Водний офтальмологічний розчин на основі циклоспорину a

Реферат: Винахід стосується водного офтальмологічного розчину, що містить як імуносупресивний засіб циклоспорин А, як перший полімер похідну целюлози, як другий полімер похідну полівінілу та полімер з ліпофільною функціональною групою як третій полімер. UA 115141 C2 (12) UA 115141 C2 UA 115141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Галузь техніки Даний винахід пропонує водний офтальмологічний розчин, що містить у якості діючого інгредієнту імуносупресивний засіб, такий як циклоспорин A. Вказаний розчин має токсикологічні та алергенні характеристики, які допустимі при лікуванні порушень, пов'язаних з поверхнею ока, що мають імунно-запальну основу, таких як сухість ока або втрата чутливості рогівки. Говорячи точніше, даний винахід стосується водного офтальмологічного розчину, в якому діючий інгредієнт, зокрема циклоспорин A, складений з трикомпонентної полімерної системи таким чином, що він може бути солюбілізований у терапевтично ефективній кількості та з відмінною стабільністю, навіть без будь-якого консерванту. Рівень техніки Синдром сухого ока, який також називають сухість ока або сухий кератокон'юнктивіт (KCS), являє собою стан, при якому слізні залози не виробляють достатню кількість сліз. В результаті це призводить до неприємного відчуття в оці, що супроводжується свербінням, різзю та/або відчуттям печіння. Сухість очей може бути результатом патології слізних залоз, запалення повік, запалення ока через алергію, рефракційної хірургії (зокрема, з застосуванням лазера), нестачі певних ліпідів у повсякденному харчовому раціоні, тривалого носіння контактних лінз, гормональних змін, автоімунного захворювання або побічних ефектів певних лікарських препаратів. Втрата чутливості рогівки може бути, наприклад, результатом ускладнень після хірургічного втручання, виразки або вірусної інфекції (вірусного кератиту) рогівки. При лікуванні сухості ока застосування штучних сліз, також відомих як змащувальні або зволожуючі очні краплі, забезпечує короткострокове місцеве полегшення, але не вирішує проблему з системної точки зору: вони не допомагають організму збільшити кількість або поліпшити якість сліз та являють собою лише тимчасовий замінний розчин. Штучні сльози низької або середньої в'язкості, як правило, одержують на основі полівінілових спиртів або похідних целюлози, тоді як сльози з більшою в'язкістю містять карбомери або гіалуронову кислоту. Більш перспективне лікування цих двох типів станів засноване на місцевому застосуванні циклоспорину A. Циклоспорин A, який зазвичай називають циклоспорин, являє собою ефективний імуносупресивний засіб, що застосовується, зокрема, при трансплантації органів та для запобігання гострого відторгнення алотрансплантатів. Здається, що всі сходяться на тому, що циклоспорин діє шляхом інгібування кальциневрину, фосфатази, залученої в транскрипцію гена інтерлейкіну 2, в нормі секретованого Tлімфоцитами. Крім того, циклоспорин A інгібує вироблення лімфокінів та вивільнення інтерлейкінів, що призводить до істотного зниження активності ефекторних Т-лімфоцитів. Іншими словами, циклоспорин A являє собою молекулу, яка може інгібувати або перешкоджати активності імунної системи. Циклоспорин A являє собою циклічний пептид з одинадцяти амінокислот, що синтезується мікроскопічним грибом Tolypocladium inflatum. Циклоспорин A характеризується формулою [R[[R*,R*-(E)]]-циклічний(L-аланіл-D-аланіл-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-лейцил-N-метил-L-валіл3-гідроксі-N, 4-диметил-L-2-аміно-6-октеноїл-L-α-аміно-бутирил-N-метилгліцил-N-метил-Lлейцил-L-валіл-N-метил-L-лейцил) (номер за CAS 59865-13-3) з наступною структурою: Циклоспорин 1 UA 115141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 . Складністю при практичному застосуванні циклоспорину A є те, що він лише дуже слабо розчинний у водних середовищах, близько 20-30 мкг/л при 25 °C, тобто 0,002-0,003 ваг. % (вага/об'єм). З іншого боку, ця молекула розчинна у спиртах (наприклад, етанолі або метанолі), ацетонітрилі, етилацетаті та оліях (наприклад, оливковій олії, маїсовій або рициновій олії). Така ж проблема з розчинністю виникає у випадку інших офтальмологічних імуносупресивних засобів, таких як такролімус (номер за CAS: 104987-11-3) або рапаміцин (номер за CAS: 53123-88-9). Було зроблено безліч спроб одержання складу очної примочки для лікування сухих очей та втрати чутливості рогівки, які мають прийнятну переносність при інстиляції та біодоступність циклоспорину A у тканинах-мішенях. Переносність вимірюють, виходячи з подразнення, викликаного очною примочкою в оці після інстиляції, наприклад, за допомогою шкали, розробленої Draize et al. (Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J. Pharmacol. and Exp. Therapeutics, 1944; 82: 377–390). Разом з тим, ефективність проникнення очної примочки відображає біодоступність циклоспорину A у різних тканинах, що має місце після інстиляції, тобто в кон'юнктиві (очного яблука та повіки) та рогівці. Беручи до уваги дуже низьку розчинність циклоспорину A у воді, розробки в галузі офтальмології були зосереджені на очних примочках у формі емульсій або водно-спиртових розчинів. Таким чином, циклоспорин A доступний у продажу в Сполучених Штатах у формі 0,05 % емульсії в касторовій олії. Цей продукт, реалізований у вигляді консерванту, що не містить TM однократних доз, під назвою Restasis , рекомендований для лікування сухого кератокон'юнктивіту. В Європі, та більш конкретно у Франції, введення циклоспорину A залежить в основному від госпітальних препаратів. Однак ці госпітальні препарати, у яких концентрація варіює від 0,05 до 2 % активної речовини в масляному середовищі (оливкова олія, рицинова олія або маїсова олія) та/або у присутності спирту, стабільні лише протягом кількох тижнів. При цьому в обох випадках, переносність при інстиляції не є придатною, що зменшує правильне додержання режиму лікування, і, внаслідок цього, його ефективність. Nourry et al. (Etude de la cytotoxicité de différents collyres à base de ciclosporine A buvable TM (Sandimmun ). J. Fr. Ophtalmol., 2006; 29, 3, 251-257) припустили, що допоміжні речовини (олія та/або спирт) цих очних примочок викликають побічні ефекти, такі як подразнення кон'юнктиви або гіперемія, токсичність відносно епітелію рогівки, свербіж або відчуття печіння. Ті ж автори порівняли переносність водно-спиртових та масляних (емульсійних) очних примочок та дійшли висновку, що масляні очні примочки викликають менше подразнень при інстиляції, ніж водноспиртові очні примочки. Це причина того, чому найновітніші розробки в області очних примочок, зокрема, на основі циклоспорину A, спрямовані на поліпшення ефективності масляних або емульсійних очних примочок, щоб збільшити їх переносність при інстиляції, при цьому в той самий час подолати проблеми розчинності. 2 UA 115141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Все ж існує очевидна потреба в розробці офтальмологічних розчинів на основі імуносупресорів, зокрема, із застосуванням циклоспорину A, з наступними характеристиками: - представлені у формі водних розчинів, - стабільні протягом тривалого часу, - добре переносяться оком після інстиляції, - гарне проникнення в рогівку, - містять відповідну дозу для лікування, зокрема, синдрому сухого ока та втрати чутливості рогівки. Опис винаходу У даному винаході, незважаючи на низьку розчинність офтальмологічних імуносупресорів, заявник розробив стабільний водний розчин, що необов'язково не містить консервантів, в якому концентрація циклоспорину A забезпечує те, що продукт є ефективним, а фармацевтичний склад гарантує дуже гарну переносність при інстиляції. Отже, згідно з першим варіантом здійснення даний винахід стосується водного офтальмологічного розчину, що містить імуносупресивний засіб, переважно циклоспорин A, та щонайменше три полімери. Внаслідок комбінованого застосування 3 розумно вибраних полімерів у воді може бути розчинена ефективна терапевтична кількість імуносупресору, переважно циклоспорину A, при цьому вказану композицію одержують з в'язкістю, придатною для місцевого очного застосування. Іншими словами, 3 полімери відіграють роль в солюбілізації та/або желатинізації та служать у якості солюбілізуючих засобів та/або желатинізуючих засобів, навіть спільно солюбілізуючих та/або спільно желатинізуючих засобів. Водний офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом, таким чином, містить в якості його діючої речовини слаборозчинний імуносупресивний засіб, переважно циклоспорин A. Тим не менш, можна застосовувати той самий принцип складання для інших місцевих очних імуносупресивних засобів, які тільки злегка розчинні у воді, таких як інші форми циклоспорину, такролімус (номер за CAS: 104987-11-3) або рапаміцин (номер за CAS: 53123-88-9). Концентрація діючої речовини в розчині, зокрема циклоспорину A, становить, відповідно, від 0,01 до 0,2 ваг. % розчину (вага до об'єму або вага/об'єм), переважно від 0,05 до 0,1 %. Ці значення являють собою ефективні терапевтичні кількості та вони порівнюються з граничними значеннями солюбілізації запропонованих систем складання. Згідно з переважним варіантом здійснення, зокрема для циклоспорину, концентрація більше або дорівнює 0,05 ваг. %, переважно більше 0,05 %, більш переважно більше або дорівнює 0,1 ваг. %, що відповідає солюбілізованій кількості, яка ніколи не досягається в разі водного розчину. Для імуносупресивних засобів, крім циклоспорину, особливо для тих, що мають більшу розчинність у воді, відношення ваги до об'єму в розчині згідно з даним винаходом може бути більше або дорівнювати 0,1 %, переважно більше або дорівнює 0,2 %, більш переважно більше або дорівнює 0,5 % або навіть 1 %. Слід зазначити, що розчин згідно з даним винаходом також може містити інші діючі речовини з тієї ж категорії (тобто імуносупресивні засоби) або з іншої категорії. З метою відповідності, вказана інша діюча речовина(и) також знаходиться в солюбілізованій формі. Згідно з переважним варіантом здійснення інша діюча речовина(и) не є кортикостероїдом. Композиція згідно з даним винаходом зазвичай представлена як водний розчин. За визначенням, водний розчин являє собою рідку фазу, що містить декілька хімічних речовин, з яких одна, тобто вода (H2O), являє собою головну речовину та діє як розчинник (або середовище) для другорядних речовин, що утворюють розчинені компоненти або "розчинені хімічні речовини". Переважно розчин згідно з даним винаходом не містить органічний розчинник, зокрема будь-який спирт, такий як етанол. У даному винаході, таким чином, циклоспорин розчинений в розчині та не знаходиться у вигляді міцел або в емульсії (у масляній фазі), як, наприклад, у відомому рівні техніки. Переважно розчин згідно з даним винаходом, отже, не містить масло, зокрема, будь-яке масло рослинного походження, таке як рицинова олія. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення розчин згідно з даним винаходом фактично не містить частинок, які, зокрема, визначаються за допомогою способу 2.9.19 в Європейській фармакопеї. Конкретно, розчин переважно не містить міцел. Згідно з даним винаходом цю солюбілізацію забезпечує трикомпонентна полімерна система. Водний офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом містить перший полімер, переважно вибраний з похідних целюлози, точніше кажучи, з ефірів целюлози. Хоча ці похідні відомі своїми желатинізуючими властивостями, заявник виявив, що вони забезпечують можливість попередньої солюбілізації імуносупресора, переважно циклоспорину A. Цей перший 3 UA 115141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 полімер, отже, може служити в якості спільного солюбілізатора/спільного желатинізуючого засобу. Переважно похідна целюлози вибрана з групи, що включає метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або їх солі. Більш переважно вона являє собою карбоксиметилцелюлозу натрію (Na). Концентрація цього першого полімеру, переважно похідної целюлози, відповідно, становить від 0,1 до 3 ваг. % розчину (вага до об'єму або вага/об'єм), переважно від 0,5 до 1,5 % та переважно дорівнює 0,8 %. Згідно з переважним варіантом здійснення імуносупресивний засіб, переважно циклоспорин A, попередньо солюбілізують на першому етапі в присутності цього першого полімеру у воді. В результаті цього першого етапу одержують суспензію, яку потім змішують з двома іншими полімерами розчину. Водний офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом містить другий полімер, переважно полівініловий полімер, більш переважно полівініловий спирт. Полівініловий спирт (номер за CAS 9002-89-5) відомий своїми желатинізуючими властивостями, тому його застосовують у якості желатинізуючого засобу. Примітно, що ця похідна полівінілу приймає помітну участь у спільній солюбілізації циклоспорину A, ймовірно, через застосування його гідроксильних груп. Інша похідна полівінілу, яку можна застосовувати, являє собою полівінілпіролідон або повідон (PVP) (номер за CAS 9003-39-8). Концентрація другого полімеру, переважно похідної полівінілу, відповідно, становить від 0,25 до 3 ваг. % розчину (вага до об'єму або вага/об'єм), переважно дорівнює 0,5 %. Причому ці 2 категорії полімерів вибрані з сімейства допоміжних речовин, широко застосовуваних для складання очних примочок, призначених для лікування сухості ока. Таким TM чином, тоді як для лікування за допомогою Restasis рекомендується супутнє застосування штучних сліз, офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом діє як продукт "2 в 1". Водний офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом зазвичай містить третій полімер, що відіграє роль головного солюбілізуючого засобу, переважно неіонний полімер. Переважно він являє собою полімер з ліпофільною функціональною групою, такою як макроголгліцерину гідроксистеарат. Макроголгліцерину гідроксистеарат являє собою неіонний солюбілізуючий засіб, що підходить для спільної солюбілізації, наприклад, циклоспорину A, зокрема, завдяки його неполярній частині. Ці полімери складаються з молекули жирної кислоти з C18, омега-9 гідроксильованої рицинолевої кислоти або (R)-(+)-12-гідроксі-9Z-октадеценової кислоти (неполярна частина), та 35 молекул поліетиленгліколю H-(O-CH=CH)n-OH, з варійованими довжинами вуглецевого ланцюга (C7, C25, C40 або C60), що визначають класи 7, 25, 40 або 60. Ще більш переважно третій полімер являє собою макроголгліцерину гідроксистеарат 40, який також називають PEG-40 гідрогенізована рицинова олія, його номер за CAS 61788-85-0. Концентрація третього полімеру, переважно макроголгліцерину гідроксистеарату, відповідно, становить від 0,5 до 20 ваг. % розчину (вага до об'єму або вага/об'єм), переважно від 5 до 15 % та більш переважно дорівнює 10 %. Таким чином він являє собою головний полімер трикомпонентної системи. Переважно розчин згідно з даним винаходом не містить циклодекстрин. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення він не містить речовину, що сприяє проникненню, таку як BAK або DMSO, що, як відомо, допомагають солюбілізації діючих речовин та дестабілізують мембрану клітин, що складають епітелій рогівки. Переважно комбінування цих трьох полімерів забезпечує розчин згідно з даним винаходом з в'язкістю, придатною для потрібного місцевого офтальмологічного застосування. Таким чином, відносна в'язкість розчину згідно з даним винаходом менше або дорівнює 50 мПа•с (сП), переважно від 5 до 50 мПа•с та більш переважно від 5 до 15 мПа•с при вимірюванні за допомогою ротаційного віскозиметра Брукфільда RVDV III при 25 °C. По суті, ця в'язкість переважно близька до в'язкості людських сліз, оцінюваної як приблизно 6,5 мПа•с при 20 °C, та має градієнт швидкості близький до нуля. Таким чином, застосування розчину згідно з даним винаходом не викликає відчуття дискомфорту або подразнення. Насправді було визначено, що легке видалення, що не викликає неприємних відчуттів, можливо тільки у випадку, коли в'язкість суміші офтальмологічного розчину/сліз нижче 50 мПа•с. Водний офтальмологічний розчин, природно, додатково може містити добавку, вибрану з групи неіонних засобів ізотонічності, антиоксидантних засобів та/або буферних систем. 4 UA 115141 C2 5 Розчин згідно з даним винаходом переважно має нейтральний pH, переважно від 6,5 до 7. Переважно він являє собою ізотонічний склад, має осмолярність переважно від 290 до 350 мосмоль/кг. У конкретному варіанті здійснення розчин згідно з даним винаходом складається з інгредієнтів, наведених нижче в таблиці, переважно згідно з показаним відсотковим складом: Продукт Циклоспорин A Макроголгліцерину гідроксистеарат 40 Карбоксиметил-целюлоза натрію NaH2PO4·H2O Na2HPO4·2H2O PVA Вода 10 15 20 25 30 35 40 45 Функція Активний продукт Спільно солюбілізуючий засіб/спільно желатинізуючий засіб Спільно солюбілізуючий засіб/спільно желатинізуючий засіб Буфер Буфер Спільно солюбілізуючий засіб/спільно желатинізуючий засіб Відсотковий склад (г/100 г) 0,01–0,10 г 10,0 г 0,80 г 0,520 г 0,652 г 0,50 г qs 100 г Як зазначено у заявці та переважно, розчин згідно з даним винаходом не містить протимікробний консервант, зокрема, не містить консервант ряду четвертинного амонію, такий як, наприклад, хлорид бензалконію (BAK). У даному винаході "протимікробний консервант" або "протимікробний" означає консервувальний засіб з протимікробними властивостями, тобто сполуку, здатну гарантувати захист від можливого забруднення мікроорганізмами офтальмологічного розчину. Зазвичай у якості консервантів застосовують сполуки ряду четвертинного амонію, зокрема хлорид бензалконію (BAK) або поліквад, можливо зв'язані з EDTA (наприклад, едетатом динатрію). Інші можливі консерванти включають без обмежень: - консерванти на основі гуанідину (PHMB, хлоргексидин, …); - бензиловий спирт; - парабени (метил, пропіл, …); - консерванти на основі ртуті, такі як тіомерсал; - хлорбутанол; - хлориди бензетонія; - консерванти окислювального типу (Purite, …); -… Склад за даним винаходом може поставлятися у якості однодозових (містять одну дозу) або ® ® багатодозових флаконів, таких як Abak , Comod або еквівалентних, щоб забезпечити можливість подачі офтальмологічного розчину без консервантів протягом декількох днів. Отже, даний винахід також стосується однодозового (містить одну дозу) або багатодозового флакона, що містить раніше описаний офтальмологічний розчин, наприклад, зробленого з LDPE, переважно, з якістю, відповідної EP, що не містить добавок. На додаток, розчин згідно з даним винаходом стабільний щонайменше протягом 24 місяців або щонайменше протягом 36 місяців при температурі навколишнього середовища (25 °C30 °C). Даний винахід також стосується застосування даного розчину при лікуванні порушень, пов'язаних з поверхнею ока, які мають імуно-запальну основу. В офтальмології людини даний розчин особливо підходить для лікування синдрому сухого ока та/або втрати чутливості рогівки. Ознаки, пов'язані з втратою чутливості рогівки, наприклад, пов'язані з: - операцією, що негативно впливає на рогівку; - вірусною інфекцією (наприклад, вірусами герпесу HSV-I, HSV-II або VZV); - кераторефракційною хірургією або проникаючою кератопластикою; - пацієнтом, у якого проводять радіальну кератотомію; - фотореактивною кератотомією; - операцією LASIK (лазерною кератопластикою in situ), зокрема EPI-LASIK (епітеліальний LASIK) або LASEK (лазерний субепітеліальний кератомілез). Крім того, розчин згідно з даним винаходом можна застосовувати у ветеринарній медицині, зокрема, у наступних випадках: - сухий кератокон'юнктивіт у собак; 5 UA 115141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - проблеми неоваскуляризації рогівки, пігментації рогівки та клітинної інфільтрації при хронічному поверхневому кератиті у собак (CSK собак), кішок та коней; - лімфоплазмоцитарна інфільтрація мигальної перетинки у собак; - еозинофільний кератит у кішок та коней; - точковий кератит у собак (такс і т.д.) та коней; - кератоувеїт, ендотеліт, визначені уповільнені виразки та періодичні припливи крові у коней; - у комбінації, при лікуванні запальних реакцій імунного походження у собак, кішок та коней; - при профілактиці відторгнення трансплантатів рогівки у собак, кішок та коней. По суті, розчин згідно з даним винаходом вводять людям або тваринам за допомогою місцевого шляху введення у формі однієї або декількох крапель на день в кожне око. В іншому варіанті здійснення та, зокрема, щодо застосування похідної целюлози, даний винахід стосується способу одержання розчину згідно з даним винаходом, що включає наступні етапи: - попередня солюбілізація імуномоделюючого засобу, переважно циклоспорину A, в присутності щонайменше частини першого полімеру (переважно 25 ваг. %), переважно похідної целюлози, в присутності води та переважно при помішуванні; - змішування частини, що залишилася, якщо така є, першого полімеру (переважно, 75 ваг. %), переважно похідної целюлози, з двома іншими полімерами, водою та необов'язково буферними системами та засобами ізотонічності, переважно при помішуванні та/або нагріванні, наприклад, до температури 60 °C; - змішування продуктів, одержаних на попередніх етапах, переважно при помішуванні та/або нагріванні, наприклад, до температури 60 °C. Наприкінці вказаного способу вказаний розчин можна стерилізувати нагріванням, переважно за допомогою автоклаву, зважаючи на його збереження та застосування в офтальмології. Як очевидно з заявки, водний офтальмологічний розчин згідно з даним винаходом має кілька оригінальних ознак та переваг: - він стабільний протягом тривалого часу; - він краще переноситься при інстиляції, ніж масляна емульсія та/або водно-спиртовий розчин; - він добре проникає в рогівку, не накопичуючись в кон'юнктиві або не переходячи в водянисту вологу або у кров; - він містить дозу циклоспорину A, що підходить для лікування порушень, пов'язаних з поверхнею ока, з запально-імунною основою, таких як сухість ока та/або втрата чутливості рогівки. Приклади варіантів здійснення Даний винахід та переваги, що випливають з нього, краще проілюструвати за допомогою наступних невичерпних прикладів, наведених для ознайомлювальних цілей, підкріплених доданими фігурами, на яких: фігура 1 зображує очне проникнення в динаміці за часом в кон'юнктиву (A) та рогівку (B) циклоспорину A при трьох концентраціях (0,01, 0,05 та 0,1 %, відповідно); фігура 2 зображує фармакокінетичний профіль у кон'юнктиві (Cj) та рогівці (Co) розчину згідно з даним винаходом, що містить 0,1 % циклоспорину A, після повторних інстиляцій (3 дози ої на день протягом 9 днів (мультидоза) та аналізу 28 дози в день 10). I- Одержання розчину 0,1 % (вага/вага) циклоспорину A (партія 100 кг) I-1/ Одержання частини A: 200 г порошку карбоксиметилцелюлози натрію (перший полімер; 25 % кінцевої кількості) змішували з 100 г порошку циклоспорину A (діюча речовина, з якістю, що відповідає статті Європейської фармакопеї), потім додавали 3 літри води. Змішували при помішуванні протягом години. Циклоспорин A знаходиться у формі дрібнодисперсного порошку, токсичного для оператора. Цей перший етап попередньої солюбілізації дає молочно-білу суспензію циклоспорину A, набагато більш безпечну для оператора. I-2/ Одержання частини B: 500 г полівінілового спирту (або PVA, другий полімер) додавали до приблизно 65 літрів холодної води (75 % кінцевого об'єму води). Їх змішували при помішуванні, поступово підвищуючи температуру до 60 °C. Коли розчинився PVA (після щонайменше 30 хвилин при 300 об./хв.), додавали 10 кг макроголгліцерину гідроксистеарату 40 (або PEG-40 гідрогенізована рицинова олія, третій полімер). Розчин змішували при помішуванні протягом приблизно 20 хвилин при 60 °C. 6 UA 115141 C2 5 10 15 Потім вводили буфери (NaH2PO4•H2O та Na2HPO4•2H2O) та розчин змішували при помішуванні протягом 20 хвилин при 60 °C. При тих самих умовах (приблизно 20 хвилин при 60 °C) поступово додавали 600 г карбоксиметилцелюлози натрію (перший полімер; 75 % кінцевої кількості). I:-3/ Одержання кінцевого розчину: Частину A додавали до частини B. Після гомогенізації, кінцевий об'єм доповнювали водою та змішували протягом 10 хвилин при 60 °C. Одержаний таким чином водний офтальмологічний розчин стерилізували при 121 °C протягом 20 хвилин при помішуванні. Його можна фасувати без будь-якого консерванту, зокрема, протимікробного консерванту, або у флакони з LDPE (поліетилен низької щільності) одноразового застосування, або в багатодозові флакони ABAK або COMOD або іншого типу. Слід зазначити, що час одержання стерильного водного офтальмологічного розчину згідно з даним винаходом помітно скорочено (максимум 8 годин) у порівнянні з протоколами з відомого рівня техніки, зокрема, документа WO 2009/099467, в якому щонайменше один з етапів змішування відбувається протягом ночі. Даний спосіб виробництва забезпечує можливість традиційного підходу для промислового виробництва стерильних офтальмологічних продуктів без тривалого зупинення промислового обладнання, фактору ризику з точки зору росту мікроорганізмів. I-4/ Композиція одержаного розчину: 20 Продукт Циклоспорин A Макроголгліцерину гідроксистеарат 40 Карбоксиметилцелюлоза натрію NaH2PO4·H2O Na2HPO4·2H2O PVA Вода Функція Діюча речовина Відсотковий склад (г/100 г або %) 0,10 Солюбілізуючий засіб Спільно солюбілізуючий засіб/желатинізуючий засіб Буфер Буфер Желатинізуючий засіб Середовище 10,0 0,80 0,520 0,652 0,50 qs 100 Слід відзначити, що той самий протокол можна застосовувати для одержання розчину з концентрацією циклоспорину A від 0,01 до 0,1 % (вага/об'єм), наприклад, з розрахунку 0,05 %. I-5/ Характеристики одержаного розчину: 25 Тести Зовнішній вигляд pH Осмолярність (мосмоль/кг) Опалесценція (NTU) Забарвлення (метод 2.2.2 за Євр. Фарм.: говориться, що розчин є безбарвним, якщо він має зовнішній вигляд води або розчинника, або якщо він не більш забарвлений, ніж контрольний розчин B9) Частинки (метод 2.9.19 Євр. Фарм.) Частинки >= 10 мкм Частинки >= 25 мкм В'язкість (мПа•с) Концентрація діючої речовини (г/100 мл) 30 Описи Злегка опалесцентний безбарвний розчин 6,79 303 3,65