Піперазинові похідні діалкілоксііндолів

1. Похідні 3,3-діалкіліндол-2-ону загальної Формули (І) UA (21) a200613077 (22) 11.05.2005 (24) 10.06.2009 (86) PCT/HU2005/000052, 11.05.2005 (31) P0400957 (32) 11.05.2004 (33) HU (31) P0500464 (32) 05.05.2005 (33) HU (46) 10.06.2009, Бюл.№ 11, 2009 р. (72) ВОЛК БАЛАЖ, HU, БАРКОЦИ ЙОЖЕФ, HU, СІМІГ ДЬЮЛА, HU, МЕСЕЙ ТІБОР, HU, КАПІЛЛЕРНЕ ДЕЖЕФІ РІТА, HU, ФЛОРІАН ЕНДРЕНЕ, HU, ГАЧАЛЬЇ ІШТВАН, HU, ПАЛЛАГІ КАТАЛІН, HU, ГІГЛЕР ГАБОР, HU, ЛЕВАЙ ДЬЙОРДЬ, HU, МОРІЦ КРІСТІНА, HU, ЛЕВЕЛЕКІ ЧІЛЛА, HU, СІРАЙ НОРА, HU, СЕНАШІ ГАБОР, HU, ЕДЬЄД АНДРАШ, HU, ХАРСІНГ ЛАСЛО ГАБОР, HU (73) ЕГІШ ДЬЙОДЬСЕРДЬЯР НІРТ. (56) EP 0 354 094 A 07.02.1990 WO 98/08816 A 05.03.1998 DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1990, MCCARTHY, CLIVE ET AL: "Indole alkaloid synthesis. A stereospecific preparation of functionalized cis-hexahydrocarbazoles" XP002359916 retrieved from STN Database accession no. 1990:478743 & JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, CHEMICAL COMMUNICATIONS , (22), 1717-19 CODEN: JCCCAT; ISSN: 0022-4936, 1989, DATABASE CAPLUS [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 1976, SAKAI, SHINICHIRO ET AL: "Synthesis of 3ethyloxindole derivatives and the reactivity of the amide function" XP002359917 retrieved from STN Database accession no. 1976:89938 & YAKUGAKU ZASSHI , 95(12), 1511-16 CODEN: YKKZAJ; ISSN: 0031-6903, 1975, 2 (19) 1 3 86978 R7 R7 Q R6 R8 W R8 (IIb) (IIa) , , де Q і W кожен являє собою азот або СН; R6, R7 і R8 кожен позначає водень, галоген, трифторметил, алкіл або алкокси, що містять 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом являють собою етилендіокси; m позначає 0, 1, або 2; а являє собою простий, подвійний або потрійний зв'язок; n позначає 0, 1 або 2; за умови, що, коли m позначає 0, n відмінний від 0; і їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 2. Похідні 3,3-діалкіліндол-2-ону загальної Формули (І), де R1 позначає водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 являє собою водень або галоген; R3 являє собою водень; R4 позначає етил або 2-метилпропіл; R5 позначає групу загальної Формули (II а) або (II b), де Q позначає азот, a W позначає СН; R6, R7 і R8 кожен позначає водень, галоген або алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом являють собою етилендіокси; m позначає 0 або 1; а являє собою простий зв'язок; n позначає 1; і їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 3. Сполука за п. 1, вибрана з: 5-хлор-3-{3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}3-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил5-фтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 5,7-дихлор-3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил5-фтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил1,3-дигідро-2Н-індол-2-он-5-сульфонаміду, 3-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2Ніндол-2-ону, 3-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-ізобутил-1,3-дигідро-2Ніндол-2-ону, 3-етил-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл]бутил}-1,3-дигідро-2Н-iндол-2-ону і їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. 4. 5-Хлор-3-{3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1іл]пропіл}-3-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 4 5. 3-{4-[4-(3-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3етил-5-фтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 6. 5,7-Дихлор-3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 7. 3-{4-[4-(4-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 8. 3-{4-[4-(4-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3етил-5-фтор-1,3-дигідро-2H-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 9. 3-{4-[4-(3-Хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он-5-сульфонамід і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 10. 3-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2Ніндол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 11. 3-{4-[4-(2,3-Дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-ізобутил-1,3-дигідро-2Hiндол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 12. 3-Етил-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл]бутил}-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он і його фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. 13. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт щонайменше сполуку загальної Формули (І) за кожним із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти в суміші з одним або більше загальноприйнятим(и) носієм(ями) або допоміжним(и) агентом(ами). 14. Фармацевтична композиція за п. 13, придатна для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи, зокрема депресії, шизофренії, афективних розладів, соціальної фобії, манії, погіршення розумових здібностей, удару, деменції, руйнування клітин у деяких відділах центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, стресу, шлунково-кишкових захворювань, серцевосудинних захворювань, ниркової недостатності, шуму у вухах або приглухуватості. 15. Фармацевтична композиція за п. 13 або 14, що містить як активний інгредієнт сполуку, вибрану з: 5-хлор-3-{3-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]пропіл}3-етил-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил5-фтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 5,7-дихлор-3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2H-індол-2-ону, 3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(4-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил5-фтор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону, 3-{4-[4-(3-хлорфеніл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил1,3-дигідро-2Н-індол-2-он-5-сульфонаміду, 3-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-етил-1,3-дигідро-2Ніндол-2-ону, 3-{4-[4-(2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-5іл)піперазин-1-іл]бутил}-3-ізобутил-1,3-дигідро-2Hіндол-2-ону, 5 86978 3-етил-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)піперазин-1іл]бутил}-1,3-дигідро-2H-індол-2-ону або їхні фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти в суміші з одним або більше загальноприйнятим носієм(ями) або допоміжним агентом(ами). 16. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому: (а) сполуку загальної Формули (III), де R1, R2, R3, R4 m, n і а є такими, як вказано вище, a L позначає групу що відходить, піддають взаємодії з піперазиновим похідним загальної Формули (IV) R5 N 6 ку загальної Формули (І), де а позначає подвійний або потрійний зв'язок, піддають відновленню і, якщо бажано, галогенують продукт, що містить водень замість R2, або вивільняють вільну основу з його солі, або перетворюють його на фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. 18. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому: (а) для одержання сполуки загальної Формули (І), де n позначає 1 і а позначає потрійний зв'язок, здійснюють взаємодію сполуки загальної Формули (VIII) R4 R1 HN , (IV) де R5 є таким, як вказано вище, у присутності агента, що зв'язує кислоту; або (б) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як вказано вище, і а позначає простий або подвійний зв'язок, відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає потрійний зв'язок, піддають відновленню; або (в) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими як вказано вище, і а позначає простий зв'язок, відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає подвійний або потрійний зв'язок, піддають відновленню і, якщо бажано, галогенують продукт, що містить водень замість R2, або вивільняють вільну основу з його солі, або перетворюють його на фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. 17. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому: (а) сполуку загальної Формули (VI) R4 R1 O N R2 R3 , (VI) де R , R , R3 і R4 є такими, як вказано вище, піддають взаємодії із сполукою загальної Формули (VII) R5 N 1 L 2 (CH2)m a (CH2)n N , (VII) де m, n і а є такими, як вказано вище, а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок і L позначає групу що відходить, у присутності сильної основи; або (б) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як вказано вище, і а позначає простий або подвійний зв'язок, відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає потрійний зв'язок, піддають відновленню; або (в) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як вказано вище, і а позначає простий зв'язок, відповідну сполу (CH2)m O N R2 R3 , (VIII) де R , R , R , R4 і m є такими, як вказано вище, з формальдегідом, необов'язково перетворюють одержану таким чином сполуку загальної Формули (III), де L позначає гідрокси, у сполуку загальної Формули (III), де L означає атом галогену або арилсульфонілокси або алкілсульфонілокси, і здійснюють взаємодію отриманої в такий спосіб сполуки загальної формули (III), де а означає потрійний зв'язок і n означає 1, із сполукою загальної Формули (IV) у присутності сильної основи; або (б) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як вказано вище, і а позначає простий або подвійний зв'язок, відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає потрійний зв'язок, піддають відновленню; або (в) для одержання сполуки загальної Формули (І), дe R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як вказано вище, і а позначає простий зв'язок, відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає подвійний або потрійний зв'язок, піддають відновленню і, якщо бажано, галогенують продукт, що містить водень замість R2, або вивільняють вільну основу з його солі, або перетворюють його на фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. 19. Застосування сполук загальної Формули (І) за будь-яким із пп. 1-12 для виробництва лікарського засобу. 20. Спосіб виробництва фармацевтичного препарату, що придатний для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи, зокрема депресії, тривоги, шизофренії, афективних розладів, соціальної фобії, манії, погіршення розумових здібностей, удару, деменції, хвороби Альцгеймера, стресу, шлунково-кишкових розладів, серцево-судинних захворювань, ниркової недостатності, шуму у вухах або приглухуватості, при якому змішують щонайменше одну сполуку загальної Формули (І) за будь-яким із пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти з фармацевтичним носієм і необов'язково іншим допоміжним агентом і приводять суміш у галенову форму. 21. Спосіб лікування або профілактики розладів центральної нервової системи, зокрема депресії, 1 2 3 7 86978 8 тривоги, шизофренії, афективних розладів, соціальної фобії, манії, погіршення розумових здібностей, удару, деменції, загибелі клітин у деяких відділах центральної нервової системи, хвороби Альцгеймера, стресу, шлунково-кишкових розладів, серцево-судинних захворювань, ниркової недостатності, шуму у вухах або приглухуватості, при якому пацієнту, що потребує такого лікування, вводять ефективну кількість фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну сполуку загальної Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. 22. Сполука загальної Формули (III), де R1 являє собою водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 позначає водень або галоген; R3 позначає водень, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, необов'язково несе арильний замісник або арил, що необов'язково несе один або два галогенових замісник(и); R4 позначає алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю; L позначає вихідну групу; m і n позначає 0, 1, або 2; а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок; і її солі приєднання кислоти. 23. Спосіб одержання сполук загальної Формули (III), де замісники зазначені вище, при якому здійснюють взаємодію сполук загальної Формули (V) із сполуками загальної Формули (VI) у присутності сильної основи. Винахід відноситься до нових 3,3двозаміщених похідних індол-2-ону, способу їхнього одержання, фармацевтичних композицій, що містять зазначені нові похідні індол-2-ону, і застосуванню зазначених сполук для лікування захворювань. Конкретніше даний винахід відноситься до нових 3,3-двозаміщених похідних індол-2-ону загальної Формули (І), а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок; n позначає 0, 1 або 2; за умови, що коли m позначає 0, n відмінно від 0; і їхнім фармацевтично прийнятним солям приєднання кислоти. Опис попереднього рівня техніки У патенті США №4,452,808 розкриті похідні 4аміноалкіл-індол-2-ону, що володіють виборчою активністю у відношенні D2 рецепторів. Ці сполуки можуть бути використані для лікування гіпертензії. Одна із сполук, запропонованих у цьому патенті, а саме 4-[2-(ди-N-пропіламіно)етил]-2(3Н)-індолон, застосовують для клінічного лікування хвороби Паркінсона. У європейському патенті №281,309 запропоновані похідні індол-2-ону, що несуть арилпіперазиніл-алкільний заступник у положенні 5, що можуть бути застосовані для лікування психотичних станів. Одна із сполук, описаних у цьому патенті, а саме 5-[2-[4-(1,2-бензізотіазол-3-іл)-1піперазиніл]етил]-6-хлор-1,3-дигідро-2H-індол-2он, виявляє свою активність шляхом взаємодії з D2, 5-HT1A і 5-НТ2 рецепторами і застосовуються при клінічному лікуванні в якості антипсихотичного засобу. У європейському патенті №376,607 розкриті похідні індол-2-ону, заміщені в положенні 3 алкілпіперазиніл-арильною групою, що виявляють свою активність у відношенні 5-НТ1А рецепторів і придатні для лікування розладів центральної нервової системи. У міжнародній публікації WO 98/008816 розкриті похідні індол-2-ону, що містять заміщену алкілпіперазинільну, заміщену алкілпіперидинільну або алкілциклогексильну групу в положенні 3. Ці сполуки виявляють психотропну дію. Прискорення соціально-технічного розвитку в XX столітті постійно змушує людей адаптуватися, що в негативних випадках може привести до виникнення адаптаційних розладів. Адаптаційні розлади складають важливий фактор ризику при розви де R1 позначає водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 позначає водень або галоген; R3 позначає водень, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, можливо несе арильний заступник або арил, що можливо несе один або два галогенових заступники; R4 позначає алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю; R5 позначає групу загальної Формули (IIа) або (IIb), де Q і W кожний позначає азот або СН; R6, R7 і R8 кожний позначає водень, галоген, трифторметил, алкіл або алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом позначають етилендіокси; m позначає 0, 1, або 2; 9 тку захворювань розумового або психосоматичного походження, таких як анксиолітичний синдром, стрес, депресія, шизофренія, розлади органів чуття, шлунково-кишкові захворювання, серцевосудинні захворювання, ниркові порушення. Для лікування вищевказаних клінічних проявів найбільш широко застосовують фармацевтичні засоби, що виявляють свою дію у відношенні бензодіазепінової системи (наприклад, діазепам) або на 5-НТ1А рецептори в центральній нервовій системі (наприклад, буспірон, зіпразидон). У випадку психосоматичних захворювань анксиолітичне лікування часто доповнюють введенням фармацевтичних засобів, що виявляють протигіпертензивну (що діють на a1 або a2 рецептори), або противиразкову (антагоніст Н1-рецептора) дію. Нейролептики бензодіазепінового типу, проте, мають кілька несприятливих побічних ефектів. Вони володіють сильною седативною дією, викликають зменшення здатності концентруватися і пам'яті і мають ефект м'язової релаксації. Зазначені побічні ефекти негативно впливають на якість життя пацієнта, зменшуючи обсяг застосування таких фармацевтичних засобів. Фармацевтичні засоби, що діють на 5-НТ1А рецептори, дотепер застосовувані при лікуванні, проте, володіють декількома недоліками і небажаними побічними ефектами. Недолік полягає в тому, що нейролептична дія може бути досягнута тільки після лікування, що триває щонайменше 1014 діб. Крім того, після вихідного введення виникає нейролептична дія. Щодо побічних ефектів часто спостерігають появу сонливості, дрімоти, запаморочення, галюцинацій, головного болю, когнітивних розладів або нудоти. Такі ефекти фармацевтичних засобів приводять до того, що взаємодія між лікуючими лікарями і пацієнтами істотно утрудняється, оскільки пацієнти впевнені, що погіршення їхніх симптомів є наслідком введення ліків. Крім стресу, що виникає при адаптації до навколишнього середовища, ще одна істотна проблема сучасних співтовариств полягає у швидкому старінні населення. Завдяки результатам сучасної медичної науки очікувана тривалість життя збільшується, і кількість захворювань, що виникають унаслідок старіння, або розвиваються в похилому віці, зокрема безліч розумових захворювань, різко зростає. Рішення завдання лікування хвороби Альцгеймера, судинних деменцій і старечої деменції стає соціальною проблемою. Ще один наслідок процесів старіння полягає в значному збільшенні кількості розладів слуху. У відповідності зі статистикою Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВОЗ) у 2001 році 250 мільйонів людей страждали від помірної або важкої дисфункції слуху. Старечі порушення слуху можуть бути виявлені в 10% і 25% населення у віці 45-55 років і 65-75 років, відповідно. У результаті перерахованих процесів існує значна потреба в новому й ефективному фармацевтичному засобах, що забезпечують більш ефективне лікування цих захворювань, у порівнянні із засобами, що існують у даний час. 86978 10 Короткий виклад сутності винаходу Ціль даного винаходу полягає в розробці фармацевтичних інгредієнтів, позбавлених зазначених вище недоліків і небажаних побічних ефектів, характерних для активних агентів, що зв'язуються з 5-НТ1А рецепторами, і які, у той же самий час, можуть бути використані для лікування розладів центральної нервової системи. Винахід заснований на виявленні того, що 3,3діалкілзаміщені похідні індол-2-ону загальної Формули (І) володіють значною нейролептичною дією, але несподівано, на відміну від сполук попереднього рівня техніки, що містять схожу структуру, не зв'язуються з 5-НТ1А рецепторами. Як сприятливий наслідок, сполуки за винаходом позбавлені перерахованих вище побічних ефекторів сполук, що зв'язуються з зазначеними рецепторами. Крім того, несподівано було виявлено, що сполуки загальної Формули (І) за винаходом зв'язуються також з 5-НТ2с і а1 рецепторами, ι викликають вивільнення дофаміну, що значно розширює обсяг терапевтичного застосування. Докладний опис винаходу Відповідно з одним із аспектів даного винаходу запропоновані нові 3,3-двозаміщені похідні індол-2-ону загальної Формули (І), де R1 позначає водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 позначає водень або галоген; R3 позначає водень, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, можливо утримуючий арильний заступник або арил, що можливо містить один або два галогенових заступники; R4 позначає алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю; R5 позначає групу загальної Формули (IIа) або (IIb), де Q і W кожний позначає азот або СН; R6, R7 і R8 кожний позначає водень, галоген, трифторметил, алкіл або алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом позначають етилендіокси; m позначає 0, 1, або 2; а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок; n позначає 0, 1 або 2; за умови, що коли m позначає 0, n відмінно від 0; і їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Передбачається, що використовуваний у цьому описі термін "алкіл" позначає насичені вуглеводневі групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 7, переважно від 1 до 4 атом(ів) вуглецю, (наприклад, метил, етил, 1пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізобутил або тер-бутил і т.д.). Термін "галоген" охоплює атоми фтору, хлору, брому і йоду і переважно являє собою хлор або бром. Вихідна група може являти собою групу алкілсульфонілокси або арилсульфонілокси, наприклад, групу метилсульфонілокси або птолуолсульфонілокси; або атом галогену, переважно або бром хлор. 11 Термін "фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" відноситься до нетоксичних солей сполук загальної Формули (І), утворених з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними кислотами. Неорганічні кислоти, що підходять для утворення солі, являють собою, наприклад, соляну, бромводеневу, ортофосфорну, сірчану або азотну кислоту. Як органічні кислоти можуть бути використані мурашина, оцтова, пропіонова, малеїнова, фумарова, бурштинова, молочна, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малонова, щавлева, мигдальна, гліколева, фталева, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, нафтойна або метансульфонова кислоти. Крім того, карбонати і гідрокарбонати також розглядають у якості фармацевтично прийнятних солей. До підгрупи сполук загальної Формули (І), що володіють цінними фармацевтичними властивостями, відносяться сполуки, де R1 позначає водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 позначає водень або галоген; R3 позначає водень; R4 позначає етил- або 2-метилпропіл; R5 позначає групу загальної Формули (IIа) або (IIb), де Q позначає азот і W позначає групу СН; R6, R7 і R8 кожний позначає водень, галоген або алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом утворюють групу етилендіокси; m позначає 0 або 1; а позначає простий зв'язок; η позначає 1; і фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполуками загальної Формули (І). До підгрупи сполук загальної Формули (І), що виявляють особливо кращу активність, відносяться похідні, де R1 позначає водень або галоген; R2 позначає водень або галоген; R3 позначає водень; R4 позначає етил; R5 позначає групу загальної Формули (IIа); де Q позначає азот і W позначає групу СН, R6, R7 і R8 кожний позначає водень, галоген або алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю; m позначає 1; а позначає простий зв'язок; n позначає 0 або 1; і фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполуками загальної Формули (І). Ще одна підгрупа сполук загальної Формули (І), що виявляють особливо кращу активність, включає похідні, де R1 позначає водень, галоген, алкіл, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або сульфонамідо; R2 позначає водень; R3 позначає водень; R4 позначає етил- або 2-метилпропіл; R5 позначає групу загальної Формули (IIа); R6, R7 і R8 кожний позначає водень, галоген, алкокси, що містить 1-7 атом(ів) вуглецю, або R6 і R7 разом позначають групу етилендіокси; m позначає 1; а позначає простий зв'язок; 86978 12 n позначає 1; і їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропонований спосіб одержання сполук загальної Формули (І) і їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти, при якому (а) сполук загальної Формули (III), де L позначає вихідну групу, де переважно хлор або бром, m і n кожний позначає 0, 1 або 2, і а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок, піддають взаємодії з піперазиновим похідним загальної Формули (IV), де R5 є таким як зазначено вище, у присутності агента, що зв'язує кислоту; або (б) сполуки загальної Формули (VI), де R1, R2, R3 і R4 є такими, як зазначено вище, піддають взаємодії зі сполуками загальної Формули (VII), де m і n кожний позначає 0, 1 або 2, а позначає простий, подвійний або потрійний зв'язок і L позначає вихідну групу, переважно хлор або бром, у присутності сильної основи; або (в) для одержання сполук загальної Формули (І), де n позначає 1 і а позначає потрійний зв'язок, сполук загальної Формули (VIII), де R1, R2, R3, R4 і m є такими, як зазначено вище, піддають реакції з формальдегідом, можливо перетворюють отриману в такий спосіб сполуку загальної Формули (III), де L позначає гідроксильну групу, в сполуку загальної Формули (III), де L позначає атом галогену або групу арилсульфонілокси або алкілсульфонілокси, і отриману в такий спосіб сполуку загальної Формули (III), де а позначає потрійний зв'язок і n позначає 1, піддають реакції зі сполукою загальної Формули (IV) у присутності сильної основи; або 13 (г) для одержання сполук загальної Формули (І), де R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як зазначено вище, і а позначає простий або подвійний зв'язок, піддають відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає потрійний зв'язок, відновленню; або (д) для одержання сполук загальної Формули (І), де R1, R2, R3, R4, R5, m і n є такими, як зазначено вище, і а позначає простий зв'язок, піддають відповідну сполуку загальної Формули (І), де а позначає подвійний або потрійний зв'язок, відновленню, і, якщо бажано, галогенуванню продукту, що містить водень замість R2, або вивільненню вільної основи з його солі або його перетворенню у фармацевтично прийнятну сіль приєднання органічної або неорганічної кислоти. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5, a, m і n є такими, як зазначено вище, можуть бути отримані шляхом реакції сполук загальної Формули (III), де R1-R4, a, m і n є такими, як зазначено вище, і L позначає вихідну групу із сполукою загальної Формули (IV), де R5 є таким, як зазначено вище, аналогічно способам, відомим з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1992, 4th Edition, vol. EI6d (D. Klamann); R. С Larock' Comprehensive Organic Transformations, 2th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, 789; D.A. Walsh, Y-H. Chen, J.B. Green, J.С. Nolan, J.M. Yanni J. Med. Chem. 1990, 33, 1823-1827]. При одержанні сполук загальної Формули (III) одержання заступників може бути здійснено в довільній послідовності у відповідності зі способами, відомими з літератури. Доцільно одержувати сполуки загальної Формули (III) шляхом реакції сполук загальної Формули (V), де L, a, m і n є такими, як зазначено вище, і L' позначає вихідну групу або групу, що може бути перетворена у вихідну групу із сполуками загальної Формули (VI), де R1-R4 є такими, як зазначено вище, що отримано у відповідності зі способами, відомими з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2b; A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4. (ed.: С.W. Bird,г.W.H. Cheeseman), 98-150 і 339-366; Γ.Μ. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597]. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5, a, m і n є такими, як зазначено вище, також можуть бути отримані шляхом реакції сполук загальної Формули (VI), де R1-R4 є такими, як зазначено вище, із сполуками загальної Формули (VII), де R5, a, m і n є такими, як зазначено вище, і L позначає вихідну групу у відповідності із способами, відомими з літератури [R.J. Sundberg: The chemistry of indoles, Academic Press, New York, 1970, chapter VII.;г.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A.S. Kende, J.С. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10; 86978 14 W.W. Wilkerson, A.A. Kergaye, S.W. Tarn J. Med. Chem. 1993, 36, 2899-2907]. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5 і m є такими, як зазначено вище, а являє собою потрійний зв'язок і n позначає 1, також можуть бути отримані шляхом реакції сполук загальної Формули (VIII), де R1-R4 і m є такими, як зазначено вище, у присутності формальдегіду, із сполуками загальної Формули (IV), де R5 є таким, як зазначено вище, з використанням способів, відомих з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, vol. V/2a (ed.: E. Miiller), 545-549; В.М. Trost, I. Fleming: Comprehensive Organic Syntheses, 1 th Edition, Pergamon Press, Oxford, 1991, vol. 2 (ed.: С Η. Heathcock), 893-898; К Ishizumi, A. Kojima, F. Antoku Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 2288-2300]. У визначених випадках ця реакція також може бути здійснена в кілька стадій, а саме на першій стадії шляхом реакції сполук загальної Формули (VIII), де R1-R4 і m є такими, як зазначено вище, з формальдегідом, і одержання сполук загальної Формули (III), де R1-R4 і m є такими, як зазначено вище, n позначає 1, а позначає потрійний зв'язок і L позначає гідрокси. Отриману в такий спосіб сполуку потім піддають реакції безпосередньо зі сполуками загальної Формули (IV) або групу L-OH спочатку перетворюють у більш придатну вихідну групу з використанням способів, відомих з літератури, і потім піддають реакції зі сполуками загальної Формули (IV) з одержанням сполук загальної Формули (І), де R1-R5 і m є такими, як зазначено вище, а позначає потрійний зв'язок і n позначає 1. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5, m і n є такими, як зазначено вище, і а позначає простий або подвійний зв'язок, також можуть бути отримані шляхом відновлення сполук загальної Формули (І), де R1-R5, m i n є такими, як зазначено вище, і а позначає потрійний зв'язок, з використанням способів, відомих з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4th Edition, vol. IV/1c і IV/1d (ed.: H. Kropf); J. March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms і structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Новий York, 1992, 771780]. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5, m i n є такими, як зазначено вище, і а позначає простий зв'язок, також можуть бути отримані шляхом відновлення сполук загальної Формули (І), де R1-R5, m i n є такими, як зазначено вище, і а позначає подвійний зв'язок, у відповідності зі способами, відомими з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980, 4th Edition, vol. IV/1с і IV/1d (ed.: H. Kropf); J March: Advanced Organic Chemistry, Reactions, mechanisms and structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, 771-780]. Сполуки загальної Формули (І), де R1-R5, a, m і n є такими, як зазначено вище, також можуть бути отримані шляхом утворення заступників R1-R8 у різній послідовності на останній стадії реакції. У цьому випадку сполуку загальної Формули (І) використовують як вихідну речовину, де всі заступники є такими, як зазначено вище, за винятком 15 одного утвореного. Введення і перетворення заступників здійснюють у відповідності зі способами, відомими з літератури [Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1977, 4th Edition, IV/1a-d; vol. Yllb] При введенні заступників може стати необхідним застосування або видалення захисних груп. Такі способи зазначені в Т.W. Greene, Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, 1981. Сполуки загальних Формул (IV), (V) і (VII) відомі з літератури або можуть бути отримані за допомогою аналогічних способів. Сполуки загальної Формули (VI), де R1-R4 є такими, як зазначено вище, можуть бути отримані за допомогою відомих способів, одержання заступників здійснюють у довільній послідовності у відповідності зі способами, відомими з літератури [A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: С.W. Bird, Г.W.H. Cheeseman), 98-150 і 339366; С.Gautier, Μ. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B.Volk, T.Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595-597; Г.М. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A.S. Kende, J.С. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10]. При одержанні сполук загальної Формули (VIII), де R1-R4 є такими, як зазначено вище, і m позначає 1, 2 або 3, введення заступників R1-R4 і (CH2)m-CºCH може бути здійснено в довільній послідовності у відповідності зі способами, відомими з літератури [A.R. Katritzky, Ch.W. Rees: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 1th Edition, Pergamon, Oxford, 1984, vol. 4 (ed.: С.W. Bird, Г.W.H. Cheeseman), 98-150 і 339-366; С. Gautier, Μ. Aletru, Ph. Bovy WO 99/62900; B. Volk, T. Mezei, Gy. Simig Synthesis 2002, 595- 597; Γ.M. Karp Org. Prep. Proc. Int. 1993, 25, 481-513; A.S. Kende, J.С. Hodges Synth. Commun. 1982, 12, 1-10]. Сполуки загальної Формули (VIII) переважно одержують шляхом алкілування сполук загальної Формули (VI), де R1-R4 є такими, як зазначено вище, із сполуками загальної Формули (IX), де m позначає 1, 2 або 3 і L позначає вихідну групу у відповідності зі способами відомими з літератури. Сполуки загальної Формули (І), отримані з використанням способів за винаходом, можуть бути вивільнені з їхніх солей або перетворені у фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти з використанням способів, відомих з літератури. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропоновані фармацевтичні композиції, що включають як активний інгредієнт сполуки загальної Формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти в суміші з одним або більше загальноприйнятим носієм(ями) або допоміжним агентом(ами). Фармацевтичні композиції за даним винаходом, як правило, містять 0,1-95мас.%, переважно 1-50мас.%, зокрема переважно 5-30мас.% активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть підходити для перорального (наприклад, порошки, таблетки, таблетки в оболонці, капсули, мікрокапсули, пігулки, розчини, суспензії або емульсії), парентерального (наприклад, ін'єктуємі роз 86978 16 чини для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного або внутрішньоперитонеального застосування), ректального (наприклад, супозиторії), трансдермального (наприклад, пластири) або локального (наприклад, мазі або пластири) або введення для застосування у формі імплантатів. Тверді, м'які або рідкі фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути приготовлені з використанням способів, звичайно застосовуваних у фармацевтичній промисловості. Тверді фармацевтичні композиції для перорального введення, що містять сполуки загальної Формули (І) або їхні фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, можуть включати наповнювачі або носії (такі як лактоза, глюкоза, крохмаль, фосфат калію, мікрокристалічна целюлоза), що зв'язують агенти (такі як желатин, сорбіт, полівінілпіролідон), розпушувачі (такі як кроскармелоза, Na-карбоксиметилцелюлоза, кросповідон), допоміжні агенти для таблетування (такі як стеарат магнію, тальк, поліетиленгліколь, кремнева кислота, діоксид кремнію) і поверхнево-активні агенти (наприклад, лаурилсульфат натрію). Рідкі композиції, що підходять для перорального введення, можуть являти собою розчини, суспензії або емульсії. Такі композиції можуть містити суспендуючі агенти (наприклад, желатин, карбоксиметилцелюлоза), емульгатори (наприклад, сорбіанмоноолеат), розчинники (наприклад, воду, олії, гліцерин, пропіленгліколь, етанол), буфери (наприклад, ацетатний, фосфатний, цитратний буфери) і консерванти (наприклад, метил-4гідроксибензоат і т.д.). Рідкі фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального введення, як правило, являють собою стерильні ізотонічні розчини, що можливо містять, додатково до розчинника, буфери і консерванти. М'які фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт сполуку загальної Формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, такі як супозиторії, містять активний інгредієнт, рівномірно диспергируємий в основному матеріалі супозиторію (наприклад, у поліетиленгліколі або олії какао). Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано застосування похідного індол2-ону загальної Формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти для одержання фармацевтичних композицій, що підходять для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи або психосоматичних розладів, що включають синдроми занепокоєння, зокрема загальні тривожні розлади, панічний розлад, нав'язливі стани, соціальну фобію, агорафобію, фобії, пов'язані з конкретними ситуаціями, посттравматичний стресовий розлад, посттравматичні порушення пам'яті, когнітивні розлади, сексуальну дисфункцію, пов'язану з порушенням у центральній нервовій системі, депресію, шизофренію, шлунково-кишкові захворювання і серцево-судинні захворювання. Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути отримані з використанням способів, відомих у фармацевтичній промисловості. Активний 17 інгредієнт змішують з фармацевтично прийнятними твердими або рідкими носіями і/або допоміжними агентами і суміш приводять у галенову форму. Носії і допоміжні агенти разом зі способами, що можуть бути використані у фармацевтичній промисловості, розкриті в літературі (ReMington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990). Фармацевтичні композиції за даним винаходом, як правило, мають дозування Добова доза сполук загальної Формули (І) або його фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти для дорослих людей, як правило, може складати 0,11000мг/кг маси організму. Зазначена добова доза може бути введена в одній або більше порції. Дана добова доза залежить від декількох факторів і визначається лікуючим лікарем. Відповідно до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано застосування сполук загальної Формули (І) або його фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти для лікування або профілактики розладів центральної нервової системи і психосоматичних розладів, що включають синдром занепокоєння, зокрема загальних тривожних розладів, панічного розладу, нав'язливих станів, соціальної фобії, агорафобії, фобій у зв'язку з конкретними ситуаціями, стресового розладу, посттравматичного стресового розладу, посттравматичних порушень пам'яті, когнітивних розладів, сексуальної дисфункції, пов'язаної з порушеннями в центральній нервовій системі, депресії, шизофренії, погіршення розумових здібностей після загибелі клітин мозочка, хвороби Альцгеймера, удару, деменцій, крім того, шлунково-кишкових захворювань і серцево-судинних захворювань, зокрема гіпертензії. Сполуки за винаходом також можуть бути застосовані для лікування розладів слухового органу, що розвиваються внаслідок терапії, лікування шуму у вухах. Із заявки на європейський патент №376,607 і з медичної літератури (A. Dekeyne, J.M. Rivet, A. Gobert, MJ. Millan: Neuropharmacology 40(7) p. 899910 (2001); J.S: Sprouse et al.: Neuropsychopharmacology 21(5) p.622-631 (1999); A. NewmanTancredi et al.: Eur. J. Pharmacol. 355(2-3) pp. 245246 (1998)) відомо, що сполуки 1,3-дигідро-2Ніндол-2-онового типу відповідно до попереднього рівня техніки вибірково зв'язуються з 5-НТ1А рецептором, і в такий спосіб впливають на центральну нервову систему. Відповідно, вони можуть застосовуватися для лікування анксиолітичних розладів, депресії, а також серцево-судинних, шлунковокишкових і ниркових розладів. Даний винахід заснований на несподіваному виявленні того, що похідні 3,3-діалкіліндол-2-ону загальні Формули (І) володіють нейролептичною дією, але не зв'язуються 5-НТ1А рецепторами. Тому можна очікувати, що сполуки за винаходом позбавлені вищезгаданих негативних побічних ефектів, характерних для активних інгредієнтів, що зв'язуються з 5-НТ1А рецепторами. Ще одне несподіване виявлення полягає в тому, що сполуки загальної Формули (І), крім нейролептичної дії, що може бути зв'язана з їхнім зв'язуванням з 5-НТ2с 86978 18 рецепторами, впливають на вивільнення дофаміну у вусі і також зв'язуються з a1 рецепторами. Зв'язування рецептора, за винятком зв'язування з 5-НТ2с рецептором, визначали шляхом використання препаратів мозкової області самців пацюків Wistar, що містять масу 120-200г. Для зв'язування з 5-НТ1А рецептором використовували препарати лобової частки кори головного мозку. Дослідження зв'язування з a1 рецептором здійснювали у виділених препаратах лобової частки кори головного мозку Для експериментів зв'язування з 5-НТ2с рецептором використовували хориоїдне сплетення свині. Вміст білка в мембранних препаратах визначали з використанням методу Лоурі (1951). Зв'язування з 5-НТ1А рецептором вимірювали у відповідності зі способом Перутка (Peroutka, SJ.: J. Neurochem. 47, p. 529 (1986)). Ліганд являв собою тритований 8-гідрокси-N,N-дипропіл-2амінотетралін (8-OH-DPAT). Для визначення неспецифічного зв'язування застосовували 10мкМ серотонін. Інкубуємий об'єм крові складав 250мкл. Інкубацію здійснювали при температурі 25°С протягом 30 хвилин. Реакцію зупиняли шляхом додавання 9мл крижаного 50мМ буфера TRIS-HCI (рН 7,7) і швидкої вакуумної фільтрації з використанням фільтрувального паперу зі скловолокна Whatman GFEB. Радіоактивність на фільтрах вимірювали шляхом рідкої люмінесцентної спектрометрії. В експериментах зв'язування з 5-НТ2с і a1 рецепторами ліганди являли собою, відповідно, 3Нмезулергин (1,0нМ) і 3Н-празозин (0,3нМ). Неспецифічно єднальні ліганди являли собою, відповідно, міанзерин (1мкМ) і празозин (1мкМ). Значення середньої інгібуючої концентрації (ІС50) являє собою значення концентрації, при якому розходження між загальним і неспецифічним зв'язуванням складає 50% у присутності визначеної концентрації специфічного ліганда. Сполуки, що містять значення ІС50 менше 100нмоль, розглядали в тесті як ефективні. Результати приведені в Таблицях 1-3. Таблиця 1 Зв'язування з 5-НТ1А рецептором № Прикладу 61 68 72 75 78 79 86 89 90 87 95 96 ІС50 нмоль більше 200 більше 200 більше 200 більше 200 більше 200 більше 400 більше 300 більше 300 більше 300 більше 400 більше 300 більше 400 19 86978 З результатів, розкритих у Таблиці 1, можна бачити, що тестуємі сполуки не зв'язуються з 5НТ1А рецепторами. Таблиця 2 Зв'язування з 5-НТ2с рецептором № Прикладу 57 61 68 72 78 ІС50 нмоль менше 50 менше 100 менше 100 менше 100 менше 100 Таблиця 3 Експеримент по зв'язуванню з a1 рецептором № Прикладу 59 60 62 63 64 69 61 68 72 75 78 ІС50 нмоль менше 100 менше 100 менше 100 менше 50 менше 50 менше 50 менше 100 менше 100 менше 30 менше 100 менше 100 Відповідно до встановленого з Таблиць 2 і 3, сполуки за винаходом демонструють істотне зв'язування з 5-НТ2с і a1 рецепторами. Нейролептичну дію сполук за винаходом досліджували на пацюках відповідно до конфліктного тесту Вогеля з питною депривацією і тестом з піднятим хрестоподібним лабіринтом (S. Pelow, Ρ Chopin, S.E. File, J. Briley: Neurosci. Methods 14, p. 149 (1985)). Конфліктний тест Вогеля з питною депривацією Для експерименту використовували самців пацюків Wistar, що мають масу 160-180г. Тварин позбавляли питної води протягом 48 годин і не годували протягом 24 годин перед тестом. Тестуємі сполуки або розчинник вводили внутрішньоперитонеально за 30хв перед тестом. У тестуємій камері тварини мали вільний доступ до питної води. Через кожні 20 лизань через питний носик протягом 5 хвилинного періоду тесту застосовували удар електричним шоком (0,7мА) Реєстрували кількість лизань з покаранням. Дія тестуємих сполук виражали у вигляді % збільшення кількості ударів, до яких тварина була толерантна. Мінімальні ефективні дози (МЕД) визначали для кожної сполуки. Результати приведені в Таблиці 4. 20 Таблиця 4 Конфліктний тест Вогеля з питною депривацією № Прикладу 68 69 71 75 76 85 87 95 МЕД мг/кг в.п. 10 10 20 10 10 5 5 10 Тест для пацюків з піднятим хрестоподібним лабіринтом Для експериментів використовували дерев'яний хрестоподібний піднятий на 50см над підлогою лабіринт, що містить ширину 15см з довжиною рукавів 100см. Сторони і кінці двох протилежних рукавів хреста обладнали стінками висотою 40см, проте, рукава були відкриті в центральній області 15´15см (закриті рукави). Два інших протилежних рукави не були оточені стінками (відкриті рукави). Для експериментів використовували самців пацюків Sprague-Dawley, що мають масу 200-220г. Тварин поміщали в центральну область конструкції через 60хв після обробки і протягом 5 хвилин тесту спостерігали за наступними чотирма параметрами: Час, проведений у відкритих рукавах (с), Час, проведений у закритих рукавах (с), Кількість входів у відкриті рукава, Кількість входів у закриті рукава. Дія виражена у вигляді процентного збільшення часу, проведеного у відкритих рукавах, або кількості входів у відкриті рукава. МЕД (мінімальні ефективні дози) визначали для кожної сполуки. Результати представлені в Таблиці 5. Таблиця 5 Піднятий хрестоподібний лабіринт для пацюків Сполук (№ Прикладу) 85 87 95 МЕД мг/кг п.о. 0,1 0,3 0,1 З даних, представлених у вищенаведених таблицях, можна бачити, що сполуки загальної Формули (І) володіють значною нейролептичною дією. Дослідження дії у відношенні порушення слуху і шуму у вухах проводили на морських свинках, що мають масу 145-375г (Toxicoop, Hungary) у відповідності зі способом Gaborjan et al. (Gaborjan, Α., Lendvai, В, Vizi, E.S.: Neuroscience 90, p. 131 (1999)). Вивільнення дофаміну у внутрішньому вусі, що корелює з порушенням слуху, вимірювали в зразках препаратів равлика (латеральні оливоравликові еференти) за допомогою рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ). Зразки збирали кожні 3 хвилини протягом 60 хвилин (20 фракцій). 21 Стимуляцію електричним полем, як правило, застосовували протягом 3-й і 13-й фракції (S1, S2, 2Гц, 360 шоків, 60В, Grass Medical Instruments), У відповідних експериментах ішемію (позбавлення кисню і глюкози, OGD) імітували шляхом перфузії буфера, насиченого 100% N2 і утримуючого сахарозу замість глюкози. Результати виражені у вигляді відсотка вивільнення дофаміну на фракцію. Статистичний аналіз здійснювали шляхом аналізу дисперсії (ANOVA) з наступним тестом Тьюкі. З отриманих у такий спосіб результатів показана дія сполук за Прикладом 76 на вивільнення дофаміну у внутрішньому вусі морської свинки (Фіг.1), Вихідна стимуляція (ВС) викликала істотне вивільнення дофаміну. Це вивільнення зменшується після другої стимуляції після позбавлення кисню і глюкози, але в присутності сполук за Прикладом 76 вивільнення стабілізувалося на значно більш високому рівні в порівнянні зі стабілізацією без позбавлення кисню або глюкози. Ця дія може бути інтерпретована як інгібування порушення слуху. Нейропротективну дію сполук за винаходом продемонстровано в моделі загальної ішемії головного мозку, викликаною двосторонньою оклюзією сонної артерії. Самців пазуристих піщанок, що мають масу 60-90г, використовували в якості тестуємих тварин. Тестуємі сполуки вводили внутрішньоперитонеально в дозі 30мг/кг через 45хв після хірургічного втручання. Тестуємі речовини суспендовали в 0,4%-ному метилцелюлозному розчині. Під наркозом діетиловим ефіром оголювали праву і ліву сонні артерії через передній цервикальний розріз по середній лінії і відокремлювали від блукаючих нервів і навколишніх тканин. Повне припинення кровотоку через сонні артерії досягали шляхом затягування кліпси для аневризми протягом 3хв. Під час хірургічного втручання температуру тіла тварин підтримували на індивідуальному рівні до операції (37,5±0,5°С) за допомогою нагріваючої пластинки і нагріваючої лампи. Через 4 дні після хірургічного втручання тварин анестезували 60мг/кг в.п. нембутала (10мл/кг) і перфузували через серце спочатку фізіологічним розчином, потім фіксуючим розчином, що містить 0,1% глютаровий альдегід, 4% параформальдегид і 0,2% пікринову кислоту в 0,1Μ фосфатному буфері (рН 7,4) протягом 30хв. Головний мозок витягали з черепа і фіксували протягом щонайменше 1 тижня при 4°С у тому ж самому фіксуючому розчині. Коронарні розрізи, що чергуються, товщиною 60мкм одержували на різних рівнях дорсального гіпокампу за допомогою мікротому. Зрізи неодноразово промивали в 0,1Μ фосфатному буфері (рН 7,4) ι фарбували шляхом насичення сріблом. Зрізи двічі тримали в препаруючому розчині (розчин 2% гідроксид натрію і 0,875% гідроксиду амонію) протягом 5 хвилин, насичували протягом 10 хвилин у розчині 0,875% гідроксиду амонію і 0,5% нітрату срібла і двічі на 2 хвилини й однократно на одну хвилину поміщали в промиваючий розчин (0,5% карбонат натрію і 0,01% нітрат амонію, розчинені в 29,1% водяному етанольному розчині). Зрізи потім виявляли в 9,9% етанольному розчині, що містить 86978 22 1,5% формальдегід і 0,01% нітрат амонію, і тричі фіксували на 3 хвилини в 0,5% розчині оцтової кислоти. Пофарбовані зрізи поміщали в 0,1Μ фосфатний буфер (рН 7,4) і на предметні стекла наносили хромовий желатин, дегідрували й обробляли ксилолом. Покривні стекла фіксували за допомогою клею DPX (Fluka). Зрізи досліджували під світловим мікроскопом і загальне ушкодження нейронів у субобласти СА1 обох гіпокампів оцінювали по 6-точковій шкалі: (0) неушкоджений, (1) 010%; (2) 10-30%; (3) 30-50%; (4) 50-70%, (5)-7090%; (6) 90-100% загибель клітин Розходження між групами, обробленими ліками і розріджувачем, статистично аналізували за допомогою U-тесту Манна-Уітні. Результати представлені в Таблиці 6. Таблиця 6 Нейропротективна дія в тесті загальної ішемії Сполук Контроль Сполука за Прикладом 76 Контроль Сполука за Прикладом 85 Контроль Сполука за Прикладом 90 Клітинна загибель у СА1 (оцінка) 5,00 30 2,40* 5,00 30 2,70* 4,40 30 2,73* Доза (мг/кг) в.п. Дія (%) -52 -46 -38 *р