Спосіб одержання 4-ацетокси-2-альфа-бензоїлокси-5-бета, 20-епокси-1,7-бета,10-бета-тригідрокси- 9-оксотакс-11-єн-13-альфа-іл(2r,3s)-3-трет-бутоксикарбоніламіно- 2-гідрокси-3-фенілпропіонату тригідрату

1 Способ получения 4-ацетокси-2-альфабензоилокси-5-бета,20-эпокси-1,7-бета,10-бетатригидрокси-9-оксотакс-11 -ен-13-anbcpa-Hn(2R,3S) З-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата тригидрата, отличающийся тем, что кристаллизуют 4-ацетокси-2-альфабензоилокси-5-бета,20-эпокси-1,7-бета,10-бетатригидрокси-9-оксотакс-11 -ен-13-aльфa-ил(2R,ЗS)З-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионат в смеси воды и алифатического спирта, содержащего 1 - 3 атома углерода, затем сушат полученный продукт в определенных условиях температуры, давления и влажности 2 Способ по пункту 1, отличающийся тем, что весовое отношение воды/спирта составляет около 2/1 3 Способ по одному из пунктов 1 или 2, отличающийся тем, что в качестве спирта используют этанол 4 Способ по пункту 1, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре около 40°С, при давлении между 4 и 7 кПа и в атмосфере, относительная влажность которой около 80% 5 Способ по пункту 1, отличающийся тем, что кристаллизацию осуществляют в присутствии аскорбиновой кислоты О (О Настоящее изобретение относится к способу получения TpnrHflpaTa(2R, 3S)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1,7(3,10(3 тригидрокси-9-оксо-такс-і 1 ен-1а-ила В европейских патентах ЕР-0 253 738 и ЕР-0 336 841 onncaH(2R,3S)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионат 4-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1,7(3,10[3-тригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен13а-ила, который имеет высокие противораковые и противолейкемические свойства, и его получение Было найдено, что TpnrnflpaT(2R, 3S)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси5[3,20-эпокси-1,7(3,10[3-тригидрокси-9-оксо-такс-11 ен-13а-ила имеет стойкость, очень значительно превышающую стойкость безводного продукта Согласно изобретению TpnrnflpaT(2R, 3S)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 ен 13а-ила может быть получен после кристалли3au,HH(2R, ЗЭ)-3-трет бутоксикарбониламино-2гидрокси-3-фенилпропионата 4-аце-токси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9оксо-такс-11-ен-13а-ила в смеси воды и алифатического спирта, содержащего 1 - 3 атома углерода, с последующей сушкой полученного продукта в определенных условиях температуры, давления и влажности Для осуществления способа согласно изобретению осуществляют, в частности, следующие операции ю 51624 растворение(2Р, 3S)-3ре, относительная влажность составляет около трет бутоксикарбониламино-2-гид-рокси-З80% фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксиДля осуществления способа целесообразно 5р,20-эпокси-1 ,7р,1 Ор-тригидрокси-Э-оксо-таксИ 1 проводить кристаллизацию в присутствии аскорен-13а-ила, предварительно очищенного хроматобиновой кислоты, которую добавляют при раствографией, в алифатическом спирте, содержащем 1 рении очищенного(2Р, 3S)-3- 3 атома углерода, при температуре предпочтитрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зтельно от 40 до 60°С, фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 удаление, в случае необходимости, остаточен-1 За-ила в спирт Можно использовать до ных растворителей хроматографии путем совме1вес % аскорбиновой кислоты стной перегонки при пониженном давлении, заменяя объем отгоняемого растворителя чистым Для осуществления способа рекомендуется, в спиртом, частности, использовать в качестве спирта этанол введение воды, в случае необходимости, очищенной при той же температуре, Структура тригидрата(2Р, 3S)-3затем после возможной затравки кристаллитрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Ззации и охлаждения до температуры около 0°С фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксиотделение полученных кристаллов тригидра5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 Ta(2R,3S)-3-TpeT бутоксикарбониламино-3ен-1 За-ила подтверждена дифракцией Х-лучей, гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2атермогравиметрическим анализом и дифференбензоилокси-бр^О-эпокси-^р.Юр-тригидрокси-Эциальным калориметрическим анализом оксо-такс-11-ен-13а-ила, затем сушка при пониВ частности, термогравиметрический анализ женном давлении в контролируемой влажной атпоказывает, что потеря веса при температуре от мосфере 40 до 140°С составляет 6,1%, что соответствует трем молекулам воды на одну молекулу(2Р, 3S)-3Обычно, очищенный(2Р,33)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зтрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зфенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксифенилпропионат 4-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 ен-1 За-ила ен-13а-ила растворяют в избытке алифатического спирта Предпочтительно, количество спирта соКоличественный анализ воды в массе продукставляет от 8 до 12 вес частей по отношению к та и гидратной воды дифференцированным калоиспользуемому(2Р, 3S)-3риметрическим анализом показывает отсутствие воды в массе продукта, а эндотермический сигнал трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зпри 132,6°С соответствует диссоциации одного фенилпропионату 4-ацетокси-2а-бензоилоксигидрата 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 ен-13а-ила Тригидрат(2Р, 3SJ-3Обычно отгонку спирта осуществляют при потрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зниженном давлении при температуре около 40°С фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксидо получения густого, трудноперемешиваемого 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 сиропа Предпочтительно повторить несколько ен-1 За-ила не обладает больше гигроскопичнораз эту операцию, которая приводит к удалению стью остаточных растворителей, содержащихся в очиИсследования по стабильности показывают, щенном продукте что тригидрат(2Р, 3S)-3По окончании удаления остаточных растворитрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зтелей полученный сироп поглощают в количестве фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксиспирта, составляющем между 3,5 и бвес частями 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 по отношению K(2R, 3S)-3-TpeT бутоксикарен-1 За-ила является стойким при 4°С, 25°С и 35°С бониламино-2-гидрокси-З-фенилпропионату 4в атмосфере с относительной влажностью 90% до ацетокси-2а-бензо-илокси-5р,20-эпокси-1,7р,10р18 месяцев без изменения кристаллической фортригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен-1 За-ила мы После возможного отделения нерастворимых В таких же условиях безводный(2Р, 3S)-3примесей фильтрованием добавляют воду, претрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зимущественно очищенную, так чтобы весовое отфенилпропионат 4-ацетокси-2а-бензоилоксиношение воды/спирта было около 2/1 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 ен-1 За-ила, кристаллическая форма которого друОсуществляют затравку кристаллизации, загая, медленно переходит втригидратную форму тем смесь медленно охлаждают до температуры около 0°С Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение Кристаллизованный тригидрат(2Р, 3S)-3трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-ЗПример 1 фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоил-оксиВ реактор, защищенный от света, вводят 5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 303r(2R, 3S)-3-TpeT бутоксикарбониламино-2ен-1 За-ила отделяют, предпочтительно фильтрогидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2аванием или центрифугированием, затем сушат бензоилокси-5р,20-эпокси-1,7р,10р-тригидрокси-9Сушку осуществляют при пониженном давлении, оксо-такс-11-ен-1 За-ила, титр которого составляет составляющем между 4 и 7кПа, при температуре 92,4%(0,314мол) и 2,875кг абсолютного этанола(а около 40°С в контролируемой влажной атмосфе= 0,79) Смесь нагревают при 40°С до полного 51624 растворения(2Р, 3S)-3гидрокси-3-фенилпропионата 4-ацетокси-2абензоилокси-5В,20-эпокси-1,7В, 10В-тригидрокси-9трет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зоксо-такс-11-ен-13а-ила с титром 92,5% и 0,2224г фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси3 аскорбиновой кислоты в 1340см этанола Отго5В,20-эпокси-1 ,7В,1 ОВ-тригидрокси-Э-оксо-таксИ 1 няют приблизительно 70% введенного этанола ен-13а-ила Затем отгоняют этанол при давлении, при пониженном давлении(8кПа) при температуре близком к 12кПа, с получением сиропа с пределом около 20°С Смесь нагревают при 50°С, затем перемешиваемое™ Прибавляют к сиропу 0,983кг фильтруют Фильтр промывают 3 раза при помоэтанола и отгоняют снова при тех же условиях К 3 щи 70,5см этанола, затем прибавляют в течение полученному сиропу добавляют 1,257кг этанола и 3 15минут 860,5см очищенной воды при 50°С Занагревают при 50°С до полного растворения травливают несколькими кристаллами тригидрата Смесь фильтруют в горячем виде, затем прибав(2R, 3S)-TpeT бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зляют к фильтрату в течение 1 часа 4,39кг очищенфенилпропионата 4-ацетоксм-2а-бензоилокси-5В, ной воды, поддерживая температуру при 50°С 20-эпокси-1,7В,10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11 -енПосле начала кристаллизации смесь охлаждают 13а-ила, затем перемешивают в течение 30 минут до 0°С в течение 4 часов Кристаллы отделяют 3 После этого прибавляют за 3 часа 860,5см очифильтрованием, промывают при помощи 0,909кг щенной воды при 50°С, затем охлаждают за 3 часмеси этанола-воды(1 - 2 по весу), потом сушат са до температуры около 0°С Потом кашеобразпри 38°С при пониженном давлении(5,07кПа) в ную массу фильтруют Отфильтрованную лепешку атмосфере с относительной влажностью 80% в промывают при помощи ЗЗОг смеси водытечение 48 часов Получают 266,5гтригидрата(2Р, этанола(2 - 1 по весу), затем при помощи 220г 3S)-3-TpeT бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зтакой же смеси, потом сушат при пониженном фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилоксидавлении(5кПа) при 38°С в атмосфере с относи5В,20-эпокси-1,7В, 10В-тригидрокси-9-оксо-такс-11 тельной влажностью 80% Получают с выходом ен-13а-ила, анализ которого показывает, что его 98% 110,2г тригидрата(2Р, 3SJ-3содержание по методу высокоэффективной жидтрет бутоксикарбониламино-2-гидрокси-Зкостной хроматографии составляет 98,7%(в сухом фенилпропионата 4-ацетокси-2а-бензоилокси-5В, виде) и что содержание воды составляет 6,15% 20-эпокси-1,7В, 10В -тригидрокси-9-оксо-такс-11 -енПример 2 13я-ила Растворяют при температуре около 35°С 110,0r(2R, 3S)-3-TpeT бутоксикарбониламино-2 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71