Застосування варденафілу для лікування урологічних розладів

1. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, що складається з обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ), сечостатевих розладів, 2 (19) 1 3 Технічна галузь винаходу Представлений винахід відноситься до фосфодіестераз (ФДЕ) і фармакології інгібіторів ФДЕ. Більш конкретно, винахід відноситься до інгібіторів ФДЕ-5 і ФДЕ-4 і їх використання для одержання медикаментів для лікування урологічних розладів. Передумови створення винаходу Доброякісна гіперплазія простати (ДГП), що приводить до обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) - звичайне новоутворення (неоплазма) у чоловіків. Підраховано, що приблизно 80% чоловіків віком від 50 років мають симптоми від помірних до серйозних, включаючи збільшену частоту сечовипускання, ноктурію і позиви на сечовипускання, що супроводжується повільним сечовипусканням і затримкою сечі. Тому ДГП все більше і більше визнається як головна проблема охорони здоров'я в західних країнах (Guess 1995) Окрім хірургічного втручання на простаті (20% з усіх пацієнтів ДГП), звичайне лікування захворювання включає інгібітори 5-альфа редуктази (фінастерид) ι альфа-блокатори (тамзулозин, доксазозин, теразозин, альфузозин) (Truss 2001). Інгібітори 5-альфа редуктази впливають на механічний компонент ДГП і інгібують проліферацію тканини простати. Альфа-блокатори впливають на динамічний компонент і зменшують подразнювальні симптоми ДГП через релаксацію гладкої мускулатури простати, що зменшує уретральну резистентність. Окрім того, альфа-блокатори можуть безпосередньо розслаблювати клітини гладкої мускулатури міхура, не зменшуючи контракцію міхура. Проте, весь цей вибір лікування має обмежену ефективність та/або несприятливий профіль побічних ефектів (Carbone 2003). Тому, різноманітні спроби сфокусувалися на новому терапевтичному виборі, щоб інгібувати проліферацію строми простати або зменшувати тонус гладкої мускулатури простати і міхура. Це включає інгібітори ароматази (Sciarra 2000), антагоністи фактору росту (Desgrandchamps 1997), активатори (відкривачі) калієвих каналів (Gopalakrishnan 2004) та антагоністи ендотеліну (Andersson 2002). Також цілком встановлено, що циклічні нуклеозиди цАМФ і цГМФ можуть зменшувати тонус гладкої мускулатури (Drescher 1994). цАМФ і цГМФ синтезуються від їх відповідних нуклеозидтрифосфатів за допомогою аденілат- і гуанілат-циклаз відповідно. Вони розкладаються фосфодіестеразами циклічних нуклеотидів (ФДЕ), які дуже ефективно регулюють внутрішньоклітинний рівень цАМФ і цГМФ. До цих пір було ідентифіковано 11 різних членів сімейства ФДЕ, які відрізняються за структурою, регуляцією і специфічністю щодо їх субстрату (Soderling 2000). Роль ФДЕ для лікування урологічних розладів недостатньо зрозуміла, характеризування ізоформ ФДЕ відстає від інших систем і багато літератури було видано раніше ідентифікації недавно ідентифікованих ФДЕ. Хоча ФДЕ експресуються в нижчому сечовому тракті, тобто в міхурі, уретрі і простаті, дані мРНК експресії і прямого порівняння усіх ФДЕ ізогенів все ще 95085 4 відсутні або суперечливі. Є деякі дані, що неспецифічне інгібування ФДЕ може розслаблювати тканину простати (Drescher 1994). Дані про ефект інгібування ФДЕ-5 дуже обмежені. Показано, що Zaprinast - інгібітор ФДЕ-5, який також інгібує ФДЕ6, -9 і -11 може розслаблювати тканину простати, попередньо скороченої (пре-контракція) in vitro (Uckert 2001), тоді як роль інших сімейств ФДЕ в межах цієї тканини потрібно визначити. В межах міхура, неспецифічна блокада різних ФДЕ шляхом ІВМХ (інгібування ФДЕ-1, -2, -3,-4, -5, -6, -10, і -11) могла розслаблювати міхур самок Guinea Pigs, тоді як Zaprinast був неефективний (Gillespie 2004). Не зважаючи на ці суперечливі отримані дані, роль ФДЕ-5 в релаксації кавернозного тіла і лікуванні еректильної дисфункції - добре відома і є вже потужні і селективні інгібітори ФДЕ-5 на ринку. Потужні і селективні інгібітори ФДЕ-4 переважно використовуються для лікування астми і обструктивної легеневі хвороби (Spina 2003). Розкриття винаходу Один з аспектів винаходу стосується профілю експресії мРНК ФДЕ, що демонструє поширеність цГМФ-залежної ФДЕ-5 і цАМФ-залежної ФДЕ-4 не лише в простаті, але і в тканині міхура (Фігури 1, 2). Тому, селективні інгібітори ФДЕ-5 або ФДЕ-4, і в певних комбінаціях обидва, не лише зменшують контрактильність простати, але також, як додаткова перевага від комбінації, послаблюють подразнювальні симптоми, викликані обструкцією вихідного отвору міхура, оскільки це часто зустрічається при урологічних розладах. Селективними інгібіторами ФДЕ-5 є Варденафіл, Сілденафіл і Тадалафіл, селективним інгібітором ФДЕ-4 Рофлуміласт. Урологічні розлади, що піддаються лікуванню терапевтичними агентами винаходу, включають: доброякісну гіперплазію простати (ДГП), симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) і, зокрема, подразнювальні симптоми, викликані ДГП-індукованою обструкцією вихідного отвору міхура (ОВОСМ). Оскільки не лише симптоматичні подразнення міхура, але і, також ті, що лежать в основі ДГПіндукованої обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) піддаються лікуванню специфічними інгібіторами ФДЕ-5 та/або ФДЕ-4 (і в специфічних їх комбінаціях), це лікування забезпечує істотну перевагу над вже відомими способами лікування в даній галузі. Іншими урологічними розладами, які конкретно і з істотною перевагою можуть бути проліковані вищезгаданими інгібіторами або комбінацією інгібіторів, є сечостатеві розлади, що включають нейрогенний синдром сечового міхура [також згадуваний як надактивний міхур (НАСМ) або інтерстиціальний цистит (ІЦ)], нетримання сечі (НС) подібно до змішаного, позивного, стресового, або переповненого нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС); тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок, такі як гостра або хронічна ниркова недостатність, імунологічно опо 5 середковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, люпус-нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрити, токсична нефропатія, обструктивні уропатії і еректильна дисфункція. Інший аспект винаходу демонструє, що інгібітор ФДЕ-5 - Варденафіл - має релаксуючий ефект на уретру щурів із ЕС50 значенням 0,96 мкмоль/л, і простату щурів і міхура із ЕС50 значенням 1,1 і 5,0 мкмоль/л відповідно (Фігура 3, Таблиця 1). Інший аспект винаходу демонструє, що інгібітор ФДЕ-4 - Рофлуміласт та інгібітор ФДЕ-5 - Варденафіл, обидва показують релаксуючі ефекти на міхур кролика з ІС50 260 нмоль/л, так і 1,7мкмоль/л відповідно (Фігура 4, Таблиця 2). Інший аспект винаходу демонструє, що інгібітор ФДЕ-5 - Варденафіл значно зменшує кількість довільних позивів, не спрямованих на сечовиділення, як міру подразнювальних симптомів ДГП на щурячій моделі обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) (Фігура 5). Винахід забезпечує інгібітори ФДЕ-5, які, поодинці або в комбінації з інгібіторами ФДЕ-4, є корисними для лікування урологічних розладів. Зокрема, сполуки винаходу - Тадалафіл ((6R,12aR)2,3,6,7,12,12а-Гексагідро-2-метил-6-(3,4метилендіоксифеніл)-піразино(1',2':1,6)піридо(3,4b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7пропіл-3H-імідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Уденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-d)піримідин-7он, Дазантафіл 7-(3-Бромо-4-мметоксибензил)-1етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлоро-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, SLx 2101 від Surface Logix, LAS 34179 Триазоло[1,2-]ксантин,6метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазино)сульфоніл]-феніл-, Рофлуміласт (3-(циклопропілметокси)-N-(3,5-дихлорпіридин-4іл)-4-(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4ціано-4-(3-циклопентокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота) і Пікламіласт (3-циклопентокси-N-(3,5дихлорпіридин-4-іл)-4-метоксибензамід). Ще одним аспектом винаходу є спосіб скринінгу інгібіторів ФДЕ, зокрема інгібіторів ФДЕ-4 і ФДЕ5, для використання поодинці або в комбінації для одержання медикаментів для лікування урологічних розладів, згаданих вище. Винахід забезпечує способи (також тут і надалі „скринінгове випробування") для ідентифікації інгібіторів ФДЕ, які можуть використовуватися для лікування урологічних розладів. Способи визначають ідентифікацію кандидата або тестових сполук або агентів (наприклад, пептидів, пептидоміметиків, маленьких молекул або інших молекул), які зв'язуються з фосфодіестеразами та/або мають стимулюючий або інгібуючий ефект на біологічну 95085 6 активність ФДЕ ІА або її експресію, і потім визначать, яка з цих сполук має ефект щодо симптомів або захворювань, пов'язаних з урологічними розладами, в in vivo випробуванні. Кандидат або тестові сполуки, або агенти, які зв'язуються з ФДЕ-4 або ФДЕ-5 та/або мають стимулюючий або інгібуючий ефект на активність або експресію ФДЕ-4 або ФДЕ-5, ідентифікуються у випробуваннях, в яких використовують клітини, що експресують ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 (випробування, засновані на клітинах), або у випробуваннях з ізольованими ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 (неклітинні випробування). Різні випробування можуть використовувати різноманітні варіанти ФДЕ (наприклад, ФДЕ повної довжини, біологічно активний фрагмент ФДЕ, або злитий білок, який включає всю або частку ФДЕ). Окрім того, ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 можуть бути отримані від будь-яких прийнятних видів ссавців. Випробування може бути випробуванням зв'язування, що полягає у прямому або непрямому вимірюванні зв'язування тестової сполуки або ліганда відомої ФДЕ-4 або ФДЕ-5 з ФДЕ-4 або ФДЕ5. Випробування може також бути випробуванням активності, що включає пряме або непряме вимірювання активності ФДЕ-4 або ФДЕ-5. Випробування може також бути випробуванням експресії, що включає пряме або непряме вимірювання експресії мРНК ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 або ФДЕ-4 та/або протеїну ФДЕ-5. Різні скринінгові випробування комбінуються in vivo дослідженнями, що включають вимірювання ефекту тестової сполуки на симптоми урологічних розладів. Представлений винахід включає біохімічні, неклітинні випробування, які дозволяють ідентифікацію інгібіторів і агоністів ФДЕ, придатних як головних структур для розвитку фармакологічних лікарських засобів. Такі випробування включають контактування ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 з тестовою сполукою, і визначення здатності тестової сполуки діяти як антагоніст (переважно) або агоніст ензиматичної активності ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5. У одному з варіантів реалізації випробування включає моніторинг ФДЕ активності ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5, вимірюючи конверсію цАМФ або цГМФ до його монофосфату нуклеозиду після контактування ФДЕ-4 та/або ФДЕ-5 з тестовою сполукою. Наприклад, рівні цАМФ і цГМФ можуть бути визначені використанням тритій-містких сполук 3HцАМФ і 3HцГМФ, як описано в [Hansen, R. S., і Beavo, J.A., PITAS USA1982,79: 2788-92]. Для скринінгу пулу сполук, що складається з великої кількості сполук, можна використовувати дослідження проксимальної сцинтилляції на мікротитрованій пластині (SPA), як описано в [Bardelle, С. і інші. (1999) Anal. Biochem. 275: 148-155]. Альтернативно, фосфодіестеразна активність рекомбінантного протеїну може бути випробувана, використовуючи комерційно доступний SPA набір (Amersham Pharmacia). Фермент ФДЕ гідролізує циклічні нуклеотиди, наприклад цАМФ і цГМФ до їх лінійних аналогів. Дослідження SPA використовує тритійовані циклічні нуклеотиди [3H]цАМФ або [3H]цГМФ, і засновується на селективній взаємодії тритійованого нециклічного продукту з SPA 7 гранулами, тоді як циклічні субстрати ефективно не зв'язуються. Радіомічений продукт, зв'язаний з сцинтиляційними гранулами, генерує світло, що може бути проаналізоване на сцинтиляційному лічильнику. Фармацевтична композиція винаходу утворена таким чином, щоб бути сумісною із притаманним їй шляхом введення. Приклади шляхів введення включають: парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньошкірний, підшкірний, внутрішньом'язовий, інгаляційний, трансдермальний, трансмукозальний, назальний і ректальний шляхи призначення), оральний (наприклад, букальний, сублінгвальний, орально-мукозальний і пероральний) і місцевий (наприклад, локальна інстилляція розчинів або суспензій і місцеві імплантанти). Фармацевтичні композиції, прийнятні для ін'єкцій або ін фузій, включають стерильні водні розчини (якщо активний інгредієнт досить розчинний у воді), суспензії, емульсії і стерильні порошки, для екстемпорального виготовлення стерильних ін'єкційних розчинів або дисперсій. Носій може бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, фармацевтично прийнятний поліол, подібно до гліцерину, пропіленгліколю, рідкого поліетиленгліколю і прийнятних їх сполук. Можуть додаватися фармацевтично прийнятні інгредієнти, наприклад, буфери, консерванти, антиоксиданти, ізотонуючі агенти або сурфактанти. Депо-ін'єкції засновані на відомих принципах, подібно до масляних розчинів або суспензій, або частинок біодеструктуючих полімерів. Для інгаляційного введення сполуки доставляються у формі аерозольного спрею із аерозольного контейнера або диспенсера, який містить прийнятний пропелент, із розпилювача або інгалятора сухого порошку. Системне введення може також бути здійснено засобами трансмукозального або трансдермального введення. Для трансмукозального або трансдермального введення у композиції використовуються прийнятні пенетранти щодо бар'єру, через який потрібно проникнути композиції. Такі пенетранти є загальновідомими в даній галузі і включають, наприклад, для трансмукозального введення - детергенти, солі жовчних кислот і похідні фузидової кислоти. Трансмукозальне введення може бути здійснено використанням назальних спреїв, сублінгвальними або букальними препаратами або супозиторіями. Для трансдермального введення активні сполуки утворюють у вигляді мазей, пластирів, гелів, або кремів, як загальновідомо в даній галузі. Сполуки можуть також бути одержані у формі супозиторіїв (наприклад, з загальноприйнятними супозиторними основами, як наприклад, масло какао і інші гліцериди), або у вигляді утримуючих клізм для ректального введення. Оральні композиції загалом включають інертний розріджувач або наповнювач і функціональні ексціпієнти. Вони можуть бути введені у капсули або спресовані в таблетки. Інші прийнятні дозовані форми - шипучі таблетки, жувальні таблетки, оро 95085 8 диспергувальні таблетки, м'яко-желатинові капсули, заповнені рідиною тверді желатинові капсули, порошки в пакетиках і оральні рідини. Прийнтятні функціональні ексціпієнти для одержання оральних дозованих форм добре відомі в даній галузі і включають, наприклад, зв'язуючі, такі як, полівінілпіролідон або гідроксипропілметилцелюлозу, дезінтегранти, як, наприклад, кросповідон або натрій-кроскармелоза, глід анти, подібно колоїдному діоксиду кремнію, лубриканти, такі як стеарат магнію, макроголі або стеаринова кислота, підсолоджувальні агенти, такі як аспартам, сахароза або сахарин-натрій, і ароматизатори, такі як, наприклад, м'ятний або апельсиновий. У одному з варіантів реалізації активні сполуки одержані з носіями, які захищають сполуки від швидкої елімінації із організму, такі як, наприклад, таблетки контрольованого вивільнення або капсули, заповнені гранулами в оболонці, або парентеральні композиції контрольованого вивільнення, у тому числі імплантанти і мікроінкапсульовані системи доставки. Можуть використовуватися біодеструктуючі або біологічно сумісні полімери, як наприклад, етиленвінілацетат, поліангідрид, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери, полімолочна кислота або полігліколевіполімолочні співполімери. У іншому варіанті реалізації винахід забезпечує комбінації інгібіторів ФДЕ-4 і ФДЕ-5 і їх використання для одержання фармацевтичних композицій для лікування урологічних розладів, причому ці комбінації включають або і) фармацевтичні композиції, що включають сполуку, яка має інгібувальну дію як на активність ФДЕ-4, так і на активність ФДЕ-5, або іі) фармацевтичні композиції, що включають принаймні один інгібітор ФДЕ-4 і, принаймні, один інгібітор ФДЕ-5, як фіксовану комбінацію в одній застосовуваній одиниці, або ііі) комплект компонентів, що складається з принаймні двох наборів фармацевтичних композицій, де кожен набір складається принаймні з одної фармацевтичної композиції, що включає інгібітор ФДЕ-5 в одиницях принаймні однієї дози, і з принаймні однієї фармацевтичної композиції, що містить інгібітор ФДЕ-4 в одиницях принаймні однієї дози, причому кожна застосовувана одиниця згадуваних фармацевтичних композицій призначається в комбінації, послідовно, як одно- або багатократна доза. Представлений винахід додатково забезпечує: Спосіб скринінгу інгібіторів ФДЕ-5, корисних як терапевтичні агенти в лікуванні захворювання, що входить у групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), який включає стадії і) контактування тестової сполуки (яка має або не має інгібувальної активності ФДЕ-4) з ФДЕ-5 поліпептидом, іі) визначення активності поліпептиду ФДЕ-5 при певній концентрації тестової сполуки або за відсутності згадуваної тестової сполуки, ііі) визначення активності згадуваного поліпептиду ФДЕ-5 при різних концентраціях згадуваної тестової сполуки, iv) відбір принаймні однієї сполуки з інгібувальним ефектом щодо поліпептиду ФДЕ-5. 9 Спосіб скринінгу інгібіторів ФДЕ-5, корисних як терапевтичні агенти в лікуванні захворювання, що входить у групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), який включає стадії і) контактування тестової сполуки (яка має або не має інгібувальної активності ФДЕ-5) з поліпептидом ФДЕ-4, іі) визначення активності ФДЕ-4 поліпептиду при певній концентрації тестової сполуки або за відсутності згадуваної тестової сполуки, ііі) визначення активності згадуваного ФДЕ-4поліпептиду при різних концентраціях згадуваної тестової сполуки, iv) відбір принаймні однієї сполуки з інгібувальним ефектом щодо ФДЕ-4 поліпептиду. Спосіб скринінгу комбінацій інгібіторів ФДЕ-5 і інгібіторів ФДЕ-4, корисних як терапевтичні агенти в лікуванні захворювання, яке входить у групу захворювань, що складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), який включає стадії: і) контактування першої тестової сполуки з ФДЕ-5 поліпептидом, іі) визначення активності ФДЕ-5 поліпептиду при певній концентрації тестової сполуки або за відсутності згадуваної тестової сполуки, ііі) визначення активності згадуваного поліпептиду ФДЕ-5 при різних концентраціях згадуваної тестової сполуки, iv) відбір принаймні однієї сполуки з інгібувальним ефектом щодо поліпептиду ФДЕ-5; ν) контактування другої тестової сполуки з ФДЕ-4 поліпептидом, vi) визначення активності ФДЕ-4 поліпептиду при певній концентрації другої тестової сполуки або за відсутності згадуваної другої тестової сполуки, vii) визначення активності ФДЕ-4 поліпептиду при різних концентраціях згадуваної другої тестової сполуки, vii) відбір принаймні однієї другої сполуки з інгібувальним ефектом щодо ФДЕ-4 поліпептиду, vii) комбінування принаймні однієї першої сполуки з ФДЕ-5 інгібувальною активністю з принаймні однією другою сполукою, що має ФДЕ-4 інгібувальну активність. Способи скринінгу, які включають контактування тестової сполуки в клітині або на її поверхні, де клітина знаходиться in vitro. Способи скринінгу, які включають контактування тестової сполуки з ФДЕ-4 або ФДЕ-5 поліпептидом в неклітинній системі. Способи скринінгу можуть включати тестову сполуку, яка зв'язується із здатною до виявлення мітки. Зокрема, представлений винахід забезпечує: Фармацевтичну композицію для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ), симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (!Ц), нетримання сечі (НС), подібно до змішаного, позивного, стресового, або переповненого нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розладів органів, що складають сечоста 95085 10 теву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок, подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, подібно до відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструктивні уропатії у ссавця, яка містить терапевтичний агент, який регулює активність поліпептиду ФДЕ-5. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, яка включає терапевтичний агент, що регулює активність ФДЕ-4 поліпептиду. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, яка включає терапевтичний агент, що є комбінацією згаданих вище селективних терапевтичних агентів. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, яка включає терапевтичний агент, який регулює активність поліпептиду ФДЕ-5 і ФДЕ-4 поліпептиду. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, яка включає інгібітор ФДЕ-4, вибраний із групи інгібіторів ФДЕ-4, що складається з наступних: Рофлуміласт (3-(циклопропілметокси)N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4-ціано-4(3-циклопентокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1карбонова кислота) і Пікламіласт (3циклопентокси-N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4метоксибензамід). Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатевих розладів, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС) подібно до змішаного, позивного, стресового, або переповненого нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок, подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, подібно до відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструкти 11 вні уропатії у ссавця, яка включає інгібітор ФДЕ-5, вибраний із групи інгібіторів ФДЕ-5, що складається з наступних: Тадалафіл ((6R,12aR)2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2-метил-6-(3,4метилендіоксифеніл)піразино(1',2':1,6)піридо(3,4b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-етокси-5-(4етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7пропіл-3H-імідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Уденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-d)піримідин-7он, Дазантафіл 7-(3-бромо-4-метоксибензил)-1етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлоро-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, SLx 2101 від Surface Logix, LAS 34179 триазоло[1,2-]ксантин,6метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазино)сульфоніл] феніл або солі, гідрати або гідрати їх солей. Фармацевтична композиція для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, яка містить комбінацію принаймні одного інгібітора ФДЕ-4, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ-4, що складається з наступних: Рофлуміласт (3-(циклопропілметокси)-N-(3,5дихлорпіридин-4-іл)-4-(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4-ціано-4-(3-циклопентокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота) і Пікламіласт (3-циклопентокси-N-(3,5дихлорпіридин-4-іл)-4-метоксибензамід), і принаймні одного інгібітора ФДЕ-5, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ-5, що складається з наступних: Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3Hімідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфонілфеніл]7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он) і Тадалафіл ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-гексагідро-2метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл). Застосування інгібітора ФДЕ-5 для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (IЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового 95085 12 трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструктивні уропатії у ссавця. Застосування інгібітора ФДЕ-4 для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця. Застосування комбінації принаймні одного інгібітора ФДЕ-4 і принаймні одного інгібітора ФДЕ-5 для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС),таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструктивні уропатії і еректильна дисфункція у ссавця. Застосування агента, який є інгібітором ФДЕ-4 поліпептиду і поліпептиду ФДЕ-5, для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця. Застосування інгібітора ФДЕ-5, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ-5, що складається з наступних: Тадалафіл ((6R,12аR)-2,3,6,7,12,12агексагідро-2-метил-6-(3,4метилендіоксифеніл)піразино(1',2':1,6)-піридо(3,4b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-етокси-5-(4етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7пропіл-3H-імідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Варденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]-метил-3пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-сІ)піримідин-7он, Дазантафіл 7-(3-Бромо-4-метоксибензил)-1етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлоро-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, SLx 2101 від Surface Logix, MS 3477P триазоло[1,2-]ксантин,6метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазино)сульфоніл]-феніл або солі, гідрати або гідрати їх солей, для одержання фармацев 13 тичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструктивні уропатії у ссавця. Застосування інгібітора ФДЕ-4, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ-4, що складається з наступних: Рофлуміласт (3-(циклопропілметокси)-N-(3,5дихлорпіридин-4-іл)-4-(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4-ціано-4-(3-циклопентокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонова кислота) і Пікламіласт (3-циклопентокси-N-(3,5дихлорпіридин-4-іл)-4-метоксибензамід), для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця. Застосування комбінації принаймні одного інгібітора ФДЕ-4, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ4, що складається з наступних: Рофлуміласт (3(циклопропілметокси)-N-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)4-(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4-ціано4-(3-циклопентокси-4-метоксифеніл)циклогексан-1карбонова кислота), Пікламіласт (3-циклопентоксиN-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4-метоксибензамід), і принаймні одного інгібітора ФДЕ-5, вибраного із групи інгібіторів ФДЕ-5, що складається з наступних: Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3Hімідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфонілфеніл]7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он), і Тадалафіл ((6R,12аR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл), для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостат 95085 14 ності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія, обструктивні уропатії і еректильна дисфункція у ссавця. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, корисної для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія, обструктивні уропатії і еректильна дисфункція у ссавця, який включає стадії і) ідентифікування інгібітора ФДЕ-5 відповідно до скринінгового способу, описаного вище, іі) ідентифікування інгібітора ФДЕ-4 відповідно до скринінгового способу, описаного вище, визначення того, чи послаблює згадуваний інгібітор симптоми захворювання, що входить в групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця; ііі) комбінування принаймні одного із згадуваних інгібіторів з прийнятним фармацевтичним носієм. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, де інгібітором ФДЕ-5 є інгібітор ФДЕ-5, вибраний із групи інгібіторів ФДЕ-5, що складається з наступних: Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3Hімідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Сілденафіл (3-[2етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфоніл-феніл]7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетразабіцикло[4,3,0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Тадалафіл ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12а-гексагідро-2метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл), Уделафіл 5-[2пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3пропіл-1,6-дигідро-7Н-піразоло(4,3-d)піримідин-7он, Дазантафіл 7-(3-Бромо-4-метоксибензил)-1етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлоро-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, SLx 2101 від Surface Logix і MS 34179 триазоло[1,2-]ксантин,6метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазино)сульфоніл] феніл. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, в якій інгібітор ФДЕ-4 є інгібітором ФДЕ-4, вибраним із групи інгібіторів ФДЕ-4, що складається з наступних: Рофлуміласт (3-(циклопроптметокси) 15 N-(3,5-дихлорпiридин-4-iл)-4(дифторметокси)бензамід), Циломіласт (4-ціано-4(3-циклопентокси-4метоксифеніл-циклогексан-1карбонова кислота) і Пікламіласт(3-циклопентоксиN-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-4-метоксибензамід). Застосування фармацевтичної композиції, як згадано вище, для регулювання активності ФДЕ у ссавця, що має захворювання, яке входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія, обструктивні уропатії і еректильна дисфункція. Набір компонентів для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, що складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), у ссавця, у тому числі людини, який містить комбінацію принаймні однієї фармацевтичної композиції, вибраної із групи фармацевтичних композицій, що складається з Варденафілу, Сілденафілу і Тадалафілу, і принаймні однієї фармацевтичної композиції, вибраної із групи фармацевтичних композицій, що складаються з Рофлуміласту, Циломіласту і Пікламіласту. Спосіб одержання набору компонентів, корисних для лікування захворювання, що входить в групу захворювань, яка складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), у ссавця, який включає наступні стадії: і) відбір принаймні однієї фармацевтичної композиції із групи фармацевтичних композицій, що складається з Варденафілу, Силденафілу і Тадалафілу, іі) відбір принаймні однієї фармацевтичної композиції із групи фармацевтичних композицій, що складається з Рофлуміласту, Циломіласту і Пікламіласту, ііі) комбінування принаймні двох згадуваних фармацевтичних композицій, створюючи таким чином згадуваний набір компонентів. Набір компонентів для лікування захворювання, яке входить в групу захворювань, що складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ) у ссавця, який містить комбінацію принаймні одного терапевтичного агента, що регулює активність поліпептиду ФДЕ-5 і Тадалафілу, і принаймні одного терапевтичного агента, що регулює активність ФДЕ-4 поліпептиду. 95085 16 Спосіб одержання набору компонентів, корисних для лікування захворювання, яке входить в групу захворювань, що складається з доброякісної гіперплазії простати (ДГП), обструкції вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптомів нижчого сечового тракту (СНСТ), у ссавця, який включає наступні стадії і) відбір принаймні однієї фармацевтичної композиції, яка містить терапевтичний агент, що регулює активність поліпептиду ФДЕ-5, іі) відбір принаймні однієї фармацевтичної композиції, яка містить терапевтичний агент, що регулює активність ФДЕ- 4 поліпептиду, iiі) комбінування принаймні двох згадуваних фармацевтичних композицій, створюючи таким чином згадуваний набір компонентів. Переважний варіант реалізації винаходу - фармацевтична композиція, яка містить Варденафіл, або сіль, гідрат або гідрат солі, для лікування захворювання, яке входить в групу захворювань, яку складають доброякісна гіперплазія простати (ДГП), обструкція вихідного отвору сечового міхура (ОВОСМ) і симптоми нижчого сечового тракту (СНСТ), сечостатеві розлади, що включають нейрогенні синдроми міхура - синдром надактивного міхура (СНАМ) та інтерстиціальний цистит (ІЦ), нетримання сечі (НС), таке як змішане, позивне, стресове або переповнене нетримання (ЗНС, ПНС, СНС, ПНС), тазовий біль, доброякісні і злоякісні розлади органів, що складають сечостатеву систему жінки і чоловіка, захворювання нирок подібно до гострої або хронічної ниркової недостатності, імунологічно опосередковані ниркові захворювання, такі як відторгнення ниркового трансплантату, вовчаковий нефрит, імунокомплексні ниркові захворювання, гломерулопатії, нефрит, токсична нефропатія і обструктивні уропатіі у ссавця. Несподівано було виявлено, що особливо Варденафіл або сіль, гідрат або гідрат солі демонструють вищі активності і показують кращі результати в лікуванні нейрогенного міхура (також як надактивний міхур або інтерстиціальний цистит) порівняно з іншими інгібіторами ФДЕ-5. Опис фігур Фігура 1: Відносна експресія мРНК ФДЕ-5 в нирках (н), міхурі (м), простаті (п), уретрі (у) і кавернозному тілі (к) щурів Sprague Dawley. Дані є середніми + стандартне відхилення, n=10. Фігура 2: Відносна експресія мРНК ФДЕ-4А, 4b, -4с, -4d і ФДЕ-5 в міхурі і простаті щурів Sprague Dawley. Дані є середніми + стандартне відхилення, n=10. Фігура 3: Вплив Варденафілу на контракцію ізольованого уретрального кільця (чорні трикутники) і міхура - (чорні ромби) і стрип простати (сірі квадрати). Стрипи міхура були попередньо скорочені, використовуючи K+ (50 ммоль/л) KrebsHenseleit розчин. Простата і уретральні тканини були попередньо скорочені, використовуючи 10 мкмоль/л Фенілефрину. Релаксація була виражена, як відсоток попереднього скорочення. Кожна крапка представляє середнє значення ± стандартне відхилення, n=9. Фігура 4: Вплив Рофлуміласту (чорні ромби) і Варденафілу (сірі квадрати) на скорочення (конт 17 ракцію) ізольованих стрипів міхура кролика. Стрипи міхура були попередньо скорочені, використовуючи K+ (50 ммоль/л) Krebs-Henseleit розчин. Релаксація була виражена, як відсоток попереднього скорочення. Кожна крапка представляє середнє значення ± стандартне відхилення, n=9. Фігура 5: Кількість довільних позивів, не спрямованих на сечовиділення, у % після внутрішньовенної болюсної інфузії з носієм (Н) і Варденафілом НСІ (1, 3 і 10 міліграм/кг). Дані є середніми + стандартне відхилення * = суттєві при р