Фармацевтична композиція, яка містить похідне хіноліну

Реферат: Фармацевтична композиція, яка містить сполуку, представлену формулою (І), або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват та основну речовину, яка забезпечує відмінну розчинність, є стабільна навіть при довгостроковому зберіганні й може використовуватися для профілактики або лікування пухлин: UA 105671 C2 (12) UA 105671 C2 Cl H N H N O 1 O O H3CO R R N 2 N H , 2 де R - атом водню, С1-6алкільна група або С3-8циклоалкільна група, a R - атом водню або метоксигрупа. 1 Cl O R2 O H3CO N N H H N H N R1 O (I) UA 105671 C2 5 10 Галузь техніки [0001] Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить похідне хіноліну й може застосовуватися як лікарський засіб. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції, що одержується при розчиненні похідного хіноліну або його фармацевтично прийнятної солі чи сольвату. Попередній рівень техніки [0002] Відомо, що похідне хіноліну, представлене формулою (I), або його фармацевтично прийнятна сіль чи сольват (надалі йменується „похідне хіноліну" (I)) справляє потужну інгібуючу дію на ангіогенез (патентне джерело 1) та інгібуючу дію на c-Kit-кіназу (патентне джерело 2) й може застосовуватися як профілактичний або лікувальний засіб проти різноманітних пухлин, наприклад, раку щитовидної залози, раку легенів, меланоми та раку підшлункової залози, а також як інгібітор метастазів цих пухлин: Cl O H N R1 O O H3CO H N N (I) 2 R 1 15 20 25 30 35 N H 2 де R – атом водню, C1-6 алкільна група або C3-8 циклоалкільна група, а R – атом водню або метоксигрупа. [0003] Втім, встановлено, що похідне хіноліну (I) у складі фармацевтичної композиції розкладається при зберіганні у теплих та вологих умовах. Крім того, коли фармацевтична композиція поглинає вологу, розчинення похідного хіноліну (I) – діючої речовини композиції – може затримуватися внаслідок утворення гелю на поверхні композиції. Щоб уникнути цих труднощів, запропонована фармацевтична композиція, яка містить похідне хіноліну (I), (1) сполуку, 5 % (мас.) водний розчин або суспензія якої має рН 8 або вищий, та/або (2) крем'яну кислоту, її сіль або сольват (патентне джерело 3). Сутність винаходу Завдання, яке вирішує винахід [0004] Однак залишається бажаним створення фармацевтичної композиції, у якій з більшою ефективністю розчинялося б похідне хіноліну (I). Отже, в основу цього винаходу поставлено завдання створити фармацевтичну композицію, у якій похідне хіноліну (I) добре розчиняється навіть після довгострокового зберігання. Шлях вирішення завдання [0005] Автори винаходу провели широкі дослідження з метою вирішення вищенаведених завдань і несподівано встановили, що наведена нижче конфігурація дозволяє вирішити завдання, що призвело до створення цього винаходу. Зокрема, предметом цього винаходу є наступні аспекти - . [1] Фармацевтична композиція, яка містить: (1) сполуку, представлену формулою (I), або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват: Cl O H N R1 O O H3CO H N N (I) 2 R 1 N H 2 де R – атом водню, C1-6 алкільна група або C3-8 циклоалкільна група, а R – атом водню або метоксигрупа; та 1 UA 105671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) основну речовину. [2] Сполука за п. [1], де основною речовиною є карбонат. [3] Сполука за п. [2], де сіль являє собою сіль лужноземельного металу. [4] Сполука за п. [3], де сіль лужноземельного металу являє собою сіль магнію або сіль кальцію. [5] Сполука за пп. [1] - [4], яка також містить дезінтегрант. [6] Сполука за п. [5], де дезінтегрант являє собою натрійкармелозу, кальційкармелозу, карбоксиметилкрохмаль натрію, натрійкроскармелозу, низькозаміщену гідроксипропилцелюлозу або кросповідон. 1 [7] Сполука за пп. [1] - [6], де R – атом водню, метильна група, етильна група, n-пропильна група або циклопропильна група. 1 [8] Сполука за пп. [1] - [7], де R – циклопропильна група. 2 [9] Сполука за пп. 1] - [8], де R – атом водню, метоксигрупа або етоксигрупа. 2 [10] Композиція за пп. [1] - [9], де R – атом водню. [11] Композиція за пп. [1] - [10], де фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид, гідробромид, p-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат або етансульфонат. [12] Композиція за пп. [1] - [11], де сполука, представлена формулою (I), являє собою 4-(3хлор-4-(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід метансульфонат. Переваги винаходу [0006] Фариацевтична композиція згідно з винаходом відмінно розчиняє похідне хіноліну (I), яке є діючою речовиною, і добре засвоюється живим організмом. Також ця фармацевтична композиція зберігається навіть після тривалого строку. Короткий опис креслень [0007] На фіг. 1 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладах 4-6 та у порівняльному прикладі 1. На фіг. 2 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладах 7-9 та у порівняльному прикладі 2. На фіг. 3 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладах 10-12 та у порівняльному прикладі 3. На фіг. 4 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладах 13-15 та у порівняльному прикладі 4. На фіг. 5 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладах 16-17 та у порівняльному прикладі 5. На фіг. 6 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладі 18 та у порівняльних прикладах 7-8. На фіг. 7 наведені криві розчинення сполуки А з фармацевтичних композицій, одержаних у прикладі 19 та у порівняльних прикладах 9-10. Опис варіантів здійснення винаходу [0008] Фармацевтична композиція згідно з винаходом містить похідне хіноліну (I) та основну речовину як головні компоненти. Співвідношення між похідним хіноліну (I) та основною речовиною становить, зокрема, звичайно від 1:0.5 до 1:50, переважно від1:1 до 1:25, найкраще від 1:2 до 1:12.5. [0009] Крім того, при змішуванні частка похідного хіноліну (I) у сумарній масі фармацевтичної композиції (включно з оболонкою капсули) становить звичайно від 0.25 до 50 мас. %, переважно від 0.5 до 25 мас. %, найкраще від 1 до 12.5 мас. %. [0010] Частка основної речовини у сумарній масі фармацевтичної композиції становить звичайно від 1 до 60 мас. %, переважно від 5 до 50 мас. %, найкраще від 10 до 40 мас. %. До складу фармацевтичної композиції може входити принаймні одна основна речовина або дві чи більше. [0011] Випускною формою фармацевтичної композиції переважно є твердий препарат, наприклад, гранули, дрібні гранули, таблетки, капсули тощо. Перевага віддається дрібним гранулам, гранулам або капсулам, заповненим дрібними гранулами чи гранулами. [0012] Похідним хіноліну (I) є сполука, описана у WO 2002/32872. Переважно похідним хіноліну (I) є похідне хіноліну або його фармацевтично прийнятна сіль чи сольват, обране зпоміж: 4-(3-хлор-4-(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-4-(метиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід, 4-(3-хлор-4-(етиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід, N-6-метокси-4-(3-хлор-4-(((етиламін)карбоніл)амін)фенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід, 2 UA 105671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-(3-хлор-4-(1-пропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід, N-6-метокси-4-(3-хлор-4-(((циклопропиламін)карбоніл)амін)фенокси)-7-метокси-6хінолінкарбоксамід та N-6-метокси-4-(3-хлор-4-(((етиламін)карбоніл)амін)фенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід. [0013] Переважно похідне хіноліну (І) або його фармацевтично прийнятну сіль чи сольват обирають з-поміж 4-(3-хлор-4-(метиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксаміду, 4-(3-хлор-4-(етиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксаміду, 4-(3-хлор-4-(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксаміду, N-6-метокси-4-(3-хлор-4-(((циклопропиламін)карбоніл)амін)фенокси)-7-метокси-6хінолінкарбоксаміду та N-6-метокси-4-(3-хлор-4-(((етиламін)карбоніл)амін)фенокси)-7-метокси-6хінолінкарбоксаміду. [0014] Найкращими похідними хіноліну (I) є 4-(3-хлор-4(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль чи сольват. [0015] До фармацевтично прийнятних солей згідно з винаходом належать гідрохлорид, гідробромид, p-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат або етансульфонат, найкраще метансульфонат. [0016] Сольватом у цьому винаході може бути гідрат, диметилсульфоксид-сольват або сольват оцтової кислоти. [0017] Переважно похідним хіноліну (I) є кристал солі 4-(3-хлор-4(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксаміду або його сольват, описаний у WO 2005/063713. Найкращим похідним хіноліну (I) є кристал С-форми 4-(3-хлор-4(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксамід метансульфонату. [0018] Похідне хіноліну (I) може використовуватися як профілактичний або лікувальний засіб проти різноманітних пухлин та як інгібітор метастазів пухлин. До пухлин, проти яких ефективно діє похідне хіноліну (I), належать рак щитовидної залози, недрібноклітинний рак легенів, меланома, рак горла, рак стравоходу, рак шлунку, колоректальний рак, гепатоклітинна карцинома, нирково-клітинна карцинома, рак підшлункової залози, рак сечового міхура, рак грудей, рак матки, рак яєчника, рак простати, рак яєчок, шлунково-кишкова стромальна пухлина, саркома, остеобластична саркома, ангіома, злоякісна лімфома, мієлоїдна лейкемія, нейрома та нейрогліома. [0019] Основною речовиною у цьому винаході є основна неорганічна сіль. Такою сіллю можуть бути карбонат берилію, карбонат магнію, карбонат кальцію, карбонат стронцію, карбонат барію, карбонат калію, вторинний кислий фосфат кальцію та оксид титану. Переважно це сіль вугільної кислоти лужноземельного металу, найкраще карбонат магнію або карбонат кальцію. [0020] До складу фармацевтичної композиції за винаходом можна також вводити дезінтегрант. Це може бути кукурудзяний крохмаль, частково желатинізований крохмаль, гідроксипропилкрохмаль, кармелоза, натрійкармелоза, кальційкармелоза, карбоксиметилкрохмаль натрію, натрійкроскармелоза, низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза та кросповідон. Перевага віддається натрійкроскармелозі, низькозаміщеній гідроксипропилцелюлозі та кросповідону. [0021] Фармацевтичну композицію згідно з винаходом можна виробляти відомим способом, наприклад, описаним у розділі „Загальні правила приготування препаратів" Японської фармакопеї (15-е видання). [0022] Наприклад, у випадку гранул до похідного хіноліну (I) можна за потребою додавати наповнювач, в'яжуче, дезінтегрант, розчинник тощо, виконувати грануляцію з перемішуванням, в екструдері, у барабані, у псевдозрідженому шарі, розпиленням тощо. Також можливо наносити покриття з розпилюваної композиції, що містить похідне хіноліну (I) та добавку, наприклад, кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропилцелюлозу, метилцелюлозу або полівінілпіролідон, розпилюючи воду або розчин в'яжучого, як от сахароза, гідроксипропилцелюлоза або гідроксипропилметилцелюлоза, на тверду підложку, наприклад, сферичні гранули очищеної сахарози, сферичні гранули лактози з кристалічною целюлозою або гранули кристалічної целюлози. За потреби також можна виконувати розсів та помел. [0023] Далі, можливо також додавати наповнювач, в'яжуче, дезінтегрант, мастило, антиокислювач, коригуючу речовину, фарбник, ароматизатор тощо до одержаних таким чином гранул і пресувати з них таблетки. Потрібний наповнювач можна додавати до похідного хіноліну (I) і одразу пресувати суміш у таблетки. Також можливо заповнювати капсули похідним хіноліну 3 UA 105671 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (I), змішаним з наповнювачем, наприклад, лактозою, сахарозою, глюкозою, крохмалем, мікрокристалічною целюлозою, порошком солодки, манітолом, фосфатом кальцію або сульфатом кальцію, або з гранулами. [0024] Як приклади наповнювачів можна навести лактозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, крохмаль, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, кристалічну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, порошок солодки, манітол, еритритол, мальтитол, сорбітол, трегалозу, кремнієвий ангідрид, силікат кальцію, бікарбонат натрію, фосфат кальцію, безводний фосфат кальцію та сульфат кальцію. [0025] В'яжучим може бути желатин, крохмаль, гуміарабик, трагакант, карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропилцелюлоза, гідроксипропилметилцелюлоза, полівінілпіролідон, метилцелюлоза, частково желатинізований крохмаль, желатинізований крохмаль, полівініловий спирт, аргінін натрію пулулан та гліцерин. [0026] Дезінтегрантами можуть слугувати кукурудзяний крохмаль, частково желатинізований крохмаль, гідроксипропилкрохмаль, кармелоза, натрійкармелоза, кальційкармелоза, карбоксиметилкрохмаль натрію, натрійкроскармелоза, низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза та кросповідон. [0027] Прикладами мастил є стеарат магнію, стеаринова кислота, стеарат кальцію, стеарилфумарат натрію, тальк та макрогол. [0028] Антиоксиданти – це, наприклад, аскорбат натрію, L-цистеїн, сульфіт натрію, токоферол та соєвий лецитин. [0029] До коригуючих агентів належать лимонна кислота, аскорбінова кислота, винна кислота, яблучна кислота, аспартам, калій ацесульфам, тауматин, натрійсахарин, дікалійгліциризинат, глутамат натрію, 5'-інозинат натрію та 5'-гуанілат натрію. [0030] Фарбниками можуть бути оксид титану, півтораокис заліза, півтораокис заліза жовтий, кошеніль, кармін, рибофлавин, харчовий жовтий № 5 та харчовий синій № 2. [0031] Як ароматизатор може слугувати лимонна олія, помаранчева олія, ментол, м'ятна олія, борнеол та ванільна есенція. Приклади [0032] Далі винахід описується більш докладно з посиланням на приклади, але він не обмежується цими прикладами. [0033] Приклади 1-3 Проводять мокру грануляцію з очищеною водою в якості розчинника у грануляторі з великим зусиллям зсуву (апарат FM-VG-10 виробництва Powrex Corporation) суміші кристалів С-форми метансульфонату 4-(3-хлор-4-(циклопропиламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6хінолінкарбоксаміду (надалі сполука A), D-манітолу (товарний знак Mannitol фірми Merck), осадженого карбонату кальцію (товарний знак Whiton F фірми Shiraishi Calcium), гідроксипропилцелюлози (HPC-L фірми Nippon Soda), низькозаміщеної гідроксипропилцелюлози (товарний знак L-HPC (LH-21) фірми Shin-Etsu Chemical) та мікрокристалічної целюлози (товарний знак Ceolus PH-101 фірми Asahi Kasei Chemicals) у співвідношеннях, наведених у табл.1. Гранули підсушують до вмісту вологи менше 2 % та розсіюють на млині з ситовим сепаратором (апарат типу Power Mill P-04S виробництва Showa Giken KK) так, що діаметр гранул не перевищує 1 мм. Потім до просіяних гранул додають мікрокристалічну целюлозу (товарний знак Ceolus PH-102 фірми Asahi Kasei Chemicals) і тальк (товарний знак Hi-Filler 17 фірми Iwai Chemicals Company) у співвідношеннях, наведених у табл.1, й ретельно перемішують суміш у дифузійному змішувачу барабанного типу (товарний знак 10L/20L Exchange-type Tumbler Mixer виробництва Toyo Packing Corporation). Тверді капсули 4-го розміру заповнюють по 100 мг одержаних гранул, готуючи капсули з вмістом сполуки А. 4 UA 105671 C2 [0034] [Таблиця 1] Таблиця 1 Пр.1 Пр.2 125 5 33 33 19.75 16 3 3 25 25 10 10 5 5 3 3 100 100 Одиниця: мас. % Сполука А Осаджений карбонат кальцію D-манітол Гідроксипропилцелюлоза Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза Мікрокристалічна целюлоза (PH-101) Мікрокристалічна целюлоза (PH-102) Тальк Разом 5 10 Пр.3 125 33 8.5 3 25 10 5 3 100 [0035] Приклади 4-9, порівняльні приклади 1-2 Сполуку А, осаджений карбонат кальцію, низькозаміщену гідроксипропилцелюлозу, Dманітол і тальк ретельно перемішують за допомогою ступки та товкачика у співвідношеннях, наведених у табл.2 та табл.3. Тверді капсули 3-го розміру заповнюють по 100 мг одержаних сумішей, готуючи капсули за прикладами 4-9. Таким само чином готують капсули за порівняльними прикладами 1 та 2, які не містять осадженого карбонату кальцію. [0036] [Таблиця 2] Таблиця 2 Сполука А Осаджений карбонат кальцію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом Пор.пр.1 5 0 30 62 3 100 Одиниця: мас. % Пр.4 5 5 25 62 3 100 Пр.5 5 10 20 62 3 100 Пр.6 5 20 10 62 3 100 [0037] [Таблиця 3] Таблиця 3 Сполука А Осаджений карбонат кальцію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом Пор.пр.2 20 0 30 47 3 100 Одиниця: мас. % Пр.7 20 5 25 47 3 100 Пр.8 20 10 20 47 3 100 Пр.9 20 20 10 47 3 100 15 20 25 [0038] Випробувальний приклад 1 Випробують розчинення сполуки А з капсул у прикладах 4-9 та порівняльних прикладах 1-2 за методикою, наведену у розділі „Випробування розчинності" (методика з мішалкою, випробувальне середовище – розчин JP1) Японської фармакопеї, 15-е видання. Як виявлено, розчинність сполуки А у капсулах за порівняльними прикладами 1-2, які не містять карбонату кальцію, є недостатньою. Навпаки, розчинність сполуки А у капсулах за прикладами 4-9, які містять карбонат кальцію, досить висока (фіг.1 та фіг.2). [0039] Приклади 10-15, порівняльні приклади 3-4 Сполуку А, карбонат магнію (Kyowa Chemical Industry), низькозаміщену гідроксипропилцелюлозу, D-манітол і тальк ретельно перемішують за допомогою ступки та товкачика у співвідношеннях, наведених у табл.4 та табл.5. Тверді капсули 3-го розміру 5 UA 105671 C2 заповнюють по 100 мг одержаних сумішей, готуючи капсули за прикладами 10-15. Таким само чином готують капсули за порівняльними прикладами 3-4, які не містять карбонату магнію. [0040] [Таблиця 4] Таблиця 4 Сполука А Карбонат магнію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом Пор.пр.3 Пр.10 5 5 0 5 30 25 62 62 3 3 100 100 Одиниця: мас. % Пр.11 5 10 20 62 3 100 Пр.12 5 20 10 62 3 100 5 [0041] [Таблиця 5] Таблиця 5 Сполука А Карбонат магнію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом 10 15 20 25 Пор.пр. 4 Пр.13 20 20 0 5 30 25 47 47 3 3 100 100 Одиниця: мас. % Пр.14 20 10 20 47 3 100 Пр.15 20 20 10 47 3 100 [0042] Випробувальний приклад 2 Випробують розчинення сполуки А з капсул у прикладах 10-15 та порівняльних прикладах 34 за тією само методикою, що у випробувальному прикладі 1. Як виявлено, розчинність сполуки А у капсулах за порівняльними прикладами 3-4 які не містять карбонату магнію, є недостатньою. Навпаки, розчинність сполуки А у капсулах за прикладами 10-15, які містять карбонат магнію, досить висока (фіг.3 та фіг.4). [0043] Приклади 16-17, порівняльні приклади 5-6 Сполуку А, осаджений карбонат кальцію або карбонат магнію, гідроксипропилцелюлозу та натрійкроскармелозу (товарний знак Ac-Di-Sol фірми Asahi Kasei Chemicals) з доданням очищеної води гранулюють з використанням ступки та товкачика. Підсушені гранули розсіюють так, що діаметр гранул не перевищує 1 мм. Потім до просіяних гранул додають мікрокристалічну целюлозу (товарний знак Ceolus PH-102 фірми Asahi Kasei Chemicals), низькозаміщену гідроксипропилцелюлозу і тальк (товарний знак Hi-Filler 17 фірми Iwai Chemicals Company) у співвідношеннях, наведених у табл.6, й ретельно перемішують суміш. Тверді капсули 4-го розміру заповнюють по 100 мг одержаних сумішей, готуючи капсули за прикладами 16-17. Подібним чином готують капсули за порівняльними прикладами 5-6, які не містять ані осадженого карбонату кальцію, ані карбонату магнію, але замість того містять манітол або тальк, за співвідношеннями, наведеними у таблиці 7. 6 UA 105671 C2 [0044] [Таблиця 6] Таблиця 6 Пр.16 10 15 0 2 10 20 41 2 Сполука А Осаджений карбонат кальцію Карбонат магнію Гідроксипропилцелюлоза Натрійкроскармелоза Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза Мікрокристалічна целюлоза (PH-102) Тальк Разом 100 Одиниця: мас. % Пр.17 10 0 15 2 10 20 41 2 100 [0045] [Таблиця 7] 5 Таблиця 7 Пор.пр.5 10 15 0 2 10 20 41 2 100 Одиниця: мас. % Сполука А Манітол Тальк Гідроксипропилцелюлоза Натрійкроскармелоза Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза Мікрокристалічна целюлоза (PH-102) Тальк Разом 10 15 20 Пор.пр.6 10 0 15 2 10 20 41 2 100 [0046] Випробувальний приклад 3 Випробують розчинення сполуки А з капсул у прикладах 16-17 та порівняльному прикладі 5 за тією само методикою, що у випробувальному прикладі 1. Як виявлено, розчинність сполуки А у капсулах за порівняльним прикладом 5, які не містять ані осадженого карбонату кальцію, ані карбонату магнію, є недостатньою. Навпаки, розчинність сполуки А у капсулах за прикладами 16-17, які містять карбонат кальцію або карбонат магнію, досить висока (фіг.5). [0047] Випробувальний приклад 4 Капсули за прикладами 16-17 та порівняльним прикладом 6 зберігають протягом 1 тижня у відкритому середовищі при температурі 60C та відносній вологості 75 %, після чого вимірюють наявність продуктів розкладу за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. У капсулах за порівняльним прикладом 6, які не містять ані карбонату кальцію, ані карбонату магнію, вміст продуктів розкладу зростає. Навпаки, у капсулах за прикладами 16-17, які містять карбонат кальцію або карбонат магнію, збільшення продуктів розкладу не помічено (таблиця 8). [0048] [Таблиця 8] Таблиця 8 Продукти розкладу, % Спол. А (поч.вміст) Пор.пр.6 Пр.16 Пр.17 1,61% 1,92% 1,50% 1,57% [0049] Приклади 18-19, порівняльні приклади 7-10 7 Збереження сполуки А (%) 98,38% 98,08% 98,50% 98,44% UA 105671 C2 5 Відповідні компоненти змішують у співвідношеннях, наведених у таблиця 9 та 10, згідно з методикою прикладів 4-9 та порівняльних прикладів 1-2. Тверді капсули 3-го розміру заповнюють по 100 мг одержаних сумішей, готуючи капсули за прикладами 18-19 та порівняльними прикладами 7-10. [0050] [Таблиця 9] Таблиця 9 Пр.18 20 10 0 0 20 47 3 100 Одиниця: мас. % Сполука А Осаджений карбонат кальцію Оксид кальцію Гідроксид кальцію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом Пор.пр.7 20 0 10 0 20 47 3 100 Пор.пр.8 20 0 0 0 20 47 3 100 [0051] [Таблиця 10] Таблиця 10 Сполука А Карбонат магнію Оксид магнію Гідроксид магнію Низькозаміщена гідроксипропилцелюлоза D-манітол Тальк Разом Пр.19 20 10 0 0 20 47 3 100 Одиниця: мас. % Пор.пр.9 20 0 10 0 20 47 3 100 Пор.пр.10 20 0 0 10 20 47 3 100 10 15 20 25 [0052] Випробувальний приклад 5 Випробують розчинення сполуки А з капсул у прикладах 18-19 та порівняльних прикладах 710 за тією само методикою, що у випробувальному прикладі 1. Як виявлено, розчинність сполуки А у капсулах за порівняльними прикладами 7-10, які містять оксид кальцію, гідроксид кальцію, оксид магнію або гідроксид магнію, є недостатньою. Навпаки, розчинність сполуки А у капсулах за прикладами 18-19, які містять карбонат кальцію або карбонат магнію, досить висока (фіг.6 та фіг.7). Промислова придатність [0053] Фармацевтична композиція за винаходом забезпечує відмінне розчинення похідного хіноліну та його стабільність, а від так може застосовуватися як засіб для профілактики або лікування пухлин. Джерела інформації: [0054] Патентне джерело 1: WO 2002/32872 Патентне джерело 2: WO 2004/080462 Патентне джерело 3: WO 2006/030826 8 UA 105671 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1. Фармацевтична композиція, яка містить: (1) сполуку, представлену формулою (І), або її фармацевтично прийнятну сіль чи сольват: Cl H N H N O H3CO R O N 15 20 1 O 2 N H , (І) 2 де R - атом водню, С1-6алкільна група або С3-8циклоалкільна група, a R - атом водню або метоксигрупа; та (2) карбонат лужноземельного металу. 2. Композиція за п. 1, де карбонат лужноземельного металу являє собою карбонат магнію або карбонат кальцію. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка додатково містить дезінтегрант. 4. Композиція за п. 3, де дезінтегрант являє собою натрійкармелозу, кальційкармелозу, карбоксиметилкрохмаль натрію, натрійкроскармелозу, низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу або кросповідон. 1 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де R - атом водню, метильна група, етильна група, nпропільна група або циклопропільна група. 1 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, де R - циклопропільна група. 2 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, де R - атом водню. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, де фармацевтично прийнятною сіллю є гідрохлорид, гідробромід, р-толуолсульфонат, сульфат, метансульфонат або етансульфонат. 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, де сполука, представлена формулою (І), являє собою 4-(3хлор-4-(циклопропіламінкарбоніл)амінфенокси)-7-метокси-6-хінолінкарбоксаміду метансульфонат. 1 10 R UA 105671 C2 10 UA 105671 C2 11 UA 105671 C2 Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12