Похідні гідантоїну для лікування обструктивних хвороб дихальних шляхів

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль R1 N C2 2 UA 1 NH , (IIІ) де R1 визначено вище у формулі (І); та, як варіант, далі реакції утворення її фармацевтично прийнятної солі. 3 86977 4 R1 10. Спосіб отримання сполуки формули (І), яку N визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, за яким здійснюють: N реакцію сполуки формули (X) X , (VI) O 1 2 де R визначено вище у формулі (І), а X - галогеніO O R дна або трифлатна група; R3 S N та, як варіант, далі реакції утворення її фармацевN тично прийнятної солі. N H 12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуX O , (X) ку формули (І) або її фармацевтично прийнятну де R2 визначено вище у формулі (I), R3 - Н або сіль за будь-яким із пп. 1-8 в асоціації з фармацевпридатна захисна група, а X - відщеплювана група, тично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи як-то галогенідна або трифлатна; носієм. з ацетиленовою сполукою формули (IX) 13. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 12, котрий полягає у перемішуванні сполуки R1 N формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, які визначено в будь-якому із пп. 1-8, з фармацевN тично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем чи носієм. 14. Сполука формули (І) або її фармацевтично Si прийнятна сіль за будь-яким із пп. 1-8 для застосу, (IX) вання у терапії. де R1 визначено вище у формулі (І); 15. Застосування сполуки формули (І) або її фарта, як варіант, далі реакції утворення її фармацевмацевтично прийнятної солі за будь-яким із пп. 1-8 тично прийнятної солі. у виготовленні медикаменту для застосування в 11. Спосіб отримання сполуки формули (І), яку лікуванні обструктивної хвороби дихальних шлявизначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятної хів. солі, за яким здійснюють: 16. Застосування за п. 15, де обструктивна хворореакцію сполуки формули (XI) ба дихальних шляхів - астма або хронічна обструO ктивна хвороба легенів. O O R2 17. Спосіб лікування хвороби або стану, опосередR3 S N кованого ММР12 та/або ММР9, за яким пацієнту N вводять терапевтично ефективну кількість сполуки N H формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі O за будь-яким із пп. 1-8. R 18. Спосіб лікування обструктивної хвороби диха, (XI) льних шляхів, за яким пацієнту вводять терапевде R - Н або триметилсиліл, R2 визначено вище у тично ефективну кількість сполуки формули (І) або формулі (І), a R3 - Н або придатна захисна група; її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким із з арилгалогенідом або трифлатом формули (VI) пп. 1-8. Заявлений винахід стосується нових похідних гідантоїну, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять їх, та їх застосування у терапії. Металопротеїнази є надсімейством протеїназ (ферментів), чия кількість в останні роки разюче збільшується. На основі структурних та функціональних оцінок ці ферменти класифіковано на сімейства та підсімейства, як описано в [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]. Приклади металопротеїназ охоплюють матриксні металопротеїнази (ММР), як-то колагенази (ММР1, ММР8, ММР13), желатинази (ММР2, ММР9), стромелізини (ММР3, ММР10, ММР11), матрилізин (ММР7), метадаеластазу (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролізин або адамалізин, або сімейство MDC, яке охоплює секретази та шедази, як-то TNFконвертувальні ферменти (ADAM10 та ТАСЕ); сімейство астацину, яке охоплює ферменти, як-то протеїназу процесингу проколагену (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканазу, сімество ендотелін-конвертувального ферменту та сімество ангіотензин-конвертувального ферменту. Металопротеїнази, можна вважати, є важливими у багатьох фізіологічних процесах хвороб, що охоплюють перебудову тканин, як-то ембріональний розвиток, утворення кісток та перебудову матки протягом менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матриксних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати, є важливими у процесингу або секреції біологічно важливих клітинних медіаторів, як-то фактору некрозу пухлин (TNF); та процесингу післятрансляційного протеолізу або розкладання біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептору IgE CD23 з низькою афінністю [для більш повного переліку дивись N. М. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279]. 5 86977 6 Металопротеїнази асоційовано з багатьма 1998, edited by W.C. Parks & R.P. Mecham, pp. 115хворобами або станами. Інгібування активності 148, Academic Press. ISBN 0-12-545090-7). Наступодної або більше металопротеїназ може бути дуже ні точки зору в цьому огляді надано Т.Н. Vu & Ζ. корисним при хворобах або станах, наприклад: Werb (1998)]. різних запальних та алергічних хворобах, як-то Експресія ММР9 звичайно обмежується кільзапаленні суглобів (особливо ревматоїдному арткома типами клітин, охоплюючи трофобласти, осриті, остеоартриті та подагрі), запаленні шлунковотеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, екскишкового тракту (особливо запальній хворобі пресія може бути індукованою в цих самих кишковика, виразковиму коліті та гастриті), запаклітинах та в клітинах інших типів декількома меділенні шкіри (особливо псоріазі, екземі, дерматиті); аторами, охоплюючи піддавання клітин дії фактопри метастазах або інвазїі пухлин; при хворобі, рів росту або цитокінів. Вони є медіаторами, що асоційованій з неконтрольованим розкладом позачасто залучені до ініціювання запального відгуку. клітинного матриксу, як-то остеоартриті; при хвоЯк і інші секретовані ММР, ММР9 виділяється як робі резорбції кісток (як-то остеопорозі та хворобі інактивний профермент, котрий далі розщеплюПеджета); при хворобах, асоційованих з аберантється з утворенням ферментативно активного феним ангіогенезом; асоційованому з джета); при рменту. Потрібні для цієї активації in vivo протеази хворобах, асоційованих з аберантним ангіогененевідомі. Баланс активного ММР9 відносно неакзом; асоційованому з діабетом посиленому тивного ферменту подалі регулюється взаємодією трансформуванні колагену, періодонтальній хвоin vivo з ΤΊΜΡ-1 (тканинним інгібітором металопроробі (як-то гінгівіті), виразці роговиці, виразці шкітеїнази-1), природним білком. ТІМР-1 зв'язується з ри, станах після операцій (як-то ободовому анасС-термінальною зоною ММР9, що призводить до томозі) та зарощуванні рани шкіри; при інгібування каталітичної зони ММР9. Баланс індудемієлінізувальних хворобах центральної та пекованої експресії проММР9, розщеплення про- до риферичної нервових систем (як-то розсіяному активної ММР9 та присутність ТІМР-1 комбінують склерозі); хворобі Альцгеймера; перебудові позадля визначення кількості каталітично активної клітинного матриксу, спостереженому при серцеММР9 на локальній ділянці). Протеолітично активво-судинних хворобах, як-то рестенозі та атерона ММР9 руйнує субстрати, котрі охоплюють жесклерозі; астмі; риніті; та хронічних обструктивних латин, еластин і природні колагени типу IV та типу хворобах легенів (COPD). V; вона не має активності проти природного колаММР12, також відому як еластаза макрофагу гену типу І, протеогліканів або ламінінів. або металоеластаза, була спочатку клонована у Існує зростаюча маса даних, що охоплює роль миші Shapiro et al. [1992, Journal of Biological ММР9 у різних фізіологічних та патологічних проChemistry 267: 4664], а у людини цією ж групою у цесах. Фізіологічна роль залучає інвазію ембріо1995. ММР12 є переважно експресованою в актинальних трофобластів через маточний епітелій на вованих макрофагах, і було показано, що вона ранніх етапах ембріональної імплантації; деяку секретується із альвеолярних макрофагів курців роль у зростанні і розвитку кісток; та міграцію за[Shapiro et al., 1993, Journal of Biological Chemistry, пальних клітин з судинної мережі в тканини. 268: 23824], а також у пінних клітинах атеросклеВивільнення ММР9, виміряне застосуванням ротичних уражень [Matsumoto et al., 1998, Am. J. імунологічного дослідження ферменту, значно Pathol. 153: 109]. Мишача модель COPD базується посилено у рідинах та у надосадових рідинах AM на основі провокаційної випроби миші на дим синелікованих астматиків порівняно з астматиками з гарет, дві сигарети на добу кожні шість діб тижня інших популяцій [Am. J. Resp. Cell & Моль. Bio)., протягом шести місяців. У мишей дикого типу Nov 1997, 17 (5):583-591]. Також збільшену ексутворювалася емфізема легенів після цієї обробпресію ММР9 спостерігали у деяких інших патолоки. Коли нокаутних стосовно ММР12 мишей тестугічних станах, таким чином, залучаючи ММР9 у вали у цій моделі, у них утворювалася незначна процеси хвороб, як-то COPD, артрит, метастаз емфізема, чітко показуючи, що ММР12 є ключовим пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз ферментом у патогенезі COPD. Роль ММР, як-то та розрив бляшок при атеросклерозі, що призвоММР12, у COPD (емфізема та бронхіт) дискутудить до гострих коронарних станів, як-то інфаркт ється у [Anderson та Shinagawa, 1999, Current міокарду. Opinion in Anti-inflamamatory and Immunomodulatory Відомі чисельні інгібітори металопротеїназ Investigation Drugs 1(1): 29-38]. Останнім часом [дивись, наприклад, огляди інгібіторів ММР Beckett виявлено, що куріння збільшує інфільтрування R.P. та Whittaker Μ., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, макрофагу та експресію похідного від макрофагу 8(3):259-282, та Whittaker M. et al., 1999, Chemical ММР-12 у бляшках сонної артерії людини Reviews 99(9):2735-2776]. Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation [WO 02/074767] розкриває похідні гідантоїну 102:(18). 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]. формули MMP9 (Желатиназа В; Колагеназа типу IV 92кДа; Желатиназа 92кДа) є секретованим білком, котрий в 1989 спершу очищали, тоді клонували та секвенсували [S.M. Wilhelm et al. (1989) J. Biol. Chem. 264 (29): 17213-17221; опублікована погрішність у J. Biol. Chem. (1990) 265 (36): 22570]. Останній огляд ММР9 дає чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу: [Т.Н. Vu & Ζ. Werb (1998) (Υ : Matrix Metalloproteinases, 7 86977 8 ри, діастереоізомери, рацемати та їх суміші охопякі є корисними як інгібітори ММР, зокрема, як лені рамками винаходу. потужні інгібітори ММР12. Наступні три сполуки Сполуки формули (І) також можуть існувати у конкретно розкрито в [WO 02/074767]. різних таутомерних формах. Усі можливі таутомерні форми та їх суміші охоплено рамками винаходу. В одому втіленні R1 представляє С1-2 алкіл або циклопропіл; вказаний алкіл або циклопропіл, як варіант, подалі заміщено одним або більше атомами флуору. У ще одому втіленні R1 представляє С1-2 алкіл, як варіант, подалі заміщений одним або більше атомами флуору. В одому втіленні R1 - циклопропіл, як варіант, подалі заміщений одним або більше атомами флуору. В одому втіленні R1 - циклопропіл. В одому втіленні R1 - трифлуорметил. В одому втіленні R1 - ОСН3 або SCH3. В одому втіленні R2 - метил або етил. В одому втіленні R2 - метил. В одому втіленні R1 представляє С1-2 алкіл або циклопропіл; вказаний алкіл або циклопропіл, Зараз нами розкрито групу сполук, що є інгібіяк варіант, подалі заміщено одним або більше торами металопротеїназ та є особливо цікавими атомами флуору, та R2 - метил або етил. для інгібування ММР, як-то ММР12 та ММР9. СпоВ одому втіленні R1 представляє С1-2 алкіл луки заявленого винаходу мають сприятливі потуабо циклопропіл; вказаний алкіл або циклопропіл, жність, селективність та/або фармакокінетичні як варіант, подалі заміщено одним або більше властивості. Сполуки заявленого винаходу налеатомами флуору, та R2 -метил. жать до ліків [WO 02/074767], але представляють В одому втіленні R1 представляє С1-2 алкіл, як тип, конкретно там не показаний. варіант, подалі заміщений одним або більше атоЗгідно з заявленим винаходом, запропоновано мами флуору, та R2 - метил або етил. сполуку формули (І) В одому втіленні R1 - CF3, та R2 - метил або етил. В одому втіленні R1 - циклопропіл, та R2 - метил або етил. Якщо не вказане інше, згаданий тут термін "С1-3 алкіл" означає алкіл з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що має 1-3 атоми карбону. Приклади таких груп охоплюють метил, етил, н-пропіл та і-пропіл. Термін "С1-2 алкіл" означає метил або етил. Приклади С1-2 алкілу, як варіант, подалі заміщеного одним або більше атомами флуору, охоплюють CF3, CH2F, CH2CF3, CF2CH3 та CF2CF3. де Приклади циклопропільного кільця, як варіант, подалі заміщеного одним або більше атомами флуору, охоплюють 1-флуор-1-циклопропіл, 2,2дифлуор-1-циклопропіл та 2,3-дифлуор-1цикпопропіл: R1 - C1-2 алкіл, циклопропіл, ОСН3, SCH3 або OCF3; вказаний алкіл або циклопропіл, як варіант, подалі заміщено одним або більше атомами флуору; а R2 представляє С1-3 алкіл; та її фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули (І) можуть існувати у енантіомерних формах. Слід розуміти, що усі енантіоме Приклади сполук винаходу охоплюють: (5S)-5-({[4-[(2-циклопропілпіримідин-5іл)етиніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)іл]сульфоніл}метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон; 9 86977 10 (5S)-5-метил-5-({[4-{[2-(метилтіо)піримідин-5го металу, наприклад, кальцію або магнію, або іл]етиніл}-3,6-дигідропіридин-1(2Н)сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну. іл]сульфоніл}метил)імідазолідин-2,4-діон; Солі сполук формули (І) можна утворювати (5S)-5-метил-5-({[4-{[2реакцією вільної основи або іншої її солі з одним (трифлуорметил)піримідин-5-іл]етиніл}-3,6або більше еквівалентами належної кислоти або дигідропіридин-1(2Н)основи. іл]сульфоніл}метил)імідазолідин-2,4-діон; Сполуки формули (І) є корисними внаслідок (5S)-5-метил-5-({[4-[(2-метилпіримідин-5того, що вони виявляють фармакологічну активіл)етиніл]-3,6-дигідропіридин-1(2Н)ність у тварин і, таким чином, є потенціально кориіл]сульфоніл}метил)імідазолідин-2,4-діон; сними як фармацевтичні препарати. Зокрема, (5S)-5-({[4-[(2-етилпіримідин-5-іл)етиніл]-3,6сполуки винаходу є інгібіторами металопротеїназ, дигідропіридин-1(2Н)-іл]сульфоніл}метил)-5таким чином, їх можна застосовувати в лікуванні метилімідазолідин-2,4-діон; опосередкованих ММР12 та/або ММР9 станів з (5S)-5-({[4-[(2-метоксипіримідин-5-іл)етиніл]групи: астма, риніт, хронічні обструктивні хвороби 3,6-дигідропіридин-1(2Н)-іл]сульфоніл}метил)-5легенів (COPD), артрит (як-то ревматоїдний артметилімідазолідин-2,4-діон; рит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, та їх фармацевтично прийнятні солі. рак, інвазію та метастаз, хвороби, які залучають Кожна наведена сполука представляє конкредеструкцію тканин, що розхитує ендопротез тазостний та незалежний аспект винаходу. тегнового суглоба, періодонтальна хвороба, фібСполуки формули (І) можуть існувати у енантірозна хвороба, інфаркт та хвороба серця, фіброз омерних формах. Тому усі енантіомери, діастереопечінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ізомери, рацемати та їх суміші охоплено рамками послабленням позаклітинного матриксу, серцева винаходу. Різні оптичні ізомери можна виділяти недостатність, аневризми аорти, хвороби, пов'язарозділенням рацемічної суміші сполук звичайними ні з хворобами ЦНС, як-то хвороба Альцгеймера способами, наприклад, фракційною кристалізаціта розсіяний склероз (МС), та гематологічні розлаєю, або ВЕРХ. Альтернативно оптичні ізомери ди. можна отримувати асиметричним синтезом, або Взагалі, сполуки заявленого винаходу є потусинтезом із оптично активних вихідних матеріалів. жними інгібіторами ММР9 та ММР12. Сполуки заТам, де у сполуках винаходу існують оптичні явленого винаходу також показують хорошу селеізомери, ми розкриваємо усі індивідуальні оптично ктивність щодо відсутності інгібування різних інших активні форми та їх комбінації, як індивідуальні ММР, як-то ММР8, ММР14 та ММР19. На додаток, конкретні втілення винаходу, а також відповідні їх сполуки заявленого винаходу, взагалі, також марацемати. ють покращене значення log D, зокрема, які мають Переважно сполуки формули (І) мають (5S)значення logD у межі 0,5