Протиракова комбінація лікарського засобу на основі артемізиніну з іншими хіміотерапевтичними агентами

Реферат: Винахід належить до комбінацій фармацевтичного агента (а), що складається з дигідроартемізиніну (DHA) і хіміотерапевтичного агента (b), що вибраний з групи, яка складається з похідних камптотецину, що вибрані з групи, яка складається з 7-(2аміно)етоксіімінометилкамптотецину, іринотекану або його активного метаболіту SN-38; інгібіторів PARP-1, що вибрані з групи, що складається з AZD2281, АВТ-888 і МК-4827, інтеркалюючого у ДНК агента, що складається з доксорубіцину; при цьому в зазначеній комбінації кожний із компонентів (а) і (b) приготований окремо один від одного або приготований у вигляді єдиної лікарської форми. UA 107691 C2 (12) UA 107691 C2 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ Даний винахід відноситься до нових комбінацій лікарських засобів на основі артемізиніну (artemisinin), обраних із групи, яка складається з артемізиніну, дигідроартемізиніну (dihydroartemisinin) і артеметеру (artemether), з хіміотерапевтичними агентами, фармацевтичними композиціями, які містять зазначені комбінації, та їхнє застосування як цитотоксичних композицій. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Останнім часом повідомлялося про те, що крім добре відомої протималярійної активності, лікарські засоби на основі артемізиніну, такі як артемізинін (АRТ), дигідроартемізинін (DHA), артеметер (ARM) і артесунат (artesunate) (ARS), також мають цитотоксичні властивості за рахунок індукції апоптозу (Singh N.P., et al., Anticancer Res., 2004, 24, 2277; Nam W., et al., Head Neck, 2007, 29, 335). Навіть якщо DHA має деякі цитотоксичні властивості, зазначені властивості, як правило, можна спостерігати при відносно високій концентрації лікарського засобу. Протягом останніх декількох років з'являлися похідні АRТ, що обумовлено їхніми більш вираженими в порівнянні з самим DHA цитотоксичними властивостями стосовно широкого спектра ракових клітин, що вказує на певний потенціал стосовно лікування різних ракових пухлин, таких як печінковоклітинна карцинома людини (Hou J., et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14, 17, 5519), лейкоз (Lu J.J., et al., Canc. Biol. Ther., 2008, 7, 7, 1017), рак передміхурової залози, недрібноклітинний рак легені (Lu Y.Y., et al., J. Biomed. Sci., 2009, Feb 2, 16:16), рак підшлункової залози (Chen H., et al., Anti-Cancer Drugs, 2009, 20, 2, 131) і рак шийки матки (Disbrow G.L., et al., Cancer Res., 2005, 65, 23, 10854). Було показано, що композиції деяких відомих протималярійних і різних хіміотерапевтичних агентів можуть призводити до отримання комбінацій, які мають покращені цитотоксичні властивості. Наприклад, ARS і інгібітор тирозинкінази OSI-774 чинять переважно адитивний ефект стосовно ліній клітин мультиформної гліобластоми (Efferth T., et al., Biochem. Pharmacol., 2004, 67, 9, 1689); ARS і інтеркалюючий агент доксорубіцин (doxorubicin) антрациклінового ряду демонстрували синергетичну активність стосовно лейкозних Т-клітин (Efferth T., et al., PLo One, 2007, 2, 1, e693), антитіло анти-CD20 ритуксимаб (rituximab) потенціює цитотоксичний ефект ARS у високих концентраціях (Sieber S., et al., Int. J. Oncol., 2009, 35, 1, 149). Останнім часом повідомлялося про клінічне дослідження, спрямоване на порівняння ефективності суміші, яка містить вінорелбін (vinorelbine) і цисплатин (cisplatin), з ефективністю зазначеної суміші в комбінації з ARS. Зазначене комбіноване лікування не забезпечувало якого-небудь покращення ні стосовно коефіцієнта короткочасної виживаності, ні стосовно середнього часу виживаності або коефіцієнта однолітньої виживаності й, таким чином, не змогло продемонструвати якийнебудь позитивний ефект у порівнянні з режимом однієї суміші для даних важливих кінцевих точок (Zhang Z.Y., et al., J. Integrative Med., 2008, 6, 2, 134). З WO2004/071506 відомо, що ART можна застосовувати для лікування пухлин, індукованих онкогенними вірусами, і для лікування вірусних інфекцій. Автори винаходу також повідомляли, що можна сприятливим чином застосовувати комбінації ART з додатковими протираковими лікарськими засобами. Однак не наводиться ніяких біологічних даних щодо зазначеного комбінованого лікування, які підтверджують передбачувану синергетичну активність. З іншого боку, DHA і гемцитабін (gemcitabine) демонстрували скромне збільшення в 1,2 рази інгібування проліферації клітин гепатоми HepG2 і Hep3B (Hou J., et al., Clin. Cancer Res., 2008, 14, 17, 5519). Крім відомостей із зазначених джерел, у літературі також з'явилися деякі суперечливі дані. Існують відомості про синергетичні ефекти DHA і добре відомого інгібітора деацетилаз гістонів (HDAC) бутирату натрію (Singh N.P., et al., Anticancer Res., 2005, 25, 6B, 4325). Слід зазначити, що всі дані експерименти проводили в присутності 12 мкМ голотрансферину (holotransferrin), який, виступаючи як залізопереносний білок, забезпечував посилення проникнення заліза в клітини. Відомо, що дане явище покращує реактивність DHA шляхом посилення утворення радикалів із пероксигрупи (Disbrow G.L., et al., Cancer Res., 2005, 65, 23, 10854). Однак ці ж автори також раніше описали в заявці на патент (WO199634602), що, як виявилося, DHA і голотрансферин окремо призводили до підвищеної цитотоксичної активності стосовно лімфобластоїдних клітин MOLT-4, а також карциноми тучних клітин у собак. Дивно, що якщо в документі 2005 року підкреслюється той факт, що 10 мкм DHA у присутності 12 мкМ голотрансферину не впливає на клітини Molt-4 (Фіг. 1С, сторінка 4327), ті ж експериментальні умови, використовувані в заявці на патент, як повідомлялося, призводили до 75 % зменшення кількості клітин через 8 годин. З US5578637 також відомі комбінації, які включають сполуки, що містять ендопероксид, у яких присутність агента, який підсилює залізо, була обов'язковою. 1 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З EP1658844 відомий результат лікування двох пацієнтів, які страждають увеальною меланомою, яке включає застосування ARS у комбінації з дакарбазином (dacarbazin) у присутності або відсутності супутньої терапії препаратами заліза, при цьому остання була спрямована на підвищення ефективності ARS. Тим часом, перший пацієнт, який не одержував додаткового препарату заліза, помер через 23 місяці після переходу на стадію IV відповідно до Американського об'єднаного онкологічного комітету (AJCC) (Balch C.M., et al., J. Clin. Oncol., 2001, 19, 16, 3635), другий пацієнт, який одержував додатковий препарат заліза, був іще живий на момент подачі даної заявки на патент. У WO200213826 описані комбінації протималярійних агентів хлорохіну (chloroquine), гідроксихлорохіну (hydroxychloroquine) і примахіну (primaquine) з протираковими агентами цисплатином і доксорубіцином. Зазначені комбінації призводили до більшої протиракової ефективності стосовно декількох ліній клітин, головним чином, коли протималярійний лікарський засіб використовували у високій концентрації. Останнім часом повідомлялося про те, що похідні хініну й, зокрема, гідроксихлорохін, блокують аутофагію, при цьому остання визнана механізмом резистентності пухлини, який дозволяє раковим клітинам виживати в умовах стресу (Rubinsztein D.C., et al., Nature Rev. Drug Disc., 2007, 6, 304). Більше того, була описана відмінність у механізмах дії хініноподібних лікарських засобів і артемізиніноподібних лікарських засобів (Jung M., et al., Curr. Med. Chem., 2004, 11, 10, 1265; Meshinick S.R., et al., Microbiol. Rev., 1996, 60, 301; Wu W.M., et al., Chem. Soc. Chem. Commun., 1996, 2213; Wu W.M., et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 3316). Також відповідно до повідомлень Jung M., et al., наведених вище в даному описі, було виявлено, що новий деоксиартемізинін C-12 неацетального типу має винятково високу протипухлинну активність in vitro. Зазначені похідні не є структурно спорідненими зі сполуками згідно з даним винаходом. Проте, ніколи не було повідомлень про те, що інші фармацевтичні комбінації, які містять ART, DHA або ARM і другий хіміотерапевтичний агент, обраний із групи, яка складається з похідної камптотецину (camptothecin) або інгібітора PARP-1, або інтеркалюючого в ДНК агента, або алкілуючого агента, чинять синергетичну дію стосовно лікування ракових захворювань. Похідні камптотецину з'явилися в результаті відкриття більше сорока років тому алкалоїду камптотецину, далі позначуваного CPT. Вважається, що останній має сильну протиракову активність широкого спектра. Багато зусиль численних груп, що працюють в області медичної хімії, було спрямовано на покращення фізико-хімічних властивостей самого CPT. Високоактивні похідні CPT можна знайти, наприклад, у EP1044977 (подано від імені заявника). Zunino F., et al. також докладно розглянули останні досягнення в області похідних CPT (Zunino F., et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8, 2505). Була встановлена перспективна роль інгібування PARP-1 у онкології, виходячи з того, що було виявлено, що нокаутні лінії клітин BRCA1 і BCRA2 високочутливі до інгібіторів PARP-1, при цьому останні провокують загибель клітин. Мутації білків BRCA1 і BCRA2 можуть призводити до великого ризику раку молочної залози, яєчників, передміхурової залози і підшлункової залози (наприклад, MK-4827, Jones P., et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 22, 7170). З WO2006110816 відомі інгібітори PARP, серед яких ABT-888 має протизапальні властивості, маючи при цьому і антипроліферативні властивості. Також повідомлялося, що інгібітори PARP-1 підсилюють цитотоксичну активність протиракових лікарських засобів, таких як інгібітори топоізомерази-I (Delaney C.A., et al., Clin. Cancer Res., 2000, 6, 2860–2867) і цисплатин (Miknyoczki S.J., et al., Mol. Cancer Ther., 2003, 2, 371). Недавно повідомлялося про комбіновану терапію BRCA2/p53-дефіцитних мишей, у яких розвивалися пухлини молочної залози, яка включає застосування інгібітора PARP-1 AZD2281 (Menear K.A., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 6581) сумісно з карбоплатином (carboplatin). Зазначене дослідження не показало переваг у порівнянні з монотерапією карбоплатином. При продовженні інгібування PARP-1 тільки збільшувався час до настання рецидиву пухлини (Hay T., et al., Cancer Res., 2009, 69, 9, 3850). У публікації заявки на патент WO2008063644 (Cephalon) описано, що деякі похідні карбазолу як інгібітори PARP-1 викликають радіосенсибілізацію в ксенотрансплантатній моделі, спорідненій із гліобластомою людини. У цей час проводять набір пацієнтів для клінічного дослідження (NCT00920595), яке стосується комбінованої терапії солідних пухлин, яка включає інгібітор PARP і метилюючий агент темозоломід (temozolomide). Відомі інтеркалюючі в ДНК агенти, такі як похідні антрацикліну або акридину, і їх застосовують протягом багатьох років для лікування різних форм раку; найбільш відомими похідними є доксорубіцин, даунорубіцин (daunorubicin) і дактиноміцин (dactinomycin). Лікування раку в значній мірі залишається незадовільним внаслідок явища резистентності до лікарських засобів або дозолімітуючої цитотоксичності. Отже, існує велика необхідність у 2 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нових видах лікування з застосуванням високоактивних і більш безпечних лікарських засобів для додаткового збільшення шансів виявлення підходящих видів терапії ракових захворювань. ОПИС ВИНАХОДУ Незважаючи на невизначеність стосовно передбачуваної активності DHA-вмісних композицій, пов'язану з невідомим механізмом дії, внаслідок чого можливість застосування DHA і/або його аналогів як цитотоксичних агентів була в значній мірі гіпотетичною, автори даного винаходу несподівано виявили, що високоактивні протималярійні агенти на основі артемізиніну, обрані з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, при комбінуванні з похідною камптотецину або інгібітором PARP-1, або інтеркалюючим у ДНК агентом, або алкілуючим агентом, викликали синергізм на рівні від середнього до сильного в різних моделях раку, зокрема, недрібноклітинного раку легені (NSCL). Один із варіантів реалізації даного винаходу відноситься до хіміотерапевтичної комбінації, яка складається з: фармацевтичного агента (а), обраного з групи, яка складається з ART, DHA і ARM; і хіміотерапевтичного агента (b), обраного з групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів; при цьому в зазначеній комбінації кожний із компонентів (а) і (b) приготований окремо один від одного або зазначені компоненти приготовані у вигляді єдиної лікарської форми. Інший варіант реалізації даного винаходу відноситься до хіміотерапевтичної комбінації, яка складається з: фармацевтичного агента (а), обраного з групи, яка складається з ART, DHA і ARM; і хіміотерапевтичного агента (b), обраного із групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів; при цьому в зазначеній комбінації фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) приготовані у вигляді єдиної лікарської форми, підходящої для одночасного застосування обох агентів. Інший варіант реалізації даного винаходу відноситься до хіміотерапевтичної комбінації, яка складається з: фармацевтичного агента (а), обраного з групи, яка складається з ART, DHA і ARM; і хіміотерапевтичного агента (b), обраного з групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів; при цьому в зазначеній комбінації фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) приготовані окремо в формі, яка підходить для окремого, одночасного або послідовного застосування. У переважному варіанті реалізації в зазначеній комбінації фармацевтичний агент (а) являє собою DHA. У іншому переважному варіанті реалізації в зазначеній комбінації хіміотерапевтичний агент (b) являє собою похідну камптотецину. У більш переважному варіанті реалізації похідна камптотецину являє собою одну з похідних, описаних у патенті США 6242457, або являє собою іринотекан (irinotecan) або його активний метаболіт SN-38. Переважні похідні камптотецину обрані з групи, яка складається з 7метоксиімінометилкамптотецину, 7-метоксиімінометил-10-гідроксикамптотецину, 7-(третбутоксикарбоніл-2-пропокси)імінометилкамптотецину, 7-етоксиімінометилкамптотецину, 7ізопропоксиімінометилкамптотецину, 7-(2-метилбутокси)імінометилкамптотецину, 7-третбутоксиімінометилкамптотецину, 7-трет-бутоксиімінометил-10-гідроксикамптотецину, 7-третбутоксиімінометил-10-метоксикамптотецину, 7-(4-гідроксибутокси)імінометилкамптотецину, 7трифенілметоксиімінометилкамптотецину, 7-карбоксиметоксиімінометилкамптотецину, 7-(2аміно)етоксиімінометилкамптотецину, 7-(2-N, N-диметиламіно)етоксиімінометилкамптотецину, 7-алілоксиімінометилкамптотецину, 7-циклогексилоксиімінометилкамптотецину, 7циклогексилметоксиімінометилкамптотецину, 7-циклооктилоксиімінометилкамптотецину, 7циклооктилметоксиімінометилкамптотецину, 7-бензилоксиімінометилкамптотецину, 7-[(1бензилоксиіміно)-2-фенілетил]камптотецину, 7-(1-бензилоксиіміно)етилкамптотецину, 7феноксиімінометилкамптотецину, 7-(1-трет-бутоксиіміно)етилкамптотецину, 7-пнітробензилоксиімінометилкамптотецину, 7-п-метилбензилоксиімінометилкамптотецину, 7пентафторбензилоксиімінометилкамптотецину, 7-п-фенілбензилоксиімінометилкамптотецину, 7-[2-(2,4-дифторфеніл)етокси]імінометилкамптотецину, 7-(4-третбутилбензилокси)імінометилкамптотецину, 7-(1-адамантилокси)імінометилкамптотецину, 7-(1адамантилметокси)імінометилкамптотецину, 7-(2-нафтилокси)імінометилкамптотецину, 7-(9антрилметокси)імінометилкамптотецину, 7-оксиранілметоксиімінометилкамптотецину, 7-(6урацил)метоксиімінометилкамптотецину, 7-[2-(1-урацил)етокси]імінометилкамптотецину, 7-(4піридил)метоксиімінометилкамптотецину, 7-(2-тієніл)метоксиімінометилкамптотецину, 7-[(Nметил)-4-піперидиніл]метоксиімінометилкамптотецину, 7-[2-(4морфоліниніл)етокси]імінометилкамптотецину, 7-(бензоїлоксиімінометил)камптотецину, 7-[(1гідроксиіміно)-2-фенілетил]камптотецину, 7-трет-бутилоксиімінометилкамптотецин-N-оксиду, 7метоксиімінометилкамптотецину-N-оксиду, іринотекану або його активного метаболіту SN-38. 3 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще більш переважному варіанті реалізації похідну камптотецину обрано з групи, яка складається з 7-трет-бутоксиімінометилкамптотецину, 7-бензилоксиімінометилкамптотецину, 7(2-аміно)етоксиімінометилкамптотецину, іринотекану і його активного метаболіту SN-38. У іншому переважному варіанті реалізації в зазначеній комбінації хіміотерапевтичний агент (b) являє собою інгібітор PARP-1. У більш переважному варіанті реалізації інгібітор PARP-1 обраний із групи, яка складається з AZD2281, ABT 888 і MK-4827. У іншому переважному варіанті реалізації в зазначеній комбінації хіміотерапевтичний агент (b) являє собою інтеркалюючий у ДНК агент, обраний із доксорубіцину, дактиноміцину і даунорубіцину. У іншому переважному варіанті реалізації в зазначеній комбінації хіміотерапевтичний агент (b) являє собою алкілуючий агент, обраний із групи, яка складається з цисплатину, карбоплатину, недаплатину (nedaplatin), оксаліплатину (oxaliplatin) і сатраплатину (satraplatin). Більш переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який містить щонайменше одну сполуку на основі артемізиніну, обрану з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, у комбінації з хіміотерапевтичним агентом (b), обраним із групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів, при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, у вигляді лікарського засобу. Інший переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який містить щонайменше одну сполуку на основі артемізиніну, обрану з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, у комбінації з хіміотерапевтичним агентом (b), обраним із групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів; при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Інший більш переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який являє собою DHA, у комбінації з фармацевтичним агентом (b), який являє собою 7-(2аміно)етоксиімінометилкамптотецин, 7-трет-бутоксиімінометилкамптотецин, іринотекан і його активний метаболіт SN-38, при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Інший більш переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який являє собою DHA, у комбінації з фармацевтичним агентом (b), який являє собою доксорубіцин, при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Ще більш переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який містить щонайменше одну сполуку на основі артемізиніну, обрану з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, у комбінації з хіміотерапевтичним агентом (b), обраним із групи, яка складається з інгібіторів PARP-1; при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Інший переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який містить щонайменше одну сполуку на основі артемізиніну, обрану з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, у комбінації з фармацевтичним агентом (b), який являє собою алкілуючий агент; при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Більш переважний варіант реалізації полягає в застосуванні фармацевтичного агента (а), який являє собою DHA, у комбінації з фармацевтичним агентом (b), який являє собою цисплатин або карбоплатин, при цьому зазначене застосування є окремим, одночасним або послідовним, для запобігання і/або лікування неоплазм. Терміни "окреме застосування" або "застосовувати окремо" означають, що для кожного агента (а) і (b) можна додержуватися підходящого режиму введення, який може відрізнятися від режиму іншого агента. Терміни "одночасне застосування" або "застосовувати одночасно" означають, що кожний агент вводять у той самий час, при цьому зазначені агенти приготовані у вигляді єдиної лікарської форми або приготовані окремо, незалежно від їхніх конкретних доз. Терміни "послідовне застосування" або "застосовувати послідовно" означають, що дозу кожного агента вводять періодично, щоразу включаючи тільки один агент, (а) або (b). Термін "неоплазма" означає аномальну масу тканини в результаті неоплазії. Неоплазія полягає в аномальній проліферації клітин. Ріст даного клону клітин надлишковий і не узгоджений із ростом нормальних тканин довкола нього. Зазвичай даний ріст викликає пухлина. Неоплазми можуть бути доброякісними, передзлоякісними або злоякісними. Доброякісні 4 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 неоплазми включають, наприклад, фіброми матки та меланоцитарні невуси і не перетворюються в рак. Потенційно злоякісні неоплазми включають карциному in situ. Вони не впроваджуються і не руйнують навколишню тканину, але після протікання достатнього часу перетворяться в рак. Злоякісні неоплазми зазвичай називають раком. Вони впроваджуються та руйнують навколишню тканину, можуть утворювати метастази і, в остаточному підсумку, убивають хазяїна. Метастазування полягає в поширенні захворювання від одного органа або частини до іншого несуміжного органа або частини. Тільки клітини злоякісних пухлин та інфекції мають установлену здатність метастазувати. Ракові клітини можуть відділятися, "витікати" або "випускатися" з первинної пухлини, проникати в лімфатичні та кровоносні судини, циркулювати по кровотоку і відкладатися в нормальних тканинах у інших частинах організму. Метастазування є однією з трьох ознак злоякісності. Більшість пухлин можуть метастазувати, хоча і в різній мірі (наприклад, гліома і базальноклітинна карцинома рідко метастазують). Коли клітини пухлини метастазують, нова пухлина називається вторинною або метастатичною пухлиною, а її клітини є такими як у початковій пухлині. Згідно одному з варіантів реалізації даного винаходу неоплазма, яка піддається лікуванню, являє собою первинну пухлину, обрану з групи, яка складається з саркоми, карциноми, меланоми, пухлини кістки, нейроендокринної пухлини, лімфоїдного лейкозу, мієлоїдного лейкозу, моноцитарного лейкозу, мегакаріоцитарного лейкозу, гострого промієлоцитарного лейкозу або хвороби Ходжкіна. Вищевказана саркома і карцинома складаються з групи, яка включає: рак молочної залози; рак легені, включаючи недрібноклітинний рак легені (NSCLC) і дрібноклітинний рак легені (SCLC); рак шлунково-кишкового тракту, включаючи рак стравоходу, шлунка, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки і ободової кишки; гліому, включаючи гліобластому; рак яєчників, рак шийки матки, рак ендометрію, мезотеліому; рак нирки; рак передміхурової залози і ракові пухлини шкіри. Неоплазма також може відноситися до раку у дітей. Наприклад, ракові пухлини у дітей, які можна лікувати або у випадку, коли прогресування стану може бути відстрочене відповідно до даного винаходу, обрані з групи, яка складається з: гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, карциноми кори наднирників, астроцитом, раку сечового міхура, гліоми стовбура головного мозку, атипового раку центральної нервової системи тератоїдного/рабдоїдного типу, раку головного мозку, ембріональних ракових пухлин центральної нервової системи, раку головного мозку, астроцитом, краніофарингіоми, епендимобластоми, епендимоми, медулобластоми у дітей, медулоепітеліоми, раку паренхіми шишкоподібної залози проміжного диференціювання, супратенторіальних примітивних нейроектодермальних ракових пухлин і пінеобластоми, раку молочної залози, раку бронхів, карциноїдного раку, раку шийки матки, хордоми, раку ободової і прямої кишки, раку стравоходу, екстракраніального герміногенного раку, раку шлунка, гліоми, печінково-клітинного (печінка) раку, лімфоми Ходжкіна, раку нирки, раку гортані, лейкозу, гострого лімфобластного/мієлоїдного лейкозу, раку печінки, неходжкінської лімфоми, медулобластоми, мезотеліоми, синдрому множинної ендокринної неоплазії, раку носоглотки, раку ротової порожнини, раку яєчників, раку підшлункової залози, папіломатозу, нирково-клітинного раку, рабдоміосаркоми, раку слинних залоз, саркоми, раку шкіри, тимоми і карциноми вилочкової залози, раку щитовидної залози і раку піхви. Термін "запобігання неоплазм" відноситься до застосування комбінації згідно з даним винаходом для запобігання розвитку злоякісних пухлин щоразу, коли виявлені передзлоякісні (також називані потенційно злоякісними) неоплазми. Відповідно до іншого варіанта реалізації даного винаходу неоплазма, яка піддається лікуванню, являє собою злоякісну неоплазму, також називану раком, або потенційно злоякісну неоплазму. Інший варіант реалізації даного винаходу відноситься до застосування хіміотерапевтичної комбінації, яка складається з фармацевтичного агента (а), який містить щонайменше одну сполуку на основі артемізиніну, обрану з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, у комбінації з хіміотерапевтичним агентом (b), обраним із групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів, для отримання лікарського засобу, який підходить для запобігання і/або лікування неоплазм, при цьому протипухлинна активність походить від цитотоксичних і/або апоптотичних властивостей зазначеної хіміотерапевтичної композиції. Інший варіант реалізації даного винаходу відноситься до застосування зазначеної хіміотерапевтичної композиції, при цьому пухлина обрана з групи, яка включає саркому, 5 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 карциному, меланому, пухлину кістки, нейроендокринну пухлину, лімфоїдний лейкоз, мієлоїдний лейкоз, моноцитарний лейкоз, мегакаріоцитарний лейкоз, гострий промієлоцитарний лейкоз або хворобу Ходжкіна. Інший варіант реалізації складається з фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтичний агент (а), обраний із групи, яка складається з ART, DHA і ARM; і хіміотерапевтичний агент (b), обраний із групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів; при цьому зазначена фармацевтична композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач, і/або розріджувач. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичної композиції, визначеної вище, який характеризується змішуванням фармацевтичного агента (а), визначеного вище, і щонайменше одного хіміотерапевтичного агента (b), визначеного вище, зі щонайменше одним підходящим фармацевтично прийнятним носієм і/або наповнювачем, і/або розріджувачем. У іншому переважному варіанті реалізації агенти (а) і (b) можна вводити сумісно або один за одним у одній одиничній комбінованій лікарській формі або у двох окремих одиничних лікарських формах відповідно. У іншому переважному варіанті реалізації хіміотерапевтичний агент (b) вводять відразу після введення фармацевтичного агента (а). Інший переважний варіант реалізації даного винаходу відноситься до комерційної упаковки або продукту, який містить фармацевтичний склад фармацевтичного агента (а); і фармацевтичний склад хіміотерапевтичного агента (b) для окремого, одночасного або послідовного застосування. Інший переважний варіант реалізації даного винаходу відноситься до комерційної упаковки або продукту, в якому фармацевтичний агент (а) приготований сумісно з хіміотерапевтичним агентом (b). У найбільш переважному варіанті реалізації даного винаходу агенти (а) і (b) демонструють адитивні або, що навіть переважно, синергетичні ефекти. Інший варіант реалізації даного винаходу відноситься до способу запобігання і/або лікування неоплазм, який включає лікування пацієнта одночасно або послідовно комбінацією щонайменше однієї сполуки на основі артемізиніну (а), обраної з групи, яка складається з ART, DHA і ARM, і щонайменше одного хіміотерапевтичного агента (b), обраного з групи, яка складається з похідних камптотецину, інгібіторів PARP-1, інтеркалюючих у ДНК агентів і алкілуючих агентів. У даному описі термін "фармацевтичний агент (агенти)» або "сполука" включає окремо агенти (а) і (b), їх фармацевтично прийнятні солі та, згідно з контекстом, також може відноситися до комбінації зазначених двох агентів. Термін "одинична лікарська форма" відноситься до фізично роздільних одиниць, які підходять для застосування як одноразові дози для введення людині та іншим ссавцям, при цьому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта (а) або (b), розраховану таким чином, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект при введенні одночасно або послідовно, разом із підходящим фармацевтичним наповнювачем. Типові одиничні лікарські форми включають попередньо відміряні ампули або шприци, що заправляються, з рідкими композиціями; або пігулки, таблетки, капсули тощо у випадку твердих композицій. У зазначених композиціях сполука (а) і сполука (b) згідно з даним винаходом, як правило, являють собою менший за кількістю компонент (від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. % або переважно від приблизно 1 до приблизно 40 мас. %), а частина, що залишилася, являє собою різні наповнювачі або носії та технологічні добавки, які допомагають отримати необхідну лікарську форму. Лікування шляхом введення доз може являти собою режим одноразових доз або режим багаторазових доз. Термін "комбінована одинична лікарська форма" відноситься до фізично роздільних одиниць, підходящих для застосування як одноразові дози для введення людині та іншим ссавцям; кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного компонента (а) або (b), розраховану таким чином, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект, сумісно з підходящими фармацевтичними наповнювачами. Як описано вище, комбінація активних компонентів (а) і (b) згідно з даним винаходом підходить як лікарський засіб для лікування ракових захворювань, при цьому зазначене ракове захворювання являє собою рак молочних залоз, підшлункової залози, легені, плеври, очеревини, обличчя та шиї, сечового міхура, головного мозку, передміхурової залози, яєчників, очей або метастатичний рак. 6 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У даному описі термін "комерційна упаковка" або "продукт" визначає набір частин, які забезпечують окремі підходящі дози фармацевтичних агентів (а) і (b) для одночасного або послідовного застосування. Композиції, передбачені даним винаходом, є повністю традиційними і їх отримують способами, які є загальною практикою у фармацевтичній промисловості, такими як, наприклад, способи, проілюстровані в Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. останнє видання. Відповідно до обраного шляху введення, композиції будуть перебувати у твердій або рідкій формі, підходящій для перорального, парентерального або місцевого введення. Композиції згідно з даним винаходом містять поряд із активними компонентами щонайменше один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Вони можуть, зокрема, являти собою підходящі коад'юванти для складів, наприклад, солюбілізуючі агенти, диспергуючі агенти, суспендуючі агенти і емульгатори. Кількість фармацевтичних агентів, що фактично вводяться, як правило, буде визначатися лікарем з урахуванням відповідних обставин, включаючи стан, який лікують, обраний шлях введення, конкретні сполуки, що вводяться, комбінацію лікарських засобів, вік, масу тіла та реакцію індивідуального пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта тощо. Для будь-якої сполуки терапевтично ефективна доза може бути спочатку встановлена або за аналізами культур клітин, або на моделях у тварин, як правило, мишей, пацюків, морських свинок, кроликів, собак або свиней. Модель у тварини також можна використовувати для визначення відповідного діапазону концентрацій і шляху введення. Таку інформацію потім можна використовувати для визначення підходящих доз і шляхів введення у людей. При розрахунку еквівалентної дози для людини (HED) рекомендується використовувати таблицю перерахування, наведену в Інструкції для промисловості (Guidance for Industry) і документі експертів (Reviewers document) (2002, Управління США з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів, Роквіл, Меріленд, США). У цілому, ефективна доза буде становити від 0,01 мг/кг до 2000 мг/кг фармацевтичних агентів, переважно від 0,05 мг/кг до 500 мг/кг фармацевтичного агента. Точна ефективна доза для суб'єкта, який являє собою людину, буде залежати від тяжкості стану захворювання, загального стану здоров'я суб'єкта, віку, маси тіла і статі суб'єкта, харчування, часу і частоти введення, комбінації (комбінацій) лікарських засобів, чутливості реакції і переносимості/відповіді на терапію. Дана кількість може бути визначена шляхом проведення рутинних експериментів і за розсудом лікаря. Лікарський засіб згідно з даним винаходом можна вводити різними шляхами, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріальне, інтрамедулярне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, трансдермальне або черезшкірне застосування, підшкірні, інтраперитонеальні, інтраназальні, ентеральні, місцеві, сублінгвальні, інтравагінальні або ректальні засоби. Композиції для перорального введення можуть приймати форму нерозфасованих рідких розчинів або суспензій, або нерозфасованих порошків. Однак частіше зазначені композиції представлені в одиничних лікарських формах для полегшення точного дозування. Термін "одиничні лікарські форми" відноситься до фізично роздільних об'єктів, підходящих для застосування як одноразові дози для введення людині та іншим ссавцям; при цьому кожна доза містить заздалегідь визначену кількість активної речовини, розраховану таким чином, щоб забезпечити необхідний терапевтичний ефект, разом із підходящим фармацевтичним наповнювачем. Лікарський засіб також може містити фармацевтично прийнятний носій для введення терапевтичного агента. Такі носії включають антитіла та інші поліпептиди, гени та інші терапевтичні агенти, такі як ліпосоми, за умови, що зазначений носій не індукує вироблення антитіл, шкідливих для індивідуума, який одержує композицію, і які можуть бути введені, не викликаючи при цьому неспецифічної токсичності. Підходящі носії можуть являти собою великі макромолекули, які повільно метаболізуються, такі як білки, полісахариди, полімолочні кислоти, полігліколеві кислоти, полімерні амінокислоти, співполімери амінокислот і частки неактивних вірусів. Повний опис фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991). Фармацевтично прийнятні носії в терапевтичних композиціях можуть додатково містити рідини, такі як вода, сольовий розчин, гліцерин і етанол. Більше того, в зазначених композиціях можуть бути присутніми допоміжні речовини, такі як змочувальні агенти або емульгатори, буферні речовини тощо. Зазначені носії дозволяють готувати фармацевтичні композиції у вигляді таблеток, пігулок, драже, капсул, рідин, гелів, сиропів, розчинів, суспензій тощо для прийому пацієнтом. 7 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 35 Термін "терапевтично ефективна доза", зокрема, відноситься до сумарної дози комбінації, яка містить фармацевтичний агент (а) і (b). Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб одержання фармацевтичних композицій, який характеризується змішуванням щонайменше одного фармацевтичного агента (а) і фармацевтичного агента (b) з підходящими наповнювачами, стабілізаторами і/або фармацевтично прийнятними розріджувачами. БІОЛОГІЧНІ ЕКСПЕРИМЕНТИ Приклад 1 Антипроліферативна активність DHA і ART стосовно клітин різних пухлин Оцінювали біологічну активність DHA і ART відносно виживаності клітин пухлини. Зазначені клітини висівали в 96-лункові планшети для тканинної культури при приблизно 10 % конфлюентності та залишали прилипати і відновлюватися протягом щонайменше 24 годин перед підданням впливу DHA або ART протягом 24 годин при 37 °C. Потім їх промивали з видаленням DHA та ART і залишали відновлюватися протягом 48 годин у культуральному середовищі. Потім культуральне середовище видаляли, а клітини три рази промивали ФБР. Потім планшети інкубували на льоду протягом 1 години з 200 мкл ФБР і 50 мкл холодної 80 % трихлороцтової кислоти (ТХО), після чого промивали дистильованою водою, сушили на папері й, нарешті, при 40 °C протягом 5 хвилин. Додавали 200 мкл 0,4 % сульфородаміну В у 1 % оцтовій кислоті й інкубацію продовжували на 30 хвилин. Сульфородамін B видаляли і планшети промивали 3 рази 1 % оцтовою кислотою. Нарешті, їх сушили на папері й після цього залишали при 40 °C протягом 5 хвилин. Потім додавали 200 мкл Tris 10 мМ, планшети витримували при перемішуванні протягом 20 хвилин. Виживаність клітин визначали за оптичною щільністю при 540 нм за допомогою спектрофлуориметра Multiskan. Кількість загиблих клітин виражали у вигляді відсотка зменшення зв'язування сульфородаміну B в порівнянні з контрольними культурами. Одержували IC50 зі стандартними відхиленнями за допомогою програми ALLFIT. Результати ART демонстрував дуже слабку антипроліферативну дію стосовно клітин пухлини. За винятком лінії NSCLC (тобто NCI-H460), DHA демонстрував здатність інгібувати нерезистентні лінії клітин пухлини в субмікромолярному діапазоні або навіть у більш низьких концентраціях. DHA був дійсно несподівано однаково ефективний стосовно резистентної лінії клітин пухлини молочної залози MCF-7/Dx MDR і стосовно нерезистентної лінії (MCF-7). Такий же аналіз може бути розроблений стосовно ліній клітин карциноми ободової кишки (тобто LoVo). Резистентна лінія клітин LoVo/Dx MDR виявилася в 63 рази менш чутлива до доксорубіцину, ніж її аналогова нерезистентна лінія клітин. Цікаво те, що, як було показано, резистентні лінії клітин не є резистентними до DHA (значення індексу резистентності нижче 1). Докладні результати показані в таблиці 1 нижче. Таблиця 1 lC50SD (мкМ) Лінії клітин пухлини ART 257±28,8 ND ND > 200 > 200 45,8±11,5 187±70 (4) н/в н/в HCT116 SW620 HT29 LoVo LoVo/Dx MDR MCF-7 MCF-7/Dx MDR A2780 NCI-H460 DHA 0,37±0,08 1,8±0,1 5,8±0,5 2,57±0,8 1,18±0,3 (0,46) 1,05±0,08 0,97±0,3 (0,92) 0,23±0,02 8,16±0,5 н/в: не визначено, у дужках наведені розраховані значення індексу резистентності 40 45 Приклад 2 Синергетична взаємодія DHA і різних хіміотерапевтичних лікарських засобів стосовно клітин пухлини Клітини пухлини вирощували в RPMI 1640, яка містить 10 % фетальну бичачу сироватку, і обробляли, як описано в прикладі 1 з тим виключенням, що замість піддання впливу тільки ART або DHA, лінії клітин обробляли лікарськими засобами, наведеними в таблиці 2, у комбінації з DHA (від 1,0 мкМ до 20 мкМ, таблиця 2). Клітини пухлини обробляли протягом 2 годин DHA 8 UA 107691 C2 5 10 15 20 перед впливом іншими хіміотерапевтичними агентами протягом 72 годин. Потім оцінювали виживаність клітин за допомогою тесту з використанням сульфородаміну B. Дані, отримані з експериментів із різними комбінаціями, аналізували з використанням програмного забезпечення Calcusyn (Biosoft, Ferguson, MO) шляхом отримання ізоболограм для визначення того, чи є комбінації DHA і різних хіміотерапевтичних агентів адитивними, синергетичними або антагоністичними. Результати аналізу життєздатності (SRB) виражали у вигляді фракції клітин, які загинули при підданні впливу одним лікарським засобом або комбінацією лікарських засобів, відносно необроблених клітин. Значення індексу комбінації (CI) визначали за допомогою методу середнього ефекту Чоу-Талалай (Chou-Talalay median effect method) (T-C Chou, et al., Trends Pharmacol. Sci., 1983, 4, 450), у якому синергізм може бути визначений коли CI < 1, і чим нижче значення параметра CI, тим сильніший синергізм (як визначено за допомогою аналізатора CalcuSyn 2.0). Результати Як показано в таблиці 2, синергетичні взаємодії на рівні від хорошої до дуже хорошої виявляли між DHA і різними хіміотерапевтичними агентами (інгібітори PARP-1, похідні камптотецину, антрацикліни і сполуки платини) стосовно декількох ліній клітин пухлин різних гістотипів (тобто недрібноклітинна карцинома легені, карцинома яєчника, товстої кишки, молочної залози, епідермоїдна карцинома шкіри, карцинома підшлункової залози та гліобластома). Залежно від типу клітин, виявляли найцікавіші синергетичні комбінації. Таблиця 2 Пункт Лікарські засоби Лінії клітин 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Цисплатин NCI-H460 NCI-H460 A2780 NCI-H460 HCT116 SW620 A431 A2780/DDP CAPAN-1 MDA-MB436 NCI-H460 HCT116 A431 MDA-MB436 CAPAN-1 NCI-H460 NCI-H460 NCI-H460 NCI-H460 NCI-H460 21 22 23 24 25 30 Фенантридинон AZD2281 ABT-888 MK-4827 SN-38 Доксорубіцин Карбоплатин Цисплатин 7-(2-аміно)етоксиімінометилкамптотецин Темозоломід Значення індексу композиції ED50 ED75 ED90 0,79 0,88 0,98 0,19 0,20 0,22 0,003 0,05 0,67 0,62 0,48 0,42 0,36 0,34 0,31 0,60 0,55 0,66 0,37 0,02 0,02 0,63 0,68 0,63 0,35 0,49 0,73 0,28 0,30 0,68 0,78 0,61 0,49 0,66 0,66 0,66 0,45 0,49 0,37 0,42 0,43 0,47 0,59 0,32 0,22 0,83 0,83 0,84 0,81 0,68 0,59 0,76 0,53 0,37 0,53 0,71 0,95 0,79 0,88 0,98 NCI-H460 0,39 0,24 0,16 U87MG Capan-1 MDA-MB436 0,24 0,52 0,75 0,35 0,58 0,79 0,72 0,66 0,89 Приклад 3 Протипухлинна активність in vivo комбінації, яка містить DHA та інгібітор PARP-1 (AZD2281) Клітини недрібноклітинного раку легені NCI-H460 інокулювали підшкірно (s.c.) у правий бік 6 мишей nude CD1 (3 × 10 /0,1 мл Середовища 199). Лікування починали через три дні після ін'єкції пухлини. Мишей підрозділяли (10 мишей/група) на наступні експериментальні групи: a) Носій (ДМСО 10 %) 10 мл/кг, інтраперитонеально; b) DHA 200 мг/кг, перорально qdx5/wx3w; c) AZD2281 100 мг/кг, інтраперитонеально qdx5/wx3w; 9 UA 107691 C2 5 10 15 d) AZD2281+DHA (дози та режими, як зазначені вище). Для останнього експерименту DHA вводили безпосередньо перед AZD2281. Для оцінки протипухлинної активності діаметри пухлини вимірювали за допомогою штангенциркуля Верньє відповідно до формули: 2 TV=d X D/2 де d і D являють собою найкоротший і найдовший діаметр відповідно. 3 Коли пухлини досягали об'єму приблизно 1500 мм , мишей умертвлювали шляхом зміщення шийних хребців. Ефективність лікарського засобу оцінювали як зменшення об'єму пухлини (TVI) відповідно до формули, наведеної нижче: (Середній TV для лікувальної) групи (Середній TV для контрольної групи)    (Середній TV для лікувальної TVI%  100    (Середній TV для контрольно ї групи   100      Здійснювали реєстрацію маси тіла для оцінки втрати маси тіла, яка розраховується в рівнянні нижче: день x день1  BW день x  %BWL  100     100  BW день1    20 25 де BWдень x відповідає середній масі на х день експерименту, тоді як BW день 1 відповідає середній масі на перший день експерименту. Результати Обидві сполуки (тобто DHA і AZD2281) добре переносилися, оскільки миші не демонстрували якої-небудь втрати маси тіла під час лікування. Коли DHA вводили перорально в дозі 200 мг/кг відповідно до режиму qdx5/wx3w до введення AZD2281 (інтраперитонеально в дозі 100 мг/кг) відповідно до того ж режиму, зазначена комбінація здійснювала істотне зменшення росту пухлини, яке становить 31 %, стосовно ксенотрансплантату недрібноклітинної карциноми легені NCI-H460, при цьому протипухлинний ефект не спостерігали, коли молекули вводили окремо. (Таблиця 3). Таблиця 3 Лікарські засоби Носій DHA AZD2281 DHA+AZD2281 Доза (мг/10 мл/кг) 200 перорально 100 інтраперитонеально 200 перорально + 100 інтраперитонеально BWL % TV±SE TVI % 0 0 1 1615±266 1575±191 1603±171 3 1 0 *1120±135 31 *P < 0,05 у порівнянні з групою, яка одержує лікування носієм (Манн-Уітні). 30 35 40 Приклад 4 Протипухлинна активність in vivo комбінації, яка містить DHA та інгібітори PARP-1 AZD2281 і ABT-888 Клітини раку ободової кишки HCT116 інокулювали підшкірно (s.c.) у правий бік мишей nude 6 CD1 (5 × 10 /0,1 мл Середовища 199). Лікування починали через три дні після ін'єкції пухлини. Мишей підрозділяли (8 мишей/група) на наступні експериментальні групи: a) Носій (ДМСО 10 %) 10 мл/кг, інтраперитонеально; b) DHA 200 мг/кг, перорально qdx5/wx4w; c) AZD2281 100 мг/кг, інтраперитонеально qdx5/wx4w; d) AZD2281+DHA (дози та режими, як зазначені вище); e) ABT-888 50 мг/кг, інтраперитонеально qdx5/wx4w; f) ABT-888+DHA (дози та режими, як зазначені вище). DHA вводили безпосередньо перед AZD2281 або ABT-888. Протипухлинну активність оцінювали відповідно до протоколу, наведеного вище в прикладі 3 3, коли пухлини досягали об'єму, рівного приблизно 500 мм . 10 UA 107691 C2 5 10 Здійснювали реєстрацію маси тіла для оцінки втрати маси тіла відповідно до протоколу, наведеного вище в прикладі 3. Результати Усі сполуки (тобто DHA, AZD2281 і ABT-888) добре переносилися, оскільки миші не демонстрували якої-небудь втрати маси тіла під час лікування. Жодна з них при введенні окремо не демонструвала якого-небудь протипухлинного ефекту стосовно даного гістотипу пухлини. Коли DHA вводили перорально в дозі 200 мг/кг відповідно до режиму qdx5/wx4w до введення AZD2281 (інтраперитонеально в дозі 100 мг/кг) відповідно до того ж режиму, зазначена комбінація викликала істотне зменшення росту пухлини, яке становить 37 %. Виявляли, що даний синергетичний ефект був ще більш виражений, коли DHA комбінували з іншим інгібітором PARP-1, ABT-888 (перорально, в дозі 50 мг/кг), і зазначена комбінація демонструвала зменшення об'єму пухлини, яке становить 49 %. (Таблиця 4). Таблиця 4 Лікарські засоби Носій DHA AZD2281 DHA+AZD2281 ABT-888 DHA+ABT-888 Доза (мг/10 мл/кг) 200 перорально 100 інтраперитонеально 200 перорально + 100 інтраперитонеально 50 інтраперитонеально 200 перорально + 50 інтраперитонеально BWL % TV±SE TVI % 0 1 1 401±22 447±39 328±52 0 18 3 *252±46 37 0 0 395±56 **205±45 2 49 *P < 0,05 і **P < 0,01 у порівнянні з групою, яка одержує лікування носієм (Манн-Уітні). 15 20 25 30 35 40 45 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Хіміотерапевтична комбінація, яка складається з: фармацевтичного агента (а), що складається з дигідроартемізиніну (DHA); і хіміотерапевтичного агента (b), що вибраний з групи, яка складається з похідних камптотецину, що вибрані з групи, яка складається з 7-(2аміно)етоксіімінометилкамптотецину, іринотекану або його активного метаболіту SN-38; інгібіторів PARP-1, що вибрані з групи, що складається з AZD2281, АВТ-888 і МК-4827, інтеркалюючого у ДНК агента, що складається з доксорубіцину; при цьому в зазначеній комбінації кожний із компонентів (а) і (b) приготований окремо один від одного або приготований у вигляді єдиної лікарської форми. 2. Хіміотерапевтична комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) приготовані у вигляді єдиної лікарської форми. 3. Хіміотерапевтична комбінація за п. 1, яка відрізняється тим, що фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) приготовані окремо. 4. Хіміотерапевтична комбінація за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що хіміотерапевтичний агент (b) являє собою похідне камптотецину за п. 1. 5. Хіміотерапевтична комбінація за п. 4, яка відрізняється тим, що похідне камптотецину являє собою 7-(2-аміно)етоксіімінометилкамптотецин. 6. Хіміотерапевтична комбінація за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що хіміотерапевтичний агент (b) являє собою інгібітор PARP-1, як визначено за п. 1. 7. Хіміотерапевтична комбінація за будь-яким із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що хіміотерапевтичний агент (b) являє собою інтеркалюючий у ДНК агент, як визначено за п. 1. 8. Хіміотерапевтична комбінація, як вказано в п. 1, для застосування як лікарського засобу. 9. Хіміотерапевтична комбінація за п. 8 для отримання лікарського засобу для запобігання і/або лікування неоплазми. 10. Хіміотерапевтична комбінація п. 9 для застосування в способі лікування, яка відрізняється тим, що агенти (а) і (b) вводять окремо, одночасно або послідовно. 11. Хіміотерапевтична комбінація за п. 10, яка відрізняється тим, що неоплазма вибрана з групи, яка складається з саркоми, карциноми, пухлини кістки, нейроендокринної пухлини, лімфоїдного лейкозу, мієлоїдного лейкозу, моноцитарного лейкозу, мегакаріоцитарного лейкозу або хвороби Ходжкіна; при цьому саркома і карцинома вибрані з групи, яка складається з: раку молочної залози; раку легені, включаючи недрібноклітинний рак легені (NSCLC) і дрібноклітинний рак легені (SCLC); раку шлунково-кишкового тракту, включаючи рак 11 UA 107691 C2 5 10 15 20 25 30 стравоходу, шлунка, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки і ободової кишки; гліоми, включаючи гліобластому; раку яєчників, раку шийки матки, раку ендометрія, мезотеліоми; раку нирки; раку передміхурової залози і ракових пухлин шкіри; або зазначена пухлина належить до раку у дітей, вибраного з групи, яка складається з: гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлоїдного лейкозу, карциноми кори надниркових залоз, астроцитом, раку сечового міхура, гліоми стовбура головного мозку, атипового раку центральної нервової системи тератоїдного/рабдоїдного типу, раку головного мозку, ембріональних ракових пухлин центральної нервової системи, раку головного мозку, астроцитом, краніофарингіоми, епендимобластоми, епендимоми, медулобластоми у дітей, медулоепітеліоми, раку паренхіми шишкоподібної залози проміжного диференціювання, супратенторіальних примітивних нейроектодермальних ракових пухлин і пінеобластоми, раку молочної залози, раку бронхів, карциноїдного раку, раку шийки матки, хордоми, раку ободової та прямої кишки, раку стравоходу, екстракраніального герміногенного раку, раку шлунка, гліоми, печінковоклітинного (печінка) раку, лімфоми Ходжкіна, раку нирки, раку гортані, лейкозу, гострого лімфобластного/мієлоїдного лейкозу, раку печінки, неходжкінської лімфоми, медулобластоми, мезотеліоми, синдрому множинної ендокринної неоплазії, раку носоглотки, раку ротової порожнини, раку яєчників, раку підшлункової залози, папіломатозу, нирковоклітинного раку, рабдоміосаркоми, раку слинних залоз, саркоми, раку шкіри, тимоми і карциноми вилочкової залози, раку щитовидної залози і раку піхви. 12. Фармацевтична композиція, яка містить хіміотерапевтичну комбінацію за будь-яким із пп. 1-7 і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій і/або наповнювач, і/або розріджувач; при цьому фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) представлені у вигляді єдиної лікарської форми або у вигляді двох окремих лікарських форм. 13. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 12, який включає змішування щонайменше фармацевтичного агента (а), визначеного в п. 1, з фармацевтично прийнятними носіями і/або наповнювачами, і/або розріджувачем; і хіміотерапевтичного агента (b), визначеного в п. 1, з фармацевтично прийнятними носіями і/або наповнювачами, і/або розріджувачем; при цьому фармацевтичний агент (а) і хіміотерапевтичний агент (b) представлені у вигляді єдиної лікарської форми або у вигляді двох окремих лікарських форм. 14. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що агенти (а) і (b) вводяться окремо, одночасно або послідовно. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12