Спосіб отримання комплексних сполучень платіни

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 F 15/Q0ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГННТ СССР (21) 3953959/23-04 (22) П.09.85 (31) 189655/84, J8?656/84E 189657/84, 8383/85, 87615/85, 87616/85, 168559/85, 168560/85 (32) 12,09.84, 22*01.85, 25*04.85, 01.08.85 (33) JP !' . 46) 07.06.90* Бнш* № 21 71) Чугаи Сейяку адбусикн Кайся (JP) 72) Масамитсу Хонда, Кацуми Морикава и Кохнти Эндох (JP) (53) 547.259.2(088,8) (56) Патент США. № 443 0544» кл. С 07 F 15/00 9 1983 О (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ПЛАТИНЫ (57) Изобретение касается комплексных соединений платииы, в частности получения соединений общей формулы где А - С^-С^-алкилен; R - Н или от-, сутствует; X и Y - галоген или (X+Y) ,п,т = 0или 1 при,'; условии, когда п=1, то X и Y - галоген, которые проявля-' ют протквоопухолевуїо активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса« Синте? ведут реакпией диамина ф-лы " NH2-(CHz)m-A-CHo-NH с платина (2+) калийхлоридом (взятым лучше в эквимолярном количестве, в водной среде при комнатной температуре 3 ч или 1 день) с получением соединения с п=0 и X и Y - галоген, которое либо выделяют, либо при необходимости обрабатывают Н^О^ (взятой в избытке в водной среде при комнатной температуре или при нагревании до 80 С 0,5-1 ч) с получением соединения с п=1 и X и Y - галоген, либо обрабатывают нитратом серебра (лучше взятыми в молярном соотношении 1:2, при комнатной температуре в водной среде в течение 3 дней), либо динитрат обрабатывают циклобутан-1,1—дикарбоновой кислотой (взятой в эквимолярном количестве, при комнатной температуре в течение 4 дней) с получением соединения с п=0 и X и Y с 'Л которое в сравнении с известным соединение ф-лы обладает лучшей активностью в отношении Колон 26 карциномы (при дозе 40 мг/кг степень подавления развития опухоли повышается от 14 до 79%, а при дозе 80 мг/кг - от 45 до 9 8 % ) . 4 з.п» ф-лы, 7 табл. «1І • о 1570649 Изобретение относится к способу получения новых соединений платины общей формулы CHn-NH R где А R X иY С ^ -С 3 -алкилен; водород или отсутствует} галоген, или вместе образуют радикал формулы о~с ,0 п, ш- 0 или 1 при условии,, когда! п=1 э X и Y - галоген, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - синтез новых соединений, проявляющих более высокую противоопухолевую активность по сравнению с известными аналогами. содержащий непрореагировавший нитрат серебра, обрабатывают водным раствором хлорида натрия. Образовавшийся хлорид серебра удаляют фильтрованием, а фильтрат упарнаают при температуре ниже 40 С «рн пониженном давлении до 60 мл, К полученному раствору при~ бавляют динатриевую соль цихлобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (1,54 г, 0,0082 моль) при перемешивании и смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 4 дней. Образовавшееся белое кристаллическое вещество выделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают . при 6О°С и пониженном давлении в те- 1 ченне 3 ч с получением сухого циклобутан-1,1-дикарбоксилат(2-аминометилпирролидии)платины(И) в количестве 20 1,86 г. Выход 52%, т в пл. 235-255°С (с разложением). Вычислено, %: С 30,2; Н 4,15; N 6,4. 25 Найдено, %: С 30,0; Н 4 , Л ; N 6,61. ИК-'спектр (КВг)^ м с ,кс, см" 3080 (=NH)S 1640, 1860 (=0=0). Полуденный сухой продукт перекрис* таллизовывают из воды с получением в виде очищенного продукта 1,61 г циклобутан-1,1-дикарбсксилат(2-аминометилпирролидин}платины(II) (соединение I ) . Общий выход 45%, т . пл, 215-220°С (с разложением). Вычислено, %: G 30,2; Я 4,15; К 6 Р 4. Пример 1, К раствору платина(іі)калнйхлорида (4,15 г в 0 8 01 моль) в 100 мл воды добавляют раствор 2-аминометшширролидйна (3 r s 0,01 моль) в 10 мл воды. Полученную смесь перемешивают в- течение 1 дня при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество собира ют фильтрованием, промывают водой С ъ Н Я 6,20 ИК-спектр (КВт), • 3 с , см"' 3140, 3060 (=NH), 1630, ібоо(^с=0 31,72 4,48 6,16 31,92 4,46 6,20 31,87 4,40 6,19 3140 (=NH), 1610, i 6 6 o ( 33,54 4,76 6,02 З !6io, 27 2-27 7* 270-277* 33,49 4,56 6,05 31,92 4,46 6,20 31,65 4,50 6-1 25 33,54 4,76 6,02 234-237 260-263* LJ •o-c-o c T H.,H e o,Pt 271-275» 263-270» 6,13 33,54 6,76 6,02 4,62 5,92 28,36 3,81 6,62 28,33 3,77 6,59 3,15 7,31 21,73 3,15 7,51 24,17 220-245» 4,77 21,93 264-274» 33,51 33,47 -о-с о о о о 4,46 253-257* о о о о Н 31,92 .0 о . о о Элементый а н а л и з , % С о о 7і т п я , °c 1 3,55 7,05 23,92 3,65" 7,04 (=NH), іббоОс-G)' 3150, 3070 C e 0 3110 (=нн), 1625, 1655 ( 3150, 3080 (-NH), 1620 (>C-O) 3170, 3100 C=NH), 1640, 3120 (=NH), 1690, 1665, 1635, 1600 fcC=O) 3120 (=NH), 1690, 1660, 1630, 10 65 (»0) 01 о Продолжение табл.1 СН— Х к X Соединение •Y ЭлементыЙ анализ, % Формула молекулы С ! Н | Н 15 СН О О 3,53 7,01 3,92 6,81 26,21 о 7,05 3,85 6,63 26,27 сн 2 сн 3 2сн и о 277-28J« 0 3,55 26,27 0 24,17 24.П СН 3,92 6,81 265-270* Ч О-С=О С H(6N404Pt ИК-спектр (КВт), с м •Змее* " ' 259-268* 3120 (-HH), 1638, 1662, 1691 ( ^ C = 3120 (=NH) 1660, 1690 О о* •О 3140 (*NH), 1645, 1670, 1690 н И н 1 о о О о о *Точка плавления с разложением. 24,17 3,55 7,05 3,47 7,13 3,92 6,8! 26,18 3,83 6,57 1695 C?C=O) 26,27 Н Н 6,75 26,27 / Н 3,89 24, і І 16 26,22 3,92 6,81 26,30 3,86 6, 55 3250, 3220, 3140 (*NH), 1700, 1680, 1660, ( 205-215* 264-269* 275-285* 3135, 1655, 3210 (-NH), 1698 < - С = 0 ) 3080, 3155 (=NH), 1650, 1670. Т а б л и ц а -X -Y Соединение 20 Н Н 0 1 БруттоЛормула Т.пл., °С 15,00 СН. Н 0 Н СН. 0 H 24 Н 25 Н 26 Н 27 Н H Н Н Н Н 0 О О і О I 1 1 1 1 *Точх» плишлених с разложением. 17,39 3,89 6,76 3,78 6,68 17,39 С 4 Н ) в С1 г 1ї І р г П 1 6,90 17,27 ^300 1 23 3,37 [ 200-205» 3,89 6,76 540 (Pt-O) 6,51 3,89 17,09 3,81 6,59 4,24 6,51 19,63 4,24 19,60 4,17 6,25 17,39 3,89 6,76 17,17 3,95 6,65 9,68 199-201» Q Лн 1 90-195» 220-240* 2,71 7,53 9,63 2,71 2,42 О 6,54 183-185* -a 1Л 540 (Pt-O) 6,54 4,16 545 (Pt-O) 6j76 19,70 I~ 3,84 19,63 225-232* 17,22 17,39 I ИК-спектр (КВт), 7,0Q 220-230» 1 22 3,53 15,19 •С1 •С1 21 Элементный анализ, I 2 540 (Pt-O) 530 (Pt-O) 535 (Pt-O) OB 545 (Pt-O) 540 (Pt-O; 19 20 1570649 " Т а б л и ц а 3 Продолжение табл. 3 Т 60 80 77 85 120 92 Ї60 95 40 79 40 70 60 87 60 76 80 98 80 88 Ї20 97 120 91 160 Гибель 40 56 160 20 Гибель АО 6G . 88 60 68 80 94 80 71 120 98 120 83 160 Гибель 160 86 40 70 40 31 60 85 60 58 80 90 80 63 120 95 120 75 160 10 73 Гибель 160 88 4 26 6 51 40 . 80 26 27 ццдп 60 80 98 8 62 120 98 12 79 160 19 88 99 16 Гибель 40 60 Т а б л и ц а 4 Соединение ОИР, % \ г I 98 2 99 3 95 10 99 20 82 21 1570649 22 Продолжение табл.4 21 91 23 87 24 90 25 85 26 85 Т а б л и ц а Соеди Время 5 инкубирования, ч ] 4 14 24 1 2 9 14 38 20 9 7 11 15 26 12 10 3 14 ЦДЦП 16 62 86 93 нение Т а б л и ц а Объект измерения Масса тела, г (средние стандартные отклонения) Дозировка соединения, мг/кг нения, мг/кг Контроль (-) , : Дни после введения 1 23,6+1,0 h Ji 23,7+1,4 6 1— 24,4+.!,4 -23,1±1,4 19,9+1,6»* 1 7 , 9 * 1 , 1 * * С оедине ниє З (60) 23,4+1,5 2 O , l ± l , 3 * * 17,5+0,7»» ЦДДП (12) КМА, мг/кг (средние стандартные отклонения) Соединение 2 (60) 24,6+1,1 22,55±1,1 Контроль (-) Соединение 2 (60) Соединение 3 (60) ЦДЦП ( 1 2 ) *P