S-фторметиловий етер 6-альфа,9-альфа-дифтор-17-альфа-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11-бета-гідрокси-16-альфа-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17-бета-карботіокислоти як протизапальний агент

1. Сполука формули (I) O CH 3 HO CH 3 S O CH 2F O C O CH 3 F O (I) і її сольвати. 2. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється тим, що має несольватовану форму. 3. Сполука формули (I) у несольватованій формі за п. 2, яка відрізняє ться тим, що має форму поліморфної модифікації форми 1. 4. Сполука формули (I) у несольватованій формі за п. 2, яка відрізняє ться тим, що має форму поліморфної модифікації форми 2. 5. Сполука формули (I) у несольватованій формі за п. 2, яка відрізняє ться тим, що має форму поліморфної модифікації форми 3. 6. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється тим, що є кристалічною твердою речовиною у фо (13) F UA (21) 2003010770 (22) 03.08.2001 (24) 15.01.2007 (86) PCT/GB01/03495, 03.08.2001 (31) 0019172.6 (32) 05.08.2000 (33) GB (31) 0108800.4 (32) 07.04.2001 (33) GB (46) 15.01.2007, Бюл. № 1, 2007 р. (72) Біґґадайк Кіт , GB, Коот Стівен Джон, GB, Найс Розалін Кей, GB (73) ҐЛАКСО ҐРУП ЛІМІТЕД, GB (56) XP002025925, PHILLIPPS G H; ET AL, JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, AMERIC AN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, 1994, Vol: 37, Nr. 22, P. 3717-3729 XP000992769, KNOBIL K; ET AL, EUROPEAN RESPIRATOR Y REVIEW, COPENHAGEN, DK, 1998, Vol: 12, Nr. SUPPL 29, P. 19S-20S XP002153839, SHAPIRO E L; ET AL, JOURNAL OF MEDICIN AL CHEMISTR Y, AMERIC AN CHEMIC AL 2 77656 1 (11) (54) S-ФТОРМЕТИЛОВИЙ ЕТЕР 6-АЛЬФА,9-АЛЬФА-ДИФТОР-17-АЛЬФА-[(2ФУРАНІЛКАРБОНІЛ)ОКСИ]-11-БЕТА-ГІДРОКСИ-16-АЛЬФА-МЕТИЛ-3-ОКСОАНДРОСТА-1 ,4-ДІЄН-17БЕТА-КАРБОТІОКИСЛОТИ ЯК ПРОТИЗАПАЛЬНИЙ АГЕНТ C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 77656 4 рмі, по суті, стехіометричного сольвату з ацето23. Фармацевтична аерозольна композиція за ном. будь-яким з пп. 18-22, яка відрізняється тим, що 7. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється пропелент вибраний з 1,1,1,2-тетрафторетану, тим, що є кристалічною твердою речовиною у фо1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропану і їх сумішей. рмі, по суті, сте хіометричного сольвату з ТГФ. 24. Фармацевтична аерозольна композиція за 8. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється п. 18-20, яка відрізняється тим, що складається, тим, що є кристалічною твердою речовиною у фопо суті, зі сполуки формули (I) або її фізіологічно рмі, по суті, сте хіометричного сольвату з ізопропаприйнятного сольвату за будь-яким з пп. 1-3, як нолом. варіант, у комбінації з іншим терапевтично актив9. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється ним агентом і пропелентом, вибраним з 1,1,1,2тим, що є кристалічною твердою речовиною у фотетрафторетану, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-nрмі, по суті, сте хіометричного сольвату з метилпропану і їх сумішей. етилкетоном. 25. Фармацевтична композиція за будь-яким з 10. Сполука формули (I) за п. 1, яка відрізняється пп. 13-23, яка відрізняється тим, що додатково тим, що є кристалічною твердою речовиною у фомістить інший терапевтично активний агент. рмі, по суті, сте хіометричного сольвату з ДМФ. 26. Фармацевтична композиція за п. 25, яка відрі11. Сполука формули (I) або її фізіологічно прийнзняється тим, що зазначеним іншим терапевтично ятний сольват за будь-яким з пп. 1-5, призначена активним агентом є агоніст β2-адренорецепторів. для застосування у ветеринарії або медицині. 27. Фармацевтична композиція, яка містить комбі12. Застосування сполуки формули (I) або її фізіонацію сполуки формули (I) або її фізіологічно прилогічно прийнятного сольвату за будь-яким з пп. 1йнятного сольвату за будь-яким з пп. 1-5 разом з 5 для виробництва лікувального засобу для лікуінгібітором фосфодіестерази 4 і з фізіологічно вання запальних і/або алергійних станів. прийнятним розріджувачем або носієм. 13. Фармацевтична композиція, що містить сполу28. Спосіб лікування людини або тварини, що має ку формули (I) або її фізіологічно прийнятний созапальний і/або алергійний стан, згідно з яким зальват за будь-яким з пп. 1-5 у суміші з одним або значеній людині або тварині вводять ефективну більше фізіологічно прийнятними розріджувачами кількість сполуки формули (I) або її фізіологічно або носіями. прийнятного сольвату за будь-яким з пп. 1-5. 14. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відрі29. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1 зняється тим, що знаходиться не під тиском і є або її сольвату, згідно з яким здійснюють алкілупридатною для локального введення в легеню вання сполуки формули (II) O SH O через щічний карман у вигляді сухого порошку. O CH O C 15. Фармацевтична композиція за п. 13 або п. 14, HO CH яка відрізняється тим, що містить лактозу або CH крохмаль як розріджувач або носій. F 16. Фармацевтична композиція за п. 13, яка відріO зняється тим, що знаходиться не під тиском і є F (ІІ) придатною для локального введення в носову поабо її солі. рожнину. 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що 17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відріалкілування здійснюють введенням сполуки форзняється тим, що містить воду як розріджувач або мули (II) або її солі в реакцію з фторметилгалогеносій. нідом. 18. Фармацевтична аерозольна композиція, яка 31. Спосіб одержання сполуки формули (I) у вимістить сполуку формули (I) або її фізіологічно гляді несольватованої поліморфної модифікації прийнятний сольват за будь-яким з пп. 1-5 і фторформи 1 за п. 3, згідно з яким: вуглець або гідрогеновмісний хлорфторвуглець як (а) здійснюють кристалізацію сполуки формули (I) пропелент, як варіант, у комбінації з поверхневоу присутності несольватуючого розчинника, або активною речовиною або співрозчинником. (б) здійснюють десольватування сполуки формули 19. Фармацевтична аерозольна композиція за (I) у сольватованій формі. п. 18, яка відрізняється тим, що містить лікуваль32. Спосіб одержання сполуки формули (I) у виний засіб не у вигляді частинок. гляді несольватованої поліморфної модифікації 20. Фармацевтична аерозольна композиція за форми 1 за п. 3, згідно з яким сполуку формули (I) п. 18, яка відрізняється тим, що містить лікувальрозчиняють у метилізобутилкетоні, етилацетаті ний засіб у вигляді частинок і стабілізатор або без або метилацетаті і одержують сполуку формули (I) водної добавки, або без амінокислоти, її похідної у вигляді несольватованої форми 1 шляхом додаабо їх суміші. вання несольватуючого антирозчинника. 21. Фармацевтична аерозольна композиція за 33. Сполука формули (II) будь-яким з пп. 18-20, яка відрізняється тим, що O SH O O містить сполуку формули (I) або її фізіологічно CH O С H O прийнятний сольват за будь-яким з пп. 1-3 і фторCH CH вуглець або гідрогеновмісний хлорфторвуглець як F пропелент, і суспендуючий агент, розчинний у O пропеленті. F 22. Фармацевтична аерозольна композиція за (ІІ) п. 21, яка відрізняється тим, що суспендуючим або її сіль. агентом є олігомолочна кислота або її похідна. 3 3 3 3 3 3 5 77656 6 CH F 34. Сполука формули (II) за п. 33, яка відрізняO S O O ється тим, що є твердою кристалічною сіллю. CH O C 35. Сполука формули (II) за п. 34, яка відрізняCH O CH ється тим, що є сіллю, утвореною з діізопропілетиламіном. O 36. Спосіб одержання сполуки формули (II) за F п. 33, згідно з яким: (VI). (а) сполуку формули (III) вводять в реакцію з акти41. Сполука формули (VII) O SH O вованою похідною 2-фуранкарбонової кислоти у O CH O C кількості щонайменше 2 молі активованої похідної CH на моль сполуки формули (III) з одержанням споCH O луки формули (IIA) 2 3 3 3 3 3 3 O O Ñ O S CH3 HO O O O F або її сіль. 42. Сполука формули (VIII) O C CH 3 CH3 O CH 3 F O і (б) видаляють приєднане через атом сірки 2фуроїльне угруповання з сполуки формули (IIA) реакцією продукту стадії (а) з органічною первинною або вторинною амінною основою, здатною утворювати водорозчинний 2-фуроїламід. 37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що додатково включає стадії, на яких: (в1) якщо продукт стадії (б) розчиняють в органічному розчиннику, який, по суті, не змішується з водою, то сполук у формули (II) очищують вимиванням амідного побічного продукту стадії (б) водним промиванням, або (в2) якщо продукт стадії (б) розчиняють у розчиннику, що змішується з водою, то сполуку формули (II) очищують шляхом обробки продукту стадії (б) водним середовищем таким чином, щоб осадити чисту сполуку формули (II) або її сіль. 38. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що: (а) сполуку формули (III) вводять в реакцію з активованою похідною 2-фуранкарбонової кислоти в кількості щонайменше 2 молі активованої похідної на моль сполуки формули (III) з одержанням сполуки формули (IIA) за п. 36, і (б) видаляють приєднане через атом сірки 2фуроїльне угруповання з сполуки формули (IIA) реакцією продукту стадії (а) з додатковим молем сполуки формули (III) з одержанням 2 молів сполуки формули (II). 39. Сполука формули (ІІА) O CH 3 HO CH 3 S O C C O CH 3 (VIII). F 43. Сполука формули (IX) CH 2F O S CH 3 CH 3 OH CH 3 O O F (IX). 44. Сполука формули (IXA), O CH 3 HO S O CH 2F O C O CH 3 CH 3 X O , (ІXA) F де Х - галоген. 45. Сполука формули (ХІІ) O CH 3 SH O O C O CH 3 CH 3 O F або її сіль. 46. Сполука формули (XV) O CH 3 PO O O O O O O Ñ CH 2F CH 3 , (ІІА) F S (VII) S O (XII) CH 2F O C O CH 3 CH 3 O F O CH 3 F O F (ІІА). F , (XV) де Р - захисна гідроксильна група. 47. Сполука формули (ХVІ) 40. Сполука формули (VI) O O CH 3 S CH3 O CH 2F O C O CH 3 F O F (XVI). 7 48. Сполука формули (ХVІІ) O SH O CH3 PO O C O 77656 8 56. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що 11-b-гідроксигрупа замаскована і при цьому передбачає відновлення сполуки формули (XVI) CH 3 CH 3 O F CH 3 O O (XVII) або її сіль, де Р - захисна гідроксильна група. 49. Сполука формули (XX) S CH 2F O O C O CH 3 CH 3 F O CH 3 O SH O O С O CH3 CH 3 F O F (XX) або її сіль або похідна, де 11-карбонільна група замаскована. 50. Сполука формули (XXIII) O HO S CH3 O O C F F , (XXIII) де L - відщеплювана група, відмінна від фтору. 51. Спосіб одержання сполуки формули (I) у вигляді несольватованої поліморфної модифікації форми 2 за п. 4, згідно з яким сполуку формули (I) у несольватованій формі розчиняють у метанолі або безводному ДХМ і здійснюють перекристалізацію сполуки формули (I) у вигляді несольватованої поліморфної модифікації форми 2. 52. Спосіб одержання сполуки формули (I) у вигляді несольватованої поліморфної модифікації форми 3 за п. 5, згідно з яким сполуку формули (I) або її сольват розчиняють у ДХМ в присутності води і здійснюють перекристалізацію сполуки формули (I) у вигляді несольватованої поліморфної модифікації форми 3. 53. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1 або її сольвату, згідно з яким сполуку формули (VI) CH 3 CH 3 S O O C O O C O CH 3 O F , (XXIII) де L - відщеплювальна група, у реакцію з джерелом фтору. 58. Сполука формули (ХІІІ) O CH 2F S CH 3 OH CH 3 CH 3 O . (XIII) 59. Сполука формули (ХІV) F O SH CH3 OH CH3 CH3 O F (XIV) або її сіль. 60. Сполука формули (XXI) O CH 2F O CH 2L CH 3 O CH 3 O CH 2F S OH CH 3 CH 3 CH 3 O CH 3 HO S F O O O F (XVI) або її похідної, де 11-карбонільна група замаскована. 57. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1 або її сольвату, який передбачає введення сполуки формули (XXIII) CH 2 L CH 3 CH 3 F O F O O (VI) вводять в реакцію з джерелом фтору. 54. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1 або її сольвату, згідно з яким видаляють захист або демаскують сполуку формули (I), у якій 11-bгідроксигрупа захищена або замаскована. 55. Спосіб за п. 54, який відрізняється тим, що 11-b-гідроксигрупа захищена і при цьому передбачає видалення захисту зі сполуки формули (XV) F O CH 3 PO CH 3 S O CH 2F O C O CH 3 F O F , (XV) де Р - захисна гідроксильна група. (XXI) або її похідна, де 11-карбонільна група замаскована. 61. Сполука формули (XXII) F O CH3 O SH OH CH3 CH3 F O F (XXII) або її похідна, де 11-карбонільна група замаскована. 62. Сполука формули (X) 9 77656 10 або демаскують похідну сполуки формули (I), у O CH O C HO якій 3-карбонільна група захищена або замасCH CH кована. 64. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що F сполуку формули (Х) за п. 62 обробляють реагенO том, здатним перетворювати карбонову кислоту в F (X). карботіокислоту. 63. Спосіб одержання сполуки формули (I) за п. 1 або її сольвату, згідно з яким видаляють захист O OH O 3 3 3 Винахід стосується нової протизапалювальної і противоалергічної сполуки андростанового ряду і способів її одержання. Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять цю сполуку, і їх терапевтичних застосувань, зокрема для лікування запальних і алергійних станів. Для лікування запальних розладів або захворювань, таких, як астма і риніт, відомі і широко застосовуються глюкокортикоїди, які мають протизапалювальні властивості. Наприклад, [у патенті США 4335121 описано S-фторметиловий етер 6a,9a-дифтор-17a-(1-оксопропокси)-11a-гідрокси16a-метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17?карботіонової кислоти (відомий під міжнародним непатентованим найменуванням як пропіонат флутиказону) і його похідні. Як правило, застосування глюкокортикоїдов, зокрема, для дітей, у деяких країнах обмежено внаслідок досить імовірних побічних дій. Побічні дії, яких побоюються при прийомі глюкокортикоїдов, включають інгібування системи гипоталамус-гипофиз-надпочечники (НРА), вплив на ріст кісток у ді тей і щільність кісток у літніх, офтальмологічні ускладнення (формування катаракти і глаукоми) і шкірну атрофію. Крім того, деякі глюкокортикоїдні сполуки мають складні шляхи метаболізму, при цьому утворення активних метаболітів може зробити фармакодинамику і фармакокінетику таких сполук важкими для розуміння. Незважаючи на те, що сучасні стероїди є набагато безпечнішими за попередні, створення нових молекул, що мають чудові протизапалювальні властивості з передбачуваними фармакокінетичними і фармакодинамичними властивостями, з прийнятним профілем побічних дій і з зручною схемою лікування, залишається задачею дослідження. Авторами винаходу була ідентифікована нова глюкокортикоїдна сполука, яка взагалі задовольняє цим вимогам. Таким чином, згідно з одним з аспектів винаходу, запропоновано сполуку формули (І) і її сольвати. Хімічною назвою сполуки формули (І) є Sфторметиловий етер 6a,9a-дифтор-17a-[(2фуранілкарбоніл)окси]-11a-гідрокси-16a-метил-3 оксо-андроста-1,4-дієн-17a-карботіокислоти. Подальші посилання на сполуку включають як сполуку формули (І), так і її сольвати, зокрема фармацевтично прийнятні сольвати. Сполука формули (І) має потенційно корисну протизапалювальну або протиалергічнуі дію, зокрема при локальному введенні, зумовлену, наприклад, її здатністю зв'язува тись з глюкокортикоїдним рецептором і перешкоджати реакції через цей рецептор. Отже, сполука формули (І) може бути використана для лікування запальних і/або алергійних розладів. Сполука (І) піддається високоефективному печінковому метаболізму в щурячих і людських системах in vitro з утворенням 17b-карбонової кислоти (X) як єдиного головного метаболіту. Цей метаболіт синтезували, і в дослідженнях функціональної активності глюкокортикоїдов in vitro було показано, що він є більш ніж у 1000 разів менш активним, ніж первісна сполука. Такий ефективний печінковий метаболізм, відображений у даних in vivo на пацюках, демонструють плазмовий кліренс з швидкістю, майже рівною печінковому кровотоку, і пероральну біодоступность менше 1%, що узгоджується з екстенсивним метаболізмом першого проходження. Дослідження in vitro метаболізму в гепатоцитах людини показали, що сполука (І) метаболізується, як пропіонат флутиказону, але перетворення сполуки (І) у неактивний кислий метаболіт відбувається приблизно в 5 разів швидше, ніж у випадку пропіонату флутиказону. Вважають, що така дуже ефективна інактивація в печінці буде мінімізувати системний вплив на людину, створюючи поліпшений профіль безпеки. Крім того, вдихувані стероїди всмоктуються через легені, і, отже, усмоктування вносить значний внесок у системний вплив. Отже, знижене легеневе усмоктування могло б забезпечити поліпшений профіль безпеки. Дослідження, проведені з сполукою формули (І), показали значно слабшу системну дію сполуки формули (І) після введення сухого порошку в легені анестезованих свиней, ніжу випадку з пропіонатом флутиказону. Вважають, що поліпшений профіль безпеки дає можливість продемонструвати бажану проти 11 77656 12 запалювальну дію сполуки формули (І) при ввених типів препарату для локального введення є денні один раз на день. Дозування один раз на мазі, лосьйони, креми, гелі, піни, препарати для день вважається значно більш зручним для пацієдоставки за допомогою трансдермальних пластинтів, ніж схема дозування два рази на день, що рів, порошки, аерозолі, капсули або картриджі для звичайно використовується для пропіонату флутизастосування в інгаляторі або в інсуфляторі, або казону. краплі (наприклад очні краплі або краплі в ніс), Приклади хворобливих станів, при яких може розчини/суспензії для розпилення, супозиторії, бути застосована сполука винаходу, включають песарії, що утримують клізми, і жувальні або смоктакі шкірні захворювання, як екзема, псоріаз, алертальні таблетки або кульки (наприклад для лікугійний дерматит, нейродерміт, сверблячку й алервання афтозних виразок), або липосомні або микгійні реакції; такі запальні стани носа, горла або роїнкапсульовані препарати. легень, як астма (включаючи індуковані алергеном Композиції для локального введення в легені астматичні реакції), риніт (включаючи сінну лихопереважно включають сухі порошкові композиції і манку), носові поліпи, хронічне обструктивне закомпозиції у вигляді аерозолю. хворювання легень, колагенову хворобу легень і Сухі порошкові композиції для локального фіброз; запальні стани кишечника, наприклад, невведення в легені можуть знаходитись, наприклад, специфічний виразковий коліт і хвороба Крона; і у капсулах і картриджах, наприклад, желатинових, аутоїммунні захворювання, наприклад, ревматоїддля застосування в інгаляторі або інсуфляторі. ний артрит. Звичайно композиції містять порошкову суміш для Крім того, сполуку винаходу можна використоінгаляції сполуки винаходу на придатній порошковувати при лікуванні конъюнктиви і конъюнктивіту. вій основі, наприклад, лактозі або крохмалі. ЗвиФахівцям зрозуміло, що посилання на лікуванчайно кожна капсула і картридж можуть містити від ня включає як лікування, так і профілактику вста20мкг до 10мг сполуки формули (І). У іншому варіновлених станів. анті, сполука винаходу може використовуватись Як було згадано вище, сполука формули (І) без ексципієнтів. Пакування композиції може бути може бути використана в медицині людини або у придатним для доставки однієї або багатьох доз. У ветеринарії, зокрема, як протизапалювальний і останньому випадку композиція може бути дозопротиалергічний агент. вана заздалегідь [як, наприклад, у Diskus, див. GB Таким чином, ще одним об'єктом даного вина2242134, або Diskhaler, див. GB 2178965, 2129691 і ходу є застосування запропонованої сполуки фо2169265] або при застосуванні [як, наприклад, у рмули (І) або її фізіологічно прийнятного сольвату Turbuhaler, див. ЕР 69715]. Прикладом пристрою в медицині людини або у ветеринарії, зокрема при для введення однієї дози є Rotahaler [див. GB лікуванні пацієнтів з запальними і/або алергійними 2064336]. Інгаляційний пристрий Diskus включає станами, зокрема при лікуванні один раз на день. витягнуту смужку, утворену підкладкою, що має Іншим об'єктом винаходу є застосування сповелику кількість погліблень, розташованих по всій луки формули (І) або її фізіологічно прийнятного її довжині, і покриваючого листа, прикріпленого до сольвату для виробництва лікувального засобу, підкладки герметично, . але з можливістю відшапризначеного для лікування пацієнтів з ' запальровування, з метою розмежування великої кільконими і/або алергійними станами, зокрема при лікусті контейнерів, причому кожен контейнер містить ванні один раз на день. вдихувальний препарат, що містить сполуку форОб'єктом винаходу є також спосіб лікування мули (І), переважно в комбінації з лактозою. Бажалюдини або тварини, що має запальний і/або алено, щоб ця смужка була досить гнучкої для того, ргійний стан, який полягає у введенні зазначеній щоб її можна було змотувати в р улон. Покриваюлюдині або тварині ефективної кількості сполуки чий лист і підкладка, бажано, мають кінцеві ділянформули (І) або її фізіологічно прийнятного сольки, не прикріплені одна до одної, і щонайменше вату, зокрема, введенні один раз на день. одна з зазначених кінцевих ділянок сконструйоваСполука згідно з винаходом може бути пригона з метою приєднання до намотувального притовлена у вигляді препарату, призначеного для строю. Крім того, бажано, щоб герметичне скріпвведення у будь-який зручний спосіб, і тому в об'лення між підкладкою і покриваючим листом єм винаходу входять також фармацевтичні компопростягалось на всю їх ширину. Покриваючий лист зиції, що містять сполуку формули (І) або її фізіоможна відшаровувати від підкладки в подовжньологічно прийнятний сольват, за бажанням, у суміші му напрямку, починаючи з першого кінця зазначез одним або кількома фізіологічно прийнятними ної підкладки. розріджувачами або носіями. Фармацевтичні комФармацевтичні композиції, що не знаходяться позиції, придатні для введення один раз на день, під тиском і придатні для локального введення в становлять особливий інтерес. легеню через щічну кишеню у вигляді сухого поКрім того, запропоновано спосіб приготування рошку (зокрема без ексципієнта або приготовлені таких фармацевтичних композицій, який полягає у у вигляді препарату з розріджувачем або носієм, змішуванні зазначених інгредієнтів. наприклад, лактозою або крохмалем, найкраще Сполука згідно з винаходом може бути, наприлактозою), становлять особливий інтерес. клад, приготовлена як препарат для пероральноНаприклад, композиції у вигляді аерозолю мого, трансбукального, сублінгвального, парентеражуть бути приготовлені як водні розчини або сульного, локального або ректального введення, спензії, або аерозолі, що вводяться з упакування зокрема для локального введення. під тиском, наприклад, дозуючим інгалятором, з Термін «локальне введення» тут включає ввезастосуванням придатного рідкого пропелента. дення інсуфляцією й інгаляцією. Прикладами різАерозольні композиції, придатні для інгаляції, мо 13 77656 14 жуть бути суспензією або розчином і звичайно місмір часток ексципієнта буде значно перевищува ти тять сполуку формули (І) і придатний пропелент, розмір часток вдихуваного лікувального засобу наприклад, фторуглерод або гідрогеновмісний винаходу. Коли ексципієнтом є лактоза, як правихлорфторуглерод або їхні суміші, зокрема, гідроло, він матиме вигляд подрібненої лактози, причофторалкани, зокрема 1,1,1,2-тетрафторетан, му не більш, ніжу 85% часток лактози, середній 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-n-пропан або їх суміш. Аемасовий діаметр (СМД) становитиме 60-90мкм і не розольна композиція може містити додаткові ексменш, ніжу 15% він становитиме менше 15мкм. ципієнти, що використовуються при готуванні лікуКомпозиції для локального введення в ніс (навальних засобів, відомі як ПАР, наприклад приклад, для лікування риніту) містять аерозольні олеїнову кислоту або лецитин, і співрозчинники, композиції, що знаходяться під тиском, і водні наприклад, етанол. Одна з композицій, наприклад, композиції, що вводяться в ніс нагнітальним насоне містить ексципієнтов і складається, власне касом. Композиції, що не знаходяться під тиском і жучи, лише з сполуки формули (І) (переважно в придатні для локального введення в носову поронесольватованій формі, наприклад у вигляді форжнину, становлять особливий інтерес. Така компоми 1, можливо, в комбінації з іншим терапевтично зиція переважно містить воду як розріджувача або активним інгредієнтом) і пропелента, обраного носія. Водні композиції для введення в легені або серед 1,1,1,2-тетрафторетану, 1,1,1,2,3,3,3ніс можуть бути введені з такими традиційними гептафтор-п-пропану і їх суміші. Інша композиція ексципієнтами, як буферуючі агенти, агенти, що може містити сполуку формули (І) у вигляді частизмінюють тонус то що. Крім того, водні композиції нок, пропелент, обраний серед 1,1,1,2можуть бути введені в ніс за допомогою розтетрафторетану, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-п-пропану пилення. і їх суміші, і суспендуючий агент, розчинний у проІнші можливі форми включають: пеленті, наприклад, олігомолочну кислоту або її Мазі, креми і гелі, що можуть бути приготовлепохідну [див. WO94/21229]. Найкращим пропеленні, наприклад, на водній або масляній основі з дотом є 1,1,1,2-тетрафторетан. Як відзначено в інданням придатного загущувача і/або гелеутворюшому місці цього опису, сполука формули (І) не ючого агента, і/або розчинників. Наприклад, такі утворює сольвату з 1,1,1,2-тетрафторетаном. Як основи можуть містити в собі воду і/або олію, направило, композиції що знаходяться під тиском, приклад, вазелінову або рослинну олію, зокрема, утримуються в невеликих бляшаних банках (наарахісову або касторову, або розчинник, наприприклад, алюмінієвих), що закриваються клапаном клад, поліетиленгліколь. Загущувачі і гелеутворю(наприклад, дозуючим) з активатором і мундаючі агенти, що можуть бути використані з основаштуком. ми такої природи, включають м'який парафін, Аерозольні композиції, що знаходяться під тистеарат алюмінію, цетостеариловий спирт, поліском, переважно не містять лікувального засобу у етиленгліколі, природний ліпід, що утворюється на вигляді часток, пропелента і стабілізатора, що поверхні вовни, бджолиний віск, похідні карбоксимістить водну добавку (тобто воду на додаток до поліметилену і целюлози і/або гліцерилмоностеаводи, що утворюється в композиції). Крім того, такі рат, і/або неіонні емульгуючі агенти. композиції звичайно містять лікувальний засіб у Лосьйони можуть бути приготовлені на водній вигляді часток, пропелента і стабілізатора, що або масляній основі і, як правило, також містять містить амінокислоту, її похідну або їх суміш. один або більше емульгуючих агентів, стабілізаБажано, щоб лікувальні засоби для введення тор, диспергуючий агент, суспендуючий агент або інгаляцією мали контрольований розмір часток. загущувач. Оптимальний розмір часток для інгаляції в бронхіПорошки для зовнішнього застосування моальну систему звичайно становить 1-10мкм, пережуть бути приготовлені на придатній порошковій важно 2-5мкм. Звичайно частки, що мають розмір основі, наприклад, тальку, лактози або крохмалю. більш 20мкм, є занадто великими, щоб при інгаляКраплі можуть бути приготовлені з водною або ції досягти малих дихальних шляхів. Для досягневодною основою, що містять також один або нення таких розмірів часток частки сполуки форбільше диспергуючих агентів, солюбілізаторів, мули (І) при виробництві можуть бути зменшені в суспендуючи х агентів або консервантів. розмірі традиційними способами, наприклад, мікЗа бажанням композиції згідно з винаходом ронізацією. Бажана фракція може бути відділена можуть бути буферовані шляхом додання придатповітряною сепарацією або просіюванням. Частки них буфер уючи х агентів. будуть переважно кристалічними, отриманими, Частка активної сполуки формули (І) у компонаприклад, змішуванням в камері ультразвукового зиціях для локального застосування згідно з винаопромінювання з безперервним потоком розчину ходом залежить від типу препарату, який бажано сполуки формули (І) [наприклад, див.СВ99/04368], приготувати, але як правило, лежить у межах від або введенням потоку розчину речовини у рідкий 0,001 до 10% (за масою). Однак, як правило, для розчинник і подачею тангенціального потоку антибільшості типів препаратів ця частка переважно розчинника для зазначеного лікувального засобу у лежить у межах від 0,005 до 1%, бажано, від 0,01 циліндричній змішувальній камері, яка має аксіадо 0,5%. Однак, у порошках для інгаляції або інльний вихідний отвір, завдяки чому зазначені посуфляції ця частка звичайно лежить у межах від токи дуже добре перемішуються внаслідок утво0,1 до 5%. рення завихрень, що в такий спосіб призводить до Аерозольні композиції переважно готують таосадження кристалічних часток речовини [див., ким чином, щоб кожна відмірена доза або «пшик» наприклад, PCT/GB00/04327]. Звичайно, коли виаерозолю містила 1мкг - 2000мкг, наприклад, користовується такий ексципієнт, як лактоза, роз20мкг-2000мкг, бажано, приблизно 20мкг-500мкг 15 77656 16 сполуки формули (І). Введення можна здійснювати клад, інші протизапалювальні агенти, наприклад, один раз або кілька разів на день, наприклад 2, 3, NSAID (нестероїдні протизапалювальні засоби) 4 або 8разів, щоразу з уведенням 1, 2 або 3-х доз. (наприклад, кромоглікат натрію, недокроміл наБажано вводити сполуку формули (І) один або два трію, інгібітори фосфодіестерази 4, антагоністи рази на день, більш бажано, один раз на день. лейкотриєна, інгібітори індуцибельной ізоформи Сумарна добова доза аерозолю звичайно буде синтази оксиду азоту (iNOS), інгібітори триптази і лежати в інтервалі від 10мкг до 10мг, наприклад, еластази, антагоністи бета-2-інтегрину і агонисти від 100мкг до 10мг, бажано, 200мкг - 2000мкг. аденозину 2а), або антимікробні агенти (наприклад Композиції для локального застосування можантибіотики, противірусні засоби). на вводити однією або більше аплікаціями на день Особливий інтерес становить застосування на уражену область; переважно використовують сполуки формули (І) у комбінації з інгібітором фооклюзійні пов'язки, що перевищують за площею сфодіестерази 4 (PDE4). PDE4 є специфічним інгіобласть шкіри. За допомогою адгезивної резервубітором, корисним для винаходу, і може бути будьарної системи можна досягти безперервної або як сполукою, що інгібує фермент PDE4 і є інгібітопролонгованої доставки. ром лише PDE4, але не членів родини PDEДля внутрішнього прийому сполука винаходу сімейства. Як правило, краще використовувати може бути, наприклад, приготовлена у вигляді інгібітор PDE4, що має значення ІС50 приблизно традиційного препарату для перорального, парен0,1 або більше, тобто ІС50 для каталітичної форми терального або ректального введення. Препарати PDE4, що зв'язує роліпрам з високої афіністю, дідля перорального введення включають сиропи, лене на ІС50 для такої форми, що зв'язує роліпрам еліксири, порошки, гранули, таблетки і капсули, що з низькою афінністю. У даному випадку каталитичзвичайно містять традиційні ексципієнти, наприний сайт цАМФ (циклічний аденозинклад, поєднувальні агенти, наповнювачі, змащувамонофосфат), що зв'язує R- і S-роліпрам з низьчі, розпушувачі, зволожувачі, суспендуючі агенти, кою афінністю, називають «низькоафінним» сайемульгуючі агенти, консерванти, буферні солі, котом зв'язування (LPDE4), а іншу форму цього каригенти, барвники і/або підсолоджувачі. Далі опиталітичного сайта, що зв'язує роліпрам з високої сані найкращі стандартні лікувальні форми. афінністю, називають «високоафінним» сайтом Найкращі є стандартні лікувальні форми для зв'язування (HPDE4). Термін «HPDE4» не слід внутрішнього прийому, тобто таблетки і капсули. плутати з терміном «hPDE4», що використовуєтьТакі стандартні лікувальні форми містять від 0,1мг ся для позначення PDE4 людини. Були проведені до 20мг, переважно від 2,5 до 10мг сполуки винапочаткові експерименти з оцінки й обгрунтованню ходу. аналізу на зв'язування [3Н]-роліпраму. Детальний Сполука винаходу, як правило, може бути опис цієї роботи дається в розділі «Аналізи на введена шляхом внутрішнього прийому у випадзв'язування» нижче. ках, коли показана системна адрено-кортикальна Кращими інгібіторами PDE4 для використання терапія. у винаході є такі сполуки, що мають корисний теЗагалом, препарати для прийому усередину рапевтичний індекс, тобто сполуки, що переважно можуть містити від 0,05 до 10% активного інгредієінгібують каталитичну активність цАМФ, коли данта в залежності від типу препарату. Добова доза ний фермент знаходиться у формі, що зв'язує роможе варіюватись від 0,1мг до 60мг, наприклад, ліпрам з низькою афінністю, тим самим знижуючи від 5 до 30мг, в залежності від стану, що підлягає побічні дії, безсумнівно пов'язані з інгібуванням лікуванню, і необхідної тривалості лікування. форми, що зв'язує роліпрам з високої афінністю. Можуть бути використані також препарати з Інший спосіб встановлення цього заснований на уповільненим вивільненням або препарати з ентетому, що кращі сполуки будуть мати відношення росолюбильним покриттям, зокрема для лікування ІС50 приблизно 0,1 або більше, а саме ІС50 для запальних розладів кишечника. каталітичної форми PDE4, що зв'язує роліпрам з Фармацевтичні композиції згідно з винаходом, високої афінністью, поділене на ІС50 форми, що крім того, можуть бути використані в комбінації з зв'язує роліпрам з низькою афінністю. іншим терапевтично активним агентом, наприклад, Подальшим уточненням цього стандартного агоністом β2-адренорецептора, антигистамінним показника є такий, що відповідає випадку, коли або противоалергічним засобом. Отже, ще одним інгібітор PDE4 має співвідношення значень ІС 50 об'єктом винаходу є комбінація сполуки формули приблизно 0,1 або більше; при цьому зазначене (І) або її фізіологічно прийнятного сольвату з інвідношення є відношенням значення ІС 50 для вишим терапевтично активним агентом, наприклад, падку конкурування з зв'язуванням 1нМ [3Н]Rроліпрама з формою PDE4, що зв'язує роліпрам з агоністом b 2-адренорецептора, антигістамінним високою афінністю, до значення IC50 для випадку або протиалергічним засобом. інгібування каталітичної активності форми PDE4, Приклади агонистов b 2-адренорецептора що зв'язує роліпрам з низькою афінностью, при включають сальметерол (наприклад, у вигляді використанні як субстрату 1мкМ [3Н]-цАМФ. Прирацемату або єдиного енантіомеру, наприклад, Rкладами корисних інгібіторів PDE4 є: енантіомеру), сальбутамол, формотерол, саль(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3мефамол, фенотерол або тербуталін і їх солі, нациклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, приклад, сіль ксинафоат сальметеролу, сульфат (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3або вільну основу сальбутамолу або фумарат циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, формотеролу. Приклади антигістамінних препара3-(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'тів включають метапірилен або лоратадин. [N2-ціано-8-метил-ізотіоуреїдо]бензил)-2Інші придатні комбінації включають, напри 17 77656 18 піролідон, НСІ (рН7,5), 5мМ МgСІ2, 50мкм 5'-АМФ і 1нМ [3Н]цис-4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4роліпрам [Torphy et al. J. of Biol. Chem., Vol.267, метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота], №3, pp.1798-1804, 1992]. Аналіз проводили протяцис-[4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4гом 1год. при 30°С. Реакцію зупиняли і зв'язаний дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], лиганд відокремлювали від вільного лиганду, ви(R)-(+)-етил-[4-(3-циклопентилокси-4користовуючи збирач клітин Брандела (Brandel). метоксифеніл)піролідин-2-іліден]-ацетат і Конкурування за високоафінний сайт зв'язування (S)-(-)-етил-[4-(3-циклопентилокси-4оцінювали в умовах, ідентичним тим, що були виметоксифеніл)піролідин-2-іліден]-ацетат. користані для вимірювання активності низькоафінНайкращими є такі інгібітори PDE4, що мають ной PDE, за винятком того, що [3Н]-цАМФ був відспіввідношення значень ІС 50 більше 0,5, зокрема сутній. такі сполуки, що мають це співвідношення більше Метод 1Б 1,0. Кращими сполуками є цис-4-ціано-4-(3Вимірювання фосфодіестеразной активності циклопентилокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1Активність PDE аналізували, використовуючи карбонова кислота, 2-карбометокси-4-ціано-4-(3[3H]-uAMO-SPA- або [3Н]-цГМФ (циклічний гуаноциклопропілметокси-4зин-монофосфат)-SРА-ферментний аналіз, як це дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ін і цис-[4описано постачальником (Amercham Life Science). ціано-4-(3-циклопропілметокси-4Реакції проводили в 96-гніздових планшетах при дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол]; вони є кімнатній температурі в 0,1мл реакційного буфера, прикладами сполук, що зв'язуються переважно з що містить (кінцеві концентрації): 50мМ Трис-НСІ, низькоафінним сайтом зв'язування і мають віднорН7,5, 8,3мМ МgСІ2, 1,7мМ EGTA (етиленглікольшення значень ІС 50 0,1 або більше. тетрауксусна кислота), [3Н]-цАМФ або [3Н]-цГМФ Інші сполуки, що становлять інтерес, вклю(приблизно 2000 розпадів у хвилину/пмоль), ферчають: мент і різні концентрації інгібіторів. Аналіз здійсСполуки, [описані в патенті США 5 552 438 від нювали протягом 1год. і зупиняли доданням 50мкл 3/09/1996 року], включеному у цей документ посиSPA-ітрийсилікатних кульок у присутності сульфаланням. Сполукою, що становить особливий інтету цинку. Планшети струшували і залишали стояти рес, у цьому патенті є цис-4-ціано-4-[3при кімнатній температурі протягом 20хв. Утво(циклопентилокси)-4-метоксифеніл]циклогексан-1рення міченого радіоактивним ізотопом продукту карбонова кислота (також відома як циломаласт) і оцінювали за допомогою сцинтиляційной спектроїї солі, складні етери, проліки або фізичні форми; метриї. AWD-12-281 від Astra [Hofgen, N. et al. 15th Аналіз на зв'язування [3H]R-роліпраму EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept. 6-10, EdinАналіз на зв'язування [3Н]R-роліпраму провоburgh), 1998, Abst. P.98]; похідна 9-бензиладеніну, дили шляхом модифікації методу Шнайдера названа NCS-613 (INSERM); D-4418 від (Schneider) і співавторів, [див. Nicholson et al., Chiroscience і Schering-Plough; бензодіазепіновий Trends Pharmacol. Sci., Vol.12, pp.19-27 (1991) і інгібітор PDE4, ідентифікований як СІ-1018 (PDMcHale et al., Моl. Pharmacol. Vol.39, 109-113 168787; Parke-Davis/Wamer-Lambert); похідна бен(1991)]. R-Роліпрам зв'язується з каталітичним зодіоксолу Kyowa Hakko, [див. WO 9916766]; Vсайтом PDE4, [див. Torphy et al., Моl. Pharmacol. 11294A від Napp (Landells, L.J. et al. Eur. Resp. J. Vol.39, 376-384 (1991)]. Конкурування за зв'язуван[Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept. 19-23, Geneva) ня [3Н]R-роліпраму дає незалежне підтвердження 1998] 1998, 12(Suppl. 28): Abst. P2393); рофлуміефективності інгібування PDE4 неміченими конкуласт [згідно з CAS №162401-32-3] і пталазинон рентами. Аналіз здійснювали при 30°С протягом [WO 9947505] від Byk-Gulden; або сполука, іден1год. у 0,5мкл буфера, що містить (кінцеві концентифікована як Т-440 [Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. трації): 50мМ Трис-НСІ, рН7,5, 5мМ МgСІ2, 0,05%J. Pharmacol. Exp. Then, 1998, 284(1): 162]. ний бичачий сироватковий альбумін, 2нМ [3Н]RАналізи на зв'язування фосфодіестерази і ророліпрам (5,7´104 розпадів у хвилину/пмоль) і різні ліпраму концентрації немічених радіоактивним ізотопом Метод 1 А інгібіторів. Реакцію зупиняли доданням 2,5мл льоБуло визначено, що виділена людська монодяного реакційного буфера (без [3Н]-R-роліпраму) і цитарна PDE4 і hrPDE (людська рекомбинантна швидким вакуумним фільтруванням (збирач клітин PDE4) існують, головним чином, у низькоафінній Брандела) через фільтри Whatman GF/B, змочені формі. Тоді активність випробуваних сполук відно0,3%-им поліетиленіміном. Фільтри промивали сно низькоафінной форми PDE4 може бути оцінедодатковими 7,5мл холодного буфера, сушили, і на за допомогою стандартних аналізів каталітичної радіоактивність підраховували за допомогою ріактивності PDE4 з застосуванням як субстрату динної сцинтиляційної спектрометрії. 1мкм [3Н]-цАМФ [Torphy et al. J. of Biol. Chem., Vol. Таким чином, згідно з ще одним об'єктом ви267, №3, pp.1798-1804,1992]. находу, запропоновано комбінацію сполуки форНадосадову фракцію мозку пацюків, одержану мули (І) або його фізіологічно прийнятного сольвависокошвидкісним центрифугуванням, використоту з інгібітором PDE4. вували як джерело білка, і обидва енантіомери Цю комбінацію зручно використовувати у фо[3Н]-роліпраму готували з питомою активністю рмі фармацевтичного препарату, і, отже, фарма25,6Ки/ммоль. Згідно з опублікованою методикою, цевтичні препарати, що містять визначену вище були модифіковані умови стандартного аналізу, комбінацію разом з фізіологічно прийнятним розріщоб зробити їх ідентичними умовам аналізу PDE джувачем або носієм, входять в об'єм винаходу. за винятком кінцевих умов для цАМФ: 50мМ ТрисОкремі сполуки таких комбінацій можуть бути 19 77656 20 введені послідовно або одночасно як окремі або температурному інтервалі 30-170°С, а потім перекомбіновані фармацевтичні препарати. Придатні творюється у форму 1 у температурному інтервалі дози відомих терапевтичних агентів можуть бути 170-230°С. При перетворенні форми 3 у форму 2 легко визначені фахівцями. зокрема помітний поділ одного піку в інтервалі 21Було виявлено, що сполука формули (І) має 23 градусів 2Тета на два піки в межах того ж самоістотну схильність до утворення сольватів з широго інтервалу і зсув ліворуч піку близько 18,6 градуко використовуваними органічними розчинниками. сів 2Тета до приблизно 18,4 градусів 2Тета. При Такі сольвати є, по суті, сте хіометричними; наприперетворенні форми 2 у форму 1 можуть спостеріклад, відношення сполуки формули (І) до розчингатися зміни, схожі на зміни, відзначені в попереника становить близько 1:1, наприклад, згідно з дньому параграфі. даними заявника, було визначено, що воно лежить Профілі диференціальної сканувальної калов інтервалі 0,95-1,05:1. Авторами винаходу були риметрії (DSC) і термогравіметричного аналізу отримані сольвати з такими розчинниками, як аце(TGA) форми 1 показані на Фіг.3. Ці профілі характон, диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід теризуються переходом близько 280-300°С (зви(DMAc), тетрагідрофуран (ТГФ), N-метил-2чайно поблизу 298°С), що відповідає ендотермічпіролідон, ізопропанол і метилетилкетон. Однак ній події при DSC і хімічному розкладу при TGA. В сольватування сполуки формули (І) є непередбаумовах проведених експериментів профілі DSC чуваним, оскільки авторами винаходу виявлено, форм 2 і 3 принципово не відрізнялись, і тому DSC що, хоча вона утворює сольват з ізопропанолом, не є придатною методикою для розрізнення цих З але, очевидно, не утворить сольвату з етанолом форм. Продемонстрована на Фіг.3 відсутність акабо метанолом. Більш того, очевидно, що вона не тивності в профілях TGA і DSC нижче приблизно утворить сольвату з 1,1,1,2-те трафторетаном, 298°С дозволяє припустити, що речовина має виетилацетатом, метил ацетатом, толуолом, метилсоку фізичну і хімічну стабільність при звичайних ізобутилкетоном (МІВК) або водою. Однак, внасліробочих температурах. док токсичності багатьох органічних розчинників Як показано в прикладах, ентальпію розчинеобхідно було розробити спеціальні умови кінценення форм 1 і 3 визначали у визначених органічвої стадії обробки (обговорені далі) для того, щоб них розчинниках і, відповідно, ентальпия переходу уможливити одержання сполуки формули (І) у нез форми 3 у форму 1 була оцінена в межах 5,1сольватованій формі. Таким чином, ще одним об'6,7кдж/моль. єктом винаходу є сполука формули (І) у несольваТаким чином, автори винаходу віддають перетованій формі. вагу сполуці формули (І) у несольватованій формі Авторами винаходу було виявлено, що сполу1, оскільки ця форма виявляється термодинамічно ка формули (І) у несольватованій формі може існайбільш стабільною при температурі навколишнувати в кількох поліморфних формах. Автори нього середовища і, крім того, виявляється найідентифікували поліморфні форми, які можна розменш чутливою до небажаної абсорбції вологи різнити дифракцією рентгенівських променів на (див. Приклади). Проте, в інших умовах кращою порошку (XRPD) і які названі авторами як форма 1, може бути форма 2 (або форма 3). форма 2 і форма 3. Очевидно, форма 3 є нестабіНезважаючи на те, що застосування сполуки льною другорядною поліморфною модифікацією формули (І) у сольватованій формі не є кращим, форми 2. Загалом ці форми характеризуються автори виявили, що деякі сольватні форми мають, своїми XRPD-профілями таким чином: зокрема, привабливі фізико-хімічні властивості, що форма 1: пік близько 18,9 градусів 2Тета; роблять їх корисними як проміжні сполуки для форма 2: піки близько 18,4 і 21,5 градусів одержання сполуки формули (І) у несольватованій 2Тета; формі (наприклад, з видаленням розчинника на форма 3: піки близько 18,6 і 19,2 градусів кінцевій стадії). Авторами виявлено, що деякі сте2Тета. хіометричні сольвати можуть бути виділені у виУ межах інтервалу 21-23 градусів 2Тета форгляді твердих речовин у строго кристалічній формі. ма 3 показує одиничний пік, а форма 2 показує Таким чином, ще одним об'єктом винаходу є: пару піків. В усіх випадках присутнім є пік при 7 сполука формули (І) у вигляді сольвату з меградусах 2Тета, однак, інтенсивність цього піка є тилетилкетоном; набагато вищою у випадку форм 2 і 3, ніж у випадсполука формули (І) у вигляді сольвату з ізоку форми 1. пропанолом; Картини XRPD поліморфних модифікацій насполука формули (І) у вигляді сольвату з ТГФ; ведені на Фіг.1. Перетворення форми 2 у форму 1 сполука формули (І) у вигляді сольвату з ацез часом у водній суспензії при температурі навкотоном. лишнього середовища показано на Фіг.2. При пеЗокрема, авторами винаходу запропоновані ретворенні форми 2 у форму 1 зокрема помітною є вищезгадані сольвати у вигляді твердих речовин у втрата піка, характерного для форми 2 (позначекристалічній формі. ного В) близько 18,4 градусів 2Тета, явне зменЩе однією перевагою цих сольватів є те, що шення інтенсивності піку близько 7 градусів 2Тета десольватування сольвату (наприклад, нагріван(позначеного А) і поява піку, характерного для фоням) призводить до утворення несольватованої рми 1 (позначеного 3) близько 18,9 градуса 2Тета. форми, як кращої форми 1. Вищезгадані сольвати Температурна залежність форми 3 показана мають відносно низьку токсичність і придатні для на Фіг.4. Температуру змінювали згідно з профівикористання у промисловому виробництві. Сполем, показаним на Фіг.5. З Фіг.4 можна бачити, що лука формули (І) у вигляді сольвату з ДМФ, що форма 3 спочатку перетворюється у форму 2 у також може бути виділений у вигляді твердої ре 21 77656 22 човини в кристалічній формі, становить інтерес Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729]. Ця стадія звидля використання при обробці до несольватованої чайно включає додання реагенту, придатного для форми 1. проведення етерифікації, наприклад активованої Сполука формули (І) і його сольвати можуть похідної 2-фуроїнкарбонової кислоти, наприклад, бути отримані за методикою, описаної далі, яка активованого естеру або, бажано, 2становить ще один об'єкт винаходу. фуроїлгалогеніду, зокрема, 2-фуроїлхлориду (у Спосіб одержання сполуки формули (І) або її щонайменше 2-разовій молярній кількості відносно сольвату, згідно з винаходом, включає алкілювансполуки формули (III)), у присутності органічної ня тіокислоти формули (II) основи, наприклад триетиламіну. Другий моль 2фуроїлхлориду взаємодіє з тіокислотним угрупованням у сполуці формули (III) і його необхідно видалити, наприклад, через реакцію з аміном, наприклад, діетиламіном. Цей спосіб, однак, має недоліки, які полягають у тому, що кінцеву сполуку формули (II) важко або її солі. очистити від забруднення побічним продуктом 2У цьому способі сполуку формули (II) можна фуроїлдіетил амідом. Тому авторами були ствовводити в реакцію з сполукою формули FCH2L, де рені поліпшені способи цього перетворення. L - відщеплювальна група (наприклад, атом галоАвтори встановили, що у першому такому погену, мезильна або тозильна група тощо), наприліпшеному способі використання більш полярного клад, відповідний фторметилгалогенід у стандартаміну, наприклад, діетаноламіну, дає більш водоних умовах. Фтор-метилгалогенідним реагентом є, розчинний побічний продукт (у даному випадку 2бажано, бромфторметан. фуроїлдіетаноламід), що дозволяє одержати споЯк буде показано далі, сполуку формули (II) луку формули (II) або його сіль з високою чистопереважно використовують у вигляді солі, зокрема тою, оскільки цей побічний продукт ефективно діізопропілетиламінової. може бути вилучений промиванням водою. У кращому способі одержання сполуки форОтже, згідно з цим об'єктом винаходу, запромули (І) сполуку формули (II) або її сіль обробляпоновано спосіб одержання сполуки формули (II), ють бромфторметаном, можливо, у присутності згідно з яким: міжфазного каталізатора. Кращим розчинником є (а) сполуку формули (III) вводять в реакцію з метилацетат або, ще кращим - етилацетат, можактивованою похідною 2-фуранкарбоновой кислоливо, у присутності води. Присутність води поліпти, наприклад, у кількості щонайменше 2 моль шує розчинність як вихідної речовини, так і продуактивованої похідної на моль сполуки формули кту, а застосування міжфазного каталізатора (III), з одержанням сполуки формули (llА) підвищує швидкість реакції. Приклади придатних міжфазних каталізаторів включають (але не обмежуються ними) бромід тетрабутиламонію, хлорид тетрабутиламонію, бромід бензилтрибутиламонію, хлорид бензилтрибутиламонію, бромід бензилтриетиламонію, хлорид метилтрибутиламонію і хлорид метилтриоктиламонію. ТГФ також може бути застосований як розчинник для реакції, у якій присутність міжфазного каталізатора забезпечує істо(б) видаляють приєднане через атом сірки 2тно більшу швидкість реакції. Продукт, що знахофуроїльне угр уповання з сполуки формули (llА) диться в органічній фазі, переважно промивають через реакцію продукту стадії (а) з органічною песпочатку водним розчином кислоти, наприклад рвинною або вторинною амінною основою, здатрозведеної НСІ, щоб видалити такі амінні сполуки, ною до утворення водорозчинного 2-фуроїламіду. як триетиламін і діізопропілетиламін, і потім водУ двох зручних втіленнях цього способу пеним розчином основи, наприклад бікарбонатом редбачено також способи ефективного очищення натрію, щоб видалити будь-який попередник спокінцевого продукту, згідно з якими луки формули (II), який не прореагував. Як буде (с1) якщо продукт стадії (б) розчиняють в орвідзначено далі, сполуку формули (І), отриману в ганічному розчиннику, який суттєво не змішується такий спосіб у розчині етилацетата, піддають дисз водою, то сполуку формули (II) очищують вимитиляції і додають толуол, для кристалізації несованням амідного побічного продукту стадії (б) вольватованої форми 1. дою, або Сполуки формули (II) можуть бути отримані з (с2) якщо продукт стадії (б) розчиняють у розвідповідного 17ос-гідроксильної похідної формули чиннику, що змішується з водою, то сполуку фор(III): мули (II) очищують шляхом обробки продукту стадії (б) водним середовищем таким чином, щоб осадити чисту сполука формули (II) або її сіль. На стадії (а) активована похідна 2фуранкарбоновой кислоти може бути активована, бажано, етером 2-фуранкарбоновой кислоти, більш бажано, 2-фуроїлгалогенідом, зокрема, 2с використанням, наприклад, методики, [опифуроїлхлоридом. Придатним розчинником для цієї саної у G.H. Phillipps et al., (1994) Journal of 23 77656 24 реакції є етилацетат або метил-ацетат (переважно такі стадії: метилацетат) (коли реалізують стадію с1), або ацетон (коли може виконуватись стадія с2). У нормі буде присутня органічна основа, наприклад, триетиламін. . На стадії (б) кращою органічною основою є діетаноламін. Основа може бути налеСтадія (а) включає окиснення розчину, що місжним чином розчинена, наприклад, у метанолі. Як тить сполуку формули (V), і переважно виконуєтьправило, стадії (а) і (б) здійснюють при зниженій температурі, наприклад між 0 і 5°С. На стадії с1 ся в присутності розчинника, що містить метанол, воду, ТГФ, діоксан або диметиловий етер діетилеводним промиванням може служити вода, однак нгліколю. Для збільшення виходу і продуктивності застосування соляного розчину дає більший вихід і кращими розчинниками є метанол, вода або ТГФ і тому є кращим. На стадії с2 водним середовищем найкращими є вода або ТГФ, зокрема, вода і ТГФ є, наприклад, розведений водний розчин кислоти, наприклад, НСІ. як розчинник. Діоксан або диметиловий етер діетиленгліколю також є кращими розчинниками, що Згідно з відповідним об'єктом винаходу, заможуть бути (і переважно) використані разом з пропоновано інший спосіб одержання сполуки фоводою. Розчинник має бути присутній у кількості, рмули (II), при якому: що у 3-10 разів, бажано, у 4-6 рази, найкраще у 5 (а) сполуку формули (III) вводять в реакцію з активованою похідною 2-фуранкарбоновой кислоразів, перевищує кількість вихідної речовини (1од. маси). Окислювач бажано мати у кількості 1-9 моти в кількості щонайменше 2 моль активованої лярних еквівалентів відносно вихідної речовини. похідної на моль сполуки формули (III) з одержанНаприклад, якщо використовують 50%-ний (за ням сполуки формули (llА) і масою) водний розчин йодної кислоти, то окислю(б) видаляють приєднане через атом сірки 2фуроїльне угр уповання з сполуки формули (llА) вач може бути присутнім у кількості від 1,1 до 10од. маси відносно кількості вихідної речовини через реакцію продукту стадії (а) с додатковим (1од. маси), бажано, від 1,1 до 3од. маси, найкрамолем сполуки формули (III) з одержанням 2 моль ще 1,3од. маси. Стадія окиснення переважно сполуки формули (II). включатиме застосування хімічного окислювача. На стадії (а) активована похідна 2фуранкарбоновой кислоти може бути активована Бажаним окислювачем є йодна або йодновата кислота або їх сіль. Найкращим окислювачем є етером 2-фуранкарбоновой кислоти, бажано, 2йодна кислота або періодат натрію, зокрема, йодфуроїлгалогенідом, зокрема, 2-фуроїлхлоридом. на кислота. Зрозуміло, що у іншому варіанті стадія Придатним розчинником для цієї стадії є ацетон. У окиснення може включати будь-яку придатну реанормі буде присутня органічна основа, наприклад триетиламін. На стадії (б) придатним розчинником кцію окиснення, наприклад реакцію з використанням повітря і/або оксигену. Якщо в реакції окислює ДМФ або диметилацетамід. У нормі буде присування використовується повітря і/або оксиген, то тня органічна основа, наприклад, триетиламін. Як бажаним розчинником для цієї реакції буде метаправило, стадії (а) і (б) виконують при зниженій нол. Стадія (а), бажано, включає інкубування реатемпературі, наприклад між 0 і 5°С. Продукт може бути виділений шляхом обробки кислотою і прогентів при кімнатній або трохи підвищеній температурі, наприклад, приблизно 25°С, протягом, миванням водою. наприклад, 2год. Сполука формули (IV) може бути Цей спосіб є дуже ефективним, тому що при виділена перекристалізацією з реакційної суміші його використанні не утворюються фуроїламідні шляхом додання антирозчинника. Придатним анпобічні продукти (що знижує небезпеку для довкілля), оскільки надлишковий моль фуроїльного тирозчинником для сполуки формули (IV) є вода. Авторами винаходу було виявлено, що бажано угр уповання вступає в реакцію з додатковим моконтролювати умови, при яких відбувається осалем сполуки формули (II) з утворенням додатководження сполуки формули (IV) при доданні антиго моля сполуки формули (II). розчинника, наприклад, води. Коли перекристаліДодаткові загальні умови перетворення сполуки формули (III) у сполуку формули (II) у двох тільзацію здійснюють з використанням охолодженої води (наприклад, суміші вода/льод при температуки що описаних способах добре відомі фахівцям. рі 0-5°С), і, хоча можна розраховува ти і на кращі Щодо найкращого набору умов, авторами вивластивості антирозчинника, авторами було виявявлено, що сполука формули (II) може бути виділено, що отриманий кристалічний продукт є дуже лена у формі твердої кристалічної солі. Кращою сіллю є сіль, утворена з основою, наприклад, триоб'ємним і походить на м'який гель, і тому його важко фільтрувати. Не обмежуючись теорією, аветиламіном, 2,4,6-триметилпіридином, діізопропітори винаходу припускають, що цей продукт з нилетиламіном або N-етилпіперидином. Такі сольові зькою щільністю містить велику кількість сольваформи сполуки формули (II) є більш стабільними, тованого розчинника усередині кристалічної легше фільтруються і сушаться і можуть бути виділені з більш високою чистотою, ніж вільна тіокирешітки. На противагу цьому, якщо використовувти температуру приблизно 10°С або вище (наприклад слота. Найкращою є сіль, утворена з діізопропілеприблизно температур у навколишнього середотиламіном. Придатною є також триетиламінова вища), то одержують гранульований продукт схосіль. жої на пісок консистенції, що дуже легко фільтруСполуки формули (III) можуть бути отримані згідно з методикою, [описаною у GB 2088877В]. ється. Кристалізація в цих умовах звичайно починається через приблизно 1год. і звичайно заСполуки формули (III) також можуть бути вершується в межах кількох годин (наприклад, отримані за допомогою способів, що включають 25 77656 26 2год.). Не обмежуючись теорією, автори винаходу луки формули (II) у сполук у формули (І). Звичайну вважають, що цей гранульований продукт містить сполуку формули (VII) вводять в реакцію з сполумало або взагалі не містить сольватизованого кою формули FCH2L, де L - відщеплювальна група, розчинника у кристалічній решітці. (наприклад, атом галогену, мезильна або тозильна Стадія (б) звичайно включає додання реагенгрупа тощо), наприклад, з відповідним фторметилту, придатного для перетворення карбонової кисгалогенідом, у стандартних умовах. Бажаним фтолоти в карботіокислоту, наприклад з використанрметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. ням газу сульфогідрогену разом з придатним Спосіб (б) реалізують у дві стадії: (1) утворенагентом сполучення, наприклад карбонілдіімиданя галогенгідрину, зокрема, бромгідрину (напризолом (CDI), у присутності придатного розчинника, клад, реакцією з бромоданом, або з еквівалентним наприклад, ДМФ. реагентом), з подальшою (2) обробкою основою, Альтернативний спосіб одержання сполуки наприклад, гідроксидом натрію для замкнення кіформули (II) включає обробку сполуки формули льця. Продуктом стадії (1) є сполука формули (X) реагентом, придатним для перетворення кар(ІХА), що є новою проміжною сполукою і за бажанбонової кислоти в карботіокислоту, наприклад, з ням може бути виділена: використанням газу сульфогідрогену разом з придатним агентом сполучення, таким як CDI, у присутності придатного розчинника, наприклад ДМФ. Сполуки формули (X) можуть бути отримані за методикою, аналогічною описаній тут. Альтернативний спосіб одержання сполуки формули (І) або її сольвату включає реакцію споде X являє собою галоген, зокрема, Вr. луки формули (VI) У способі (б) придатним реагентом може бути така активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, як активований естер або, бажано, 2фуроїлгалогенід, наприклад, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад, триетиламіну. Цю реакцію можна проводити при підвищеній температурі, наприклад при приблизно с джерелом фтору. 60°С, або при температурі навколишнього середоПриклади придатних джерел фтору включають вища, у присутності каталізатора ацилювання, фторид (наприклад, фторид натрію) або, краще, наприклад, диметиламінопіридину (DMAP). HF. Кращим реагентом є водний розчин HF. Може Сполуки формули (VII) можуть бути отримані бути використаний такий розчинник, як ТГФ або способом, при якому здійснюють етерифікацію ДМФ. сполуки формули (XI) Сполуку формули (VI) можна отримати способом, при якому: (а) здійснюють алкілювання сполуки формули (VII) або її солі; (б) сполуку формули (VIII) вводять в реакцію з реагентом, що утворює епоксид; або (в) здійснюють етерифікацію сполуки формули (IX) У процесі (а) можуть бути застосовані умови, аналогічні описаним вище для перетворення спо Можуть бути використані умови, аналогічні описаним вище для перетворення сполуки формули (III) у сполуку формули (II). Наприклад, придатним реагентом може бути активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, активований естер або, бажано, 2-фуроїлгалогенід, зокрема, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну. Сполука формули (XI) є відомою [J. Labelled Compd Radiopharm. (1997) 39(7), 567-584]. Сполука формули (VIII) може бути отримано способом, при якому: (а) здійснюють алкілуванні сполуки формули (XII) або його солі; або (б) здійснюють етерифікацію сполуки формули (XIII) 27 77656 28 демаскування цієї сполуки. Перший з таких способів включає видалення захисту з сполуки формули (XV), У процесі (а) можуть бути використані умови, аналогічні описаним вище для перетворення сполуки формули (II) у сполуку формули (І). Звичайна сполука формули (XII) вводять в реакцію з сполукою формули FCH2L, де L - відщеплювальна група (наприклад, атом галогену, мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з відповідним фторметилгалогенідом у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. У способі (б) можуть бути використані умови, аналогічні використаним вище для перетворення сполуки формули (IX) у сполуку формули (VI). Наприклад, придатним реагентом може бути активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, активований естер або, бажано, 2фуроїлгалогенід, зокрема, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної t основи, наприклад триетиламіну. Сполуки формули (IX) і (XIII) можуть бути отримані алкілюванням відповідних тіокислот (XI) і (XI) (визначених нижче) з використанням методики, аналогічної вже описаній (наприклад, реакцією з сполукою формули FCH2L, де L - відщеплювална група (наприклад, атом галогену, мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з використанням відповідного фторметилгалогеніду, у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. Тіокислота формули (XI) є відомою сполукою [J. Labelled Compd Radiopharm. (1997) 39(7), 567-584]. Сполука формули (XII) може бути отримана згідно з способом, при якому здійснюють, етерифікацію сполуки формули (XI): або її солі. Цей спосіб можна здійснювати з використанням методики, аналогічної вже описаній. Наприклад, придатним реагентом може бути активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, активований естер або, бажано, 2фуроїлгалогенід, наприклад 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну. Сполука формули (XI) може бути отримана з відповідної карбонової кислоти, наприклад у спосіб, аналогічний описаному вище, з перетворенням сполуки формули (IV) у сполуку формули (III). Зазначена відповідна карбонова кислота є відомою [Upjohn, WO 90/15816]. Ще один альтернативний спосіб одержання сполуки формули (І) або його сольвату включає видалення захисту з сполуки формули (І), у якій 11-β-гідроксигрупа захищена або замаскована, або де Р - захисна гідроксильна група. Приклади захисних гідроксильних гр уп Ρ описані [в Protective Groups in Organic Chemistry Ed JFW McOmie (Plenum Press 1973) або у Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Green (John Wiley and Sons, 1991)]. Приклади придатних захисних гідроксильних груп Ρ включають гр упи, обрані серед карбонату, алкілу (наприклад, t-бутилу або метоксиметилу), аралкілу (наприклад бензилу, п-нітробензилу, дифенілметилу або трифенілметилу), гетероциклічних груп, наприклад, тетрагідропиранілу, ацилу (наприклад, ацетилу або бензилу) і силільних груп, наприклад, триалкілсилілу (наприклад, третбутилдиметилсилілу). За хисні гідроксильні групи можуть бути вилучені з використанням традиційних методик. Так, наприклад, карбонат може бути вилучений шляхом обробки основою, а алкільні, силільні, ацильні і гетероциклічні групи можуть бути вилучені сольволізом, наприклад, гідролізом в кислотних або основних умовах. Аралкільні групи, наприклад, трифенілметил, можуть бути вилучені сольволізом, наприклад, гідролізом в кислотних умовах. Аралкільні групи, наприклад, бензил або п-нітробензил, можуть бути відщеплені гідрогенолізом в присутності каталізатора на основі благородних металів, наприклад, паладію, на вугіллі, п-нітробензил також може бути відщеплений фотолізом. 11-β-гідроксигрупа може бути замаскована як карбонільна група. Таким чином, другий з способів включає відновлення сполуки формули (XVI) Відновлення до сполуки формули (І) може бути досягнуто, наприклад, обробкою гідридним відновлювачем, наприклад, борогідридом, зокрема, борогідридом натрію. 11-кетон (XVI) також може бути замаскований. Приклади замаскованих похідних сполуки формули (XVI) включають (1) кетальні похідні, наприклад, кеталі, утворені в результаті обробки сполуки формули (XVI) спиртом, наприклад, метанолом, етанолом або етан-1,2-діолом, (2) дитіокетальні похідні, наприклад, дитіокеталі, утворені в результаті обробки сполуки формули (XVI) тіолом, наприклад, метантіолом, етантіолом або етан-1,2дитіолом, (3) монотіокетальні похідні, наприклад, монотіокеталі, утворені в результаті обробки сполуки формули (XVI), наприклад, 1-гідрокси-етан-2тіолом, (4) похідні, утворені в результаті обробки сполуки формули (XVI) аміноспиртом, наприклад 29 77656 30 ефедрином, (5) імини, утворені в результаті оброксипохідної. бки сполуки формули (XVI) амінами, (6) оксими, Сполука формули (XVII) може бути отримана у утворені в результаті обробки сполук формули спосіб, який включає етерифікацію сполуки фор(XVI) гідроксиламінами. Такі похідні сполуки формули (XIX) мули (XVI) входять в об'єм винаходу. Такі замасковані похідні можуть бути перетворені назад у кетон традиційними способами, наприклад кеталі, іміни і оксими перетворюють у карбоніл шляхом обробки розведеною кислотою, а дитіокеталі перетворюють у кетон за допомогою способів, [описаних у Р.С. Bulman Page et al або її солі, де Ρ - захисна гідроксильна група. (1989), Tetrahedron, 45, 7643-7677], і інших в посиЦей спосіб можна здійснювати з використанланнях. ням методики, аналогічної вже описаної для переСполуки формули (XV) можуть бути отримані у творення сполук формули (III) у (II). Наприклад, спосіб, коли: придатним реагентом може бути активована похі(а) здійснюють алкілювання сполуки формули дна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, акти(XVII) вований естер або, бажано, 2-фуроїлгалогенід, зокрема, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну. Сполуки формули (XIX) можуть бути отримані шляхом захисту відповідної гідроксипохідної (III), у якій спочатку була за хищена тіокислота, і з якої потім видаляють захист. або її солі, де Ρ - захисну гідроксильна група; Сполуки формули (XVI) можуть бути отримані або у спосіб, коли: (б) здійснюють етерифікацію сполуки формули (а) здійснюють алкілювання сполуки формули (XVIII) (XX) На стадії (а) можуть бути використані умови, аналогічні описаним вище для перетворення сполуки формули (II) у сполук у формули (І). Звичайну сполуку формули (XVII) вводять в реакцію з сполукою формули FCH2L, де L - відщеплювальна група (наприклад атом галогену, мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з відповідним фторметилгалогенідом, у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. На стадії (б) можуть бути використані умови, аналогічні використаним вище для перетворення сполуки формули (IX) у сполуку формули (VI). Наприклад, придатним реагентом може бути активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, активований естер або, бажано, 2фуроїлгалогенід, зокрема, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну. Сполука формули (XVIII) може бути отримана алкілюванням відповідної тіокислоти з використанням методики, аналогічної вже описаної (наприклад, реакцією з сполукою формули FCH2L, де L - відщеплювальна група (наприклад, атом галогену, мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з використанням відповідного фторметилгалогеніду, у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. Відповідні тіокислоти є відомими сполуками або можуть бути отримані за стандартною методикою. Сполука формули (XVIII) може бути також отримана за допомогою захисту відповідної гідро або її солі або похідної, де 11-карбонільна група замаскована; або (б) здійснюють етерифікацію сполуки формули (XXI) або її похідної, де 11-карбонільна група замаскована. На стадії (а) можуть бути використані умови, аналогічні описаним вище для перетворення сполуки формули (III) у сполуку формули (II). Звичайну сполуку формули (XX) вводять в реакцію з сполукою формули FCH2L, де L - відщеплювальна група (наприклад, атом галогену, мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з відповідним фторметилгалогенідом, у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалогенідним реагентом є бромфторметан. На стадії (б) можуть бути використані умови, аналогічні використаним вище для перетворення сполуки формули (IX) у сполуку формули (VI). Наприклад, придатним реагентом може бути активована похідна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, активований естер або, бажано, 2фуроїлгалогенід, зокрема, 2-фуроїлхлорид, у присутності органічної основи, наприклад триетиламіну. 31 77656 32 Сполуку формули (XXI) або її похідн у, де 11демаскування похідної сполуки формули (І), прикетонна група замаскована, можна отримати алкічому 3-карбонільна група є захищеною або замаслюванням відповідної тіокислоти з використанням кованою. методики, аналогічної вже описаній (наприклад, 3-карбонільна група може бути замаскована у реакцією з сполукою формули FCH2L, де L - відспосіб, подібний описаному вище для маскування щеплювальна група (наприклад, атом галогену, карбонільної групи в положенні 11. Так, 3-карбоніл мезильна або тозильна група тощо), наприклад, з може бути замаскований, наприклад, у вигляді використанням відповідного фторметилгалогеніду, кеталю, монотіокеталю, дитіокеталю, похідної з у стандартних умовах. Бажаним фторметилгалоаміноспиртом, оксиму або іміну. Ця карбонільна генідним реагентом є бромфторметан. Відповідні група може бути повернута у ви хідний стан за дотіокислоти є відомими сполуками або можуть бути помогою традиційних способів, наприклад, переотримані з відповідних карбонових кислот методатворенням кеталів у карбоніл обробкою розведеми, аналогічними описаним вище. ною кислотою, і перетворенням дитіокеталів у Сполука формули (XX) можна одержати у спокетон за допомогою методів, [описаних у Р.С. Bulсіб, при якому здійснюють етерифікацію сполуки man Page et al., (1989), Tetrahedron, 45, 7643формули (XXII) 7677]. Деякі проміжні сполуки є новими, і вони запропоновані авторами винаходу, де це є доцільним, разом з їх солями і сольватами як об'єкт винаходу. Як відзначено вище, як особливий об'єкт винаходу авторами запропоновано спосіб одержання сполуки формули (І) у несольватованій формі, при якому: (а) здійснюють кристалізацію сполуки формуабо її похідної, де 11-кетонна група замасколи (І) у присутності несольватуючого розчинника, вана. наприклад, етанолу, метанолу, води, етилацетату, Цей спосіб можна здійснити з використанням толуолу, метил ізобутил кетону або їх суміші, або методики, аналогічної вже описаній. Наприклад, (б) здійснюють десольватування сполуки фопридатним реагентом може бути активована похірмули (І) у сольватованій формі (наприклад, у фодна 2-фуранкарбоновой кислоти, наприклад, актирмі сольвату з ацетоном, ізопропанолом, метилвований естер або, бажано, 2-фуроїлгалогенід, етилкетоном, ДМФ або ТГФ), наприклад, наприклад 2-фуроїлхлорид, у присутності органічнагріванням. ної основи, наприклад триетиламіну. Як правило, десольватування на стадії (б) Сполуки формули (XXII) і їх по хідні, де 11здійснюють при температурі вище 50°С, бажано, кетон замаскований, можуть бути отримані окиспри температурі вище 100°С. Як правило, нагріненням відповідної гідроксипохідної (IV) з подальвання здійснюють під вакуумом. шим маскуванням кетону і перетворенням карбоЗапропоновано також сполуку формули (І) у нокислотної групи в тіокислоту (див., наприклад, несольватованій формі, одержану у вищезгаданий перетворення сполук формули (IV) у (III)). спосіб. І Ще один спосіб одержання сполук формули (І) Крім того, як особливий об'єкт винаходу заабо їх сольватів включає реакцію сполуки формупропоновано спосіб одержання сполуки формули ли (XXIII) (І) у вигляді несольватованої поліморфної модифікації форми 1, при якому сполуку формули (І) розчиняють у метилізобутилкетоні, етилацетаті або метилацетаті і одержують сполуку формули (І) у несольватованій формі 1 доданням несольватуючого антирозчинника, наприклад, ізооктану або толуолу. Згідно з першим бажаним втіленням цього де L - відщеплювальна група (наприклад, гаспособу сполуку формули (І) можна розчинити в логенід, відмінний від фториду, наприклад, хлоетилацетаті і тоді сполуку формули (І) у вигляді рид, йодид, або етер сульфокислоти, наприклад, несольватованої поліморфної модифікації форми мезилат, тозилат, трифлат), з джерелом фтору. 1 можна одержати шляхом додання толуолу як Джерелом фтору переважно є фторидні іони, антирозчинника. Для підвищення виходу розчин наприклад KF. Додаткові подробиці цього переетилацетату бажано використовувати гарячим, і творення можна знайти в документі [G.H. Phillipps після додання толуолу, суміш піддають дистиляції et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, для зниження вмісту етилацетату. 3717-3729 або J. Labelled Compd Radiopharm. Згідно з другим бажаним втіленням цього спо(1997) 39(7), 567-584[. собу сполуку формули (І) можна розчинити в меСполуки формули (ХХІІІ) можуть бути отримані тилізобутилкетоні, і тоді сполуку формули (І) у виметодами, аналогічними описаним тут. Відповідні гляді несольватованої поліморфної модифікації нові проміжні сполуки формули (VI), (VIII), (IX), форми 1 можна одержати шляхом додання ізоок(ІХА), (XV) і (XVI), де угр уповання -C2F замінене тану як антирозчинника. угр упованням -C2L (де L - відщеплювальна група, Запропоновано також сполуку формули (І) у відмінна від фтору) входять в об'єм винаходу. вигляді несольватованої поліморфної модифікації Ще один спосіб одержання сполук формули (І) форми 1, одержаної у ви щезгадані способи. або їх сольватів включає видалення захисту або 33 77656 34 Запропоновано спосіб одержання сполуки фоLCABZ+PLUS (3,3 довж.´4,6мм внутр. діам.) з рмули (І) у вигляді несольватованої поліморфної елююванням 0,1%-ним НСО2Н і 0,01Μ ацетатом модифікації форми 2, при якому здійснюють розамонію у воді (розчинник А) і 0,05%-ним НСО2Н, чинення сполуки формули (І) у несольватованій 5%-ною водою в ацетонітрилі (розчинник Б), при формі в метанолі або безводному ДХМ і перекрисшвидкості потоку 3мл/хв., використовуючи градієнт талізацію сполуки формули (І) у вигляді несольваелююания: 0-0,7хв. - 0% Б, 0,7-4,2хв. - 100% Б, 4,2тованої поліморфної модифікації форми 2. Зви5,3хв. - 0% Б, 5,3-5,5хв. - 0% Б. Мас-спектри речайну сполуку формули (І) розчиняють в гарячому єстрували на спектрометрі Fisons VG Platform, метанолі або безводному ДХМ і залишають для використовуючи електророзпилювання в режимі охолодження. позитивної і негативної реєстрації іонів (ES+ve і Запропоновано також сполуку формули (І) у ES-ve). вигляді несольватованої поліморфної модифікації Профілі DSC і TGA одержували на синхроформи 2, одержану у ви щезгаданий спосіб. нному температурному аналізаторі Netzsch Спосіб одержання сполуки формули (І) у виSTA449C, використовуючи негерметичну судину, з гляді несольватованої поліморфної модифікації потоком газоподібного азоту і температурним граформи 3 включає розчинення сполуки формули (І) дієнтом 10°С/хв. або його сольвату (зокрема, сольвату з ацетоном) Характеристики сорбції вологи одержували, у ДХМ в присутності води (звичайно 1-3% води за використовуючи мікроваги сорбції води Hiden об'ємом) і перекристалізацію сполуки формули (І) Igasorb. Програма передбачає покрокове збільу вигляді несольватованої поліморфної модифікашення відносної вологості (ВВ) від 0 до 90% ВВ і ції ι форми 3. потім зворотне зниження до 0% ВВ кроками по Запропоновано також сполуку формули (І) у 10% ВВ. вигляді несольватованої поліморфної модифікації Аналіз XRPD, результати якого показані на форми 3, одержаної у ви щезгаданий спосіб. Фіг.1 і 2, проводили на порошковому дифрактомеПереваги сполуки формули (І) і/або його сольтрі Phillips X'pert MPD, серійний номер DY667. ватів або поліморфних модифікацій полягають в Спосіб полягає в зміні 2Тета від 2 до 45 градусів з тому, що дана речовина демонструє високі противеличиною кроку 2Тета 0,02 градуса, з часом відзапалювальні властивості з передбачуваними фабору 1сек. на кожному кроці. На Фіг.4 показано рмакокінетичною і фармакодинамичною дією, з результати даного аналізу XRPD з застосуванням прийнятним профілем побічних дій, у сполученні з цього приладу з термоприставкою Anton Parr TTK зручною схемою лікування людини. Додаткові пез використанням способу зміни 2Тета від 2 до 35 реваги можуть полягати в тому, що ця речовина градусів кроками 2Тета, рівними 0,04 градуса, з має бажані фізичні і хімічні властивості, які забезчасом відбору 1сек. печують можливість виробництва і збереження Проміжні сполуки препаратів у готовому вигляді. Проміжна сполука 1: 6a,9a-дифтор-17a-[(2У кресленнях: фуранілкарбоніл)окси]-11b-гідрокси-16a-метил-3Фіг.1 - профілі XRPD поліморфних модифікаоксо-андроста-1,4-дієн-17b-карботіокислота цій форми 1, форми 2 і форми 3 несольватованої Розчин 6a,9a-дифтор-11b,17a-дигідрокси-16aсполуки формули (І), метил-3-оксо-андроста-1,4-дієн-17bФіг.2 - профілів XRPD поліморфних модифікакарботіокислоти [отриманої за методикою, описацій форми 1, форми 2 і суміші (50:50) поліморфних ною в GB 2088877В] (18г, 43,64ммоль) у безводмодифікацій форми 1 і форми 2 несольватованої ному ДХМ (200мл) і триетиламіні (15,94мл, сполуки формули (І) разом з часовою залежністю 114ммоль) обробляли при температурі