації можуть бути зроблені в даному винаході без відхилення від його ідеї та обсягу, як визначено у формулі винаходу, що додається. 19 97161 20 21 97161 22 23 97161 24 25 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 97161 Підписне 26 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601