Спосіб покращення біодоступності латанопросту

Реферат: Винахід стосується способу покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту за допомогою додавання від 0,1 до 1 % (мас./об.) трометамолу до водної композиції очних крапель, яка містить від 0,0025 до 0,005 % (мас./об.) латанопросту, де водна композиція очних крапель з латанопростом не містить консервантів, причому співвідношення латанопрост/трометамол в композиції складає не менше ніж 0,013. UA 107466 C2 (12) UA 107466 C2 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід стосується способу покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту за допомогою додавання органічного похідного аміаку до водної композиції очних крапель, що містить латанопрост. Винахід додатково стосується водної композиції очних крапель, в якій краща офтальмологічна біодоступність/проникнення латанопросту досягається за допомогою додавання органічного похідного аміаку до водної композиції очних крапель, яка містить латанопрост, і способу лікування очної гіпертензії і глаукоми за допомогою введення вказаної композиції потребуючому такого лікування суб'єкту. Композиція добре переноситься. Попередній рівень техніки Подібно до інших похідних простагландину, таких як унопростону ізопропіл, тафлупрост або травопрост, латанопрост є надто ліпофільним лікарським засобом. Концентрація латанопросту, яка використовується для лікування глаукоми надзвичайно низька і складає, приблизно 0,005 % (мас/об.). Однак, незважаючи на те, що латанопрост ефективний в невеликих кількостях, все ще існує потреба в зменшенні цієї невеликої кількості, що наноситься на поверхню ока, до її ефективного мінімуму. З іншого боку, при зменшенні вмісту активного засобу в композиції очних крапель, збалансоване і достатнє проникнення може стати критичним або неможливим з точки зору його відтворюваності і безпеки. Допоміжні засоби включають у водну композицію очних крапель з метою отримання досить стабільних і ефективних очних крапель для необхідних цілей. Консерванти включені у водну композицію очних крапель не тільки внаслідок їх протимікробної дії, але і завдяки їх стабілізуючим і гомогенізуючим взаємодіям з іншими компонентами. Однак з метою безпеки, переважно, щоб концентрація таких видів консервантів, як хлорид бензалконію (ВАК), також відомий як основний етіологічного фактор кератокон'юктивних порушень, була як можна нижчою. Дослідження на тваринах і моделях in vitro показали, що такі консерванти як ВАК викликають несприятливі ефекти в декількох типах тканин ока, включаючи слізну плівку, рогівку, кон'юктиву і трабекулярні клітини (Baudouin C., Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol 2008; 86:716-726 (непатентний документ 1)). Результати деяких досліджень на кроликах і у людей також дозволяють передбачити, що присутність ВАК може негативно впливати на епітеліальний шар рогівки і тим самим підвищувати транскорнеальну проникність для слабкопроникних лікарських засобів. Однак нещодавнє дослідження показало, що у кроликів проникнення через рогівку у водянисту вологу порівнянне між групами з ВАК-вмісними і які не містять консервантів препаратами тафлупросту, що є ще одним членом сімейства похідних простагландину (Pellinen Ρ, Lokkila J., Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservativefree tafluprost. Ophthalmic Res 2009; 41:118-122 (непатентний документ 2)). Подвійне значення консервантів (як протимікробна, так і стабілізуюча/підвищуюча розчинність дія) приводить до складностей, наприклад, в отриманні стабільних препаратів очних крапель з однократним дозуванням, які не містять консервантів. Неіонні поверхнево-активні речовини і антиоксиданти можна додавати до офтальмологічним водних розчинів похідних простагландину, наприклад, з метою запобігання зниженню концентрації вказаного похідного простагландину. Композиція латанопросту з WO2004/037267 (Sucampo) (патентний документ 1) містить полісорбат або полісорбат і ЕДТА, але зовсім не містить ВАК. У ЕР1321144 (Santen) (патентний документ 2) було встановлено, що неіонні поверхнево-активні речовини, зокрема, полісорбати, запобігають адсорбції похідного простагландину до полімерних стінок контейнера. Застосування неіонних поверхнево-активних речовин практично неминуче в офтальмологічних водних композиціях, що містять похідні простагландину, зокрема при необхідності отримання водних композицій, які не містять консервантів. Органічні похідні аміаку використовують в деяких офтальмологічних композиціях, головним чином, як буфери і засоби, регулюючі рівень рН. Японська заявка на винахід № 2003-146881 (Тоуо) (патентний документ 3) описує запобігання осадженню протиалергічного пеміроласту калію за допомогою трометамолу як буферного засобу. Згідно з японською заявкою на винахід № 2003-327530 (Sankyo) (патентний документ 4) консервуючий ефект катіонного дезінфікуючого засобу, такого як хлорид бензалконію, можна посилювати трометамолом. Було виявлено, що додавання трометамолу до неіонного поверхнево-активного засобу в суспензійному препараті оксазин-піколінової кислоти приводить до придушення адгезії активного інгредієнта (WO2008/111630 (Santen) (патентний документ 5)). Антисептичну офтальмологічну композицію, що не спричиняє подразнення очей, можна отримувати за допомогою включення в композицію, в числі інших, трометамолу (японська заявка на винахід № 2004-002364 (Lion) (патентний документ 6); японська заявка на винахід № 2003-300871 (Lion) (патентний документ 7) і 1 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 японська заявка на винахід № 2003-206241 (Teika) (патентний документ 8). Згідно з US2003/0055051 (Wakamoto) (патентний документ 9) чудовий, однак менш виражений стимулюючий протизапальний ефект на око можна отримувати за допомогою додавання трометамолу до офтальмологічного препарату. В японській заявці на винахід № 11-302162 (Kissei) (патентний документ 10), поліпшений протиаллергічний ефект активного інгредієнта отримують за допомогою включення трометамолу. Посилення внутрішньоочного проникнення фенілоцтової кислоти NSAID-складу можливе в композиції, що містить трометамол (ЕР 1808170 (Senju) (патентний документ 11). Згідно з ЕР 1916002 (Santen) (патентний документ 12), руйнування термічно нестабільного лікарського засобу, такого як латанопрост, можна відвернути за допомогою додавання органічного похідного аміаку, такого як трометамол. Однак, незважаючи на вказані вище описи складів очних крапель і різних органічних похідних аміаку, не існує відомостей або припущень про те, що додавання органічного похідного аміаку до офтальмологічної водної композиції, яка не містить консервантів, в якій активний інгредієнт надто ліпофільний, як латанопрост, здатне викликати посилене транскорнеальне проникнення останньої і, таким чином, покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту відносно зменшення використовуваної кількості. Список джерел Патентна література: ПТЛ 1: WO2004/037267 ПТЛ 2: ЕР 1321144 ПТЛ 3: Японська заявка на винахід № 2003-146881 ПТЛ 4: Японська заявка на винахід № 2003-327530 ПТЛ5: WО2008/111630 ПТЛ 6: Японська заявка на винахід № 2004-002364 ПТЛ 7: Японська заявка на винахід № 2003-300871 ПТЛ 8: Японська заявка на винахід № 2003-206241 ПТЛ 9: US2003/0055051 ПТЛ 10: Японська заявка на винахід № 11-302162 ПТЛ 11: ЕР 1808170 ПТЛ 12: ЕР 1916002 Непатентна література: НПЛ 1: Baudouin С, Detrimental effect of preservatives in eyedrops: implications for the treatment of glaucoma. Acta Ophthalmol 2008; 86:716-726. НПЛ 2: Pellinen P, Lokkila J., Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost. Ophthalmic Res 2009; 41:118-122. Суть винаходу Технічна задача. Даний винахід направлений на вирішення вказаних вище проблем, і, таким чином, об'єктом за даним винаходом є забезпечення способу покращення офтальмологічної біодоступності латано просту, що не містить консервантів, у водній композиції очних крапель за допомогою додавання органічного похідного аміаку в композицію очних крапель, що містить латанопрост. Іншим об'єктом за винаходом є водна композиція очних крапель, яка не містить консервантів, що включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. Додатковим об'єктом за винаходом є спосіб лікування очної гіпертензії і глаукоми за допомогою введення потребуючому такого лікування суб'єкту ефективної кількості водної композиції очних крапель, яка не містить консервантів, що включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. Вирішення задачі. Даний винахід стосується способу покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту у водній композиції очних крапель за допомогою додавання органічного похідного аміаку до композиції очних крапель, яка містить латанопрост. У цьому відношенні, переважно, щоб органічне похідне аміаку було органічним похідним аміаку, що містить гідроксильну групу, і особливо переважно, щоб органічне похідне аміаку, яке містить гідроксильну групу, являло собою трометамол. Крім того, в способах за даним винаходом також переважно, щоб водна композиція очних крапель зовсім не містила консервантів. Також переважно, щоб водна композиція очних крапель містила засоби, що підвищують в'язкість. 2 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5055 60 Даний винахід також стосується водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. У цьому відношенні, переважно, щоб органічне похідне аміаку було органічним похідним аміаку, що містить гідроксильну групу, і особливо переважно, щоб органічне похідне аміаку, яке містить гідроксильну групу, являло собою трометамол. Крім того, для водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, за даним винаходом також переважно, щоб композиція зовсім не містила консервантів. Також переважно, щоб композиція містила засоби, які підвищують в'язкість. Для водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост за даним винаходом, переважно, щоб композиція містила від 0,0025 до 0,005 % (мас./об.) латанопросту, від 0,1 до 1 % (мас/об.) трометамолу, необов'язково, буферні засоби, регулятори рН, тонічності і засоби, які підвищують в'язкість, що традиційно використовуються в офтальмологічних розчинах; не містила ніяких консервантів, знаходилася в контейнері з однократним дозуванням або розпилювачі рідини, який переважно складається з поліетилену, або стикалася з матеріалом контейнера, який переважно складається з поліетилену. Крім того, даний винахід також стосується способу лікування очної гіпертензії і глаукоми за допомогою введення потребуючому такого лікування суб'єкту ефективної кількості водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. Корисні ефекти винаходу Згідно з даним винаходом в цей час стало відомо, що офтальмологічну біодоступність латанопросту у водній композиції очних крапель можна поліпшити за допомогою додавання органічного похідного аміаку у водну композицію очних крапель, яка містить латанопрост. Даний винахід дозволяє забезпечити однорідний і стабільний водний офтальмологічний розчин латано просту, який не містить консервантів, в формі стерильного складу, переважно, для однократного прийому. Водна композиція очних крапель за винаходом також в меншій мірі спричиняє подразнення очей в порівнянні з існуючим комерційно доступним продуктом. Також, водна композиція очних крапель за даним винаходом зберігається стабільною при кімнатній температурі, на відміну від існуючого комерційно доступного продукту, який необхідно зберігати в холоді (при 2-8 °C). Короткий опис малюнків Фіг. 1А демонструє всмоктування латанопросту з тестового розчину А, який не містить консервантів, у водянисту вологу ока кролик в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 1В демонструє всмоктування латанопросту з тестового розчину В, який не містить консервантів, у водянисту вологу ока кролика в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 1С демонструє всмоктування латанопросту з тестового розчину С, який не містить консервантів, у водянисту вологу ока кролика в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 1D демонструє всмоктування латанопросту з тестового розчину D, який не містить консервантів, у водянисту вологу ока кролика в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 2А показує внутрішньоочний тиск (ВОТ) після однократного місцевого введення щурам при використанні тестового розчину Е, який не містить консервантів, в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 2В показує внутрішньоочний тиск (ВОТ) після однократного місцевого введення щурам при використанні тестового розчину F, який не містить консервантів, в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 2С показує внутрішньоочний тиск (ВОТ) після повторних введень щурам при використанні тестового розчину F, який не містить консервантів, в порівнянні з Ксалатаном. Фіг. 3А показує попередню стабільність однократного дозування композиції очних крапель з латанопростом в процесі зберігання при 5 °C. Фіг. 3В показує попередню стабільність однократного дозування композиції очних крапель з латанопростом в процесі зберігання при 25 °C. Опис варіантів здійснення Даний винахід являє собою спосіб покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту з водної композиції очних крапель за допомогою додавання органічного похідного аміаку в композицію очних крапель, що містить латанопрост. Даний винахід також стосується водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. Крім того, даний винахід також стосується способу лікування очної гіпертензії і глаукоми за допомогою введення потребуючому такого лікування суб'єкту ефективної кількості водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, в якій офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена за допомогою додавання органічного похідного аміаку. 3 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід дозволяє забезпечити однорідний і стабільний водний офтальмологічний розчин латано просту, який не містить консервантів, в формі стерильного складу, переважно для однократного прийому. Водна композиція очних крапель за винаходом також в меншій мірі спричиняє подразнення очей в порівнянні з існуючим комерційно доступним продуктом. Також, водна композиція очних крапель за даним винаходом зберігається стабільною при кімнатній температурі, на відміну від існуючого комерційно доступного продукту, який необхідно зберігати в холоді (при 2-8 °C). У даному описі "зовсім без консервантів" або "що не містить консервантів" означає, що композиція (розчин) абсолютно не містить консервантів або композиція (розчин) містить консерванти в концентраціях, які не виявляються або не надають консервуючої дії. "Біодоступність" стосується ступеня і швидкості, з якою лікарський засіб всмоктується і стає доступним цільовій тканині. "Офтальмологічна біодоступність" більш конкретно вказує на концентрацію лікарського засобу у водянистій волозі після місцевого введення лікарського засобу, що включає водну композицію очних крапель. "Стабільність" стосується хімічної і фізичної стабільності лікарського засобу, що включає водну композицію очних крапель. Оскільки латанопрост однорідно і стабільно розчиняється у водному розчині, не обов'язково особливим чином обмежувати кількість інших відмінних від латанопросту і органічного похідного аміаку компонентів. Однак примітне те, що неіонні поверхнево-активні речовини (полісорбати, кремофори і т. д.) або консерванти не є необхідними у водній композиції очних крапель за винаходом для забезпечення стабільності і біодоступності складу в формі, розрахованій на однократне застосування. Концентрація латанопросту у водній композиції очних крапель і кратність дозування може варіювати в залежності від типу і стану підлягаючого лікуванню суб'єкта. Наприклад, водна композиція очних крапель, що містить латанопрост в концентрації від 0,0005 до 0,01 % (мас/об.), переважно, від 0,001 до 0,0075 % (мас./об.), більш переважно, від 0,0025 до 0,005 % (мас/об.), може закапуватися від 1 до 4 разів, переважно, від 1 до 2 разів, і більш переважно, 1 раз на добу. Оскільки винахід забезпечує поліпшену офтальмологічну біодоступність латанопросту, а також поліпшений ефект зниження внутрішньоочного тиску (ВОТ), кількість латанопросту у водній композиції очних крапель можна зменшувати в порівнянні з попередніми аналогами при збереженні отримання ефективної продукції. Органічне похідне аміаку являє собою водорозчинне органічне похідне аміаку, приклади якого включають органічні похідні аміаку, які мають гідроксильні групи, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамол і меглюмін. Переважним органічним похідним аміаку є трометамол. Концентрація органічного похідного аміаку, наприклад, у випадку трометамолу, переважно, знаходиться в діапазоні від 0,01 до 1 % (мас/об.), більш переважно, від 0,05 до 0,75 % (мас./об.). Водна композиція очних крапель за винаходом може також включати стандартні, засоби, що застосовуються в офтальмологічних композиціях, такі як буферні засоби, розчинники, регулятори рН, засоби, що забезпечують тонічність, засоби, що підвищують в'язкість, і т. п. Переважними ексципієнтами для застосування у водній композиції очних крапель за даним винаходом є засоби, що підвищують в'язкість. Прийнятні засоби, що підвищують в'язкість, включають як необмежувальні приклади похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівінілпіролідон, полівінілспирти, декстранова і поліакрилова кислоти. Приклади прийнятних буферних засобів включають як необмежувальні приклади дигідрат дигідрофосфату натрію, борну кислоту, буру, лимонну кислоту або е-амінокапронову кислоту. Специфічні приклади засобів, що забезпечують тонічність, включають як необмежувальні приклади гліцерин, сорбіт, маніт і інші цукрові спирти, пропіленгліколь, хлорид натрію, хлорид калію і хлорид кальцію. Значення рН водного офтальмологічного розчину латанопросту за винаходом переважно складає від 4 до 8, більш переважно від 5 до 7. Як регулювалятори рН, можна використовувати звичайні засоби, які регулюють рН, такі як гідроксид натрію і/або соляну кислоту. Водний офтальмологічний розчин латанопросту за винаходом переважно упакований в контейнер, що переважно складається з поліетилену, або стикається з матеріалом, що переважно складається з поліетилену. Матеріал контейнера може містити незначні кількості відмінних від поліетилену матеріалів, наприклад, поліпропілену, терефталату поліетилену, полівінілхлориду, акрилових смол, полістиролу, поліметилметакрилату і нейлону 6. Кількості вказаних матеріалів, переважно, складає не більше ніж, приблизно, від 5 до 10 % від загального матеріалу контейнера. 4 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Контейнери для упаковки і зберігання водного офтальмологічного розчину латанопросту за винаходом включають всі види контейнерів, придатних для зручного користувачеві місцевого офтальмологічного нанесення, переважно, призначені для однократного прийому. Таким чином, контейнери можна вибирати, наприклад, з групи, яка складається з пляшок, тюбиків, ампул, піпеток і розпилювачів рідини для розподілу невеликих кількостей стерильної рідини. Контейнери для водного офтальмологічного розчину латанопросту за винаходом, переважно, проводять методом екструзійно-видувного формування. Екструзійно-видувне формування створює більш гладку внутрішню поверхню контейнера в порівнянні з інжекційновидувним формуванням, яке є загальновикористовуваним у виробництві, наприклад, поліетиленових пляшок для багаторазового прийому. Більш гладка внутрішня поверхня дозволяє отримати кращу хімічну стабільність простагландинів в поліетиленовому контейнері в порівнянні з поліетиленовим контейнером, зробленим за допомогою інжекційно-видувного формування. Крім того, якщо використовуються контейнери для однократного прийому, то вони стерилізуються в процесі формування за рахунок нагрівання і не вимагають додаткової стерилізації, що також поліпшує стабільність простагландинів в контейнерах для однократного прийому. Загальноприйняті способи стерилізації продукції простагландинових очних крапель полягають в обробці пустих пластикових пляшок надто токсичним газоподібним етиленоксидом перед заповненням їх розчином (дивись ЕР1825855 (Santen)) і ЕР1349580 (Novartis)). Проте, для препаратів з однократним прийомом, зокрема, в поліетиленових контейнерах, в більшій мірі рекомендований більш м'який процес стерилізації, що застосовується при виробництві композиції очних крапель за даним винаходом (стерилізація нагріванням під час процесу заповнення). Незважаючи на те, що контейнери для однократного прийому є переважними для задач за винаходом, водний офтальмологічний розчин латанопросту за винаходом залишається розчиненим, стабільним і біологічно доступним також і в розпилювачах рідини для розподілу невеликих кількостей стерильної рідини або в будь-яких інших контейнерах, в яких водний офтальмологічний розчин латанопросту стикається з матеріалом контейнера, що переважно складається з поліетилену. Такі розпилювачі рідини описані, наприклад, в US5614172 (Ursapharm). Водний офтальмологічний розчин латанопросту, який не містить консервантів, за винаходом можна зберігати при кімнатній температурі у вказаних вище прийнятних контейнерах, включаючи піпетки і розпилювачі з однократним дозуванням. Вивчення стабільності показало, водний офтальмологічний розчин латано просту, який не містить консервантів, за винаходом довше залишається стабільним в поліетиленовому контейнері щонайменше протягом 9 місяців при 5 °C і при 25 °C. Для водної композиції очних крапель, яка включає латанопрост, за даним винаходом переважно, щоб композиція містила від 0,0025 до 0,005 % (мас./об.) латанопросту, від 0,1 до 1 % (мас./об.) тромстамолу, необов'язково, буферні засоби, регулятори рН, тонічності і засоби, які підвищують в'язкість, що стандартно використовуються в офтальмологічних розчинах, і зовсім не містила консерванти, в контейнері для однократного прийому або розпилювачі рідини, що переважно складається з поліетилену, або стикається з матеріалом контейнера, що переважно складається з поліетилену. Наступні приклади демонструють винахід без яких-небудь його обмежень. Приклад 1 Брали самців кроликів альбіносів Новозеландської білої породи. У кожного кролика одне око місцево обробляли одним з тестових розчинів А, В, С або D і інше око контрольним розчином (Ксалатаном). Співвідношення латанопросту і трометамолу в застосовуваних тестових розчинах А, В, С і D були наступними: (1) Тестовий розчин А Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,013 (Концентрація латанопросту 0,005 %) (2) Тестовий розчин В Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,017 (Концентрація латанопросту 0,005 %) (3) Тестовий розчин С Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,017 (Концентрація латанопросту 0,005 %) (4) Тестовий розчин D Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,029 (Концентрація латанопросту 0,0035 %). Кроликів умертвляли в кожній часовій точці (по 4 оброблених кожним способом тварини на часову точку) і забирали зразки водянистої вологи. Концентрацію кислоти латанопросту вимірювали методом ВЕРХ/МС. Результати для тестових розчинів А, В, С і D показані на фігурах 1А, 1В, 1С і 1D, відповідно. 5 UA 107466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Фігури 1А-1С демонструють всмоктування латанопросту з тестових розчинів, які не містять консервантів, з різними співвідношеннями латанопрост-трометамол у водянистій волозі ока кролика в порівнянні з Ксалатаном з тією умовою, що концентрація латанопросту в тестовому розчині співпадала з такою в Ксалатані. На фігурі 1D концентрація латанопросту в тестовому розчині становить 70 % від концентрації латанопросту в Ксалатані. На фігурах 1A-1D можна бачити, що транскорнеальне проникнення латанопросту у водянисту вологу ока кролика поліпшувалося при підвищенні співвідношення латанопросттрометамол в тестовому розчині, який не містить консервантів. Приклад 2 Для вивчення ефектів офтальмологічних розчинів на ВОТ використовували щурів лінії Спрейг-Доулі. Тестові розчини Ε і F наносили місцево (по 5 мл) кожний у вигляді однократних краплинних вливань або повторних вливань (протягом восьми діб) в одне око і контрольний розчин (комерційний Ксалатан) в інше. Співвідношення латанопросту і трометамолу в застосовуваних тестових розчинах Ε і F були наступними: (1) Тестовий розчин Ε Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,020 (Концентрація латанопросту така ж, як в Ксалатані) (2) Тестовий розчин F Співвідношення латанопрост - трометамол: 0,029 (Концентрація латанопросту 70 % від Ксалатану). У кожному дослідженні використовували від шести до дванадцяти тварин. ВОТ вимірювали перед нанесенням в нульовій точці і через 2, 4, 6 і 8 годин (або додатково 10 годин) після нанесення. Вимірювання проводили за допомогою контактного тонометра TonoLab. Фігури 2А-2В показують ВОТ після однократного місцевого введення щурам для випадків, коли тестові розчини, які не містять консервантів, з різними співвідношеннями латанопросттрометамол і різними концентраціями латанопросту застосовували в порівнянні з Ксалатаном. Фігури 2В-2С дозволяють порівняти ефекти на ВОТ після однократного введення і повторних введень (протягом восьми днів) складу, що має співвідношення латанопрост-трометамол: 0,029 (концентрація латанопросту 70 % від Ксалатану). З результатів можна бачити, що комерційний продукт спричиняє миттєве підвищення ВОТ, а ефект зниження ВОТ видний тільки через декілька (від 6 до 8) годин. Композиції за винаходом не приводять до шкідливого первинного підвищення ВОТ, яке є звичайним при застосуванні очних простагландинів, таких як латанопрост. У разі композицій за винаходом ефект зниження ВОТ починається раніше, ніж у існуючого комерційного продукту. Ефект зниження ВОТ залишається на незмінному для однократного вливання рівні і після повторних вливань, при тому, що втрата ефективності може нерідко зустрічатися при повторних введеннях очних простагландинів, таких як латанопрост. Крім того, ефект зниження ВОТ у композиції за винаходом кращий, ніж такий у комерційного продукту, навіть коли концентрація латанопросту становить всього 70 % від кількості латанопросту в комерційному продукті. Приклад 3 Як параметр гострого подразнення ока Ксалатаном і латанопростом за даним винаходом, що не містить консервантів, вивчали частоту моргання у кроликів альбіносів Новозеландської білої породи. У кожній пролікованій групі використовували по шість кроликів; і у кожного кролика одне око обробляли місцево одним з тестових розчинів, а інше око служило необробленим контролем. Тестові розчини вливали по краплях з 30-хвилинними інтервалами по 10 разів протягом однієї доби. Частоту моргання вимірювали протягом однієї хвилини після 1-го і 10-го вливань. Результати представлені в таблиці 1. 6 UA 107466 C2 Таблиця 1 Ксал Ксал Ксал Ксал Ксал П/Л П/Л П/Л П/Л П/Л Ксал П/Л Лат П/Л Лат П/Л Лат Лат Лат П/Л П/Л П/Л Лат П/Л 3/3 Моргання після 1-го 6/5 вливання 0/0 0/0 5/4 0/0 2/0 0/0 0/0 3/2 0/0 1/0 Моргання після 10го вливання 1/3 0/4 3/6 0/3 0/3 3/4 0/1 1/1 3/2 9/11 0/3 0/0 Ксал - група Ксалатану Лат - група латанопросту без консервантів Π - праве око (необроблене око) Л - ліве око (оброблене око) 5 10 15 20 Комерційний Ксалатан викликав статистично достовірно більш високу частоту моргання в порівнянні з необробленим оком після десятого вливання. Оброблене око моргало частіше, ніж необроблене око. У групі латанопросту, що не містить консервантів, не було виявлено достовірних відмінностей між очима. Крім того, різниця між групами Ксалатану і латанопросту була статистично достовірною після десятого вливання; при порівнянні відмінностей (значення необроблених очей виключали із значень оброблених очей, р=0,0005, t-тест Ст'юдента) частота моргання виявлялася вищою в групі Ксалатану. Композиції за винаходом переносяться краще. Приклад 4 Стабільність латанопросту, що не містить консервантів, в контейнерах з поліетилену низької густини вивчали протягом 9 місяців при 5 °C і 25 °C. Композиція водного складу латано просту, що не містить консервантів, в дослідженні включала 0,003 % латанопрост, 0,3 % трометамол, 0,9 % хлорид натрію і соляну кислоту/гідроксид натрію для підведення рН до 7,0. 0,3 мл приготованої раніше композиції вміщували всередину поліетиленового контейнера для однократного прийому і запечатували за допомогою розігрівання верхньої частини контейнера. Контейнери упаковували в папір, покритий алюмінієво-поліетиленовою фольгою, і зберігали в холодильнику або інкубаторі. Концентрацію латанопросту вимірювали методом ВЕРХ/УФ. Результати в порівнянні з нульовою часовою точкою представлені на фігурах 3А-3В. Результати демонструють, що концентрація латанопросту залишалася на колишньому рівні при 5 °C і 25 °C щонайменше протягом дев'яти (9) місяців. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 35 1. Спосіб покращення офтальмологічної біодоступності латанопросту з водної композиції очних крапель за допомогою додавання від 0,01 до 1 % (мас./об.) трометамолу до композиції очних крапель, яка містить від 0,0025 до 0,005 % (мас./об.) латанопросту, де водна композиція очних крапель з латанопростом не містить консервантів, причому співвідношення латанопрост/трометамол в композиції складає не менше ніж 0,013. 2. Спосіб за п. 1, в якому водна композиція очних крапель містить засоби, що підвищують в'язкість. 3. Водна композиція очних крапель, яка містить від 0,0025 до 0,005 % (мас./об.) латанопросту, від 0,01 до 1 % (мас./об.) трометамолу і яка не містить консервантів, в якій співвідношення латанопрост/трометамол в композиції складає не менше ніж 0,013 і офтальмологічна біодоступність латанопросту поліпшена. 4. Водна композиція очних крапель за п. 3, яка додатково містить засоби, що підвищують в'язкість. 7 UA 107466 C2 8 UA 107466 C2 9 UA 107466 C2 10 UA 107466 C2 11 UA 107466 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12