Поліморфна форма ротиготину та її застосування

Номер патенту: 102233

Опубліковано: 25.06.2013

Автори: Вольфф Ганс-Міхаель, Квере Люк, Рейднер Іенс

Є ще 6 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Поліморфна форма (II) ротиготину ((-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2-тієніл)етил]аміно]-1-нафталінол), яка має щонайменше одну з наступних характеристик:

спектр рентгенівської порошкової дифракції, що містить щонайменше один пік при наступних величинах кутів°2θ (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01;

спектр Рамана, що містить щонайменше один пік при наступних величинах довжини хвилі (± 3 см-1): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7, 1354,3 см-1;

пік при проведенні диференціальної скануючої калориметрії (DSC) із Тпоч. що дорівнює 97 °C ± 2 °C, вимірюваним при швидкості нагрівання 10 °C/хв;

точку плавлення, що дорівнює 97 °C ± 2 °C.

2. Поліморфна форма  (II) ротиготину за п. 1, яка характеризується двома, трьома або чотирма піками рентгенівської дифракції, вибраними з (°2θ) (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01.

3. Поліморфна форма (II) ротиготину, яка має спектр рентгенівської порошкової дифракції, по суті такий, як його представлено на Фігурі 1.

4. Лікарський препарат на основі ротиготину, який містить щонайменше 5 %, а краще щонайменше 10 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3.

5. Лікарський препарат на основі ротиготину, який містить щонайменше 50 %, а краще щонайменше 90 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3.

6. Лікарський препарат на основі ротиготину, в якому, по суті, весь ротиготин являє собою поліморфну форму (II), як її визначено в будь-якому із пп. 1-3.

7. Фармацевтична композиція, яка містить лікарський препарат на основі ротиготину за будь-яким із пп. 4-6 та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

8. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій лікарський препарат на основі ротиготину містить щонайменше 5 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3.

9. Фармацевтична композиція за п. 7 або п. 8, яка представлена у вигляді трансдермальної терапевтичної системи.

10. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування як терапевтично активної речовини.

11. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування у способі лікування пацієнта, що страждає від хвороби, яка є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора.

12. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування у способі лікування пацієнта, що страждає від хвороби, яка є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора, де зазначена хвороба вибрана із хвороби Паркінсона, паркінсонізму-плюс синдрому, депресії, фіброміалгії та/або синдрому неспокійних ніг.

13. Застосування поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для виготовлення лікарського препарату для лікування пацієнта, що страждає від хвороби, що є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора.

14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що хвороба, що є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора, вибрана із хвороби Паркінсона, паркінсонізму-плюс синдрому, депресії, фіброміалгії та/або синдрому неспокійних ніг.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується нової поліморфної форми (II) ротиготину, яка характеризується щонайменше одним з наступних піків рентгенівської порошкової дифракції: 12,04, 13,68, 17,72 та 19,01±0,2 (°2), виміряних при випромінюванні Сu К (1,54060 Å), і способу її одержання. Ця UA 102233 C2 (12) UA 102233 C2 форма придатна для виготовлення стабільного лікарського препарату для лікування або ослаблення симптомів хвороби Паркінсона та інших розладів, пов'язаних з допаміном. UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Область, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нової поліморфної форми (форма II) ротиготина й до способу її одержання, причому ця форма придатна для виготовлення стабільної лікарської речовини для лікування або послаблення симптомів хвороби Паркінсона й інших розладів, пов'язаних з допаміном. Передумови створення винаходу Ротиготин є міжнародною назвою (INN) сполуки (-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2тиенил)этил]аміно]-1-нафталінола, що має структуру, показану нижче: Ротиготин є не-ерголіновим агонистом D1/D2/D3 допаміна, що схожий структурно на допамін і має схожий профіль рецептора, але більш високу спорідненість до рецептора. На противагу іншим не-ерголіновим агонистам допаміна ротиготин має значну активність D1, що може сприяти більшій фізіологічній дії. На противагу ерголіновим сполукам ротиготин має дуже низьку спорідненість до 5 НТ 2В рецепторів і тому ризик виникнення фіброзу є невеликим. Дія на не-допамінергічні рецептори (таке як 5-НТ1А агонізм й А2В антагонізм) може сприяти іншим сприятливим ефектам, таким як антидискінетична активність, нейропротекторна активність й анти- депресивні ефекти. Відомо, що ротиготин є активним агентом для лікування пацієнтів, що страждають від хвороби Паркінсона (описане в WO 2002/089777), паркінсонізм-плюс синдрому (описане в WO 2005/092331), депресії (описане в WO 2005/009424) і синдрому неспокійних ніг (описане в WO 2003/092677), а також для лікування або профілактики допамінергічної втрати нейронів (описане в WO 2005/063237). Відомі фармацевтичні композиції, що містять ротиготин, включають трансдермальну терапевтичну систему (TTS) (описана в WO 99/49852), форму депо (описана в WO 02/15903), ионофоретичний засіб (описаний в WO 2004/050083) і інтраназальна сполука (описана в WO 2005/063236). Кожна із зазначених вище публікацій включена повністю як посилання в дану заявку. Одна кристалічна форма ротиготина вже відома й далі буде називатися поліморфною формою (I). Неочікувано була ідентифікована ще одна кристалічна форма ротиготина (поліморфна форма (II)) і було встановлено, що вона має значно більш високу термодинамічну стабільність та більшу життєздатність, а також кубічну кристалічну форму, що є перевагою в порівнянні з голкоподібними частками поліморфної форми (I).відносно технологічних властивостей, таких як фільтруючі властивості, плинність, електростатична поведінка та інше. Виявлення другої кристалічної поліморфної форми ротиготина особливо дивно, тому що ротиготин як ліки випускається в промисловому масштабі, відомий із середини вісімдесятих років і добре вивчений в останнє десятиліття. Крім того, не було ніяких вказівок на наявність другого кристалічного поліморфа ротиготина під час першого скрінінга поліморфізму, що був проведений раніше під час створення лікарського засобу. Суть винаходу Даний винахід передбачає нову поліморфну форму (форму (II)) ротиготина ((-)-5,6,7,8тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2-тиенил)этил]аміно]-1-нафталінол). Нова поліморфна форма ротиготина відповідно до винаходу має, щонайменше, одну з наступних характеристик: - спектр рентгенівської дифракції, що містить пік, щонайменше, при одному з наступних кутів 2 Ө (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72 й/або 19,01, виміряних при випромінюванні Cu Кα (1,54060 Ǻ); спектр Рамана, що містить, щонайменше, один пік при наступних величинах довжини хвилі –1 (± 3 см ): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 й/або 1354,3; - пік при проведенні диференціальної скануючої калориметрії (DSC) із Т поч при 97ºС ± 2ºС 1 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при швидкості нагрівання, рівної 10ºС/мин; і/або - точку плавлення, рівну 97ºС ± 2ºС. Відповідно до одного варіанта нова поліморфна форма ротиготина характеризується двома, трьома або чотирма з наступних піків рентгенівської дифракції º2 Ө (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01, обмірюваних при випромінюванні Cu Кα (1,54060 Ǻ). Відповідно до одного з варіантів поліморфна форма ротиготина відповідно до винаходу характеризується піками в спектрі Рамана при величинах довжини хвилі 297,0, 847,3 й 1018,7±3 –1 см . Температури, зазначені в даній заявці, включають відхилення ± 2ºС через неточність вимірів, наприклад, методу DSC. Величини кутів º2Θ, наведені в даній заявці, включають відхилення ± 0,2 через неточність вимірів при проведенні методу рентгенівської дифракції. –1 Нарешті, величини довжин хвиль, зазначені в даній заявці, включають відхилення ± 3 см через неточність вимірів при одержанні спектра Рамана. Даний винахід передбачає також лікарський препарат на основі ротиготина, що містить, щонайменше, приблизно 5 %, а краще, щонайменше, приблизно 10 % нової поліморфної форми ротиготина, визначення якої надане вище. Відповідно до кращого варіанта лікарська речовина на основі ротиготина містить, щонайменше, приблизно 50 %, а краще, щонайменше, приблизно 70 % нової поліморфної форми (II) ротиготина, описаної вище. У найкращому варіанті практично вся кількість або вся кількість (100 %) ротиготина в лікарській речовині на основі ротиготина міститься у вигляді нової поліморфної форми (II). Термін "практично вся кількість" відноситься до лікарської речовини на основі ротиготина, що містить форму (II), у якій переважно, щонайменше, 80 %, а краще, щонайменше, 90 %, ще а краще, щонайменше, 95 % ротиготина міститься у вигляді форми (II). У контексті даної заявки всі відсотки зазначені як вагові, якщо не зазначене інше. Крім того, даний винахід передбачає фармацевтичну композицію, що містить нову поліморфну форму (II) ротиготина, описану вище, і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний эксципієнт. Даний винахід передбачає також спосіб одержання нової поліморфної форми (II) ротиготина, описаної вище, що включає витримку твердого ротиготина у вигляді поліморфної форми (I) протягом, щонайменше, 10 днів при температурі 40ºС. Зазначений спосіб витримки поліморфної форми (I) ротиготина можна проводити в сухому стані або із застосуванням суспензії. У випадку суспензії її бажано одержувати в циклогексані або етанолі. Відповідно до іншого кращого варіанта даного винаходу нова поліморфна форма (II) ротиготина, описана вище, одержується кількісно шляхом змішування ротиготина у вигляді поліморфної форми (I) у суспензії із кристалами ротиготина у вигляді поліморфної форми (II), одержаної в процесі витримки або осадження в етанолі. Відповідно до іншого варіанта винаходу нова поліморфна форма (II) ротиготина, описана вище, кількісно одержується шляхом змішування поліморфної форми (I) ротиготина в сухому стані при температурі, рівної 40 º С, із кристалами ротиготина у вигляді поліморфної форми (II). Затравочні кристали форми (II) можуть бути одержані з етанольної суспензії, при осадженні в етанолі або в результаті проведення іншого процесу витримки. Відповідно до іншого аспекту винаходу нова поліморфна форма (II) ротиготина, описана вище, застосовується для лікування пацієнта, що страждає від захворювання, чутливого до лікування за допомогою агоністів рецептора D2. Відповідно до різних варіантів даного винаходу нова поліморфна форма (II) ротиготина, описана вище, застосовується для лікування пацієнта, що страждає від хвороби Паркінсона, синдрому паркенсонізма-плюс, депресії, фіброміалгії або синдрому неспокійних ніг. Короткий опис малюнків Фігура 1. Рентгенівська порошкова дифрактограма нової поліморфної форми (II) ротиготина. Фігура 2. Полімерний (Zig-Zag) ланцюг з водневими зв'язками в молекулі ротиготина в новій поліморфній формі (II) у вигляді кристалів. Фігура 3. Полімерний (Zig-Zag) ланцюг з водневими зв'язками в молекулі ротиготина у вигляді кристалів поліморфної форми (I). Фігура 4. Рентгенівська порошкова дифрактограма поліморфної форми (I) ротиготина. Фігура 5. Спектр Рамана нової поліморфної форми (II) ротиготина. Фігура 6. Накладені спектри Рамана нової поліморфної форми (II) і поліморфної форми (I) ротиготина. Фігура 7. Термограма DSC нової поліморфної форми (II) ротиготина. Фігура 8. Термограма DSC поліморфної форми (I) ротиготина. 2 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Докладний опис винаходу Даний винахід відноситься до нової кристалічної форми (-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2тиенил)этил]аміно]-1-нафталінола, позначеної в даній заявці як форма (II). Форма II відрізняється від форми I структурою кристалічної решітки (-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2тиенил) этил]- аміно]-1-нафталінола, у двох форм спостерігаються рентгенівські порошкові дифрактограми (XRD), що різняться одна від одної, спектри Рамана й термограми диференціальної скануючої калориметрії (DSC). Форма I ротиготина характеризується дифрактограмою XRD, що містить пік при куті (º2 Ө), рівному 20,23±0,. Характеристику форми II і виявлення відмінностей цієї форми від форми I здійснюють із застосуванням методів, які відомі фахівцеві в даній області. Конкретно, встановлення того факту, що є форма II, можна здійснити, використовуючи такі методи як визначення точки плавлення, інфрачервоної (IR) спектроскопії, ядерного магнітного резонансу у твердому стані (SSNMR) або спектроскопії Рамана. При визначенні відмінностей зазначених поліморфних форм, конкретно, форми II від форми I, можна також застосовувати методи, що включають диференціальну скануючу калориметрію (DSC) і рентгенівську дифракцію (XRD). Для ідентифікації поліморфної форми ротиготина можна застосовувати один або декілька зазначених вище методів. Форма I і форма II мають різні характерні піки на рентгенівських порошкових дифрактограмах, показаних на Фігурах 1 й 4. На рентгенівськії порошковії дифрактограмі даної форми будуть наявними, щонайменше, один із цих піків і, краще, більша частина цих піків. Відповідно до одного варіанта даного винаходу дифрактограма XRD форми II містить характерний пік при 13,68±0,2 (º2 Ө), відповідно до іншого варіанта винаходу дифрактограма XRD форми II містить характерний пік при 17,72±0,2 (º2 Ө) і згідно ще одному варіанту даного винаходу дифрактограма XRD форми II містить характерний пік при 19,01±0,2 (º2 Ө). Краще, коли дифрактограма XRD форми II має характерні піки при 13,68 й 17,72 ± 0,2 (º2Θ). Ще краще, коли дифрактограма XRD форми II має характерні піки при 13,68, 17,72 та 19,01±0,2 (º2Θ). Нова поліморфна форма (II) ротиготина ((-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2-тиенил) этил] аміно]-1-нафталінол) характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що містить піки при одному або більше кутів: 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,13, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 й 22,96 ± 0,2 (º2Θ), обмірюваних при випромінюванні Cu Кα (1,54060 Ǻ). Зокрема, нова поліморфна форма (II) ротиготина характеризується, щонайменше, одним з наступних піків на рентгенівськії порошковії дифрактограмі: 12,04, 13,68, 17,72 й 19,01 ± 0,2 (º2 Ө), обмірюваних при випромінюванні Cu Кα (1,54060 Ǻ) (Фігура 1). Порівняння кристалічної решітки нової поліморфної форми ротиготина (II) і поліморфної форми (I) (Фігури 2 й 3) показує, що в обох випадках основні міжмолекулярні водневі зв'язки однакові: Однак, для торзіонного кута тиофенового кільця по відношеню до сусіднього ланцюга СН 2СН2 спостерігається значна конформаційна відмінність. Ця відмінність становить приблизно 100 º (торзіонний кут) для двох конформаційних поліморфів, що призводить до більш щільного впакування та зміни в симетрії кристала. Результати порівняння кристалічних решіток зазначені в наступній Таблиці: Кристалічна система Просторова група Довжина осередку [Ǻ] Розмір елементарного осередку Кут осередку [º] 3 Об'єм осередку [Ǻ ] 3 Щільність (розраховано) [г/см ] 45 3 Форма (I) Тетрагональна Р 43 а 8,2030 (10) b 8, 2030 (10) с 26,899 (5) α 90 β 90 γ 90 1810,01 Z: 4 Z': 0 1,158 Форма (II) Орторомбічна Р 212121 а 8,4310 (10) b 13, 620 (2) с 14,898 (2) α 90 β 90 γ 90 1707,3 Z: 4 Z': 0 1,227 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ці результати підтверджуються розходженням у розчинності двох поліморфних форм в EtOH. Розчинність поліморфної форми (I) ротиготина в EtOH при кімнатній температурі становить близько 500 мг/ мл (1:2 [об/об]), у той час як розчинність нової поліморфної форми (II) ротиготина в EtOH дорівнює близько 60-100 мг/мл (0,6-1:10 [ваг/ваг]), тобто розчинність нової поліморфної форми (II) ротиготина в EtOH, по меншій мірі в п'ять разів менше, ніж розчинність поліморфної форми (I) ротиготина в EtOH. Кристалографічні відмінності двох поліморфних форм ротиготина стануть очевидними при порівнянні їх рентгенівських дифрактограм, показаних на Фігурах 1 й 4. Нова поліморфна форма ротиготина може бути також охарактеризована спектром Рамана (Фігура 5). Далі, метод диференціальної скануючої калориметрії (DSC) також показує, що між двома поліморфними формами ротиготина є розходження (Фігури 7 й 8). Нова поліморфна форма (II) ротиготина має більше високу точку плавлення й більше значення ентальпії плавлення, і з використанням правил Бургера - Рамбергера можна стверджувати, що форма (II) є термодинамічно більш стабільною, ніж форма (I) при будь-якій температурі, що розглядається. Отже, два поліморфи ротиготина пов'язані монотропно. Поліморфна форма (II) ротиготина може бути також охарактеризована й відрізнена від форми (I) шляхом проведення диференціальної скануючої калориметрії (DSC). Термограма DSC для форми (II) показана на Фігурі 7, вона отримана із застосуванням методу, відомого фахівцям. Фахівець може легко визначити умови, необхідні для одержання термограми форми (II). Відомо безліч диференціальних скануючих калориметрів, вони включають диференціальний сканирующий калориметр від Mettler Toledo (DSC 822e) з можливістю створення температур від приблизно 25ºС до приблизно 250ºС, зокрема від приблизно 30 º С до приблизно 140 º С і збільшення температури з різними швидкостями, включаючи 1 º С/хв, 10 º С/хв, 20 º С/хв, поряд з іншими приладами й умовами. Фахівцеві відомо, що положення піків на термограмі DSC можуть відрізнятися залежно від кінетичних факторів, таких як, наприклад, швидкість нагрівання та розмір часток. Термограма форми (II) відрізняється від термограми DSC форми (I) і включає пік із Т поч, рівної приблизно 97 º З ± 2 º С. Термограма DSC форми (I) відрізняється від термограми форми (II) і включає пік із Тпоч близько 77 º С ± 2 º С. Нова поліморфна форма (II) ротиготина може бути отримана такими способами. У цих способах термін "ротиготин" означає вільна основа, а саме, (-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2тиенил)этил]аміно]-1-нафталінол. Нова поліморфна форма (II) ротиготина може бути отримана такими способами: (i) Одержання нової поліморфної форми (II) ротиготина шляхом витримки включає: - поміщення ротиготина у вигляді поліморфної форми (I) у пакет з алюмінієвої фольги Aluthene, - герметизацію й зберігання пакета при температурі 38-40 ºС протягом 10 днів. (ii) Одержання нової поліморфної форми (II) ротиготина з етанольної суспензії включає: - суспендування поліморфної форми (I) ротиготина в етанолі, - перемішування протягом 2 г зі швидкістю 50-150 об/хв, - можливе змішування етанольної суспензії поліморфної форми (I) ротиготина з поліморфною формою (II) ротиготина, - перемішування протягом 24 г зі швидкістю 50-150 об/хв, - фільтрування суспензії, - сушіння поліморфної форми (II) ротиготина до постійної ваги. Кристалічна форма ротиготина може бути отримана практично у вигляді одного поліморфа, а саме, наприклад, такого, що містить більше 95 % форми II, або може бути отримана в сполученні з формою I або іншими поліморфами. Відповідно до деяких варіантів кристалічна форма ротиготина містить, щонайменше, 50 % форми II. Відповідно до деяких варіантів кристалічна форма ротиготина містить, щонайменше, 80 % форми II. Відповідно до інших варіантів кристалічна форма ротиготина містить, щонайменше, 90 % форми II. Полімерну форму (II) ротиготина можна застосовувати в якості терапевтично активної речовини. Коли нову поліморфну форму (II) ротиготина застосовують для лікування пацієнта, що страждає від хвороби, чутливої до лікування агонистами D1/ D2/ D3 допаміновых рецепторів, зокрема, агонистами D2-рецептора. Загалом, вона вводиться парентерально, наприклад, у вигляді трансдермальної терапевтичної системи (TTS), шляхом ін'єкції, наприклад, введенням депо, із застосуванням іонофоретичного пристрою або у вигляді інтраназальної сполуки. Хвороби, які звичайно піддають лікуванню новою поліморфною формою (II) ротиготина, 4 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають хворобу Паркінсона, синдром паркенсонізма-плюс, депресію, фіброміалгію та синдром неспокійних ніг. Відповідна доза буде залежати від симптомів, віку, статі, ваги й чутливості пацієнтів, методу введення, часу й інтервалів введення й виду фармацевтичних препаратів. Отже, немає конкретного обмеження відносно величини дози. Фармацевтичні препарати, що містять нову поліморфну форму (II) ротиготина, такі як трансдермальні терапевтичні системи, форми для ін'єкції або таблетки й т.п., одержують способами, відомими з рівня техніки. Даний винахід і краща форма його здійснення описані більш докладно в наведених нижче прикладах. Приклади (Препаративні приклади) Препаративний приклад 1 Зразок поліморфної форми (I) ротиготина з партії 16208652 поміщали в невеликий пакет з Aluthene® (виготовлений в 2006 м Bischoff+Klein). Пакет піддавали герметизації й зберігали протягом 10 дн при температурі 38-40 º С. Після цієї витримки 1 г зразка розчиняли в 2 г EtOH, при цьому відбувалося сильне осадження (II). Препаративний приклад 2 5,277 кг поліморфної форми (I) ротиготина (партія SPM 5904) завантажували в пляшку із пластику об'ємом 20 л й одержували етанольну суспензію, додаючи 5,3 л EtOH. Суспензію поміщали в реактор, промитий азотом, і промивали пляшку із пластику 8,1 л EtOH. Цю промивну рідину також поміщали в реактор і перемішували отриману суспензію протягом 2 г зі швидкістю 75 об/хв при кімнатній температурі. Потім суспензію кристалів вивантажували з реактора через скляний фільтр із усмоктуванням. Потім реактор промивали 2,6 л EtOH і потім цю рідину застосовували для промивання отриманого фільтрату. Нарешті, фільтрат поміщали на чотири металевих аркуші й сушили протягом 43 г при температурі 40 º С до постійної ваги. В обох прикладах успішне утворення поліморфною формою (II) ротиготина було підтверджено аналітичними даними DSC й XRD. Крім того, поліморфна форма (I) ротиготина може бути кількісно перетворена в поліморфну форму (II) ротиготина способом, що описаний у препаративному прикладі 2, коли етанольну суспензію поліморфної форми (I) змішували із запалом поліморфної форми (II) ротиготина. [Характеристика нової поліморфної форми (II) ротиготина в порівнянні з поліморфною формою (I) ротиготина] Рентгенівська дифракція монокристала Підходящі монокристали для дифракції були одержані шляхом швидкого випарювання метанольного розчину ротиготина у вигляді поліморфної форми (II) (партія 7769396). Дані рентгенівської дифракції для монокристала (OXFORD Gemini Ultra, випромінювання Мо – Кα (0,71073 Ǻ): С19Н25NOS, М = 315,46, орторомбічний Р 212121, а = 8,4310 (10) Ǻ, b=13,620 (2) Ǻ, с 3 3 = 14,868 (2) Ǻ, α = β = γ = 90º, V [Ǻ ] = 1707,3, Z=4, Dc [г/см ] = 1,227, λ = 1,54178 Ǻ. Кінцевий фактор неузгодженості R становить 4 %. Когезивные сили впакування кристалів поліморфної форми (II) ротиготина в основному утворені поліморфними ланцюгами водневих зв'язків типу Zig-Zag (зиг - заг) через основний атом азоту (N1) і фенольний кисень (О1). Це визначення структури підтверджує, що поліморфна форма (II) є справжнім поліморфом ротиготина й підтверджує виникнення конформаційного поліморфізму. Структурна характеристика поліморфної форми (II) ротиготина дозволяє імітувати теоретичну дифракційну рентгенівську решітку (Mercury 1,5), що характеризується наступними піками: 8,82, 12,06, 12,34, 13, 13,7, 14,32, 17,18, 17,76, 19,04, 20,44, 22,06, 23,02, 24,26 й 27,76 (º2Θ). Експериментальна рентгенівська порошкова дифракція Рентгеноструктурний аналіз проводили на дифракційній системі STOE STADT-P із застосуванням порошку й випромінювання Cu Кα (1,54060 Ǻ), при цьому було показано, що експериментальна рентгенограма поліморфної форми (II) ротиготина абсолютно точно збігається з її імітованим зразком порошкової рентгенограми. Відповідно до варіантів даного винаходу рентгенограми форми (I) і форми (II) містять піки, які є специфічними для кожної форми. Рентгенограма форми (II) містить піки, що не містяться на рентгенограмі форми (I), і включає пік, що перебуває при приблизно 17,72±0,2 (º2 Ө). По іншому варіанті рентгенограма форми (II) відрізняється від рентгенограми форми (I) і містить пік при приблизно 13,68±0,2 (º2 Ө). По ще одному варіанті рентгенограма форми (II) відрізняється від рентгенограми форми (I) і включає пік при приблизно 19,01±0,2 (º2 Ө). Відповідно до іншого варіанта рентгенограма форми (II) відрізняється від рентгенограми форми (I) і містить піки при 5 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 приблизно 17,72±0,2 (º2 Ө) і 19,01±0,2 (º2 Ө). Важливим є те, що рентгенограма форми (II) не містить піка при приблизно 20,23±0,2 (º2 Ө). Результати також чітко демонструють розбіжність між двома поліморфами ротиготина (Фігури 1 й 4). Експериментальна рентгенограма нової поліморфної форми (II) ротиготина характеризується піками при кутах дифракції (º2 Ө): 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 й 22,96, у той час як експериментальна рентгенограма поліморфної форми (I) ротиготина характеризується піками при кутах дифракції (º 2 Ө): 10,83, 12,68, 14,66, 15,32, 16,66, 16,68, 20,23, 22,67, 25,17, 25,47, 26,27, 27,75 й 29,55. Кожний із цих піків, один або в сполученні з іншими, може бути взятий за основу для характеристики форми (I) ротиготина або форми (II) ротиготина, відповідно. Спектроскопія Рамана Зразки ротиготина поміщали на покривне скло й потім, на основі тільки одного кристала, фокусують зразок, використовуючи світло лазера 10х та 50х-WD: Raman HJY ARAMIS, лазер 784,9 нм, 4 × 20 секунд, об'єктів 10Х + 50Х-WD, отвір 500 мкм, щілина 100 мкм. Збір даних здійснювали протягом 4 × 20 секунд із об'єктивом 50Х-WD. Результати показані на Фігурах 5 й 6. Фігура 5 представляє спектр поліморфної форми (II) ротиготина, у той час як Фігура 6 показує накладення партій 7769396 (референсна поліморфна форма (II)) і WE 11664 PS-7 (в основному поліморфна форма (I)). Це перекриває відблиски декількох дискримінаційних піків цих двох зразків. Нова поліморфна форма (II) ротиготина містить, щонайменше, один пік, переважно, щонайменше, два піки, щонайменше, три або, –1 щонайменше, чотири піки при довжинах хвиль (см ), обраних з 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3, 1018,7, 1075,6, 1086,2, 1214,3, 1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 та –1 1448,7 ± 3 см , у той час як поліморфна форма (I) проявляє характерні піки при довжинах –1 хвиль (см ): 238,4, 277,3 307,6, 445,9, 682,6, 747,2, 882,2, 1027,2, 1039,4, 1081,6 та 1324,3 ± 3 –1 см . Нова поліморфна форма (II) ротиготина, (–)–5,6,7,8–тетрагідро–6–[пропіл–[2–(2– тиенил)этил]- аміно]–1–нафталінол, характеризується спектром Рамана, що містить, щонайменше, один пік, переважно, щонайменше, два, щонайменше, три або, щонайменше, –1 чотири піки при довжинах хвиль (см ), обраних з 710,0, 737,3, 743,3, 847,3, 1018,7, 1214,3, –1 1278,2, 1354,3 ± 3 см . Зокрема, нова поліморфна форма (II) ротиготина характеризується, щонайменше, одним з наступних піків: 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018, 7 та 1354,3 ± 3 см –1 . Диференціальна скануюча калориметрія (DSC) Дослідження термічної поведінки поліморфної форми (I) (партія 1608726) і поліморфної форми (II) (партія 7769396) проводили в системі Mettler Toledo DSC і на приладі ТА (Q-1000). Аналізи проводили зі швидкістю нагрівання 10 º С /хв в алюмінієвих тиглях у температурному інтервалі від 30 º С до 140 º С. Результати показані на Фігурі 7 і Фігурі 8. Термограма DSC нової поліморфної форми (II) характеризується ендотермічним піком із Т поч при 97 º С ± 2 º С і Тпік при 98 º С ± 2 º С, у той час як температура початку ендотермічного піка поліморфної форми (I) становить 77 º С ± 2 º С за тих самих умов. Для обох поліморфних форм можна спостерігати тільки один одиничний пік на термограмах, що свідчить про те, що зазначені поліморфи не містять ніяких домішок інших відповідних поліморфів з урахуванням чутливості DSC. У результаті дві поліморфні форми ротиготина можуть бути диференційовані по їхніх відповідних точках плавлення та энтальпії плавлення. Обидва з цих показників вище для нової поліморфної форми (II) і з урахуванням правил Бургера-Рамбергера можна показати, що поліморфна форма (II) є термодинамічно більш стабільною, ніж поліморфна форма (I) при всіх температурах, що розглядаються. Отже, два поліморфи ротиготина зв'язані монотропно. Температура плавлення нової поліморфної форми (II) ротиготина може бути також виміряна капілярним методом (у бані масло/вода з підсилювачем) або за допомогою Kofler Hotbench. 50 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 60 1. Поліморфна форма (II) ротиготину ((-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл-[2-(2-тієніл)етил]аміно]-1нафталінол), яка має щонайменше одну з наступних характеристик: спектр рентгенівської порошкової дифракції, що містить щонайменше один пік при наступних величинах кутів°2θ (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01; спектр Рамана, що містить щонайменше один пік при наступних величинах довжини хвилі (± 3 -1 -1 см ): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7, 1354,3 см ; пік при проведенні диференціальної скануючої калориметрії (DSC) із Т поч., що дорівнює 97 °C ± 2 °C, вимірюваним при швидкості нагрівання 10 °C/хв; 6 UA 102233 C2 5 10 15 20 25 30 точку плавлення, що дорівнює 97 °C ± 2 °C. 2. Поліморфна форма (II) ротиготину за п. 1, яка характеризується двома, трьома або чотирма піками рентгенівської дифракції, вибраними з (°2θ) (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01. 3. Поліморфна форма (II) ротиготину, яка має спектр рентгенівської порошкової дифракції, по суті такий, як його представлено на Фігурі 1. 4. Лікарський препарат на основі ротиготину, який містить щонайменше 5 %, а краще щонайменше 10 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3. 5. Лікарський препарат на основі ротиготину, який містить щонайменше 50 %, а краще щонайменше 90 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3. 6. Лікарський препарат на основі ротиготину, в якому, по суті, весь ротиготин являє собою поліморфну форму (II), як її визначено в будь-якому із пп. 1-3. 7. Фармацевтична композиція, яка містить лікарський препарат на основі ротиготину за будьяким із пп. 4-6 та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, в якій лікарський препарат на основі ротиготину містить щонайменше 5 % поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3. 9. Фармацевтична композиція за п. 7 або п. 8, яка представлена у вигляді трансдермальної терапевтичної системи. 10. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування як терапевтично активної речовини. 11. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування у способі лікування пацієнта, що страждає від хвороби, яка є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора. 12. Поліморфна форма (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для застосування у способі лікування пацієнта, що страждає від хвороби, яка є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора, де зазначена хвороба вибрана із хвороби Паркінсона, паркінсонізму-плюс синдрому, депресії, фіброміалгії та/або синдрому неспокійних ніг. 13. Застосування поліморфної форми (II) ротиготину, як її визначено в будь-якому із пп. 1-3, для виготовлення лікарського препарату для лікування пацієнта, що страждає від хвороби, що є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора. 14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що хвороба, що є чутливою до лікування агоністами D2-рецептора, вибрана із хвороби Паркінсона, паркінсонізму-плюс синдрому, депресії, фіброміалгії та/або синдрому неспокійних ніг. 7 UA 102233 C2 8 UA 102233 C2 9 UA 102233 C2 10 UA 102233 C2 11 UA 102233 C2 Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Polymorphic form of rotigotine and used thereof

Автори англійською

Wolff, Hans-Michael, Quere, Luc, Riedner, Jens

Назва патенту російською

Полиморфная форма ротиготина и ее применение

Автори російською

Вольфф Ганс-Михаэль, Квере Люк, Рейднер Иенс

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/00, A61K 31/381, C07D 333/20

Мітки: ротиготину, форма, застосування, поліморфна

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/14-102233-polimorfna-forma-rotigotinu-ta-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Поліморфна форма ротиготину та її застосування</a>

Подібні патенти