Солі ізотіазол-4-карбоксаміду та їх використання як антигіперпроліферативних агентів

Винахід відноситься до солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду, що має формулу: Формула І у своїй формі вільної основи описана у заявці США №09/316,837, яка зараз знаходиться на розгляді і була подана 21 травня 1999 року, розкриття цієї заявки введене у дану заявку як посилання у своїй цілісності. Згадана вище заявка співвідноситься з даною заявкою. Вільна основа формули І є корисною для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак. Даний винахід забезпечує гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду. Даний винахід також відноситься до способів одержання гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі сполук формули І. Солі за даним винаходом є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак, у ссавців, зокрема у людини. Винахід також відноситься до способів введення солей формули І для лікування гіперпроліферативних захворювань. Фіг.1 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гідрохлориду 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 2. Фіг.2 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гідроброміду 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 3. Фіг.3 представляє собою спектр порошкової рентгенографії геміцитрату 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 4. Фіг.4 представляє собою спектр порошкової рентгенографії ацетату 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 5. Фіг.5 представляє собою спектр порошкової рентгенографії р-тозилату 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 6. Фіг.6 представляє собою спектр порошкової рентгенографії L-тартрату 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 7. Фіг.7 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гемісукцинату 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, ідентифікованого як Форма А гемісукцинату, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 8. Фіг.8 представляє собою спектр порошкової рентгенографії гемісукцинату 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, ідентифікованого як Форма В гемісукцинату, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 9. Фіг.9 представляє собою спектр порошкової рентгенографії мезилату 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, який готували та ізолювали згідно зі способом винаходу, як описано у Прикладі 10. На спектрах порошкової рентгенографії, що представлені на Фіг.1-9, горизонтальна вісь показує кут дифракції 2-тета градусів, а вертикальна вісь показує інтенсивність дифракції в Cps. Даний винахід відноситься до гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, що мають наступну формулу: Даний винахід також направлений на способи приготування гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду, що включає поєднання вільної основи зі згаданими вище солями у присутності прийнятного органічного розчинника. Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні та мезилатні солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду було охарактеризовано за допомогою порошкової рентгенографії. Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні (Форми А та В) та мезилатні кристали 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду забезпечували спектри порошкової рентгенографії, які є суттєво такими самими, що й спектри порошкової рентгенографії, показані на Фіг.1-9, відповідно. Проте, відомо, що спектр порошкової рентгенографії може бути одержаний при вимірюванні похибки, в залежності від умов вимірювання. Зокрема, взагалі відомо, що інтенсивності спектрів порошкової рентгенографії можуть піддаватися флуктуації в залежності від умов вимірювання. Таким чином, зрозуміло, що солі згідно з даним винаходом не обмежені кристалами, що забезпечують спектр порошкової рентгенографії, які повністю ідентичні спектрам порошкової рентгенографії, показаним на Фіг.1-8, і що будь-які кристали, які забезпечують спектри порошкової рентгенографії, суттєво такі самі, що й згадані вище спектри порошкової рентгенографії, попадають в об'єм даного винаходу. Спеціаліст у галузі порошкової рентгенографії може легко оцінити суттєву ідентичність спектрів порошкової рентгенографії. Взагалі виміряна похибка кута дифракції для звичайної порошкової рентгенографії становить приблизно 5% або менше, і така ступінь виміряної похибки повинна братися до уваги як дифракційні кути. Гідрохлоридна сіль сполук формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при дифракційних кутах приблизно 2-тета [% відносної інтенсивності]: 8,623 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] і 28,821 [39,6]. Гідрохлоридна сіль за даним винаходом забезпечує спектр порошкової рентгенографії, суттєво такий самий, що й спектр порошкової рентгенографії, показаний на Фіг.1. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (RI) у процентах для дифракційних спектрів гідрохлоридної солі сполук формули І показані в Таблиці 1. Таблиця 1 2q 6,225 8,623 12,121 12,522 12,873 14,206 15,951 16,736 Rl(%) 10,5 90,7 38,9 16,8 6,0 4,7 5,1 12,4 2q 17,298 17,868 18,712 18,880 19,549 20,552 21,896 RІ(%) 95,2 17,6, 17,1 14,2 13,8 8,5 22,2 2q 23,397 23,944 24,119 24,873 25,948 27,216 28,146 RІ(%) 44,7 51,7 62,7 55,7 100,0 12,6 6,0 2q 28,821 29,438 30,543 31,144 31,757 32,348 32,640 Rl(%) 39,6 19,0 15,3 8,7 8,7 14,6 11,4 2q 33,407 33,778 34,920 35,273 36,321 38,409 39,500 Rl(%) 10,4 15,3 10,5 9,4 13,6 15,5 9,9 Гідробромідна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристал забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,77 [24,0], 24,335 [20,7], 25,769 [34,3]. Гідробромідна сіль за даним винаходом забезпечу спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографі показані на Фіг.2. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектрі дифракції гідробромідної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 2. Таблиця 2 2q 3,156 4,615 6,331 8,687 12,264 12,890 13,445 14,140 16,083 Rl(%) 2,5 2,4 9,3 100,0 35,9 2,2 1,4 3,4 4,0 2q 17,374 17,767 18,185 18,913 19,528 20,286 20,581 21 ,874 Rl(%) 42,3 5,6 3,2 16,6 9,5 2,5 2,9 13,6 2q 23,188 23,711 24,335 25,435 25,769 26,940 27,345 28,160 Rl(%) 5,6 24,0 20,7 9,1 34,3 4,1 7,0 5,7 2q 28,528 28,916 29,418 30,266 31,561 32,082 32,638 32,925 Rl(%) 6,1 9,4 7,7 4,6 3,9 3,4 5,3 4,4 2q 33,256 33,897 34,628 34,999 35,432 36,006 37,361 38,224 Rl(%) 3,7 7,9 2,8 3,3 6,1 4,3 3,4 4,8 Геміцитратна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9], 27,840 [32,3]. Геміцитратна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.3. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектра дифракції геміцитратної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 3. Таблиця 3 2q RІ(%) 2q Rl(%) 2q Rl(%) 2q Rl(%) 2q Rl(%) 3,201 4,306 6,429 8,620 9,589 10,583 11,449 12,300 14,3 79,9 7,0 6,0 5,6 6,8 20,9 8,7 13,766 14,086 14,710 15,297 16,317 17,309 17,572 18,258 12,4 7,0 9,5 16,0 100,0 14,4 16,5 13,7 18,693 19,344 20,394 20,988 21,476 21,994 22,643 23,384 15,8 23,4 16,4 32,7 30,9 27,3 48,7 76,9 24,217 24,891 25,320 25,948 26,370 27,573 27,840 28,609 28,8 76,0 20,4 28,0 25,7 47,9 32,3 19,6 29,630 31,251 31,848 32,235 34,147 35,878 37,337 17,4 14,6 14,2 11,8 11,0 16,2 12,3 Ацетатна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 6,096 [21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9], 24,439 [20,7]. Ацетатна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.4. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектра дифракції ацетатної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 4. Таблиця 4 2q 6,096 8,625 11,840 12,183 14,836 15,264 15,824 Rl(%) 21,7 2,8 2,9 21,4 4,2 9,2 5,0 2q 16,793 17,121 17,451 17,920 18,288 20,088 20,458 Rl(%) 4,5 12,8 33,3 8,7 100,0 3,6 11,3 2q 21,346 22,441 23,086 24,038 24,439 24,760 25,861 Rl(%) 8,9 57,7 19,9 7,5 20,7 11,3 5,0 2q 27,930 28,820 29,648 30,634 31,112 31,951 Rl(%) 5,8 10,0 6,1 3,3 3,2 2,9 2q 32,271 33,127 35,030 36,445 37,830 39,478 Rl(%) 4,1 5,1 3,4 3,2 3,0 2,5 Р-тозилатна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2], 26,239 [61,5]. р-тозилатна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії-суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.5. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектра дифракції р-тозилатної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 5. Таблиця 5 2q 6,817 7,515 7,822 11,157 12,205 12,800 13,047 Rl(%) 50,3 28,0 22,3 15,0 24,5 30,0 43,6 2q 13,373 14,337 15,001 15,601 16,297 16,943 17,362 Rl(%) 53,9 18,3 22,2 21,4 14,0 32,0 23,5 2q 18,174 18,976 19,739 20,446 20,760 22,092 22,371 RІ(%) 21,3 40,4 36,7 100,0 74,0 81,7 70,8 2q 23,190 24,110 25,471 25,932 26,239 27,355 27,833 Rl(%) 65,2 30,5 40,2 50,4 61,5 48,8 39,0 2q 28,167 29,672 31,038 31,586 35,357 36,800 Rl(%) 34,5 19,6 19,3 21,2 19,6 16,4 L-тартратна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0], 25,858 [95,1]. L-тартратна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.5. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектра дифракції р-тозилатної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 6. Таблиця 6 2q 4,061 6,678 8,057 9,383 10,647 11,711 12,075 12,868 13,320 Rl(%) 82,9 11,8 29,4 8,7 8,3 60,2 27,4 33,8 22,7 2q 14,631 15,428 16,143 16,853 17,338 18,400 18,639 18,994 19,722 Rl(%) 27,2 22,7 31,2 65,3 56,2 97,0 98,2 52,4 42,9 2q 20,010 20,334 20,821 21,634 22,179 22,730 23,477 24,257 Rl(%) 53,0 58,7 85,6 100,0 94,0 73,8 77,1 67,8 2q 24,788 25,081 25,858 26,803 28,386 29,067 29,844 31,309 Rl(%) 53,8, 60,9 95,1 59,6 34,3 34,1 30,5 39,4 2q 32,465 33,442 34,090 34,642 35,635 36,073 36,771 38,080 Rl(%) 36,1 33,7 34,6 26,8 33,7 28,5 24,5 22,6 Було виявлено, що ангідридні гемісукцинатні кристали 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду мають гігроскопічні властивості при умовах вологості 90%. Були ідентифіковані дві кристалічні форми гемісукцинатних кристалів 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду. Гемісукцинатна кристалічна форма А сполуки формули І була знайдена такою, що має 0,6об.% гігроскоскопічність при 30°С і 90%-ній відносній вологості. Гемісукцинатна кристалічна форма В сполуки формули І була знайдена такою, що має 1,5об.% гігроскоскопічність при 30сС і 90%-ній відносній вологості. Гемісукцинатна форма В перетворюється в гемісукцинатну форму А в киплячому етанолі менше, ніж за 24 години. Гемісукцинатні солі форми А та В згідно з даним винаходом забезпечують спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.7 та 8, відповідно. Гемісукцинатна сіль форми А сполук формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8], 25,002 [70,3]. Гемісукцинатна сіль форми В сполук формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції приблизно 2-тета, [% відносної інтенсивності]: 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0], 24,802 [79,1]. Характеристичні значення 2-тета (2-q) та відносна інтенсивність (%) для дифракційних спектрів гемісукцинатних солей форми А та В сполуки формули І показані нижче у Таблицях 7 та 8, відповідно. Таблиця 7 2q 4,634 6,149 9,843 11,392 11,937 Rl(%) 100,0 15,5 6,2 11,3 19,2 2q 13,683 14,440 14,896 15,996 16,735 Rl(%) 13,8 13,5 21,9 14,4 67,2 2q 17,760 18,679 -19,421 20,586 22,179 Rl(%) 20,6 18,4 30,2 29,2 60,8 2q 22,866 23,255 24,079 25,002 26,549 Rl(%) 38,7 39,5 44,6 70,3 26,8 2q 27,609 30,106 30,797 37,769 Rl(%) 23,7 14,3 13,7 11,4 Таблиця 8 2q 6,714 8,666 11,092 11,696 12,008 12,630 13,466 13,774 Rl(%) 31,0 7,3 8,6 21,9 15,9 7,3 17,2 13,9 2q 15,272 15,813 16,551 16,875 17,365 17,986 18,710 Rl(%) 100,0 19,8 17,5 26,4 12,6 8,6 26,4 2q 19,197 19,457 20,597 21,160 21,648 22,988 23,568 Rl(%) 59,3 50,0 17,2 28,8 21,7 15,0 18,6 2q 24,487 24,802 25,640 26,641 27,090 27,843 28,552 Rl(%) 99,0 79,1 15,9 20,1 15,1 21,5 19,7 2q 29,732 30,796 33,484 34,594 37,212 37,905 39,023 Rl(%) 14,1 17,5 9,4 11,4 15,5 8,9 8,9 Мезилатна сіль сполуки формули І характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції 2-тета (2-q), [% відносної інтенсивності]: 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0], 27,006 [37,5]. Мезилатна сіль за даним винаходом забезпечує спектри порошкової рентгенографії суттєво такі самі, що й спектри рентгенографії, показані на Фіг.9. Характеристичні значення 2-тета (2q) та відносна інтенсивність (%) для спектра дифракції мезилатної солі сполуки формули І показані нижче у Таблиці 9. Таблиця 9 2q 4,417 8,806 11,664 12,267 12,610 13,224 14,915 Rl(%) 99,3 7,2 7,0 18,7 8,3 5,4 27,1 2q 15,619 17,288 17,654 17,993 18,728 20,358 20,828 Rl(%) 9,1 45,5 17,2 15,9 9,8 15,0 39,6 2q 21,677 22,148 23,231 23,966 24,602 25,427 26,226 Rl(%) 43,5 68,3 14,1 28,8 30,2 100,0 16,1 2q 27,006 28,757 29,564 30,560 31,173 31,722 Rl(%) 37,5 8,8 6,7 6,2 9,7 13,3 2q 32,337 32,940 33,796 34,550 35,308 36,883 Rl(%) 9,0 7,8 11,8 8,7 7,6 9,1 Спосіб порошкової рентгенографії є тільки одним з багатьох шляхів для характеристики схеми розміщення атомів, включаючи солі 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-иіролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду. Такі методи добре відомі у галузі техніки, наприклад, рентгенографія одного кристалу, і можуть використовуватися для ідентифікації згаданих вище солей формули І. Було несподівано виявлено, що ацетатні, гідрохлоридні, гідробромідні, гемісукцинатні та мезилатні солі сполук формули І мають високу кристалічність, тобто, суттєво вільні від аморфного матеріалу. Такі солі мають ту перевагу, що вони забезпечують більш відтворювані результати дозування. Гідрохлоридні, гідробромідні, гемісукцинатні солі сполук формули І є суттєво гігроскопічно більш стабільними, що полегшує потенційні проблеми, асоційовані зі змінами ваги активного інгредієнту під час виробництва капсул або таблеток. Гідрохлоридні, гідробромідні солі сполук формули І мають додаткову перевагу, яка полягає в тому, що вони мають низьку схильність концентрованих водних розчинів до утворення густих сумішей при зберіганні. Крім того, гідробромідна сіль сполуки формули І спричинює м'який седативний ефект при дозах від низьких до середніх. Мезилатна форма солі сполуки формули І має швидкісну кінетичну водорозчинність, яка спрощує дозування водних розчинів та робить її прийнятною для дозованих форм, що вводяться шляхом ін'єкції. Крім того, мезилатна сіль сполуки формули І з поліпшеними характеристиками розчинності сприяє розчиненню твердих дозованих форм регульованим чином. р-тозилатні, L-тартратні та геміцитратні солі мають більшу кінетичну розчинність, ніж вільна основа або гідрохлоридна форма сполуки формули І. Крім того, р-тозилатні, L-тартратні та геміцитратні солі сполуки формули І є менш гігроскопічними, ніж мезилатна сіль сполуки формули І. Відповідно до цього, р-тозилатні, L-тартратні та геміцитратні солі сполуки формули І є більш стабільними на повітрі і можуть використовуватися без властивості притягувати вологу. Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідратів та фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування ракових пухлин, наприклад, раку мозку, легень, лускатих клітин, жовчного або сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, передміхурової залози, товстого кишечника, стравоходу, гінекологічного раку (такого, як рак яєчника) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або передміхурової залози (наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)). Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювань підшлункової залози або нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит та захворювання нирок, індуковане діабетом) у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідрату та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для запобігання імплантації бластоцитів у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідрату та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, яка включає терапевтично ефективну кількість солі сполуки формули І або її гідрату та фармацевтично прийнятний носій. В одному втіленні вказана фармацевтична композиція призначена для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіогенезу, хронічного запального захворювання, такого, як ревматоїдний артрит, атеросклерозу, захворювань шкіри, таких, якпсоріаз, екзема та склеродерма, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених дітей, макулярної дегенерації, пов'язаної з віком, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, ракової пухлини яєчника, молочних залоз, легень, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки та епідермоїдного раку. Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату. В одному втіленні вказаний спосіб відноситься до лікування раку, такого, як рак мозку, легень, лускатих клітин, жовчного або сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочних залоз, голови, шиї, нирок, передміхурової залози, товстого кишечника, стравоходу, гінекологічного раку (такого, як рак яєчника) або раку щитовидної залози. В іншому втіленні вказаний спосіб відноситься до лікування неракового гіперпроліферативного розладу, такого, як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або передміхурової залози (наприклад, доброякісної гіпертрофії передміхурової залози (ВРН)). Винахід також відноситься до способу лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату у комбінації з протипухлинним агентом, вибраним з групи, яка складається з інгібіторів мітозу, алікілувальних агентів, анти-метаболітів, інтеркалюючих антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомерази, модифікаторів біологічної відповіді, антигормонів та антиандрогенів. Винахід також відноситься до способу лікування панкреатиту або ниркового захворювання у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату. Винахід також відноситься до способу запобігання імплантації бластоцитів у ссавців, який передбачає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату. Винахід також відноситься до способу лікування захворювань, пов'язаних з васкулогенезом або ангіогенезом у ссавців, який включає введення вказаному ссавцеві ефективної кількості солі сполуки формули І або її гідрату. В одному втіленні вказаний спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з групи, яка складається з пухлинного ангіогенезу, хронічного запального захворювання, такого, як ревматоїдний артрит, атеросклерозу, захворювань шкіри, таких як, псоріаз, екзема, склеродерма, діабету, діабетичної ретинопатії, ретинопатії недоношених дітей, макулярної дегенерації, гемангіоми, гліоми, меланоми, саркоми Капоші, ракової пухлини яєчника, молочних залоз, легень, підшлункової залози, передміхурової залози, ободової кишки та епідермоїдного раку. Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися як контрацептиви у ссавців. В одному переважному втіленні сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися для запобігання вагітності у самок ссавців. Пацієнти, які можуть піддаватися лікуванню солями формули І та гідратами вказаних сполук згідно зі способами за даним винаходом, включають, наприклад, пацієнтів, які були діагностовано як такі, що мають псоріаз, ВРН, ракові пухлини легень, рак кісток, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови та шиї, шкірну або інтраокулярну меланому, рак матки, рак яєчника, рак прямої кишки або анальної ділянки, рак шлунку, рак ободової кишки, рак молочних залоз, гінекологічні пухлини (наприклад, саркому матки, карциному фаллопієвих труб, карциному ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, або карциному вульви), захворювання Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкого кишечника, рак органів ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної, паращитовидної або надниркової залоз), саркоми м'яких тканин, раку уретри, раку пеніса, раку передміхурової залози, хронічної або гострої лейкемії, дитячих солідних пухлин, лімфоцитарних лімфом, раку жовчного або сечового міхура, раку нирки або уретри (наприклад, карциноми ниркових клітин, карциноми ниркової миски), або неопластатичних захворювань центральної нервової системи (наприклад, первинної лімфоми центральної нервової системи, пухлини спинного мозку, або аденоми гіпофіза). Винахід також стосується фармацевтичної композиції для лікування інфекції у ссавців, включаючи людину, які полегшуються при використанні фарнезилпротеїн трансферази, таких, як малярія або вірусний гепатит дельта, що включає певну кількість солі сполуки формули І, як зазначено вище, її пролікарську форму або сольват, що є ефективною для лікування ненормального росту клітин, та фармацевтично прийнятний носій. "Ненормальний клітинний ріст", як використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, відноситься до клітинного росту, що є незалежним від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного інгібування). Це включає ненормальний ріст: (1) пухлинних клітин (пухлин), що експресують активований Ras онкоген; (2) пухлинних клітин, в яких Ras-білок активований в результаті онкогенної мутації в іншому гені; (3) доброякісних та злоякісних клітин, що спостерігаються при інших проліферативних захворюваннях, при яких відбувається аберантна активація Ras; (4) будь-яких пухлин, в яких відбувається проліферація при дії фарнезилпротеїн трансферази. Термін „лікування", як такий, що використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, означає зворотний розвиток, полегшення, інгібування розвитку, або запобігання розладу або симптому, до якого застосовується цей термін, одного або більше симптомів такого розладу або стану. Термін "лікування", як такий, що використовується у контексті даної заявки, якщо не вказано інше, відноситься до впливу лікування, як його охарактеризовано безпосередньо вище. Даний винахід відноситься до гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-ілбутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду. Винахід також відноситься до способу одержання гідрохлоридних, гідробромідних, геміцитратних, ацетатних, р-тозилатних, L-тартратних, гемісукцинатних та мезилатних солей 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксаміду. Солі за даним винаходом є корисними для лікування гіперпроліферативних захворювань, таких, як рак, у ссавців, зокрема людини, та до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Солі сполуки формули І охарактеризовані при використанні порошкової рентгенографії. Гідрохлоридні, гідробромідні, геміцитратні, ацетатні, р-тозилатні, L-тартратні, гемісукцинатні (форма А), гемісукцинатні (форма В) та мезилатні солі сполуки формули І забезпечують моделі порошкової рентгенографії суттєво такі самі, як ті, що показані на Фігурах 1-9. Гідрохлоридна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 8,623, 12,121, 17,298, 23,397, 23,944, 24,119, 24, 873, 25,948 та 28,821. Гідробромідна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335 та 25,769. Геміцитратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891, 27,573 та 27,840. Ацетатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 6,096, 12,183, 17, 451, 18,288, 22,441, 23,086 та 24,439. Р-тозилатная сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 та 26,239. L-тартратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 та 25,858. Гемісукцинатна (форма А) сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,634, 16,735, 22,179 та та 25,002. Форма А гемісукцинату поглинає 0,6% води при 90%-ній відносній вологості. Гемісукцинатна (форма В) сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]ізотіазол-4-карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 6,714, 15,272, 19,197, 19,457, 24,487 та 24,802. Форма В гемісукцинату поглинає 1,5% води при 90%-ній відносній вологості. Мезилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду за даним винаходом характеризується тим, що кристали забезпечують дифракційні піки високої інтенсивності при кутах дифракції (2q) у спектрах порошкової рентгенографії приблизно 4,417, 17,288, 20,028, 21,677, 22,148, 25, 427 та 27,006. Активність in vitro сполук формули І в інгібуванні KDR/VEGF рецептора може бути визначена за допомогою наступної процедури. Здатність сполук згідно з даним винаходом інгібувати тирозинкіназну активність може бути виміряна при використанні рекомбінантного ферменту в аналізі, що вимірює здатність сполук до інгібування фосфорилювання екзогенного субстрату, поліGІuТуr (PGT, SigmaÔ, 4:1). Кіназний домен KDR/VEGF рецептора людини (амінокислоти 805-1350) експресується в клітинах комах Sf9 як білок, злитий з глутатіон S-трансферазою (GST), при використанні бакуловірусної експресійної системи. Білок очищають з лізатів цих клітин, використовуючи глутатіон агарозні афінні колонки. Ферментативний аналіз проводять на планшетах на 96 комірок, що вкриті РСТ-субстратом (0,625мкг PGT на комірку). Тестові сполуки розводять у диметилсульфоксиді (ДМСО), а потім додають до PGT-планшетів так, щоб кінцева концентрація ДМСО в аналізі складала 1,6об.%. Рекомбінантний фермент розводять буфером для фосфорилювання (50мМ HEPES, рН 7,3, 125мМ NaCI, 24мМ МgСІ2). Реакцію ініціюють шляхом додання АТФ до кінцевої концентрації 10мкМ. Через 30 хвилин інкубації при кімнатній температурі при струшуванні реакцію припиняють, а планшети промивають буфером (0,1% Tween-20, що містить PBS). Кількість фосфорильованого PGT оцінюють шляхом інкубації з кон'югованим з HPR (HPR - пероксидаза хріну) PY- антитілом (Transduction Labs), розвивають за допомогою ТМВ пероксидази (ТМВ - 3,3',5,5'-тетраметилбензидин), і реакцію оцінюють на зчитувачі BioRadÔ для мікропланшетів при 450нм. Інгібування ферментативної активності кінази за допомогою тестових сполук визначають як зменшенні поглинання, і концентрацію сполуки, що необхідна для інгібування сигналу на 50%, Представляють як IC50 значення для тестової сполуки. Для вимірювання здатності сполук інгібувати KDR тирозинкіназну активність для повнорозмірного білка, що існує в клітині, використовуюсь ендотеліальні клітини аорти свині (РАЕ), які трансфікували людським KDR [Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994]. Висаджують клітини та дозволяють їм приєднатися до комірок планшету у тому самому середовищі (Ham's F12) з 10об.% FBS (фетальна теляча сироватка). Клітини потім промивають, підживлюють середовищем з виснаженою сироваткою (0,1об.% FBS), що містить 0,1об.% сироваткового альбуміну корови (ΒβΑ) і інкубують протягом 16-24 годин. Безпосередньо перед дозуванням сполуки клітини повторно підживлюють за допомогою середовища з виснаженою сироваткою (0,1об.% FBS) (без BSA). Тестові сполуки, розчинені в ДМСО, розводять в середовищі (заключна концентрація ДМСО складає 0,5об.%). Наприкінці двочасової інкубації до середовища додають VEGF165 (заключна концентрація 50нг/мл ) на 8 хвилин інкубації. Клітини промивають та піддають лізису у 50мкл буфера для лізису, що містить 20мМ Трис-НСІ (рН 8), 150мМ NaCI, 1об.% NP40, 2мМ NaVO4, 500мкМ ЕДТА, 1мМ PMSF та 1 таблетка/25мл ЕДТА повністю вільного від реєстру інгібіторів протеазÔ, Roche. Клітинні лізати потім розводять до заключного об'єму 150мкл у PBS/1мМ NaVО4. Проходження фосфорилювання KDR вимірюють, використовуючи тест ELISA. Здатні до зв'язування антикозячі кролячі планшети (Pierce) блокують за допомогою Superblock буфера (Pierce) перед доданням антиflk-1 С-20 антитіла (0,5мкг на комірку, Santa Cruz). Незв'язані антитіла вимивають з планшетів перед доданням 100мкл клітинного лізату. Через 2 години інкубації лізатів з flk-1 антитілом, фосфотирозин, асоційований з KDR, кількісно оцінюють при розвитку з PY-54 антитілом, кон'югованим з HRP та ТМВ, як описано вище. Здатність сполук до інгібування VEGF-стимульованої реакції аутофосфорилювання на 50% по відношенню до VEGF-стимульованих контролів представляють як IC50 для тестової сполуки. Здатність сполук інгібувати мітогенез в людських ендотеліальних клітинах вимірюють їх здатністю інгібувати вбудовування 3Н-тимі|цину в HUVE клітини (людські ендотеліальні клітини пупочної вени, CloneticsÔ). Цей рналіз був добре описаний у літературі [Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269: 26988, 1994; Cao Υ. et al. J. Biol. Chem. 271: 3154, 1996]. Стисло, 104 клітин висаджують на вкриті колагеном планшети на 24 комірки та проводять приєднання. Клітини знову підживлюють середовищем, вільним від сироватки, і через 24 години їх обробляють різними концентраціями сполуки (що готують в ДМСО, кінцева концентрація ДМСО в аналізі складає 0,2об.%) та 2-30нгг/мл VEGF165. Протягом останніх 3 годин під час 24-годинного періоду обробки сполукою клітини піддають обробці 3Н тимідином (NEN, 1мккюрі/комірка). Середовище потім видаляють і клітини інтенсивно промивають за допомогою охолодженої льодом збалансованого сольового розчину Хенкса, а потім два рази за допомогою охолодженої льодом трихлороцтової кислоти (10об.%). Клітини піддають лізису шляхом додавання 0,2мл 0,1N NaOH, потім лізати переносять до сцинтиляційних пробірок. Комірки потім промивають за допомогою 0,2мл 0,1N НСІ, і цей промивний розчин переносять до пробірок. Значення вбудовування 3Н-тимідину вимірюють за допомогою сцинтиляційного лічильника. Здатність сполук інгібувати вбудовування на 50% у порівнянні з контролем (обробка VEGF тільки з носієм ДМСО) представляють як IC50 значення для тестової сполуки. Активність сполук формули 1 in vivo може бути визначена за допомогою кількості інгібування пухлинного росту за допомогою тестової сполуки у порівнянні з контролем. Інгібіторний вплив на рост пухлин різних сполук вимірюють згідно зі способами [Corbett Т.Н. та інш. «Взаємозв'язки пухлинної індукції у розвитку пухлин, здатних до трансплантації, товстого кишечника мишей для хемотерапевтичних аналізів з характерними ознаками карциногенної структури», Cancer Res., 35, 2434-2439 (1975) та Corbett Т.Н. та інш. «Мишача модель пухлини кишечника дтія експериментальної терапії», Cancer Chemother. Rep. (Частина 2), 5, 169-186 (1975)] з незначними модифікаціями. Пухлини індукують з лівого боку шляхом ін'єкції 1´106 культивованих пухлинних клітин в логарифмічній фазі росту (клітини людської карциноми МDА-МВ-468 молочної залози або людської карциноми HN5 голови та шиї), суспендованих в 0,1 0 мл RPMI 1640. Через достатній проміжок часу, коли пухлини можна було пальпувати (2-3мм в діаметрі) дослідним тваринам (атимічним мишам) вводять активну сполуку (приготовлену шляхом розчинення в ДМСО типово при концентрації 50-100мг/мл та подальшого розведення 1:9 в фізіологічному розчині, або альтернативно, розведення 1:9 в 0,1% PluronicÔ P105 в 0,95-ному розчині солі) шляхом інтраперитонеального (ір) або перорального (ро) шляхів введення двічі на день (тобто кожні 12 годин) протягом 5 послідовних днів. Для того, щоб визначити анти-пухлинний ефект, вимірюють розміри пухлини у мм за допомогою циркуля Верн'єра вздовж двох перехресних діаметрів і розмір пухлини (мг) підраховують, використовуючи формулу: Вага пухлини = (довжина ´ [ширина]2)/2 Згідно зі способами [Geran R.I. та інш. «Прописи для скринінгу хімічних агентів та натуральних продуктів проти пухлин тварин та інших біологічних систем», 3-є видання, Cancer Chemother. Rep., 3, 1-104 (1972)]. Результати виражають як процент інгібування згідно з формулою: Інгібування (%)= =(ТuWконтроль-ТuWтестової сполуки)TuW контроль´100%. Бічний сайт пухлинної імплантації забезпечував відтворювані ефекти доза/відповідь для різноманітних хемотерапевтичних агентів, та спосіб вимірювання (діаметр пухлин) є надійним способом для оцінки величин пухлинного росту. Введення сполук згідно з даним винаходом (далі «активна(і) сполука(и)») може бути проведене будьяким способом, що дозволяє провадити доставку сполук до сайту дії. Ці способи включають пероральні шляхи, інтрадуоденальні, шляхи, парентеральні ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), місцеве та ректальне введення. Кількість активної сполуки, що вводять, може залежати від суб'єкта, що піддають лікуванню, тяжкості розладу або стану, швидкості введення та висновку практикуючого лікаря. Проте ефективна доза знаходиться в межах від приблизно 0,001 до приблизно 100мг на кг ваги тіла, бажано від приблизно 1 до приблизно 35мг/кг/день, однією або розділеними дозами. Для ваги тіла людини 70кг це буде складати кількість від приблизно 0,05 до приблизно 7г/день, бажано від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/день. В деяких випадках рівні дозування є нижчими нижньої межі згаданого вище інтервалу без спричинення будьякого шкідливого побічного ефекту, забезпечуючи, що такі вищі дози спочатку розділяються на декілька малих доз для введення протягом дня. Активна сполука може застосовуватися як єдина терапія або може залучати одну або більше інших протипухлинних речовин, наприклад, таких, що вибрані з, наприклад, інгібіторів мітозу, наприклад, вінбластину; алкілувальних агентів, наприклад, цисплатину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, 5-фторурацилу, циіозинового арабінозиду та гідроксисечовини, або, одного з бажаних антиметаболітів, розкритих в заявці на європейський патент №239362, таких, як N-(5-[N-(3,4дигідро-2-метил-4-оксохіназолін-6-іл-метил)-N-метиламіно]-2-теноїл)-L-глютамінова кислота; інгібіторів фактора росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркалюючих антибіотиків, наприклад, адріаміцину та блеоміцину; ферментів; інтерферону; антигормонів, наприклад, антиестрогенів, таких, як NolvadexÔ (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як CasodexÔ (4'-ціано-3-(4-фто|зфенілсульфоніл)-2гідрокси-2-метил-3'-(трифторметил)-пропіонілід). Таке поєднане введення може бути досягнуте шляхом одночасного, послідовного або окремого дозування індивідуальних компонентів введення. Фармацевтична композиція може, наприклад, бути в прийнятній формі для перорального введення, такій, як таблетка, капсула, пілюля, порошок, композиція пролонгованого вивільнення, розчини, суспензії для парентерального введення, такі, як стерильні розчини, суспензії або емульсії, для місцеввого введення, такі, як мазі або креми, або для ректального введення, такі, як супозиторії. Фармацевтична композиція може бути в однодозовій формі, прийнятній для одного введення точних дозованих форм. Фармацевтична композиція буде включати прийнятний фармацевтичний носій або наповнювач та сполуку згідно з винаходом як активний інгредієнт. У доповнення вона може включати інші медичні або фармацевтичні агенти, носії, ад'юванти, тощо. Типові форми для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук в стерильних водних розчинах, наприклад, водні розчини пропіленгліколю або декстрози. Такі дозовані форми можуть бути прийнятним чином забуферені, якщо це необхідно. Прийнятні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різноманітні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції можуть, якщо це бажано, містити додаткові інгредієнти, такі, як смакові добавки, зв'язувальні речовини, наповнювачі, тощо. Таким чином, для перорального введення можуть використовуватися таблетки, що містять різноманітні наповнювачі, такі, як лимонна кислота, разом з різними дезінтегрантами, такими, як крохмаль, альгінова кислота та певний комплекс силікатів, та зі зв'язувальними агентами, такими, як цукроза, желатина та гуміарабік. Крій того, лубрикантні агенти, такі, як стеарат магнію, лаурил сульфат натрію та тальк, часто є корисними для таблетування. Тверді композиції подібного типу також можуть використовуватися у м'яких та жорстких желатинових капсулах. Переважні матеріали, таким чином, включають лактозу або молочний цукор та поліетиленгліколі, що мають високу молекулярну вагу. Коли для перорального введення бажані водні суспензії або еліксири, активна сполука може бути поєднана з різноманітними підсолоджувальними або смаковими агентами, барвниками або добавками, та, якщо це є бажаним, емульгувальними агентами або суспендувальними агентами, разом з розріджувачами, такими, як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх комбінації. Способи приготування різноманітних фармацевтичних композицій з певною кількістю активної сполуки є відомими або можуть бути очевидними спеціалістові у даній галузі. [Дивись, наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15-е видання (1975)]. Приклади та прописи, що наведені нижче, ілюструють та служать прикладами для сполук за даним винаходом та способів приготування таких сполук. Зрозуміло, що об'єм даного винаходу не обмежений будь-яким чином обсягом наступних прикладів та прописів. Спектри, що представлені на Фіг.1-9, реєстрували, використовуючи порошковий дифрактометр Siemens q/2q, що оснащений: автопробовідбірником на 40 позицій, гоніометром з фіксованими отворами, герметичною мідною трубкою як джерелом рентгенівського проміння (довжина хвилі 1: 1.54056, довжина хвилі 2: 1,54439) та детектором твердого стану Кевекса. Напруга трубки: 40мА´50кВ, або така, яка є прийнятною. Отвори: 1´1´0,6мм (джерело, антирозсіювач, детекторні отвори, відповідно). Розмір інтервалу: 0,04 градуси у 2Т. Час на інтервал: 1 секунда. Початок сканування: 3 градуси у 2Т. Зупинка сканування: 40 градусів у 2Т. Приклад 1 Вільна основа 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокcи)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти Вільну основу 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти готували у відповідності з процедурою, описаною у Прикладі 30 заявки США з серійним номером 09/316837, що подана 21 травня 1999 року, розкриття якої введено у дану заявку як посилання у своїй цілісності. Мр 208°С (DSC). Характеристичні піки, одержані за допомогою порошкової рентгенографії (2-тета, [%відносна інтенсивність]): 9,314 [100], 11,356 [44,8], 15,897 [49,6], 22,059 [84,5], 22,520 [63,3], 22,726 [70,0], 23,927 [67,6], 24,307 [60,5], 25,310 [64,8] та 26,551 [86,6]. Приклад 2 Гідрохлоридна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбоксаміду 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбоксамід (500мг, 0,939мМ) розчиняли в ЕtOН (20мл) при кипінні, охолоджували до кімнатної температури та обробляли НСІ (0,94мл 1,0Μ розчину в Et2O) при обертанні. Суміш потім обережно перемішували при нагріванні до 50°С протягом 3 годин та при кімнатній температурі протягом 3 днів. Тверду речовину відфільтровували, висушували під високим вакуумом для одержання білої твердої речовини (468мг, 0,823мМ, 82%). Температура плавлення складала 230°С (DSC). Гігроскопічність: 1% (по вазі) при 90%-ній відносній вологості при кімнатній температурі (RH). Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 8,323 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] і 28,821 [39,6]. Приклад 3 Гідробромідна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти Бромистоводневу кислоту (1,0мл 47-49% водний 8,9Μ розчин) додавали до 4мл МеОН, та потім заповнювали до позначки 8,9мл МеОН в градуйованому циліндрі. Окремо, 3-(4-бром-2,6дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (500мг, 0,939мМ) розчиняли в СН2СІ2 (10мл) та МеОН (4мл) та оброблювали НВr (1,0мл розчину, описаного вище). Цей розчин потім вносили в дифузійну камеру, оточену Et2O. Через 16 годин утворювалася тверда речовина. Et2O заміняли свіжим Et2O та дифузію продовжували протягом ночі. Одержували білу тверду речовину (529мг, 0,863мМ, 86%). Точка плавлення 201,0°С (DSC). Гігроскопічність: 0,1% при 87%-ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,771 [24,0],24,335 [20,7], 25,769 [34,3]. Приклад 4 Геміцитратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилофи)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), лимонну кислоту (96мг, 0,50мМ) та МеОН (8мл) поєднували в пробірках на 16мл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 75°С протягом 24 годин. Суміш потiм охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину проминали за допомогою МеОН та висушували потоком, пропускаючи потік повітря через тверду речовину. Одержували тверду білу речовину (530мг, 0,843мМ, 84%). Точка плавлення 201,7°С (DSC). Гігроскопічність: 0,43% при 87%-ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384 [76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9], 27,840 [32,3]. Приклад 5 Ацетатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), оцтову кислоту (57мкл, 1,0мМ) та МеОН (3мл) поєднували в пробірках на 8мл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 75°С протягом 24 годин. Суміш потiм охолоджували до кімнатної температури та поміщали в камеру з Et2O. Через п'ять годин збирали великі кристали шляхом декантування рідини та промивання твердої речовини за допомогою МеОН, а потім Et2O.Тверду речовину висушували пропусканням потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду білу речовину (330мг, 0,557мМ, 56%). Точка плавлення 175°С (DSC). Гігроскопічність: 0,1% при 87%ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 6,096 [21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9], 24 439 [20,7]. Приклад 6 Р-тозилатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокри)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідий-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), р-толуолсульфонову кислоту та моногідрат (179мг, 1,00мМ), МеОН (10мл) та CH2CI2 (1мл) поєднували та фільтрували для видалення невеликої кількості дуже мілких частинок та промивали за допомогою додаткової кількості СН2СІ2 (3мл). Додавали до розчину додаткову кількість СН2СІ2 (4мл) плюс МеОН (1мл) та поміщали в дифузійну камеру з Et2O на ніч. Ніяких кристалів не утворювалося, поки Et2O не видаляли за допомогою пентану протягом ночі. Тверду речовину промивали за допомогою Et2O та висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували білу тверду речовину (572мг, 0,812мМ, 81%). Точка плавлення 140 та 174°С (DSC). Гігроскопічність: -0,9 % при 87%-ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тетІа, [% відносної інтенсивності]): 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2], 26,239 [61,5]. Приклад 7 L-тартратна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), L-винну кислоту (150мг, 1,00мМ) та МеОН (8мл) поєднували в пробірках на 16мл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 75°С протягом 24 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою МеОН та висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду речовину (617мг, 0,904мМ, 90%). Точка плавлення 206°С (DSC). Гігроскопічність: 0,3% при 100%-ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0], 25,858 [95,1]. Приклад 8 Гемісукцинатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторб$нзилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти (форма А) 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (532мг, 1,00мМ), бурштинову кислоту (59мг, 0,50мМ) та МеОН (8мл) поєднували в пробірках на 16мл з верхньою перегородкою та підігрівали при струшуванні при температурі 75°С протягом 24 годин. Суміш потім охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Тверду речовину промивали за допомогою МеОН та висушували шляхом пропускання потоку повітря через тверду речовину. Одержували тверду речовину (500мг, 0,845мМ, 85%). Точка плавлення форми А: 216°С (DSC). Гігроскопічність: 0,6% при 90%ній відносній вологості. Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета, [% відносної інтенсивності]): 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8], 25,002 [70,3]. Приклад 9 Гемісукцинатна сіль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4карбонової кислоти (форма В) 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-піролідин-1-іл-бутил)-уреїдо]-ізотіазол-4-карбонову кислоту (10,9г, 20,5мМ) розчиняли в МеОН (150мл) та охолоджували до 0°С. Кислий розчин потім додавали по краплях протягом 10 хвилин до розчину амінного початкового матеріалу. Розчин підігрівали до кімнатної температури, фільтрували для видалення мінорних твердих забруднень, розводили за допомогою Et2O (1л) та перемішували протягом 1 години. Суміш далі розводили гексаном (500мл) та охолоджували до 0°С при безперервному перемішуванні. Після відстоювання протягом ночі при температурі 0°С відфільтровували кристали, проживали гексаном та висушували відсмоктуванням для одержання білої твердої речовини (11,1г, 17,7мМ, 86%). Характеристичні піки порошкової рентгенографії (2-тета [% відносної інтенсивності]): 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0], 27,006 [37,5].