Спосіб одержання 2-(2,3-диметилфеніл)-1-пропаналю

Реферат: У винаході розкритий спосіб одержання 2-(2,3-диметилфеніл)-1-пропаналю з 1-бром-2,3диметилбензолу і ацетону, його застосування в парфумерних виробах і його застосування для одержання медетомідину. UA 110746 C2 (12) UA 110746 C2 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 2-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНІЛ)-1-ПРОПАНАЛЮ У винаході розкритий спосіб одержання 2-(2,3-диметилфеніл)-1-пропаналю з 1-бром 2,3диметилбензолу й ацетону, його застосування в парфумерних виробах і його застосування для одержання медетомідину. Ароматичні альдегіди широко застосовують як смакові й ароматизувальні речовині в косметичних засобах, парфумерних виробах, і багатьох виробах побутової хімії. Як відомо, альфа-, бета-ненасичені ароматичні альдегіди, такі як заміщені коричні альдегіди, мають ярко виражений аромат і, відповідно, їх застосовують в парфумерній промисловості. В заявці WO 98/45237 A розкриті деякі ароматичні альдегіди, спосіб їх одержання, виходячи з ацеталів ацетофенону, їх застосування як парфумерних виробів і їх застосування як проміжних сполук для одержання 3-арилпропаналів. Вони мають мускусний аромат. В Mukherjee-Müller et al., Helvetica ChimicaActa, 1977, 60, 1758-1780 описаний спосіб одержання 2-(диметилфеніл)пропанальдегідів як суміші 3 неідентифікованих ізомерів. Положення метилу на ароматичних групах є невідомим. Ці сполуки одержують реакцією перегрупування в присутності кислотного каталізатора (сірчана кислота) з деяких трициклічних спиртів. Парфумерна промисловість і промисловість побутової хімії відчувають постійну потребу в нових парфумерних виробах з цікавими, новими і ще не доступними ароматизувальними речовинами з метою збільшення можливого вибору ароматизувальних речовин і адаптації ароматизувальних речовин до попиту моди, що постійно змінюється. До того ж, відповідні речовини повинні бути синтезовані економічно і мати стабільну якість. Перевагу надають високочистим і сильним ароматизувальним речовинам. Даний винахід забезпечує новий альфа, бета-ненасичений ароматичний альдегід, який має сильний і цікавий альдегідний запах, інтенсивно пряний і солодкий, і удосконалений спосіб його одержання. В наведеному нижче тексті, галоген означає F, Cl, Br або I, переважно Cl, Br або I; "алкіл" означає лінійний, розгалужений, циклічний або циклоалкіл, переважно він має загальноприйнятне значення лінійний або розгалужений алкіл; якщо не зазначене інше. Приклади "алкілу" охоплюють метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл, адамантил тощо; "циклічний алкіл" або "циклоалкіл" охоплюють циклоаліфатичні, біциклоаліфатичні і трициклоаліфатичні залишки; "алкан" означає лінійний, розгалужений або циклічний алкан, переважно лінійний або розгалужений алкан; "алканол" означає гідроксиалкан, з алканом, що має визначене вище значення, також з його переважними варіантами здійснення; Ac ацетил; tBu третинний бутил; DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; DABCO 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан; DIPEA N-етил-N, N-діізопропіламін; DMA N, N-диметилацетамід; DMF N, N-диметилформамід; EDTA-Na2 двонатрієва етилендіамінтетраоцтова кислота; гексани суміш ізомерних гексанів; NMP N-метил-2-піролідон; OTf трифторметасульфонат, також відомий як трифлат; MPS KHSO5, також відомий як пероксомоносульфат калію або моноперсульфат калію, і наявний у продажу як потрійна сіль з формулою 2KHSO 5KHSO4K2SO4 під торговельними назвами Caroat® і Oxone®, внаслідок цього KHSO 5 часто застосовують у формі цієї потрійної солі; сален ліганд, одержаний від конденсації саліцилальдегіду або похідного заміщеного саліцилальдегіду з етилендіаміном або з заміщеним етилендіаміном; сульфамінова кислота HO-SO2-NH2; TEMPO 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил; ТГФ тетрагідрофуран; ксилол 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол або їх суміш; якщо не зазначене інше. Об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (XXI); 1 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 спосіб містить стадію (N); стадія (N) містить у собі реакцію (N-реак); реакція (N-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (XXII) з каталізатором (Nкат); каталізатор (N-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, HCl, HBr, H 2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2,BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2,AlCl3,Al(O-C1-4 алкіл)3, SnCl4,TiCl4,Ti(O-C1-4 алкіл)4,ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2,PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2,NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2,PtCl2, InCl3, кислотної неорганічної твердої речовини, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого неорганічною кислотою і їх сумішей. Переважно кислотна неорганічна тверда речовина представляє собою алюмосилікати. Переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу і перфторованих розгалужених або лінійних поліетиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою SO3H груп; більш переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу, що містить більш ніж 5 % дивінілбензолу, яка переважно є макросітчатою, і перфторованих поліетиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою SO3H груп. Переважно неорганічну кислоту, якою був оброблений вуглець, вибирають із групи, що складається з HCl, H2SO4 і HNO3. Переважно каталізатор (N-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосилікатів, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою HCl, H 2SO4 або HNO3 і їх сумішей; більш переважно каталізатор (N-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, алюмосилікатів, кислотних іонообмінних смол, і їх сумішей. Переважно реакцію (N-реак) проводять у розчиннику (N-розч); розчинник (N-розч) вибирають із групи, що складається з води, трет-бутанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, діоксану, 1,2-диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, бензолу, хлорбензолу, гексану, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти і їх сумішей; переважно з води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей; більш переважно з води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксиетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, толуолу, етилацетату і їх сумішей; ще більш переважно з ацетонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметану, толуолу, етилацетату і їх сумішей. Каталізатор (N-кат) можна застосовувати в чистому вигляді або у вигляді гідрату. Каталізатор (N-кат) можна застосовувати у вигляді розчину у розчиннику (N-розч). Переважно молярне співвідношення між каталізатором (N-кат) і сполукою формули (XXII) складає від 1:1000 до 10:1, більш переважно від 1:100 до 5:1, ще більш переважно від 1:20 до 1:1, особливо від 1:10 до 1:2. 2 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно реакційна температура реакції (N-реак) складає від -20 до 200 °C, більш переважно від 0 до 150 °C, ще більш переважно від 10 до 100 °C. Реакція (N-реак) може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою. В закритій системі, тиск головним чином залежить від точки кипіння розчинника (N-розч) і від реакційної температури реакції (N-реак). Переважно реакцію (N-реак) здійснюють під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар. більш переважно реакцію (N-реак) здійснюють у відкритій системі. Переважно реакційний час реакції (N-реак) складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год. Альтернативно, реакція (N-реак) може бути здійснена як безперервна газофазна реакція шляхом проходження випареної сполуки формули (XXII) через каталізатор (N-кат). Ця газофазна реакція може бути здійснена в присутності інертного газу, інертний газ переважно вибирають із групи, що складається з азоту, благородного газу й діоксиду вуглецю. Після реакції (N-реак), сполуку формули (XXI) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, фільтрація, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація, які самі по собі відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Переважно будь-які леткі компоненти реакційної суміші або додані або утворені в ході виділення можуть бути видалені випарюванням під зниженим тиском. Переважно реакційна суміш, одержана з реакції (N-реак) або будь-яка водна фаза в ході виділення після реакції (N-реак) може бути екстрагована розчинником (M-екстракт), розчинник (M-екстракт) переважно вибирають із групи, що складається з води, толуолу, бензолу, ксилолу, хлорбензолу, дихлорметану, хлороформу, C1-8 алкілового ефіру оцтової кислоти і їх комбінацій; C1-8 алкіловий ефір оцтової кислоти переважно представляє собою C 1-4 алкіловий ефір оцтової кислоти, більш переважно вибраний з групи, що складається з етилацетату, ізопропілацетату і бутилацетат; переважно розчинник (M-екстракт) вибирають із групи, що складається з толуолу, дихлорметану, етилацетату, ізопропілацетату і їх сумішей. Переважно будь-яке промивання будь-якої органічної фази після реакції (N-реак) може бути здійснено за допомогою води, основи (M-підлуговування), за допомогою водного розчину основи (M-підлуговування), за допомогою водного розчину кислоти (M-кислота) або розсолом. Переважно основу (M-підлуговування) вибирають із групи, що складається з NaHCO 3, Na2CO3, NaOH і їх сумішей. Переважно основу (M-підлуговування) додають в такій кількості, що pH одержаної суміші складає від 7 до 12, більш переважно від 8 до 10, ще більш переважно від 8 до 9. Переважно кислоту (M-кислота) вибирають із групи, що складається з щавлевої кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, виннокам'яної кислоти, NH 4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 і їх сумішей. Будь-яка екстракція або промивання може супроводжуватися фільтрацією і концентруванням екстракту або промитої суміші. В іншому переважному варіанті здійснення, сполуку формули (XXI) очищують після реакції (N-реак) за допомогою хроматографії. Будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно над MgSO 4 або Na2SO4. Будь-яке концентрування переважно здійснюють дистиляцією, переважно під зниженим тиском. Сполука формули (XXI) може бути одержана в стадії (N) як альдегід, як зображено в формулі (XXI), але також у формі його гідрату або напівацеталю. Напівацеталь сполуки формули (XXI), який може бути одержаний як продукт з стадії (N), може бути продуктом реакції приєднання між альдегідом, як зображено в формулі (XXI) і спиртом, вибраним з групи, що складається з трет-бутанолу й ізопропанолу, або між альдегідом, як зображено в формулі (XXI) і будь-яким спиртом, який застосовують в ході виділення після реакції (N-реак). Внаслідок цього формула (XXI) в цілях даного винаходу охоплює альдегід, гідрат і напівацеталь. Якщо сполуку формули (XXI) одержують з реакції (N-реак) у формі її гідрату або напівацеталю, то гідрат або напівацеталь може бути перетворений на альдегід за допомогою стандартних реакцій, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. 3 UA 110746 C2 Переважно сполуку формули (XXII) одержують в стадії (O) або в дві стадії, дві стадії представляють собою стадію (O1) і стадію (O2); стадія (O) містить у собі реакцію (O-реак); реакція (O-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (XXIII), з реагентом (O-реаг); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 реагент (O-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, трифторпероцтової кислоти, пербензойної кислоти, 3-хлорпербензойної кислоти, моноперфталевої кислоти, диметилдіоксирану, трет-бутилгідропероксиду, пероксиду дибензоїлу, гідропероксиду кумену, кисню, повітря, гіпохлориту натрію, KHSO5, Na2O2, водного H2O2, H2O2, розчиненого в оцтовій кислоті, H2O2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті, і їх сумішей; стадія (O1) містить у собі реакцію (O1-реак); реакція (O1-реак) представляє собою реакцію сполуки формули (XXIII) з водою і зі сполукою (O1-спол); сполуку (O1-спол) вибирають із групи, що складається з брому, N-бромсукциніміду, хлору, N-хлорсукциніміду, йоду, N-йодсукциніміду, IBr, BrCl, і їх сумішей; стадія (O2) містить у собі реакцію (O2-реак); реакція (O2-реак) представляє собою реакцію продукту взаємодії з реакції (O1-реак) з основою (O2-основу); основу (O2-основу) вибирають із групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію і їх суміші. Переважно реагент (O-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, третбутилгідропероксиду, кисню, повітря, гіпохлориту натрію, водного H2O2, H2O2, розчиненого в оцтовій кислоті, H2O2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті та їх сумішей; більш переважно реагент (O-реаг) представляє собою водний H2O2. Переважно реакцію (O-реак) здійснюють у розчиннику (O-розч); розчинник (O-розч) вибирають із групи, що складається з води, водних розчинів NaHCO 3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3 або K2CO3, бензолу, толуолу, NMP, діоксану, ацетон, етилацетату, метилетилкетону, трет-бутанолу, ацетонітрилу, хлороформу, дихлорметану й їх сумішей; переважно з води, водних розчинів NaHCO3, Na2CO3, KHCO3 або K2CO3, толуолу, діоксану, ацетону, етилацетату, метилетилкетону, трет-бутанолу, ацетонітрилу, дихлорметану і їх сумішей. Реакція (O-реак) може бути здійснена в присутності каталізатора (O-кат); каталізатор (O-кат) вибирають із групи, що складається з трифтороцтової кислоти, трифторацетону, комплексу Mn(сален), альдегідів, N-метилморфолін-N-оксиду, 2,2,6,6тетраметилпіперидин-1-оксилу і їх сумішей; альдегіди переважно представляють собою ізобутиральдегід або бензальдегід. Реакція (O-реак) може бути здійснена в присутності буфера (O-буф); Переважно буфер (O-буф) представляє собою водний буфер і вибирають із групи, що складається з буфера K2CO3 / EDTA-Na2, фосфатного буфера і інших буферів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки; більш переважно буфер (O-буф) представляє собою буфер K2CO3 / EDTA-Na2. Переважно реакційна температура реакції (O-реак) складає від -20 до 100 °C, більш переважно від -10 до 80 °C, ще більш переважно від 0 до 50 °C. Реакція (O-реак) може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою. В закритій системі, тиск залежить від точки кипіння розчинника (O-розч) і від реакційної температури реакції (O-реак). Переважно реакцію (N-реак) здійснюють під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар. більш переважно реакцію (O-реак) здійснюють у відкритій системі. Переважно реакційний час реакції (O-реак) складає від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год. 4 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Після реакції (O-реак), сполуку формули (XXII) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація. Переважно реакцію (O1-реак) і реакцію (O2-реак) проводять у розчиннику (O-розч), з розчинником (O-розч) як визначено вище, також з усіма його переважними варіантами здійснення. Переважно реакційні температури реакції (O1-реак) і реакції (O2-реак) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої складають від -20 до 100 °C, більш переважно від -10 до 80 °C, ще більш переважно від 0 до 50 °C. Реакція (O1-реак) і реакція (O2-реак) може бути здійснена незалежно одна від іншої в системах, які є закритими або сполучаються з атмосферою. В закритій системі, тиск залежить від точки кипіння розчинника (O-розч) і від реакційної температури реакції (O1-реак) і відповідно реакції (O-реак). Переважно реакцію (O1-реак) і реакцію (O2-реак) здійснюють незалежно одна від іншої під тиском від 0.01 бар до 20 бар, більш переважно від 0.1 до 10 бар, ще більш переважно від атмосферного тиску до 5 бар. більш переважно реакцію (O1-реак) і реакцію (O2-реак) здійснюють у відкритій системі. Переважно реакційний час реакції (O1-реак) і реакції (O2-реак) незалежно одна від іншої складають від 30 хв. до 72 год., більш переважно від 1 год. до 48 год., ще більш переважно від 2 год. до 24 год. Реакційний продукт з реакції (O1-реак) і сполуку формули (XXII) з реакції (O2-реак) можуть бути виділені стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, фільтрація, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація. Реакція (O1-реак) і реакція (O2-реак) може бути здійснена послідовно без виділення реакційного продукту з реакції (O1-реак), вона може бути здійснена в одному реакторі. Переважно сполуку формули (XXII) не виділяють, стадію (N) здійснюють безпосередньо після стадії (O) або стадії (O2) відповідно в одному реакторі. Для цього, каталізатор (N-кат) просто додають до реакційної суміші, одержаної з реакції (O-реак) або відповідно з реакції (O2реак). Переважно сполуку формули (XXIII) одержують в стадії (P); стадія (P) містить у собі реакцію (P-реак); в реакції (P-реак) сполуку формули (XXIV) піддають впливу температури (P-темп); температура (P-темп) складає від 0 до 300 °C. Переважно температура (P-темп)складає від 5 до 200 °C, більш переважно від 100 до 150 °C. Реакція (P-реак) може бути здійснена у розчиннику (P-розч); розчинник (P-розч) вибирають із групи, що складається з бензолу, толуолу, ксилолу, гексану, гептану, 1,2-дихлоретану, NMP, дихлорметану, хлороформу і їх сумішей; переважно з бензолу, толуолу, ксилолу, дихлорметану і їх сумішей. Переважно реакцію (P-реак) здійснюють в присутності каталізатора (P-кат); каталізатор (P-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, HCl, HBr, H 2SO4, KOH, NaOH, KHSO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4 алкіл)3, I2, Al2O3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4 алкіл)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, кислотної нерозчинної неорганічної твердої речовини, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою неорганічної кислоти і їх сумішей; переважно з метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, H2SO4, KHSO4, H3PO4, кислотної нерозчинної неорганічної твердої речовини, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою неорганічної кислоти та їх сумішей. Переважно кислотна нерозчинна неорганічна тверда речовина представляє собою кислотні алюмосилікати або силікагель. 5 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно неорганічну кислоту, якою був оброблений вуглець, вибирають із групи, що складається з HCl, H2SO4 і HNO3. Переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу і перфторованих розгалужених або лінійних поліетиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою SO3H груп; більш переважно кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається зі співполімерів стиролу і дивінілбензолу, що містить більш ніж 5 % дивінілбензолу, яка переважно є макросітчатою, і перфторованих поліетиленів, ці полімери функціоналізовані за допомогою SO3H груп. Якщо реакцію (P-реак) здійснюють в присутності каталізатора (P-кат), то температура (Pтемп) переважно складає від 0 до 200 °C, більш переважно від 10 до 150 °C, ще більш переважно від 10 до 100 °C. Реакція (P-реак) може бути здійснена в газовій фазі шляхом пропускання випареної сполуки формули (XXIV) через нагріту трубку, нагріта трубка може бути завантажена каталізатором (Pкат). Після реакції (P-реак), сполуку формули (XXIII) може бути виділена стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація. Переважно сполуку формули (XXIV) одержують в три стадії, три стадії представляють собою стадію (Q1), стадію (Q2) і стадію (Q3); стадія (Q1) містить у собі реакцію (Q1-реак) за допомогою реакції сполуки формули (XXV) з реагентом (Q1-реаг); Q означає Br, Cl, або I; реагент (Q1-реаг) вибирають із групи, що складається з літію, магнію, алюмінію, цинку, кальцію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, бутиллітію, втор-бутиллітію та їх сумішей; стадія (Q2) містить у собі реакцію (Q2-реак); реакція (Q2-реак) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (Q1-реак) з ацетоном; стадія (Q3) містить у собі реакцію (Q3-реак); реакція (Q3-реак) представляє собою реакцію реакційного продукту з реакції (Q2-реак) з реагентом (Q3-реаг); реагент (Q3-реаг) вибирають із групи, що складається з води, метанолу, етанолу, щавлевої кислоти, лимонної кислоти, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей. Переважно Q означає Br. Переважно реагент (Q1-реаг) вибирають із групи, що складається з літію, магнію, алюмінію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію і їх сумішей. Реакція (Q1-реак) може бути каталізована каталізатором (Q1-кат). Каталізатор (Q1-кат) вибирають із групи, що складається з йоду, 1,2-диброметану, TiCl4, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl і їх сумішей. Переважно реагент (Q3-реаг) представляє собою воду або водний NH4Cl. Переважно реакцію (Q1-реак) проводять у розчиннику (Q1-розч). Переважно реакцію (Q2-реак) проводять у розчиннику (Q2-розч). Переважно реакцію (Q3-реак) проводять у розчиннику (Q3-розч). Переважно розчинник (Q1-розч), розчинник (Q2-розч) і розчинник (Q3-розч) є однаковими або різними і незалежно один від іншого вибрані з ТГФ, метил-ТГФ, NMP, простого диетилового ефіру, метил-трет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, діізопропілового ефіру, 1,2диметоксиетану, три-C1-4 алкіламіну й їх сумішей; більш переважно з ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, метил-трет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, три-C1-4 алкіламіну і їх сумішей; ще більш переважно з групи, що складається з ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксиетану, триетиламіну і їх сумішей. Переважно розчинник (Q1-розч), розчинник (Q2-розч) і розчинник (Q3-розч) є однаковими. 6 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Реакційні температури реакції (Q1-реак), реакції (Q2-реак) і реакції (Q3-реак) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої переважно складають від -100 до 150 °C, більш переважно від -60 до 100 °C, і ще більш переважно від -20 до 80 °C. Реакція (Q1-реак), реакція (Q2-реак) і реакція (Q3-реак) може бути здійснена при постійній температурі, або температура може бути змінена в ході прогресування реакцій. Наприклад, реакції можуть протікати протягом деякого періоду часу при одній температурі, і після цього протягом наступного періоду часу при іншій температурі, що відрізняється від першої температури. Альтернативно, в ході реакції температура може постійно змінюватися. Реакційні періоди часу реакції (Q1-реак), реакції (Q2-реак) і реакції (Q3-реак) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої переважно складають від 30 хв. до 48 год., більш переважно від 1 до 24 год., ще більш переважно від 2 до 12 год. Кількості розчинника (Q1-розч), розчинника (Q2-розч) і розчинника (Q3-розч) є однаковими або різними і незалежно одна від іншої переважно знаходяться у від 2 до 40-кратному діапазоні, більш переважно від 3 до 10-кратному діапазоні, ще більш переважно від 5 до 7-кратному діапазоні, від маси сполуки формули (XXV), від маси реакційного продукту з реакції (Q1-реак) і від маси реакційного продукту з реакції (Q2-реак) відповідно. Переважно застосовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 3 моль еквівалентів реагенту (Q1-реаг), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (XXV). Переважно застосовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 3 моль еквівалентів ацетону, моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (XXV). Переважно застосовують від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш переважно від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш переважно від 1.1 до 30 моль еквівалентів реагенту (Q3-реаг), моль еквівалентів у перерахунку на моль сполуки формули (XXV) або на моль реакційного продукту з реакції (Q2-реак). Переважно реакцію (Q1-реак), реакцію (Q2-реак) і реакцію (Q3-реак) здійснюють під атмосферним тиском. Переважно реакцію (Q1-реак), реакцію (Q2-реак) і реакцію (Q3-реак) проводять під інертною атмосферою. Переважно інертна атмосфера досягається шляхом застосування інертного газу, вибраного з групи, що складається з аргону, іншого благородного газу, низькокиплячого алкану, азоту і їх сумішей. Низькокиплячий алкан представляє собою переважно C1-3 алкан, тобто метан, етан або пропан. Після реакції (Q1-реак), реакції (Q2-реак) і реакції (Q3-реак), реакційний продукт з реакції (Q1-реак), реакційний продукт з реакції (Q2-реак) і сполуку формули (XXIV) відповідно можуть бути виділені стандартними способами, такими як випарювання летких компонентів, екстракція, промивання, висушування, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація. Переважно реакційний продукт з реакції (Q1-реак) і реакційний продукт з реакції (Q2-реак) не виділяють. Переважно реакцію (Q1-реак), реакцію (Q2-реак) і реакцію (Q3-реак) здійснюють послідовно; переважно реакцію (Q1-реак), реакцію (Q2-реак) і реакцію (Q3-реак) здійснюють в одному реакторі. В іншому переважному варіанті здійснення, реакція (Q1-реак) і реакція (Q2-реак) може бути здійснена в одному реакторі за допомогою додавання реагенту(Q1-реаг) к суміші сполуки формули (XXV) і ацетону у розчиннику (Q1-розч); після цього здійснюють реакцію (Q3-реак), переважно в тому ж самому реакторі. Сполуку формули (XXIV) переважно виділяють з застосуванням звичайних способів, таких як випарювання летких компонентів, гідроліз і необов'язково підкислення висококиплячого залишку, екстракція й дистиляція. Будь-яка водна фаза може бути екстрагована, переважно екстракцію здійснюють з розчинником (Q-екстракт). Розчинник (Q-екстракт) представляє собою бензол, толуол, етилацетат або ізопропілацетат. Будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно сульфатом магнію. Будь-яке концентрування переважно здійснюють дистиляцією, переважно під зниженим тиском. Сполуку формули (XXIV) може бути очищено, переважно кристалізацією або дистиляцією під зниженим тиском. 7 UA 110746 C2 5 10 15 20 Сполуки формули (XXI) і (XXII) є хіральними сполуками, і формули містять будь-якої енантіомер, а також будь-яку суміш енантіомерів сполук формули (XXI) або формули (XXII) відповідно. Сполуки формули (XXV) представляють собою відомі сполуки і можуть бути одержані згідно з відомими способами. Розвиток будь-якої з реакцій реакції (N-реак), реакції (O-реак), реакції (O1-реак), реакції (O2реак), реакція (P-реак), реакції (Q1-реак), реакції (Q2-реак) і реакції (Q3-реак) можна контролювати за допомогою стандартних методик, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервона спектроскопія (ІЧ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія мас-спектрометрія (РХМС), або тонкошарова хроматографія (ТСХ), і виділення реакційної суміші може початися, коли перетворення вихідної речовини перевищує 95 %, або якщо вихідна речовина більше не виявляється. Час, необхідний для того щоб це відбулося, буде залежати від точної реакційної температури і точних концентрацій всіх реагентів, і може варіюватися від партії до партії. Як правило, будь-яку органічну фазу можна висушити, переважно над MgSO 4 або Na2SO4, якщо не зазначене інше. Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXI) як аромату, переважно в парфумерних виробах або виробах побутової хімії. Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXI) для одержання медетомідину. Медетомідин представляє собою сполуку формули (XX) CH3 N CH3 CH3 (XX) N H 25 30 35 40 45 50 і є альфа-2-адренегрічним агоністом, який в даний час застосовують у ветеринарії як седативний засіб і анальгетик, і розцінюється як знеболювальний засіб. В WO2011/070069A розкритий спосіб одержання медетомідину, в якому імідазольне кільце утворюється в ході багатостадійного процесу, виходячи з комерційно доступної 2,3диметилбензойної кислоти. Сполуку формули (XX) переважно одержують зі сполуки формули (XXI) способом, який містить у собі реакцію (M1); реакція (M1) представляє собою реакцію між сполукою формули (XXI), ізоціанідом і сполукою, що діє як джерело азоту; ізоціанід переважно представляє собою реагент (M), реагент (M) вибирають із групи, що складається з п-толуолсульфонілметил ізоціаніду, трифторметансульфонілметил ізоціаніду, метансульфонілметил ізоціаніду, бензолсульфонілметил ізоціаніду, 4ацетамідобензолсульфонілметил ізоціаніду та їх сумішей; сполука, що діє як джерело азоту переважно представляє собою реагент (M-A), реагент (MA) вибирають із групи, що складається з аміаку, сульфамінової кислоти, п-толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду, сечовини, уротропіну, етилкарбамату, ацетаміду та їх сумішей; переважно реакцію (M1) здійснюють у розчиннику (M), переважно розчинник (M) вибирають із групи, що складається з N, N-диметилформаміду, C1-6 алканолу, формаміду, 1,2диметоксиетану, NMP, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, N, Nдиметилацетаміду, води, ацетаміду та їх сумішей. В реакції (M1) може бути застосована будь-яка послідовність реакційного реагенту (M) і реагенту (M-A) зі сполукою формули (XXI): сполука формули (XXI) може першою вступати в реакцію з реагентом (M) і після цього додають реагент (M-A); або сполука формули (XXI) може першою вступати в реакцію з реагентом (M-A) і після цього додають реагент (M); або сполука формули (XXI) може одночасно вступати в реакцію з реагентом (M) і з реагентом (M-A), цей варіант здійснення переважно придатний в тому випадку, коли реагент (M-A) і 8 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинник (M) є однаковими і представляють собою формамід, етилкарбамат або ацетамід; переважно формамід. Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXII) для одержання сполуки формули (XXI). Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXIII) для одержання сполуки формули (XXII). Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXIV) для одержання сполуки формули (XXIII). Крім того, об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXV) для одержання сполуки формули (XXIV). У порівнянні з рівнем техніки, спосіб згідно з даним винаходом пропонує декілька переваг: важливо зазначити, що весь вуглецевий скелет сполуки формули (XXI) утворений за декілька хімічних стадій, із застосуванням тільки недорогих реагентів. Немає потреби у захисних групах і внаслідок цього знижується загальна кількість застосовної сполуки, розмір партії у перерахунку на молярні кількості збільшується. Зокрема, не застосовують захисні групи тритилу або ацеталю і не потрібний захист імідазолів. Таким чином, зменшується кількість і об'єм необхідних реагентів, і немає необхідності в стадіях введення захисту або зняття захисту, кількість відходів знижується, на відміну від, наприклад, того, коли застосовують захисну групу тритилу або ацеталю. Спосіб забезпечує гарні виходи. Сполука формули (XXI) може бути легко очищена і одержана у вигляді сильно запашного аромату з чистотою аромату або чистотою високого аромату. Це є особливо важливим для виробів, призначених для застосування як аромату. Продукт відрізняється доволі особливим ароматом, у пошуках якого знаходиться парфумерна промисловість. Приклади Способи 1 13 1 H і C ЯМР спектри записували на приладах Varian VNMRS 500 (500 МГц для H і 125 МГц 13 для C) в CDCl3. Хімічні зсуви виражені в частинах на мільйон відносно ТМС і константи взаємодії (J) в герцах. ЕІ означає мас-спектри з іонізацією електронним ударом (70 eV), їх одержували на спектрометрі AMD-604. ЕСІ означає мас-спектри з іонізацією електророзпиленням. ТГФ перед застосуванням переганяють з натрій/бензофенон-кетилу; одержаний безводний ТГФ в наведеному нижче тексті позначений "сухий ТГФ". Приклад 1: 2-(2,3-Диметилфеніл)пропан-2-ол, сполука формули (XXIV), одержана за допомогою магнієорганічної проміжної сполуки 1-Бром-2,3-диметилбензол (сполука формули (XXV), причому Q означає Br; 8.43 г, 45.6 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (15 мл) і поміщали в краплинну лійку. Окремо Mg дріт (1.10 г, 45.3 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) поміщали в колбу, оснащену зазначеною вище краплинною лійкою, мішалкою і зворотним холодильником. Розчин 1-бром-2,3-диметилбензолу (1.0 мл) додавали через краплинну лійку і реакцію ініціювали шляхом додавання 1,2-диброметану (3 краплі), і після цього додавали залишок розчину 1-бром-2,3-диметилбензолу. Вміст краплинної лійки додавали з такою швидкістю, щоб підтримати легке нагрівання в колбі зі зворотним холодильником. Після завершення додавання, суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 год. і після цього охолоджували до 0 °C. Розчин сухого ацетону (4.2 мл, 58 ммоль) додавали по краплях в сухий ТГФ (15 мл) і суміш збовтували при температурі між 0 і 20 °C протягом 3 год. Суміш виливали в насичений NH4Cl водний розчин (100 мл), екстрагований гексаном (5 раз за допомогою 50 мл кожний), висушений за допомогою Na 2SO4 і випарювали під зниженим тиском. Головний продукт виділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з гексан: етилацетатом як елюент (об./об. від 15:1 к 10:1 градієнт), щоб одержати 3.50 г (47 %) зазначеної у заголовку сполуки. 1 H ЯМР: 1.68 (s, 6H), 1.70 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.03 до 7.10 (m, 2H), 7.29 до 7.32 (m, 1H). 13 C ЯМР: 17.72, 21.08, 31.24, 73.71, 123.11, 125.02, 129.02, 135.09, 138.69, 145.47. МС (ЕІ): 164 (12), 149 (35), 146 (100), 131, 116, 105, 91. Приклад 2: 2-(2,3-Диметилфеніл)пропан-2-ол, сполука формули (XXIV), одержана за допомогою літійорганічної проміжної сполуки 1-Бром-2,3-диметилбензол (сполука формули (XXV), причому Q означає Br; 4.25 г, 23.0 ммоль) розчиняли в сухому ТГФ (20 мл) в колбі, оснащеній термометром і магнітною мішалкою. 9 UA 110746 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суміш охолоджували до –78 °C. За допомогою спринцівки додавали по краплях н-бутиллітій (1.6 M в гексані, 17.5 мл, 28.0 ммоль), утримуючи температуру нижче –70 °C. Коли додавання було завершеним, суміш підтримували при –78 °C і при цій температурі перемішували протягом 1 год. Після цього додавали розчин сухого ацетону (1.85 мл, 25.2 ммоль) в сухий ТГФ (5 мл) при – 78 °C. Суміш перемішували при –78 °C протягом 30 хв., охолоджувану ванну видаляли, і суміш залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш виливали в насичений водний розчин NH4Cl (100 мл), екстрагований гексаном (4 раз за допомогою 50 мл кожний), висушували над Na2SO4, і очищували за допомогою колонкової хроматографії з застосуванням гексан: етилацетату як елюент (об./об. 32:1) з одержанням 3.45 г (91 %) зазначеної у заголовку сполуки. Виміряні спектри ЯМР були однаковими зі спектрами, записаними в прикладі 1. Приклад 3: 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, сполука формули (XXIII) 2-(2,3-Диметилфеніл)пропан-2-ол, сполука формули (XXIV), одержана відповідно до або прикладу 1, або прикладу 2, (1.10 г, 6.70 ммоль), розчиняли в бензолі (20 мл), і додавали моногідрат п-толуолсульфонової кислоти (35 мг, 0.18 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 год. Додавали силікагель (200 мг), перемішування продовжували протягом прибл. 16 годин, і після цього реакційну суміш кип'ятили в колбі зі зворотним холодильником протягом 30 хв. Після охолодження до кімнатної температури, суміш відфільтровували, промивали водним розчином K2CO3, висушували звичайним способом, і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати 0.90 г (92 %) зазначеної у заголовку сполуки. 1 H ЯМР: 2.02 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 4.82 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.05 (m, 2H). Приклад 4: 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполука формули (XXII) Буфер одержували за допомогою розчинення K2CO3 (20.7 г) і EDTA-Na2 (11.5 мг) у воді (100 мл). 1,2-Диметил-3-(2-пропенил)бензол, сполуку формули (XXIII), одержану згідно з прикладом 3 (0.90 г, 6.16 ммоль), розчиняли в суміші з дихлорметану і ацетонітрилу (об./об. 1:1, 60 мл), і додавали буфер, одержаний як описано вище (9.3 мл). К одержаної суміші додавали спочатку 1,1,1-трифторацетон (60 мкл) і після цього пероксид водню (30 % у воді, 6.2 мл, 60.7 ммоль), і суміш збовтували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розводили з водою (100 мл), органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 рази за допомогою 50 мл кожний). Об'єднані органічні фази висушували над Na 2SO4, концентрували під зниженим тиском, і залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії із застосуванням гексан: етилацетату як елюент (об./об. 32:1) з одержанням 851 мг (85 %) зазначеної у заголовку сполуки. 1 H ЯМР: 1.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 (br d, J=5.4, 1H), 2.98 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 1H). МС (ЕІ): 162, 147, 133, 117 (100). Приклад 5: 2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь, сполука формули (XXI) 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполуку формули (XXII), одержану згідно з прикладом 4 (0.84 г, 5.18 ммоль), розчиняли в сухому дихлорметані (50 мл) і при кімнатній температурі додавали порошкоподібний гідрат Cu(BF4)2 (318 мг). Через 2 год. при кімнатній температурі суміш промивали водою, висушували над Na2SO4 і концентрували під зниженим тиском, щоб одержати 0.84 г (100 %) зазначеного в заголовку продукту. 1 H ЯМР: 1.40 (d, J=7.1 Гц, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.89 (qd, J=7.1, 1.0 Гц, 1H), від 6.89 до 6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.67 (d, J=1.0 Гц, 1H). Приклад 6: Медетомідин, сполука формули (XX) 2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь, сполука формули (XXI), одержану згідно з прикладом 5 (2.43 г, 15.0 ммоль) і п-толуолсульфонілметил ізоціанід (2.73 г, 14.0 ммоль) змішували з EtOH (30 мл). До збовтаної суспензії додавали порошкоподібний NaCN (73 мг, 1.5 ммоль). Суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі, і після цього випарювали під зниженим тиском до сухості. Залишок поміщали в ампулу і обробляли за допомогою MeOH, насиченого за допомогою NH3 (50 мл). Ампулу нагрівали до 110 °C в олійній ванні протягом трьох днів. Цей експеримент повторювали ще раз (2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь: 3.24 г, 20.0 ммоль; п-толуолсульфонілметил ізоціанід: 3.90 г, 20.0 ммоль). Обидві реакційні суміші об'єднували, випарювали до сухості, розчиняли в дихлорметані (150 мл) і промивали за допомогою 10 % (мас./мас.) водного Na2CO3 (200 мл) і після цього водою (200 мл), висушували звичайним способом, випарювали під зниженим тиском і очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з застосуванням дихлорметан: метанолу як елюент (об./об.15:1 до 10:1 градієнт), щоб одержати 3.0 г (44 %) медетомідину у вигляді в'язкої 10 UA 110746 C2 5 олії. Медетомідин кристалізували з толуол: циклогексану, і після цього перекристалізовували з водного етанолу. 1 H ЯМР: 1.56 (d, J=7.2 Гц, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.93(dd, J=6.6, 2.2 Гц, 1H), 6.99 до 7.05 (m, 2H), 7.30 (d, J=1.1 Гц, 1H), 9.84 (шир. s, 1H). 13 C ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23. + МС (ЕСІ): 201[M+H] ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Спосіб одержання сполуки формули (XXI) CH3 CH3 O CH3 H 15 , (XXI) де спосіб включає стадію (N); стадія (N) включає реакцію (N-реак); реакція (N-реак) являє собою реакцію сполуки формули (XXII) з каталізатором (N-кат); O 20 25 30 35 40 CH3 CH3 CH3 , (XXII) каталізатор (N-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, НСl, HBr, H2SO4, HNO3, Н3РО4, НСlO4, ВСl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3THF, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4алкіл)3, SnCl4, ТіСl4,Ті(О-C1-4алкіл)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотної неорганічної твердої речовини, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого неорганічною кислотою і їх сумішей. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що каталізатор (N-кат) вибирають із групи, що складається з оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, n-толуолсульфонової кислоти, НСl, НВr, H2SO4, Н3РО4, ВСl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосилікатів, кислотних іонообмінних смол, вуглецю, обробленого за допомогою НСl, H2SO4 або HNO3 і їх сумішей. 3. Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що реакцію (N-реак) проводять у розчиннику (Nрозч); розчинник (N-розч) вибирають із групи, що складається з води, трет-бутанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, діоксану, 1,2-диметоксіетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, бензолу, хлорбензолу, гексану, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти і їх сумішей. 4. Спосіб за будь-яким з пп. від 1 до 3, який відрізняється тим, що сполуку формули (XXII) одержують на стадії (О) або в дві стадії, де дві стадії являють собою стадію (O1) і стадію (O2); стадія (О) включає реакцію (О-реак); реакція (О-реак) являє собою реакцію сполуки формули (XXIII) з реагентом (О-реаг) CH3 H2 C CH3 CH3 , (XXIII) реагент (О-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, трифторпероцтової кислоти, пербензойної кислоти, 3-хлорпербензойної кислоти, моноперфталевої кислоти, диметилдіоксирану, трет-бутилгідропероксиду, пероксиду дибензоїлу, гідропероксиду кумену, 11 UA 110746 C2 5 10 15 кисню, повітря, гіпохлориту натрію, KHSO5, Na2O2, водного Н2О2, Н2О2, розчиненого в оцтовій кислоті, Н2О2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті, та їх сумішей; стадія (O1) включає реакцію (O1-реак); реакція (О1-реак) являє собою реакцію сполуки формули (XXIII) з водою і зі сполукою (O1-спол); сполуку (O1-спол) вибирають із групи, що складається з брому, N-бромсукциніміду, хлору, Nхлорсукциніміду, йоду, N-йодсукциніміду, ІВr, ВrСl та їх сумішей; стадія (O2) включає реакцію (O2-реак); реакція (O2-реак) являє собою реакцію продукту взаємодії з реакції (O1-реак) з основою (O2основу); основу (О2-основу) вибирають із групи, що складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію та їх сумішей. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що реагент (О-реаг) вибирають із групи, що складається з пероцтової кислоти, трет-бутилгідропероксиду, кисню, повітря, гіпохлориту натрію, водного Н2О2, Н2О2, розчиненого в оцтовій кислоті, Н2О2, розчиненого в трифтороцтовій кислоті, та їх сумішей. 6. Спосіб за п. 4 або 5, який відрізняється тим, що сполуку формули (XXIII) одержують на стадії (Р); стадія (Р) включає реакцію (Р-реак); в реакції (Р-реак) сполуку формули (XXIV) піддають впливу температури (Р-темп) HO CH3 CH3 CH3 H3 C 20 25 , (XXIV) де температура (Р-темп) складає від 0 до 300 °C. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що сполуку формули (XXIV) одержують в три стадії, де три стадії являють собою стадію (Q1), стадію (Q2) і стадію (Q3); стадія (Q1) включає реакцію (Q1-реак) за допомогою реакції сполуки формули (XXV) з реагентом (Q1-реаг) CH3 Q 30 35 40 CH3 , (XXV) Q означає Br, Сl, або І; реагент (Q1-реаг) вибирають із групи, що складається з літію, магнію, алюмінію, цинку, кальцію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, бутиллітію, втор-бутиллітію та їх сумішей; стадія (Q2) включає реакцію (Q2-реак); реакція (Q2-реак) являє собою реакцію реакційного продукту з реакції (Q1-реак) з ацетоном; стадія (Q3) включає реакцію (Q3-реак); реакція (Q3-реак) являє собою реакцію реакційного продукту з реакції (Q2-реак) з реагентом (Q3-реаг); реагент (Q3-реаг) вибирають із групи, що складається з води, метанолу, етанолу, щавлевої кислоти, лимонної кислоти, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей. 8. Застосування сполуки формули (XXI) як аромату, зі сполукою формули (XXI), як визначено в п. 1. 9. Застосування сполуки формули (XXI) для одержання медетомідину, зі сполукою формули (XXI), як визначено в п. 1. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 12