Фармацевтична композиція, яка включає проліпосомний порошок, спосіб виробництва вказаної композиції, спосіб виробництва проліпосомного порошку, спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії, та порошковий

1 Фармацевтична композиція, що включає проліпосомний порошок, якій містить дискретні частки біологічно активного компонента і ліпіду або суміші ЛІПІДІВ, що перебувають у складі одній фази, які мають температуру фазового переходу нижчу за 37° С, а також кристалічний і гідрофільний фармакологічно прийнятний носій 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що зазначений порошок включає один чи більше ЛІПІДІВ, які вибрано з натуральних та синтетичних фосфогліцероліпідів, сфінголіпідів і дигалактозилгліцероліпідів 3 Фармацевтична композиція за п 1 або 2, яка відрізняється тим, ще зазначений порошок включає суміш ЛІПІДІВ, які вибрано з сумішей сфінгомієліну (СМУ/фосфатидилхоліну (ФХ), СМ/холестерину (X), фосфатидилхоліну яєчного жовтка (я-ФХ)/Х, соєвого фосфатид илхоліну (сФХ)/Х, ФХ/фосфатидилсерину (ФС)/Х, диміристоілу фосфатидилхоліну (ДМФХ)/дипальмітоілу фосфатидилхоліну (ДПФХ), ДМФХ/ДПФХ/Х, ДМФХ/Х, ДПФХ/дюлеоілу фосфатидилхоліну (ДОФХ), ДПФХ/ДОФХ/Х, дилаурилу фосфатидилхоліну (ДЛФХ)/ДПФХ, ДЛФХ/ДПФХ/Х, ДЛФХ/ДМФХ, ДЛФХ/ДМФХ/Х, ДОФХ/дистеароілу фосфатидилхоліну (ДСФХ) 4 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 13, яка відрізняється тим, що зазначений порошок включає ДПФХ, ДМФХ або суміш ДПФХ і ДМФХ 5 Фармацевтична композиція за п 4, яка відрізняється тим, що зазначена суміш включає, принаймні, 10 % ДМФХ 6 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 15, яка відрізняється тим, що зазначений порошок додатково містить заряджений ЛІПІД 7 Фармацевтична композиція за п 6, яка відрізняється тим, що зазначений заряджений ЛІПІД вибирають з диміристоілу фосфатидилгліцерину (ДМФГ), дифоспалмітоілу фосфатид ил гліцерину (ДПФГ), диміристоілу фосфатидинової кислоти (ДМФК) і стеариламшу (СА) 8 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент вибирають з протизапальній засобів, бронхорелаксаторів, антипстамшів, інгібіторів циклооксигенази, антагоністів лейкотриєну, інгібіторів фосфоліпази-А2 (ФЛА2), антагоністів фактора агрегації тромбоцитів (ФАТ) та засобів профілактики ядухи 9 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає глюкокортикостероїд 10 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає р-2 агоніст 11 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 8 атомів вуглецю 12 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 10 атомів вуглецю 13 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероїд, що його етерифіковано в 21 позиції жирною кислотою, яка містить, принаймні, 12 атомів вуглецю 14 Фармацевтична композиція за будь-яким з по О (О 00 00 со 43886 передніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає стероід-21пальмітат 15 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений активний компонент включає рофлепоніду пальмітат 16 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 50 % порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон 17 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 60 % порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон 18 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 70 % порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон 19 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 80 % порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон 20 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що, принаймні, 90 % порошку включають частки з діаметром менше 10 мікрон 21 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,01-10 мікрон 22 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,1-6 мікрон 23 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 16-20, яка відрізняється тим, що включає частки з діаметром 0,1-5 мікрон 24 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що включає агломеровані частки 25 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений носій являє собою кристалічний моногідрат лактози 26 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-24, яка відрізняється тим, що зазначений носій вибирають з глюкози, фруктози, галактози, трегалози, сахарози, мальтози, рафінози, мальтиту, мелецитози, стахюзи, лактату, палатиніту, крохмалю, ксиліту, маніту, мюшозиту та їх гідратів й амінокислот 27 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що зазначений носій включає частки з середнім діаметром менше 20 мікрон 28 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-26, яка відрізняється тим, що зазначений носій включає частки з середнім діаметром менше 10 мікрон 29 Спосіб виробництва проліпосомного порошку за будь-яким з пп 1-23, який включає розчинення ліпіду або суміші ЛІПІДІВ та ліпофільного біологічно активного компонента у розчиннику, при цьому зазначені ЛІПІД або суміш ЛІПІДІВ мають температуру фазового переходу нижчу за 37° С, отримання кристалічної матриці розчинника із включеною до неї єдиною ЛІПІДНОЮ фазою у склоподібному стані шляхом заморожування розчину, при цьому означене заморожування здійснюється при температурі, нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази, і, після цього, випаровування замороженого розчинника при температурі, нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази 30 Спосіб за п 29, який відрізняється тим, що додатково включає стадію мікронізацм люфілізованого порошку з отриманням часток, які відповідають за розміром діапазону розмірів часток, прийнятних для вдихання 31 Спосіб за п 29 або ЗО, який відрізняється тим, що зазначені процеси заморожування і випаровування розчинника здійснюють у камері для люфілізацм 32 Спосіб за будь-яким з пп 29-31, який відрізняється тим, що зазначений розчинник містить органічний розчинник 33 Спосіб за п 32, який відрізняється тим, що зазначений розчинник включає спирт 34 Спосіб за п 33, який відрізняється тим, що зазначений розчинник містить третинний бутанол 35 Спосіб виробництва фармацевтичної композиції за будь-яким з пп 1-28, який відрізняється тим, що включає спосіб за будь-яким з пп 29-34 з подальшою стадією додання до проліпосомного порошку отриманого у названий спосіб кристалічного гідрофільного фармацевтично прийнятного носія, і не обов'язково стадію мікронізацм суміші порошку та носія з отриманням часток, які відповідають за розміром діапазону розмірів часток, прийнятних для вдихання 36 Спосіб за будь-яким з пп 29-35, який відрізняється тим, що включає додаткову стадію агломерування часток в сферичні утворення з діаметром 1 мм або менше 37 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 1-28, яка відрізняється тим, що вона призначена для використання в терапії 38 Спосіб лікування пацієнтів, які потребують терапії, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ фармацевтичної композиції за будь-яким з пп 1-28 39 Порошковий інгалятор, що містить фармацевтичну композицію за будь-яким з пп 1-28 40 Порошковий інгалятор за п 39, який відрізняється тим, що зазначений інгалятор є інгалятором з одноразовою дозою 41 Порошковий інгалятор за п 39, який відрізняється тим, що зазначений інгалятор є інгалятором з багаторазовою дозою 43886 Цей винахід стосується проліпосомних порошків, що використовуються, зокрема, для інгаляції, способу отримання проліпосомних порошків, композицій, які містять проліпосомні порошки, і способів їх застосування Технічні передумови до здійснення винаходу Ліпосоми належать до мембраноподібних везикул, що складаються з ряду ЛІПІДНИХ бішарів, які чергуються з гідрофільними ділянками Вони можуть бути побудовані з численних натуральних та синтетичних ЛІПІДІВ, таких, як натуральні й синтетичні фосфогліцероліпіди, сфінголіпіди і дигалактозилгліцероліпіди Одним з основних застосувань ліпосом є використання їх як носив для різних видів фармацевтичне активних компонентів з метою поліпшення доставки лікарських засобів та мінімізації побічних ефектів деяких курсів лікування Фармацевтичне активні компоненти можуть бути включені у ліпосоми або шляхом шкапсулювання їх у гідрофільні ділянки ліпосоми (в випадку, коли активний компонент є розчинним у воді), або шляхом шкапсулювання їх у ЛІПІДНІ бішари, коли активний компонент є ліпофільним Однією З ОСНОВНИХ проблем, пов'язаних з фармацевтичними ліпосомними препаратами, є стабільність в умовах тривалого зберігання Водні ЛІПОСОМНІ дисперсії мають обмежену стабільність, що пов'язано з агрегацією, втратою активного компонента в ЗОВНІШНІЙ фазі, ХІМІЧНОЮ деградацією активного компонента або ЛІПІДНОГО матеріалу тощо Ці проблеми можуть бути значною мірою подолані у разі використання твердої композиції Такі тверді композиції можуть містити ліпосомний порошок, тобто висушену ліпосомну дисперсну систему або про ліпосомний порошок Процес висушування ліпосомних дисперсій пов'язаний із ризиком пошкодження ліпосомних мембран Для мінімізації такого ризику ліпосоми слід висушувати у присутності захисних цукрів, як це описано, наприклад, у публікації WO 86/01103 У патенті США номер 4906476 розкриваються ЛІПОСОМНІ препарати для доставки стероїдів методом інгаляції В ньому також розкривається можливість доставки висушених ліпосом в вигляді порошкоподібного аерозолю з використанням придатного пристрою Крім того, у цьому документі розкрито доставку шляхом розпилення з розпилювача, що містить як розчинник газ-витискач із суспендованими у ньому частками сухого порошку ліпосом, а також розпилення сухих часток у легені за допомогою газу-в йти с качу При цьому ліпосоми як такі не є наявними у проліпосомних порошках, а утворюються в процесі гідратації при температурі, що перевищує температуру фазового переходу ЛІПІДІВ Про ЛІПОСОМНІ порошки мають перевагу порівняно з препаратами висушених ліпосом, оскільки в цьому випадку виключено ризик пошкодження ліпосомних мембран при дегідратації Про ЛІПОСОМНІ порошки вже було описано раніше Так, наприклад, у патенті США 4311712 розкрито люфілізовану потенційно-ліпосомну суміш (що спроможна генерувати ліпосоми), яку було одержано при розчиненні амфіпатичного ліпіду, що утворює ліпосоми, та ліпідорозчинного або ліпідзв'язаного біологічно активного сполучення в органічному розчиннику, який залишається твердим у ході люфілізацм, з подальшою люфілізацією одержаного розчину Потенційно-ліпосомна суміш може зберігатися і потім при бажанні відновлюватися в вигляді водного ліпосомного препарату При цьому біологічно активне сполучення може являти собою будь-яке сполучення, що має властивості біологічного характеру У публікації WO 90/00389 розкрито люфілізовану потенційно-ліпосомну суміш, яка містить амфіпатичний ЛІПІД і циклоспорин або його похідне, для використання у процесі доставки в клітини циклоспорину за допомогою ліпосом, що утворюються Люфілізована суміш відновлюється у водному середовищі з утворенням ліпосом, до яких шкапсульовано практично весь циклоспорин, що він містився у люфілізованій суміші В публікації WO 92/11842 розкрито проліпосомний порошок, який при відновленні водою або сольовим розчином утворює суспензію ліпосом з включеним до них полієновим лікарським засобом, наприклад, ністатином Всі зазначені вище патенти і заявки мали відношення до проліпосомних композицій, які перед введенням піддають гідратації В ЕР 309464 розкрито проліпосомні порошкові композиції, що їх можна використовувати при інгаляції Названі порошкові композиції включають тверді частки, в яких біологічно активний компонент міститься у вигляді дисперсії в ЛІПІДІ Мета винаходу Автори винаходу виявили, що, якщо більш прийнятною є доставка лікарського засобу шляхом інгаляції, то вигідно забезпечити проліпосомні порошки, що включають тільки одну фазу Тому однією з цілей цього винаходу є забезпечення такого проліпосомного порошку Розкриття винаходу Вищезазначена мета нинішнього винаходу досягається при розробці проліпосомного порошку, що містить тільки одну фазу, яка складається з дискретних часток біологічно активного компонента в поєднанні з ЛІПІДОМ або сумішшю ЛІПІДІВ, ЩО мають температуру фазового переходу (Тс) нижчу за 37°С Порошок, що розглядається, є найбільш зручним для введення його шляхом інгаляції Єдину фазу порошку може бути також описано як таку, що містить гомогенну молекулярну суміш біологічно активного компонента і ліпіду або суміші ЛІПІДІВ, які мають температуру фазового переходу (Тс) нижчу за 37°С Терміни "одна, або єдина фаза" та "гомогенна молекулярна суміш" слід розуміти таким чином, що в порошку цього винаходу відсутня окрема кристалічна фаза активного компонента або ліпіду Єдину фазу порошку може бути введено інгаляцією безпосередньо, а також in situ, наприклад, у верхню або нижню частину дихальної системи, із утворенням ліпосом, до яких повністю включено 43886 біологічно активний компонент В цілому, слід, зазначити, що в цьому винаході може використовуватися будь-який амфіпатичний ЛІПІД або суміш ЛІПІДІВ, відносно яких відомо, що вони є придатними для приготування ліпосом за допомогою вже існуючих відомих методів Такі ЛІПІД або ліпідна суміш повинні мати температуру фазового переходу нижчу за температуру тіла (37°С) для того, щоб продукт в формі проліпосомального порошку можна було піддавати гідратації в фізіологічних умовах (тобто для того, щоб такий продукт міг утворювати ліпосоми в дихальній системі) Температури фазового переходу для різних ЛІПІДНИХ сумішей може бути легко визначено, використовуючи добре ВІДОМІ засоби, такі, як диференційна скануюча калориметрія (ДСК) (див , наприклад, J Suurkuusk et al , Biochemistry, 1976, 15, no 7, р 1393) Взагалі, в цьому винаході може використовуватися будь-який натуральний або синтетичний ЛІПІД або суміш ЛІПІДІВ, які мають температуру фазового переходу нижчу за 37°С Як приклади придатних для використання ЛІПІДІВ можна навести натуральні й синтетичні ЛІПІДИ, такі як натуральні та синтетичні фосфогліцероліпіди, сфінголіпіди й дигалактозиАгліцероліпіди Серед натуральних ЛІПІДІВ СЛІД відзначити сфінголіпіди (СЛ), такі як сфінгомієлін (CM), церамід і цереброзид, галактозил ліцероліпіди, такі як дигалактозилдиацилгліцерин (ДГалДГ), фосфогліцероЛІПІДИ, такі як фосфатидилхолін яєчного жовтка (яФХ) та соєвий фосфатидилхолін (с-ФХ), і лецитини, такі як лецитин яєчного жовтку (я-лецитин) та соєвий лецитин (с-лецитин) З-поміж синтетичних ЛІПІДІВ слід відзначити диміристоїл фосфатидилхолін (ДМФХ), дипальмітоїл фосфатиди холін (ДПФХ), дистеароїл фосфатидилхолін (ДСФХ), дилаурил фосфатидилхолін (ДЛФХ), І-міристоіл-2пальмітоїл фосфатидилхолін (МПФХ), 1пальмітоіл-2-міристоіл фосфатидилхолін (ПМФХ) та дюлеоїл фосфатидилхолін (ДОФХ) Серед сумішей ЛІПІДІВ можна відзначити такі СМ/ФХ, СМ/холестерин, яФХ/холестерин, сФХ/холестерин, ФХ/ФС/холестерин, ДМФХ/ДПФХ, ДМФХ/ДПФХ/Х, ДМФХ/Х, ДПФХ/ДОФХ, ДПФХ/ДОФХ/Х, ДЛФХ/ДПФХ, ДЛФХ/ДПФХ/Х, ДЛФХ/ДМФХ, ДЛФХ/ДМФХ/Х, ДОФХ/ДСФХ, ДПСМ/ДМСМ, ялецитин/холестерин та с-лецитин/холестерин На доповнення до будь-якого з зазначених вище продуктів може включатися заряджений ЛІПІД, такий як димірцстоїл фосфатидилгліцерин (ДМФГ), дифоспалмітоїл фосфатидилпцерин (ДПФГ), диміристоїл фосфатид инова кислота (ДМФК), дипальмітоїл фосфатидинова кислота (ДПФХ) або стеариламш (СА) Ліпідами, що викликають особливий інтерес в контексті цього винаходу, є ДПФХ і/або ДМФХ Більш прийнятною є суміш ДПФХ і ДМФХ, що містить, принаймні, 10мас% ДМФХ, наприклад, 10 50% ДМФХ Найбільш прийнятною є суміш ДПФХ і ДМФХ, що містить на додаток, принаймні, один заряджений ЛІПІД, такий, як ДМФГ, ДПФГ, ДМФК або СА, наприклад, КІЛЬКІСТЮ ДО 5мас % Інші більш прийнятні суміші включають ДПСМ і ДМСМ, які не обов'язково містять, принаймні, один заряджений ЛІПІД, а також суміші холестерину з ялецитином або з с-лецитином, що не обов'язково 8 містять, принаймні, один заряджений ЛІПІД І мають Тс меншу за 37°С Інші суміші можуть бути легко відібрані будь-яким фахівцем зі середнім рівнем знань у цій галузі, якщо звернутися до ВІДПОВІДНИХ посібників (наприклад, Gregor Cevc, Phosphohpidis Handbook, Marcel Dekker, New York (1993), pp 427 435) Активний компонент, більш прийнятнео, має молекулярну структуру, що и може бути включено до ЛІПІДНИХ бішарів для полегшення процесу інкапсулювання в ліпосоми при гідратації Як приклад можна назвати ефір жирної кислоти з довгим вуглеводневим ланцюгом, який є достатнім для того, щоб діяти як гідрофобний фіксатор Придатні активні компоненти може легко визначити будь-який фахівець зі середнім рівнем знань в цій галузі, при цьому названі компоненти можуть включати, наприклад, протизапальні засоби і бронхорелаксанти, а також антипстаміни, інгібітори циклооксигенази, інгібітори синтезу лейкотрієну, антагоністи лейкотрієну, інгібітори фосфоліпази-А2 (ФЛА2), антагоністи фактору агрегації тромбоцитів (ФАТ) та засоби профілактики ядухи У цьому контексті можуть являти інтерес також антиаритмічні засоби, транквілізатори, серцеві глікозиди, гормони, гіпотензивні засоби, антидіабетики, протипаразитарні і протиракові засоби, седативні засоби, анальгетики, антибіотики, протиревматичні засоби, засоби, що застосовуються для імунотерапії, протигрибкові препарати, ппертензивні засоби, вакцини, антивірусні препарати, білки, пептиди та вітаміни Специфічно в цьому винаході можуть використовуватися глюкокортикостероіди, такі, як будезонід, дексаметазон, бетаметазон, флуоцинолон, флуметазон, триамцинолону ацетонід, флунізолід, беклометазон та 16,17-ацеталі прегнанових похідних та сполуки, отримані з них, а також [3-2 агоністи, такі, як тербуталін, салметерол, салбутамол, формотерол, фенотерол, кленбутерол, прокатерол, бітолтерол та броксатерол Як активний компонент може також використовуватись суміш фармацевтичне активних речовин, наприклад, суміш глюкокортикостероіду з бронходмлятатором, таким, як формотерол, салметерол, тербуталін або салбутамол Для запобігання різночитанню у випадках посилань на активні компоненти, слід вказати, що ці посилання охоплюють фармацевтичне прийнятні ефіри, солі та гідрати активних компонентів Коли активний компонент являє собою стероїд, це, більш прийнятно, - стероїдний ефір Активний компонент являє собою, більш прийнятно, стероїд та, більш прийнятно, стероїд, що його етеріфіковано у 21-їй позиції жирною кислотою, яка включає, принаймні, 8, наприклад, принаймні, 10 або, принаймні, 12 атомів вуглецю Жирна кислота може містити до 24 атомів вуглецю, зокрема, до 20 або до 18 атомів вуглецю Ще більш прийнятним є те, щоб активний компонент являв собою стероід-21-пальмітат, міристат, лаурат, капрат, каприлат або стеарат Найбільш прийнятним активним компонентом цього винаходу є сполучення (22К)-16а,17а-бутилідендюкси-6а,9адифтор-11 [З-пдрокси-21 -пальмітоілокси-прегнан-4єн-3,20-дюн, рофлепоніду пальмітат В тому випадку, коли активний інгредієнт є ефіром, його має бути пдролізовано до активного начала Було виявлено, що застосування монофазного проліпосомного порошку цього винаходу полегшує протікання необхідного in situ гідролізу, тоді як ефіри, що перебувають у кристалічному стані, не гідролізуються Якщо бажаною є доставка засобу шляхом інгаляції, якомога більша частина проліпосомного порошку цього винаходу повинна складатися з часток, що мають діаметр менше 10 мікрон, наприклад, 0,01 - 10 мікрон, або 0,1 - 6 мікрон, наприклад, 0,1 - 5 мікрон, або агломератів таких часток Більш прийнятним є те, щоб, принаймні, 50% порошку складалося з часток, що вкладаються за розміром у означений діапазон Так, наприклад, щоб принаймні, 60%, більш прийнятно, принаймні, 70%, ще більш прийнятно, принаймні, 80% і найбільш прийнятно, принаймні, 90% порошку складалося або з часток з розмірами, які відповідають бажаному діапазону, або з агломератів таких часток В проліпосомний порошок цього винаходу не треба вводити ІНШІ інгредієнти Однак, фармацевтичні композиції, що містять порошки цього винаходу, можуть також включати ІНШІ фармацевтичне прийнятні добавки, зокрема, ад'юванти, розріджувачі та носи, їх може бути додано до проліпосомноі композиції після проведення будь-якого виду мікронізацм або до неї, за умови, що розчинник було повністю вилучено Будь-який носій, що використовується, являє собою, більш прийнятне, кристалічну гідрофільну речовину Більш прийнятним носієм є кристалічний моногідрат лактози Інші більш прийнятні носи включають глюкозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу, мальтозу, рафінозу, мальтит, мелецитозу, стахюзу, лактит, палатиніт, крохмаль, ксиліт, маніт, мюшозит та ІНШІ, включаючи їх гідрати, а також амінокислоти, наприклад, аланін та бетаїн КІЛЬКІСТЬ наявних у препараті добавок може варіювати в широкому діапазоні За деяких обставин може виникати потреба у внесенні дуже малої КІЛЬКОСТІ добавок, або потреба в них може зовсім бути відсутня, а часто більш прийнятним є використання розріджувачів для розведення порошку з метою поліпшення його властивостей, істотних для інгаляції В останньому випадку, наприклад, принаймні, 50%, зокрема, принаймні, 70% або, принаймні, 80% препарату може складатися з добавок, а лише решта - бути проліпосомним порошком Процентний вміст добавок може залежати також від ефективності біологічно активного сполучення і оптимальної КІЛЬКОСТІ порошку, що застосовується для інгаляції Коли є добавка, зокрема, носій, всю композицію може бути представлено у вигляді часток, які мають розміри, що вкладаються в прийнятний для інгаляції діапазон Альтернативно, носій може включати грубозернисті частки зі середнім значенням діаметру більше 20 мікрон, або він може містити агломерати дрібніших часток, або агломерати зі середнім діаметром, наприклад, більше 20 мікрон, але в будь-якому випадку утворюється задана суміш проліпосом та носія Іншим об'єктом цього винаходу є забезпечен 43886 10 ня способу приготування проліпосомного порошку ВІДПОВІДНО до цього винаходу, тобто способу, здійснення якого дає в результаті монофазний проліпосомний порошок В цьому зв'язку цей винахід стосується також засобу приготування проліпосомного порошку для інгаляції, що включає розчинення ліпіду або сумішіЛІПІДІВ та ліпофільного біологічно активного компонента у розчиннику, при цьому зазначений ЛІПІД або суміш ЛІПІДІВ повинні мати температуру фазового переходу нижчу за 37°С, отримання кристалічної матриці розчинника з єдиною ЛІПІДНОЮ фазою, яку включено до неї, що переходить при заморожуванні у склоподібний стан, при цьому означене заморожування здійснюється при температурі нижче температури фазового переходу ліпідної фази, і після цього випаровування замороженого розчинника при температурі нижчій за температуру фазового переходу ліпідної фази Заморожування розчину і випаровування розчинника може бути здійснено стандартним способом, зокрема, шляхом традиційної люфілізацм Так, наприклад, розчин ЛІПІДІВ та біологічно активного компонента можна влити на полиці в камері для люфілізацм і знизити температуру для заморожування розчину Випарити розчинник можна потім, наприклад, при зниженні тиску в камері для люфілізацм, отриманий порошок зішкрібають з полиць камери з подальшим необов'язковим пропусканням його крізь сито Люфілізований порошок, якщо треба, піддають подальшій обробці з метою отримання часток, що мають розмір в діапазоні, прийнятному для інгаляції, так, наприклад, люфілізований порошок може бути подрібнено з отриманням придатних для інгаляції часток, і зробити це можна за допомогою, наприклад, повітряструмінного млину Заморожування розчину біологічно активного компоненту та ЛІПІДІВ ЗДІЙСНЮЄТЬСЯ у такий спосіб, щоб отримати єдину ліпідну фазу в матриці замороженого розчинника Процес утворення монофазної ліпідної системи регулюється кінцевою температурою і швидкістю заморожування розчину, оптимальна швидкість заморожування будь-якого розчину, що використовується, повинна являти собою щось середнє між часом, необхідним для кристалізації наявного розчинника, і часом, необхідним для кристалізації ЛІПІДІВ І активного компонента, і II може бути визначено кожним фахівцем зі середнім рівнем знань у цій галузі просто методом проб і помилок Оптимальне значення кінцевої температури повинно бути на 10 - 20°С нижче температури переходу ліпідної фази з склоподібного стану При цьому для оцінки кристалічного стану може бути використано метод порошкової рентгенографи, а для дослідження ступеня включення біологічно активного компонента у ліпосоми після гідратації можна використати диференційний скануючий калориметр Розчинник повинен мати розчинювальну спроможність, достатню для того, щоб повністю розчинити ЛІПІДИ і біологічно активний компонент, оскільки дуже важливо, щоб всі компоненти перейшли в розчин до початку заморожування для того, щоб уникнути осадження часток або розділення фаз, що може призвести до утворення порошку, 12 11 43886 який включає більше ніж одну фазу Крім того, охолодженої до температури -35°С Розчин набув розчинник повинен мати прийнятні ТОКСИКОЛОГІЧНІ цієї температури за ЗО хвилин, після чого для індухарактеристики, мати придатну точку замерзання і, кування сублімації розчинника знизили тиск в кабільш прийнятне, - високий тиск пари Розчинник мері для люфілізацм В той час як швидкість субможе являти собою, наприклад, органічний розлімації регулюється зниженням тиску і чинник, зокрема, спирт, або суміш водного і оргапідвищенням температури, в ході всього процесу нічного розчинників Більш прийнятним для викотемпература не повинна перевищувати -10°С Ліристання в цьому винаході розчинником є офілізацію продовжували до повного вилучення третинний бутанол розчинника Одержаний порошок зішкрібали з полиць камери для люфілізацм та пропускали крізь Можна, що не є обов'язковим, створити умови сито для агломерації порошку у невеликі сферичні частки для того, щоб регулювати когезійні властивості Порошок подрібнювали в повітряструмінному порошку Розмір сферичних часток повинен бути, млині до отримання часток з розміром меншим за більш прийнятно, не більшим, ніж 1мм у діаметрі, 5мкм Мікронізований порошок після цього змішубільш великі сферичні частки вилучають, напривали з моногідратом лактози (20 частин порошку клад, при просіюванні При цьому будь-який такий 80 частин моногідрату лактози) при просіянні та агломерат повинен бути розсипчастим, що ознаподальшій гомогенізації суміші подрібненням м у чає його спроможність легко розпадатися на окреповітряструмінному млині при зниженому тиску мі частки за ВІДПОВІДНИХ умов, наприклад, у пороПорошкову суміш агломерували в сферичні шковому інгаляторі частки розміром не більше, ніж 1мм, використовуючи стандартну техніку Більш великі сферичні Проліпосомний порошок цього винаходу викочастки вилучали просіюванням Агломерованим ристовується для місцевого або системного лікупорошком наповнювали порошкові інгалятори вання захворювань і може з цією метою вводитися Turbuhaler® через верхні і нижні дихальні шляхи, включаючи назальний шлях Як такий, цей винахід також стоПриклад 2 сується використання названого проліпосомного Повторювали процедуру Прикладу 1, але час порошку в терапії, використання проліпосомного заморожування становив 6 годин, 17 годин і 24 порошку в виробництві медикаменту, що його загодини стосовують для лікування захворювань через диПорівняльний приклад хальний тракт, і способу лікування пацієнта, який ЛІПІДИ та активний компонент з Прикладу 1 потребує такої терапії, що включає введення напросто змішують сухими один з одним Отриманий званому пацієнтові терапевтичне ефективної КІЛЬпорошок являє собою багатофазну систему, що КОСТІ проліпосомного порошку цього винаходу включає окремі частки активного компонента і ЛІПІДІВ Так, наприклад, проліпосомний порошок цього винаходу може використовуватися для лікування Приклад З запальних захворювань дихальних шляхів, таких, Повторюють процедуру Прикладу 1, викорисяк ядуха, риніт, альвеоліт, бронхюліт і бронхіт товуючи такі суміші ЛІПІДІВ, які мають температуру фазового переходу нижчу за 37°С Введення в дихальні шляхи може здійснюватися, зокрема, за допомогою інгалятора, що місДПСМ/ДПСМ тить або сухий порошок, або стиснений аерозоль я-лецитин/ холестерин Придатні порошкові інгалятори включають дос- лецитин/ холестерин зовані інгалятори, наприклад, інгалятор єдиної Приклад 4 дози, відомий під торговою маркою Monohaler", та Повторюють процедуру Прикладу 1, викорисінгалятори з кількаразовою дозою, наприклад, дотовуючи такі активні компоненти зовані інгалятори для сухого порошку з кількараРофлепонід-21-мірксгат, зовою дозою, що активуються диханням зокрема, Рофлепонід-21 -лаурат, інгалятори з торговою маркою Turbuhaler" Рофлепонід-21 -капрат, В тому випадку, коли проліпосомний порошок Рофлепонід-21 -каприлат, цього винаходу є найбільш пристосованим для Рофлепонід-21 -стеарат введення шляхом інгаляції, його може бути вклюАналіз порошку чено до композицій, які застосовуються для інших Аналіз методом порошкової дифракції рентгеформ доставки Так, наприклад, для застосування нівського випромінювання, який було проведено в курсі лікування, наприклад, запальних захворюна порошковій суміші Прикладів 1 та 2, показав, вань суглобів, таких, як артрити, шкірних захворющо в означених порошках були відсутні компоненвань і захворювань кишечнику, можуть вироблятити у кристалічному стані Тоді як порошок з порівся пероральні форми, форми для місцевого няльного прикладу містив активний компонент в застосування і форми для ІН'ЄКЦІЙ кристалічному стані Включення активного компоненту до ліпосом Наведені нижче приклади надано лише з метою ілюстрації цього винаходу, і вони ніяким чином Проводили гідратацію проліпосомних порошків не обмежують його обсяг з Прикладів 1 та 2 і вимірювали ступінь включення Приклад 1 активного компонента, використовуючи методи диференційної скануючої калориметрії (ДСК) РеРофлепоніду пальмітат (10 частин), ДПФХ (63 зультати дослідження за допомогою ДСК показачастини), ДМФХ (24 частини) та ЫаДПФГ (3 частили, що активний компонент був повністю включени) розчинили в третинному бутанолі (1300 часним в ліпосоми Тоді ЯК ДСК-аналіз порошку з тин) при температурі 80°С Після цього розчин порівняльного прикладу виявив, по суті, відсутбуло вилито на полиці в камері для люфілізацм, 14 13 43886 ність включення активного компонента в ліпосоми водили кількісну оцінку інтерстиціального набряку, Гідроліз ефірів що розвився, зважуючи праву і ліву легені Зменшення ваги легені розглядали як показник фармаДосліджували рівень гідролізу проліпосомного кологічної дії порошків Вага легені у тварин, яким порошку з Прикладу 1 та порівняльного прикладу вводили проліпосомний порошок з Прикладу 1, до активного начала Проліпосомні порошки з була у 40 раз меншою за вагу легені у щурів, яких Прикладів 1 і 2 та порівняльного прикладу (в кожлікували порошком з порівняльного прикладу а це ному випадку беруть по 50мкМ стероїдного ефіру) означає, що ефективність проліпосомного порошку пдратували доданням води та нагрівали до темцього винаходу у 40 раз вища за ефективність ператури 50°С протягом 15 хвилин Після цього порошку з порівняльного прикладу зразки шкубували при температурі 37°С в присутності ліпази з підшлункової залози свині (2мг/мл) у Дослідження інгаляції порошків буфері (1мМ ЕДТА, 80мМ КС1, ЮмМ HEPES, рН Собак Бігль анестезували, интубували та об7,4) та періодично руйнували суміш ультразвуком робляли аерозольним порошком, що мав компосеансами різної тривалості, аж до 120 хвилин Далі зицію Прикладу 1 або порівняльного прикладу зразки аналізували методами ВЕРХ для визначенАерозоль утворювався з порошкових таблеток за ня рівня гідролізу ефіру до активного начала допомогою приладу Wright Dust Feed, працюючого зі швидкістю 1800об/хвил В процесі інгаляції ре94% проліпосомного порошку Прикладу 1 пдєстрували концентрацію аерозолю (Casella 950 ратували до активного начала, тоді як в порошку з AMS), дихальний об'єм, об'єм вдиху та частоту порівняльного прикладу ця величина дорівнювала дихання Для інгаляції було використано рофлелише 2% поніду пальмітат в дозі 25мкг/кг ваги тіла Після Фармакологічні дослідження інгаляції регулярно відбирали зразки плазми БіоПротинабрякову ефективність препарату дологічну доступність обчислювали шляхом порівсліджували на щурах у рамках моделі з викорисняння плазмових концентрацій рофлепоніду з татанням Сефадексу (Kallstrom L et al , Agents and кими, що спостерігалися після його Actions, 1985, 17(3/4), 355) внутрішньовенного введення Біологічна доступЗразки порошків з Прикладу 1 та порівняльноність рофлепоніду після введення порошку з Приго прикладу суспендували в холодному фізрозчині кладу 1 була близькою до 100%, тоді як біологічна та проводили штратрахеальну ІН'ЄКЦІЮ у ліву легедоступність рофлепоніду, що її визначали в плазмі ню самцям щурів Sprague-Dawley За одну годину після введення порошку з порівняльного прикладу, після ін'єкції провокували запальний процес шляне піддавалася вимірюванню хом інтратрахеальної інстиляції гранул Сефадексу (5мг/кг) і в ліву, і у праву легеню За 20 годин про ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90