Спосіб одержання циталопраму (варіанти), s-циталопраму, проміжні кетони та спосіб одержання рацемічних сполук

1. Спосіб одержання циталопраму, згідно з яким здійснюють реакцію сполуки формули IV

, IV

де R являє собою ацил, з 3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з 3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням циталопраму формули I

, I

який виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули IV одержують окисненням відповідної сполуки формули V

, V

де R являє собою ацил.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що сполуку формули V одержують захистом гідроксиметилспиртової групи (4-ціано-2-гідроксиметилфеніл)(4-фторфеніл)метанолу формули VI

 VI.

4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули IV одержують окисним розщепленням відповідної сполуки формули VII

, VII

де R являє собою ацил.

5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що окисне розщеплення сполуки формули VII здійснюють окисненням, переважно за допомогою MnO4-(перманганатів) або озону, RuCl3, OsO4.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 4-5, який відрізняється тим, що проміжний алкен формули VII одержують захистом і дегідратацією відповідної сполуки формули III

, III

де сполука формули III є R-енантіомер.

7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули IV одержують реакцією 5-ціанофталіду з 4-фторфенілмагнійгалогенідом, переважно з 4-фторфенілмагнійбромідом, з наступною реакцією зі сполукою R-X з одержанням кетону формули IV, де R являє собою ацил, а Х являє собою групу, що відходить, причому переважно сполука R-X являє собою ацилхлорид, переважно півалоїлхлорид або 3,5-диметоксибензоїлхлорид.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що R являє собою півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.

9. Спосіб одержання рацемічної сполуки формули III, згідно з яким

а) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули IV

, IV

де R являє собою ацил, та

b) проводять взаємодію одержаної сполуки формули VIII

 VIII

з 3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з
3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули III

 III.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що R є півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.

11. Кетони загальної формули IV

, IV

де R являє собою C1-6алкіл, ацил, C1-6алкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.

12. Спосіб одержання S-циталопраму, згідно з яким

a) здійснюють захист R-енантіомера сполуки формули III

 III

з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули VII

, VII

де R являє собою C1-6алкіл, ацил, C1-6алкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл,

b) здійснюють окисне розщеплення сполуки формули VII з утворенням сполуки формули ІV

, IV

де R є таким, як визначено вище,

c) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули IV та проводять взаємодію одержаної сполуки формули VIII

 VIII

з 3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з
3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули III

 III

з наступним

d) розділенням R- та S-енантіомерів сполуки формули ІІІ,

e) замиканням кільця S-енантіомера сполуки формули ІІІ та виділенням S-циталопраму або його солі.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що R-енантіомер сполуки формули ІІІ, одержаний на етапі d), перетворюють на сполуку формули ІV шляхом здійснення:

f) захисту R-енантіомера сполуки формули III з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули VII

, VII

де R є таким, як визначено в п. 12,

g) окисного розщеплення сполуки формули VII з утворенням сполуки формули IV, і після цього необов'язково повторюють етапи c) - g) скільки бажано.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що окисне розщеплення сполуки формули VII здійснюють окисненням за допомогою MnO4- (перманганатів), озону, RuCl3 або OsO4.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що R є ацил, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.

16. Спосіб одержання циталопраму, згідно з яким

a) здійснюють захист R-енантіомера сполуки формули III

 III

з наступною дегідратацією з утворенням сполуки формули VII

, VII

де R є C1-6алкіл, ацил, C1-6алкілсульфоніл або арилсульфоніл, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл,

b) проводять окисне розщеплення сполуки формули VII з утворенням сполуки формули ІV

,IV

де R є таким, як визначено вище,

c) здійснюють зняття захисної групи в сполуці формули IV та проводять взаємодію одержаної сполуки формули VIII

 VIII

з 3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійгалогенідом, переважно з
3-(N,N-диметиламіно)пропілмагнійхлоридом, з одержанням рацемічної сполуки формули III

 III

з наступним замиканням кільця рацемічної сполуки формули ІІІ та виділенням рацемічного циталопраму або його солі.

17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що R є ацил, переважно півалоїл, ацетил або необов'язково заміщений бензоїл.