Спосіб отримання похідних імідазола або його фармацевтично прийнятих солей

(S1)S S ° 7 IL233/92//A 61 К 31/415 (С 0 ~ Г 233/92, 233:00) 7~> ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР I (21) 4203085/04 (22) 10.07.87 (31) 884920э 050341 (32) 11.07.86, 22.05.87 (33) US (46) 2 3 . 1 1 . 9 1 » Бюл. Ъг 43 (71) Е.И.Дюпон Де Немур Эчд Компани (US) (72) Дэйвид Джон Кэрини, Джон Дхонэс Витотэс Даккиэ (US) (53) 54b.781.07 (088.8) (56) Патент СССР * 9 9 9 % Ь , r кл. С 07 1) 233/Ь8, опублик0 23 0 02 0 83 о (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА Ш М ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается- гетероциклических веществ, в частности получения производных имидазола общей й—льії Й-=СК6 ~NK-CH= ( R r , Kg) =(j] [ где К , , R< - а) -4-;С(0)-0Н; -CF 3 , в) -3-C=N-N=N-NK, б) -4-NH-S г) -4-X-C=CF-CF=CK-CF==C-C(0)-0H, д) R y - водород, С Ь 6 —алкил; С3 6 - ц - а л к и л ; R^ - С г ., 0 -алкил; С^. 6 ~алкенил, Сд.д-М"* алкил; S~(CH^)m-K5-; бензил или з а м е щенный С^ф—алкокси—бензил; R^HjKj • СІ, Br, 1 , C F 3 , NO 2 s СЩ R 8 =H, CNS фенил-С^_ 6 -алкил; -(СНр^-ккидапол-1ил, - ( С Н 2 ) т ~ 1 Э 2,3-триазолил; * ~ ( C h 2 ) m тетразолилї —(СН^)^—0К^^ ~(СН^) П - 0 CH=CH-CRRH-OH^ -CH=CH-C(O)? NH-OR л -C«N-N=N-NH; -СИ ? - C=-N-N-N-C(О)-NH~C=N-N=N-NH; S(O) 1 -CF 3 ; Г~ -С(О)-NK-NH~ з ) -4-NII -C(0)-N-(CH £ ) 3 -CH-C(0)-OH, С(О)-СН-(СН2)4.-"СНК,3,и) -|t-C(O)-NHЛ 5 g g g м) -4-Х-нафтил—орто- R,3; к) ~4-с б н 2 .к г к 3 к і9 , о) -4-х-с 6 н 4 4 орто-CgМ^-орто-С(О)ОН; п) -4-Х»С-С/С(О)ОН/-СН=СН-Ч); р) -V-C(0)~NHС Н]-СН 1 -С е Н 5 ; с) -^С ц^алккл; С(_4~алкокси; С^^-яцилокси; С(О)ОН; R^ - H,F,C1; K+ - C ( ) ) 1 -C=N-N=C(CF3)-NH; їЛ ї -4-N-C(O)-C=C/-C(O)/-CH=CH-CK=CM, е) -4-Ш-С(0)-СК=СК-С(0)-0Н, ж) 3 -CKj,-NH-C(O)^ ^ 2 г п C%F; R^ CH 2 -0-C(0)-K( 4 ; R to С^^-алкил; ,П^ф-перфторалкил; 1—адамантил, 1-ьафтил, 1-(1-нафтил)этил; R^ - Н, Ц.^-алкил, феніш, бензил, - H, СН 3 , бензил; R i a -C(O)-OR ( 4 ; ) ( ) - C H 3 ; CN, 14 — In - ! l f1 » M'4 — алкил; R ^ - H, С^^-алкил; ORj^ К Л 7~ Н, С(_4_-алкил; С 3 . 6 -іг-алкил, ф е нил, бензил; Кдз и К 1 9 (независимы) - И , С ( ^—алкил, бензил, сС**метилбенчил или О ^ ? X - простая с в я з ь , кислород, сера; -C(O)-NRj r ; - N R 2 f C ( O ) - ; =С=0; -ОСН^-; -СН=СК-; ш = 1 - 2 , п=1-3, или их фармацевтически приемлемых солей 9 которые иигибируют действие гормона ангиотенсина II, что может быть использовано в медицине для лечения гипертонии, вызываемой этим •гормоном. Цель - создание новых, б о лее активных соединений указанного 1694062 к л а с с а . Синтез ведут из ичидазола разующихся веществ в необходимые замещенные имидазола с помощью обработф-лы: N--Cb 6-mt-CU=(K7,Ka)=4:H, где ки нужным реагентом в соответствующих К» и выше, устойчивого в ус условияхо Новые вещества оказывают ловиях реакции, и бен-зильным п р о и з ингибирукщее влияние на повышение водным ф-лы: С б Н 2 К, К^К^-СН^-Х^, где кровяного давления при дозе 10 мг/кг, *Ц-3~ см, выше, Х 2Н), 0,9 (т в =7 Г ц ) . ЗН, J=7 Г ц ) . Вычислено, С 5 4 , 6 3 ; Н 5,1b, В масс-спектре М =312/314. N 11,94 Молекулярная масса для C^H^ClN^: вычислено 312, 1139, найдено 312,112b, Найдено, %: С 54 Э 52 В Н 5,05, Приведенные ниже промежуточные N 12,21. соединения получают или могут быть B. Метиловый эфир 2~бутил-4~хлор— получены в соответствии с методикой 1—(4—нитробензил)имидазол—5—уксусной В с использованием в качестве исходкислоты. ных соединений соответствующим обраСмешивают 2—бутил—4—хлор-1!—(4— зом замещенного имидазола и бензил— нитробензил)имидазол—5--уксусную кисгалогенидао лоту (7,35 г , 20,9 ммоль, 1 э к в ) , 20 Результаты приведены в табл о 2. 3,1 М НСІ в диоксане (34 мл, С. 2—Бутил—1-(4—карбоксибензил)—4— 105,4 ммоль, 5 экв) и 100 мл метанола хлоримидазол—5—уксусной кислоты. и кипятят 7,5 ч„ Затем растворители удаляют в роторном испарителе, а о с Смешивают 2—бутил—4—хлор—1—(4— цианобензил)-^—(цианометил)—имидазол 25 таток переносят в хлористый мети.ІЄН и 1 н« NaOH (по 300 мл каждого)„ Об(0,5 г) и раствор 12 н а НС1 в ледяной разовавшиеся слои разделяют и органиуксусной кислоте (1:1, 10 мл) и кипяческий слой дважды промывают 1 н, тят 6 ч. Растворители удаляют в роNaOH "(по 300 мл), сушат и концентри—, торном испарителе, полученное твердое руют с получением 5,^3 г светло-ровещество промывают иэопропанолом и 30 зового продукта, т.пл.. 9/,5-1ОО°С, фильтруюТо Маточный раствор подвергают вытеснительной хроматограсЬии ЯМР (200 мГц, ДМСО- d g ) , & : на силикагеле с применением для вымы8,23 (д, 2 H , J = 9 Гц), 7,33 (д, 2Н, вания смеси гексана с этилацетатом J=9 Г ц ) , 5,5 ( с , 2Н), 3,73 ( с , 2И), (1:1) и получают 60 мг продукта. Пос3,4 ( с , ЗН), 2,6b ( т , ЗН, J=7 Гц), ледующим промыванием колонки изопро- 35 1,53 (м, 2Н); 1,22 (м, 2Н), 0,7b (m, ранолом и препаративной ТСХ испаренЗН9 J=7 Г ц ) . ного остатка получают дополнительные Молекулярная масса для C(7H2aN^O^Cl, 100 мг продукта. вычислено 365,1140, найдено,365,1158, ЯМР (200 мГц, Д М С О - d g ) , £ : 7,90 Метиловый эфир 2—бутил-5—хлор—1— 40 (д, 2Н, J=8 Г ц ) , 7,12 (д, 2Н, J= (4—нитробензил)имидазол—5—уксусной =8 Г ц ) , 5,3 (с, 2Н), 3,08 (с, 2Н), кислоты также получают из 2-бутил—5— 2,5 (т, 2Н, J-7 Г ц ) , 1,49 (м, 2Н), хлор—1—(4—нитробензил) имидазол—5— 1,24 (м, 2Н), 0,79 (т, ЗН, Л=7 Гц). уксусной кислоты по примеру 2, В. Молекулярная масса для C^H^CIN^O^.: 45 ЯМР (200 мГц, СВС1 3 ),& : 8,23 вычислено .'350,1033, найдено 350,1066, (д, 2Н, J=10 Гц), 7,2 (д, 2Н, J = =10 Гц), 5,21 ( с , 2Н), 3,75 ( с , ЗН), 3,67 ( с , 2H) S 2,58 ( т р . т о 2Н, J=7 Гц), П р и м е р 2О 1,?2 ( ч е т н . т , 2Н, J=7 Гц), 0,86 ( т , А. 2~Буткл~4—хлор-1 — (4—нитробен— 3H,-J=7 Гц). зил)имидазол—5—уксусной кислоты 0 50 Молекулярная масса для С^Ц^Ш^О^г 2—Бутил—4—хлор—5— (цшгнометил) — 1 — вычислено: 365,1142, найдено, (4—нитробензил)имидазол (7,08 г) и 365,1132 О смесь 2 н. НСІ и ледяной уксусной C. Метиловый эфир 2—бутил—4—хлор— кислоты ( 1 : 1 ) 175 мл смешивают и к и 1—(4-аминобензил)имидазол-5-уксусной пятят 6 ч . Растворители удаляют в роторном испарителе, а к остатку д о - 55 кислоты. бавляют воду (300 мл)„ Через нескольСмесь метилового эфира 2—бутил—4— ко минут продукт выпадает в осадок, хлор—1 — (4—нитроб ензил) имидаз ол—5— его собирают и сушат с получением уксусной кислоты (5 г, 13,7 ммоль, 1694062 8 Карбоновая кислота может быть о т 1 э к в ) , железа (2,67 г , 47,8 ммоль, титрована 1 н. NaOH с образованием 3,5 э к в ) , ледяной уксусной кислоты натриевой соли. (5,47 мл, 95,3 ммоль, 7 экв) и метанола (250 мл) кипятят 5,5 ч в Р а с т-* В масс-спектре высокого разрешения воритель удаляют в роторном испариполоса М—18 (потеря Н^0) о Молекуляртеле, а остаток разбавляют водой ная масса для C^H^ClN-^O^ вычислено (300 мл) и пятикратно экстрагируют 465,1455, найдено 465,144. этилацетатом порциями по 300 мл. П р и м е р 3. Органические слои сушат и концентри-* А. 2—Бутил—5—хлор—1 —(4—нитробен— ругото Остаток подвергают вытеснитель— зил)имидазол—4—уксусная кислота. ной хроматографии на силикагеле с 2—Бутшг-5—хлор—4—цианометил—!—(4— применением для вымывания смеси тек-' иитробензил)имидазол (4,48 г) преврасана с этилацетатом ( 7 5 : 2 5 ) . Получают щают в соответствующую карбоновую 4,53 г желто—зеленого масла, которое кислоту по методике примера 2, А, 15 закристаллязовывается при стоянии При добавлении воды (300 мл) осаждев течение нескольких дней. ния осадка не происходит до тек пор, пока добавлением концентрированной ЯМР (200 мГц, CDCI3), 5 • 6,72 гидроокиси аммония рН не повысится (д, 2Н, J-7 Г ц ) . 6,6 (д, 2Н, J=7 Гц)9 до 3 9 после чего происходит выделение 4,99 ( с , 2К), 3,61 ( с , 2Н), 3,47 ( с , 20 имидазола из его НС1—соли. Выпавший 2H) S 2,6 (т„ 2Н, J=7 Г ц ) , 1,68 (м, осадок представляет собой аморфное 2Н)„ 1,35 (м. 2К), 0,86 ( т , ЗН, J= вещество и для его экстрагирования =7 Гц), применяют этилацетат (5x300 м л ) о В масс-спектре М =335/337. Молекулярная масса для C,?H22N3OgCl: 25 Органические вытяжки сушат и после вычислено 335,14, найдено 335,1407. концентрирования получают 3,93 г желНижеприведенные промежуточные с о е того веществао Перекристаллизацией динения получают ко методике примеиз смеси гексана с этилацетатом пора 2, С на основе соответствующих лучают 3,06 г белого вещества, т.пл. промежуточных нитропроизводнык. 138-139,5 °С. Результаты приведены в т а б л . 3 с ЯМР (200 мГц, CDC1 3 ), S" : 8,25 DB Метиловый эфир 2—бутшт—1—£4—(2— (д, 2Н, J=10 Гц), 7,21 (д, 2Н, J= карбоксибензамидо)бензилJ—4-хлорчми— =10 Гц), 5,23 (с, 2Н), 3,3 (с, 2Н), дазол—5—уксусной кислоты. 2,63 (т, 2Н, J=7 Гц), 1,63 (тр.т, Раствор метилового эфира 2—бутил— 2Н, J=7,7 Гц), 1,32 (тр.квартет, 2Н, 35 4—хлор-1—(4~аминобензил)-имидазол—5— J=7,7 Г ц ) , 0,87 (т. ЗН, J=7 Г ц ) . уксусной кислоты (500 мг, ^,5 ммоль, Вычислено, %: С 5 4 , 6 3 J H 5,16J 1 экв) в хлороформе (Ю мл) смешивают VII,94 с раствором фталевого ангидрида ^ 4 Й (221 мг э 1 гЪ ммоль, 1 экв) в хлороНайдено, %: С 5 4 , 7 5 , Н 5,29, форме (10 м л ) . После 5 мин перемешиЛ/12,14. вания при комнатной температуре начиВ е Метиловый эфир 2-бутил-1-[4-(2— нается осаждение продукта. Через карбоксибензамидо)бензилД—5—хлор-ими— 24 ч продукт отфильтровывают, промы,дазол-4—уксусной кислоты о вают минимальным количеством СНСІ3 9 По методике примера.2 2—бутил—5— 45 после высушивания получают 400 мг хлор—1—(4—нитробензил)имидазол—А— белого вещества D После частичного и с уксусную кислоту превращают в метилопарения из маточного раствора получавый эфир 2-бутил— 1 — [4—(2—карбокси— ют дополнительно 220 мг продукта с бензамидо)бензил]—5—хлоримидазол—4~ идентичной температурой плавления, уксусной кислоты, т , п л . 150,5-152,5°С. 50 т . п л . 109,5* •112,5аС - d 6 ) B 5 13 5 ЯМР (200 мГц, 6 ЯМР (200 мГц), Д С МО 10,37 (г., 1Н)Э 7 Г 85 (д 2Н, J=8 Гц), 7,71-7 9 5 (м р 5Н), b,9b (д, 2Н, Л = =10 Гц), 5,12 ( с , 2Н), 3,6 ( с , 2Н), 3,49 ( с , ЗН), 2,55 ( т , 2Н, J=7 Г ц ) , 1,52 (м, 2Н)Е 1,27 (м, 2И), 0,83 ( т . ЗН, J=7 Гтд). (широкий с, 1Н), 10,4 ( с , 1Н), 7,87 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,71-7,52 (м, ЗН), 7,02 (д, 2Н, J= =8 Гц) 5,13 ( с , 2Н), 3,6? ( с , ЗН), 55 3 S 52 ( с , 2Н), 2 Э 59 ( т , 2НР J=7 Гц), 2,53 ( т р с т , 2Н, J = 7 , 7 Гц), 1,28 ( т Р е к в а р т е т , 2Н J = 7 , 7 Гц), 0,82 ( т , ЗН, J=7 Г ц ) о 1694062 Молекулярная масса для лН^О: вычислено 465,1455, найдено 465,146» П р и м е р 4 0 с A. 2-н—Бутил—4—хлор—5-метоксиме— тил—1-(4—нитробензил)имидазол. Смешивают 2—н—бутил—4—хлор—5—гидр-4 оксиметил—1—(4-шітробензил)имидазол (10,5 г , 32,4 ммоль, 1 экв) „ концент- JQ рированную серную кислоту (26 мл) и метанол (300 мл) и кипятят сутки о Растворитель удаляют в вакууме, а остаток переносят в воду (примерно 300 м л ) . Добавлением 1 н 0 NaOH pH 15 доводят до 5, лосле чего водную часть экстрагируют этилацетатом (3x250 м л ) . Органические вытяжки объединяют, сушат (MgSO/) и после упаривания р а створителя получают 11,57 г масла 20 янтарного цвета о Я Р (200 мГц, С1)СЦ), & : 8,22 М ( д , 2Н. J=8 Г ц ) , 7,15 (д, 2Н, J=8 Гц), 5,26 ( с , 2Н), 4,25 ( с , 2Н), 3,23 ( с , ЗН), 2,52 ( т , 2Н, J=7 Гц), 1,64 ( т р . 25 т , 2НЯ J = 7 , 7 Г ц ) , 1,28 ( т р . к в а р т е т , 2Н, J = 7 , 7 Г ц ) , 0,81 ( т , ЗН, J-7 Г ц ) . Вычислено, %: С 55,41 j, H 6 , 1 s f СІ 10,22 ВД^ІІ^ (К20)05 Найдено, %: С 55,211 H 6,22;' СІ 9 , 9 2 . B. 1—(4-Аминобензил)-2-н-бутил-4хлор-5—(метоксиметил) имидаз ол» ' К раствору 2—н—бутил—4—хлор—5~ метоксиметил— 1 —(4—нитроб ензил) имида— зола (11,22 г) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота осторожно прибавляют 1 г 10% палладия на у г л е . После этого через раствор в течение 4 ч пробулькивают газообразный водород. Раствор отфильтровывают через Делит , и после удаления в вакууме растворителя получают 9,23 г масла янтарного цвета. Я Р (200 мГц, С1)С15), £ : 7.99 ЗН), 3,15 (с, Ш ) , ленным разложением), одно пятно на 2,8 (г, 2Н, 5 Гц). пластинках для ТСХ. Масс-спектр 325. ЯМР (200 мГц, Е. 1~(4~Аминобензил)~5-гидроксиме3 э 8,00-6,80 (м, 8Н), тил-2-(2*-метоксиэтил~-4-«зшоримидазол. 5,15 ( с , 2Н>, 4,45 ( с , 2Н), 3,60 ( т , Соединение СИНТеЗИРУЮТ П Примеру О 2Н, 5 Г ц ) , 3,15 ( с , ЗН), 2,75 54, Е из 5-тидроксимет'ил—2~(2-меток~ ( т , 2Н, 5 Г ц ) 0 П р и м е р ы сиэгил)— 1 — (4—нитроб ензил) — 4—хлорими— 57—71„ Соединения, синтезированные по дазола ( 2 , 2 г, 6,75 ммоль) и порошкопримерам 54, D» Е и F или по приобразного железа (Ь,7 г , 120 ммоль). меру 55, F, приведены в табл„7„ Получают 1,6 г (80%) светло-желтого П р и м е р 72. вещества, т . г ш . 164—К"// С > A. 5—Гидроксиметил-2—меркапто—1— ЯМР (200 мГц, С1)С13/01)3О!)), б : (4—нитробензил)имидазол. 6,80 (д, 2И, 7 Г ц ) , Ь,Ь5 (д, 2Н, Смесь хлоргидрата 4—нитробензил— 7 Г ц ) , 5,15 ( с , 2Н), 4,45 ( с , 2Н)» амина (75 г , 0,4 моль), димера 1,Ъ~ 4,30 ( с , ЗН), 3,60 ( т , 2Н, 5 Г ц ) , 20 дигидроксиацетона (32,1 г , 0,1 7 моль) 3,25 ( с , 311), 2,80 ( т , 2Н, 5 Г ц ) . и тиоцианата калия (51,9 г , Nacc—спектр 295. 0,53 моль) в н-бутаноле (250 мл) и F . 5—Гидроксиметил~1-[4—(2—карбок— ледяной уксусной кислоте (40 мл) и н сибензамидо)бензил!—2™(2—метокси— этил)-4-хлоримидаз ол«, 25 тенсивно перемешивают 48 ч при комнатной температуре о Полученную смесь К раствору 1-(4—амннобензил)—5— фильтруют с подсосом и отфильтровангидроксиметил—2—(2—метоксиэтил)—4— ное вещество трижды промывают водой хлоримидазола (150 мг, 0,51 ммоль) (300 мл) и трижды эфиром (300 м л ) , в ацетонитриле (12 мл) прибавляют и после высушивания в течение суток раствор фталевого ангидрида (75 мг, 30 в вакууме получают 70,9 г (75%) желто0,51 ммоль) в ацетонитриле (2 м л ) . коричневого порошка, т=пл. 214—215°С После перемешивания з течение суток с разложением), при комнатной температуре образуется светло—желтый осадок. Смесь охлаждают ЯМР (200 мГц, ДМС0-г16 ) , в; 12,25 до 0°C s фильтруют с подсосом на мел— ( с , 1Н, отсутствует при встряхивании копористой воронке, отфильтрованный в D 4 0 ) , 8,20 ( д , 2Н, 8 Г ц ) , 7,40 ( д , продукт промывают холодным адетонит— 2Н, 8 Гц), 6,90 ( с , 1Н), 5,40 ( с , рилом, хлороформом и затем эфиром 2Н), 5,25 ( т , 1Н, 5 Гц,,отсутствует (по 2 мл каждого) с получением 180 при встряхивании в % 0 ) , 4,15 ( д , 2И, (80%) светло—коричневого вещества, мг 5 Гц синглет при встряхивании в VgO) , т . п л , 185~M8b°G (с разложением). Масс—спектр 265. ЯМР (200 мГц, CDC1 3 /Cl> 3 nb),£ Ї B, 5—Гидроксиметил—2—метилтио—1— 8,05-6,95 (м, 8Н), 5,30 ( с , 2Н), (4—нитробензил)имидазол. Постепенным прибавлением гидрида 4,50 ( с , 2Н), 3,b0 ( т , 2Н, Ь Г ц ) , натрия (0,7 г 60%-ного NaH в мине3,25 ( с , ЗН), 2,80 С13/ДМСО-46 ) , 6 : 9,80 ( с , 1Н), 8,00-Ь,85 (м, 9Н), 5,20 ( с , 2Н), 4,40 ( с , 2Н), 2,50 ( с , ЗН). Масс-спектр 379 (М-Н 2 О) о П р и м е р 7 3 . 5—Гидроксиметил-1|_4—(2—карбоксибензамидо) бензил! -5— гидроксиметил—2—метоксиимидазол „ Используя методику примера 72, С и D, но с использованием в качестве 35 40 45 50 55 22 исходного продукта в части С 5—гидроксиметил—2—метокси—1—(4—нитробензил) имидазола можно получить 1—Ґ4—(2— карбоксибензамидо) бензил]-гЗ-тидрокси- 1 меТил-2—метоксиимидазола. П р и м е р 74. A. Транс—2—(трифторметансульфон— амидо(циклогексанкарбоновая кислота. Этиловый эфир транс—2—(трифторме— тансульфонамидо)циклогексанкарбоновой кислоты синтезируют из этилового эфира транс—2—аминоциклогексанкарбо— новой кислоты по методике примера 2 1 . Сырой продукт (2,59 г, 8,55 ммоль в 1 экв) гидролизуют кипячением сутки в атмосфере азота 1 н. NaOK ( 2 6 , 5 мл, 26,5 ммоль, 3,1 э к в ) . После этого добавляют воду (100 мл) и добавлением 1 н. НС1 доводят рН до 3 . Водный слой экстрагируют этилацетатом (3x100 м л ) , органические вытяжки су— • шат MgS04 и после концентрирования получают белое вещество, перекристал— лизованное из н—бутилхлорида. Получают 1,71 г продукта, т о п л 0 114,5— 118,5°С. ЯМР (200 мГц, ДМС0~.-іб),£ і 12,47 (широкий с , 1Н), 9,52 (широкий с , 1Н), 2,35 ( д в о д , 1H,J =10,10,4 Г ц ) , 2,1-1,13 (м, 9Н). Вычислено, %: С 3 4 , 9 1 ; Н 4,39$ { N 5,09 . ! C H F N( S 8 l2 3 4 Найдено, %: с 3 5 , 7 3 ; Н 4 , 2 2 , N 5,04 0 B. Метиловый эфир 2-бутил—1—[_4— транс—2—(трифторметансульфонамидо) циклогексанкарбоксамидо[бензил —4— г хлоримидазол~5- уксусной кислоты и метиловый эфир 2-бутил— 1-{4-£цис-2— (трифторметансульфонамидо)—циклогек— санкарбоксамидо] бензшЯ ~4-хлоримида— зол-5-уксусной кислоты. Смешивают транс—2—(трифторметан— сульфонамидо)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 1,82 ммоль, 1 экв) и хлористый тионил ( 2 , 3 мл, 31,5 ммоль, 17,3 экв) и кипятят 3 ч . Избыток хлористого тионила удаляют в вакууме, а остаток суспендируют в толуоле. Толуол удаляют в роторном испарителе и эту операцию повторяют до полного удаления следов хлористого тионила о Таким образом из роторного испарителя получают 460 мл белого кристаллического хлорангидрида к и с лоты, который используют без д а л ь нейшей очистки (ИК: 1789 с м И ) . 23 1694062 Смемииают метиловый эЛир 2—бутил— 1—(4~амииобензкп)--4~хларимидазол-5— уксусной кислоты (530 мг, 1,57 ммоль, 1 э к в ) , транс—2-(трифторметансульфон— ^ амидо)диклогексаноилхлорид (460 мг, 1,5/ ммолъ, 1 экв) и бикарбонат н а т рия (40(1 мг, 4,7 ммоль, 3 экв) и п е ремешивают сутки в хлороформе (20 мл). Затем прибавляют воду (100 мл) и до— JQ бавлением 1 н . НС1 доводят рН до 4 . Водный слой экстрагируют хлористым метиленом (ЗхЮО мл ) , органические вытяжки сугаат и концентрируют/Вытес— нительной хроматографией остатка с J5 градиентом концентрации смеси гексан : этилацетат от 60:40 до 100% этила це"" тата на силикагеле получают два и з о мера, каждый из которых выделен в виде стеклообразного вещества.Более 20 быстро вымывающийся продукт п р е д с т а в ляет собой образовавшийся в меньшем количестве цис-изомер (170 м г ) , в то время как более медленно вымывающийся продукт представляет собой основной 25 транс—изомер (520 м г ) . 24 в атмосфере азота 48 'ч„ Затем р а с т в о ритель удаляют в роторном испарителе. Остаток переносят в этилацетат и фильтруют через слой (3 дюйма х 4 дюйма, 7,6 х 10,1 см) флорисила. Р а с т в о ритель удаляют в вакууме, а остаток подвергают вытеснительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания смеси гексана с этилацета— том (60:40) и получают 16,59 г желтого вещества, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки. Перекристаллизацией сырого продукта ( 3 , 0 3 г) из смеси эфира с гексаном получают 1,55 г аналитического о б р а з ца, представляющего собой желтые кристаллы, т . п л . 1О8НО9°С. ЯМР (200 мГц, С 1 ) С 1 3 ) , £ : 2,86 ( т , 2Н, J-7 Гц), 1,77 ( т р . т , 2Н, J= =7,7 Гц), 1,41 ( т р . к в а р т е т , 2Н, J= = 7,7 Гц), 0,98 ( т , ЗН, J - 7 Г ц ) . Вычислено, %: С 62,05* Н 5,79', N 32,16. Найдено, %: С 62,28;' Н 5 , 8 1 ; N 32,22. Транс-изомер ЯМР (200 мГц, СПСІ3), К масс-спектре присутствует пик S: 3,18 ( с , 1Н), 7,42 (д, 2Н, J= К-Н. =10 Г ц ) , 6,84 (п., 2Н, J=1O Гц), 6,47 Молекулярная масса для C^HjdN^H: (широкий д , 1Н, J= 8 Гц), 5,07 ( с , 30 вычислено 173,0827, найдено 173,0785. 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,57 ( с , ЗН), 3,47 ( с , 2Н) е 2,53 ( т , 2Н, j=7 Гц), 2,24В о 2—Бутил—4,5-дициано-1-(4-нитро— 1,12 ( с , 13Н), 0,82 ( т , ЗН, J=7 Г ц ) . бензил)имидазол. 2—н—Бутил—4,5—дициано—1 —(4—нитро— Вычислено %: С 5 0 р 6 3 ; Н 5,44* бензил)имидазол получают из 2—н—бу— N 9,45. 35 тил-4,5-дицианоимидазола по примеру 1 ,i А с использованием в качестве алки— Найдено, %: С 50,64; Н 5,44; лирующего средства 4—нитробензилбро— N 9,16. мида. Продукт получают в виде масла, Молекулярная масса для ЯМР (200 мГц, C D C 1 3 ) , S : 8,29 cyi^ClFjN^-OyS: вычислено 592,1 734, 40 (д, 2Н, J=10 Гц), 7,29 (д, 2Н, J= найдено 592,1731 о =10 Гц), 5,36 ( с , 2Н), 2,67 ( т , 2Н, Цис-изомер ЯМР (200 мГц, СЛСІ&), J=7 Гц), 1,70 ( т р . т , 2Н, J = 7 , 7 Гц), А: 7,94 ( с , 1Н), 7,42 (д, 2Н, J= 1,36 (трсквартєт, 2Н, J = 7 , 7 Гц), =10 Г ц ) , 6,88 (д, 2Н, J=10 Г ц ) , Ь,52 (широкий д , 2НР J=8 Г ц ) , 5,11 ( с , 2Н),45 ° ' 8 6 ^ т > ЗН» J = 7 > 7 3,75 (м, 1Н), 3,63 ( с , ЗН), 3,48 Молекулярная масса для C(6H|SN5(JU: ( с , 2Н), 2,56 ( т , 2Н, 7 Гц), 2 , 2 9 вычислено 309,1225, найдено 309,1211. 1,25 (м, 13Н), 0,86 ( т , ЗН, J=7 Гц). Со 1—(4-Аминобензил)—2—бутил—4,5— Вычислено, %: С 5О 9 63; Н 5,44 * дицианоимидазол. Найдено, %: С 49,87,' Н 5,Ь5 С Смесь 2-бутил-4,5-дициано~1-(450 Молекулярная масса для ііитробензил)имидазола (2 г , 6,5 ммоль, C^H^ClF^N^O^S: вычислено 592,1734, 1 э к в ) , двуххлористого олова ( 7 , 3 г , найдено 592,1689. 32,3 ммоль, 5 зкв) и этанола (13 мл) П р и м е р 1Ь. перемешивают 50 мин при 70°С. Реакцию прерывают перенесением смеси на лед А. 2—Бутил—4,Ь-дицианоимядазол ь Ї5 и доведением рН до 8 добавлением наСмешивают хлоргидрат этилпентаимисыщенного водного раствора NaHCO^, дата (42,66 г , 257,8 ммоль, 1 э к в ) , Водную смесь экстрагируют этилацета— диаминомалеонитрил (27,9 г,2Ь8,1 ммоль, том (3x100 м л ) , органические вытяжки 1 экв) и пиридин (400 мл) и кипятят 25 1694Оь2 сушат KgbU/ и в результате концентрирования получают густое масло я н т а р ного ц в е т а , которое подвергают вытес— нительной хроматографии на силикагеле с применением для вымывания градиента гексана и этилацетата от 75:25 до 7 0 : 3 0 , Получают 330 мг желтых кристаллов, т , п л 0 99—ЮЗ,5°С. ЯМР (200 мГц, С В с : Ц ) , £ : Ь,97 ( д , t 0 2Н, J=10 Г ц ) , 6,68 ( д , 2Н, J=10 Г ц ) , 5,10 ( с , 2Н), 2,69 ( т , 2Н, J=7 Гц), 1,72 ( т р . т , 2H,J=7,7 Г ц ) , 1,38 ( т р . к в а р т е т , 2Н, J = 7 , 7 Г ц ) , 0,91 ( т , ЗН, J=7 Г ц ) . 1 5 Молекулярная масса для C(6H,7NsC вычислено 279,1483, найдено 279,1489. D, 2-Бутил—4,5—дицнано™ 1 —Г^— [J(N— трифторметансульфонил)антраниламидсЛ бензилІимидазол 20 Предлагаемое соединение синтезируют по методике примера 30 на основе 1—(4-амьнобензил)~2~бутил~4,Ь-дициано— имидазола и хлорангидрида И'(трифтор— 25 метансульфонил) актраниловой кислоты. ЯМР (200 мГц, CDCl3+MJICO-d^), $: 7,98 ( д , 1Н, J=7 Гц), 7,32 ( д , 2Н, J=7 Гц)> 7,62 (д, 1Н, j = / Гц). 7,47 ( д в . д , ІН, J = 7 / 7 r 4 ) , 7,24 ( д в . д , 1Н, J= 3 0 =7,7 Г ц ) , 7,15 (д, 2Н, J = 7 , 7 Г ц ) , 5,32 ( с , 2Н), 2,75 ( т , 2Н, J=7 Гц), 1,7 ( т р . т , 2Н, J=7,7 Гц), 1,37 ( т р . к в а р т е т , 2Н, J = 7 , 7 Гц), 0,92 ( т , ЗН, •W Г ц ) . 35 і Молекулярная масса для O^H^FjNgO^S: вычислено 503,1348, найдено 503,1343. П р и м е р 76. А. Метиловый эфир 1—]_4—(N-бензил— 40 амино)бензил] ~2—бутил—4—хлоримидазол— 5—уксусной кислоты. Смесь метилового эфира 1-(4~аминобензил)—2-бутил-4~хлоримидазол-5—уксусной кислоты (1 г, 3 ммоль, 1 э к в ) , 45 порошкообразного молекулярного сита^ на 4 А (в количестве, достаточном для получения в з в е с и ) , бензальдегида ( 0 , 3 мл, 3 ммоль, 1 экв) \и 40 мл ТГ, 7,52 50 ( т , 1Н), 7,33 ( А 2 В 2 э 4Н), 5,27 ( с , 2Н), 4,52 ( д р 2Н) Я 3,93 ( с , ЗН), 2,6 ( т , 2Н) 1,89 ( т , 1Н), I S 67 (квинтет, 2Н), 1,35 ( с е к с т е т , 2Н), 0,88 ( т , ЗН) О а) D. 2™Нутил~'5—гидр ок сим етил— 1 — (3 * — 55 карбометоксибифенил—А-~-ул)~ метилимида— зол. ЯМР* (200 мГц, С1)С1 3 ), £ : 7,82 ( д , Смесь 1 г 10% палладия на угпе 1Н), 7 , 5 9 - 7 , 2 3 (м, 7Н), 4 , 5 2 ( с , 2Н), и 1 г 2—бутил—5—гидроксиметил—1— [(3 ~ 3,62 ( с , ЗН), 36 1694062 щенный раствор бикарбоната натрия. карбометоксибиленил-4-ил)метил]-4Полученную смесь экстрагируют хлорихлоримидазола и 20 мл метанола п е р е стым метиленом, объединенные органимешивают 5 мин при 25°С. В раствор пропускают газообразный водород и ческие вытяжки промывают водой и р а с смесь перемешивают 3,5 ч в атмосфере солом, сушат над безводным сульфатом водорода при 25 С. Затем смесь фильтнатрия, фильтруют и концентрируют руют и полученный раствор концентрирув вакууме 0 Колоночной хроматографией 1 ют в вакууме» Колоночной хроматограна силикагеле (вымывание 0—20% эгил— фией (вымывание 0,5%—ного метанола ацетата в бензоле) получают 5,35 г 10 в хлороформе) получают 0,33 г 2—бу— целевого продукта. тил-5-гидроксиметил~1~ [д 3' -кар бомет-і ЯМР (200 мГц, C D C l j ) , ? : 8,26 оксибифенил—4—ил) метил] имид а чола „ ( т , 1Н), 8,03 ( т р . т , 1Н), /,76 ( д в . т , 1Н), 7,51 ( т , 1Н), 7,33 ( A ^ . l ЯМР (200 мГц, ДМШ—i 6 ), S : 8,20 ' 4Н), 5,20 ( с , 2Н), 4,41 ( с , 2Н), ( с , Ш ) , 73У8