Використання сполук 2,4-піримідиндіаміну для одержання лікарського засобу для лікування або запобігання аутоімунним хворобам

1. Використання сполуки 2,4-піримідиндіаміну, яка відповідає структурній формулі (І), для приготування лікарського засобу для лікування аутоімунного захворювання, іншого ніж виразковий коліт, запалення кишечнику, та хвороба ідіопатичного запалення кишечнику та хвороба Крона, де сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: сполуку структурної формули (І): 2 3 82196 4 11-членного циклогетероалкілалкілу, 5-10бензотриазол-(4,5,6 або 7)-ілу, 1,4-бензоксазинілчленного гетероарилу та 6-16-членного 2-ону, 1,4-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-іл-2-ону, 2Нгетероарилалкілу; 1,4-бензоксазиніл-3(4Н)-ону, 2Н-1,4-бензоксазинкожен Rb являє собою придатну груп у, незалежно (5,6,7 або 8)-іл-3(4Н)-ону, 2Н-1,3-бензоксазинілвибрану з групи, що складається з =O, -ORd, (С12,4(ЗН)-діону, 2Н-1,3-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-ілС3) галоїдоалкілокси, =S, -SRd, =NRd, =NOR d, 2,4(3Н)-діону, бензоксазоліл-2-ону, бензоксазолNRсRс, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, (4,5,6 або 7)-іл-2-ону, дигідрокумаринілу, NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd , -S(O)2Rd, -S(O) 2ORd , дигідрокумарин-(5,6,7 або 8)-ілу, 1,2-бензопіронілу, S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd , 1,2-бензопірон-(5,6,7 або 8)-ілу, бензофуранілу, OS(O)2OR d, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, -C(O)OR d, бензофуран-(4,5,6 або 7)-ілу, бензо[b]фуранілу, C(O)NRсRс, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, бензо[b]фуран-(4,5,6 або 7)-ілу, індолілу, індолC(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)OR d, (4,5,6 або 7)-ілу, піролілу та пірол-(1 або 2)-ілу, OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, кожен із яких може бути довільно заміщений [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd , -[NHC(O)] nORd, однією або декількома однаковими або різними R8 [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NR aC(O)]nNRcRc, групами, де R8 визначений за п. 1. c c a a c c [NHC(NH)]nNR R та -[NR C(NR )]nNR R ; 3. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, кожен Rc незалежно являє собою Ra, або, що в ньому один або обидва R 2 та R4, незалежно альтернативно, два Rc береться сумісно з атомом один від одного, являють собою вибірково азоту, з яким він зв'язаний, з метою утворення 5-8заміщений гетероарил, вибраний з групи, що членного циклогетероалкілу або гетероарилу, які складається з: R35 можуть включати один або декілька однакових або різних додаткових гетероатомів та можуть Y O N R3 5 заміщатися однією або декількома однаковими R35 N або різними Ra або придатними групами Rb; R3 5 кожен Rd незалежно являє собою Ra; H H кожен Rc незалежно вибраний з групи, що Y N N складається з (С1-С6) алкілу, (С3-С8) циклоалкілу, R35 R3 5 R35 (С4-С11) циклоалкілалкілу, (С5-С10) арилу, (С6S С16) арилалкілу, 2-6-членного гетероалкілу, 3-8H 1 R35 O Y N членного циклогетероалкілу, 4-11-членного R35 R35 p циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного O R35 2 Y 35 гетероарилу та 6-16-членного гетероарилалкілу; R кожне m незалежно являє ціле число від 1 до 3, та 1 O O Y O кожне n незалежно являє ціле число від 0 до 3, або сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою 2 O N Y R3 5 сполуку, вибрану з гр упи, що складається з 7.4.214 H до 7.4.244, 7.4.250 до 7.4.252, 7.4.256 до 7.4.258, 7.4.262 до 7.4.269, 7.4.272 до 7.4.276, 7.4.278 до 1 O O O Y 7.4.280, 7.4.283 до 7.4.289, 7.4.296, 7.4.298 до 7.4.302, 7.4.305, 7.4.308 до 7.4.313, 7.4.315, 2 O N Y 7.4.317 та 7.4.318; 1 O Y O з умовою, що є у формулі (І) 2 2 5 Y R 35 (1) якщо R - заміщений феніл, то R не являє собою ціано або -C(O)NHR, де R є водень або (С1O R3 5 С6) алкіл; 1 1 Y (2) якщо R2 і R4 кожен незалежно являє собою O Y R35 заміщений або незаміщений пірол або індол, то R2 R35 2 Y2 Y і R4 прив'язані до іншої частини молекули за 1 O O допомогою атома вуглецю кільця; і Y1 Y O (3) сполука не є F 2 OMe Y2 Y N F N F 3C OMe O O O N H SO2 NHMe N H OMe . 2. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що R2 вибирається з групи, що складається з 5-10членного гетероарилу, бензодіоксанілу, 1,4бензодіоксан-(5 або 6)-ілу, бензодіоксолілу, 1,3бензодіоксол-(4 або 5)-ілу, бензоксазинілу, 1,4бензоксазин-(5,6,7 або 8)-ілу, бензоксазолілу, 1,3бензоксазол-(4,5,6 або 7)-ілу, бензопіранілу, бензопіран-(5,6,7 або 8)-ілу, бензотриазолілу, N N N O O O X O O O N N N N Y N O 1 Y Y 1 O N 1 Y 1 O 5 Y X 1 Y1 N N R9 R10 1 X Y A R9 Z R9 R10 Y Y 1 R12 R9 R1 0 Y R1 1 Z R11 1 X R 12 Y X R 10 R11 1 X R12 2 X Z Q R3 5 (R 35)4 N N O X R35 O N X R35 Y N O R35 2 O F F X X N R35 2 Y X O R9 R10 O N X R35 O O N X R35 O R9 R10 O NH X O O NH X O , де: 82196 6 р є ціле число від одного до трьох; Y кожне позначення — незалежно представляє R11 одиночний або подвійний зв'язок; N R12 R35 означає водень або R8, де R8 визначений за Z п. 1; 1 R9 X вибирається з групи, що складається з СН, N та Y 10 R N-O; кожен Y незалежно вибирається з групи, що X R11 складається з О, S та NH; R12 кожен Y1 незалежно вибирається з групи, що складається із О, S, SO, SO2 , SONR36, NH i NR37 ; Q кожен Y2 незалежно вибирається з групи, що складається з СН, СН2, О, S, N, NH і NR37; R36 означає водень або алкіл; 2 Y R37 вибирається з групи, що складається з водню та прогрупи, переважно водню або прогрупи, вибраної з групи, що складається з арилу, 1 арилалкілу, гетероарилу, Ra, Rb-CRaRb-O-C(O)R8, Y CRaRb-O-PO(OR8) 2, -CH2-O-PO(OR8) 2, -CH21 PO(OR 8)2 , -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-O-C(O)N Y CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF 3 та -C(O)-NR8O C(O)R8; R38 вибирається з групи, що складається з алкілу X N O та арилу; R35 А вибирається з групи, що складається з О, NH та NR38; O R9, R10 , R11 та R12 , кожен, незалежно один від одного, вибирається з групи, що складається з X N O алкілу, алкокси, галогену, галогеналкокси, R35 аміноалкілу і гідроксіалкілу, або, в альтернативному випадку, R9 і R10 та/або R11 і R12, узяті разом являють кеталь; кожен Z вибирається з групи, що складається з гідроксилу, алкокси, арилокси, складного ефіру та карбамату; R9 10 R Q вибирається з групи, що складається з -ОН, O OR8, -NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb та-NR39-C(O)CHR40-NRcRc; N R35 R39 та R40, кожен та незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з водню, O алкілу, арилу, алкіларилу; арилалкілу і NHR8; і Ra, Rb і Rc визначаються за п. 1. 4. Використання за п. 3, яке відрізняється тим, O що R2 та R4 однакові. 5. Використання за пп. 3 або 4, яке відрізняється N R35 тим, що кожен R35 незалежно вибирається з групи, що складається з водню, Rd, -NRcRc, -(CH2)mO NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)OR d, (CH2)m-C(O)ORd та -(CH2)m-ORd , де m, Rc і Rd R9 R 10 визначені за п. 1. O 6. Використання за п. 5, яке відрізняється тим, що кожне m дорівнює одиниці. NH 7. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що R2 означає довільно заміщений гетероарил, зв'язаний з іншою частиною молекули за O допомогою атома кільця вуглецю. 8. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, O що R4 представляє довільно заміщений гетероарил, зв'язаний з іншою частиною молекули за допомогою атома кільця вуглецю. NH 9. Використання за п. 3, яке відрізняється тим, що R4 являє собою O 1 O R9 R10 7 82196 8 19. Використання за п. 18, яке відрізняється тим, O що R4 - феніл, заміщений у орто-, мета- або параR9 позиції. 20. Використання за п. 18, яке відрізняється тим, N що R8 вибирається з групи, що складається з (С1O H С10) алкілу, (С1-С10) розгалуженого алкілу, -ORd, , 9 10 O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2)mдe R та R визначаються за п. 3 і надалі 2 C(O)NRcRc, -O-C(O)OR a, -O-(CH2) m-C(O)ORa . -Oвключають, кожен незалежно, атом водню, та R C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)mявляє собою фенільну груп у, заміщену як NRcRc, -NH-C(O)NRcRc та -NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, визначено в п. 1, або де m, Ra, Rc та Rd визначені за п. 1. 21. Використання за п. 16 або 17, яке N відрізняє ться тим, що заміщений феніл є N двозаміщеним. 22. Використання за п. 21, яке відрізняється тим, R35 що замісники R8 займають позиції 2,3-; 2,4-; 2,5-; , 35 2,6-; 3,4- або 3,5-. де R є таким, як визначено в п. 3. 23. Використання за п. 21, яке відрізняється тим, 10. Використання за п. 3, яке відрізняється тим, що кожен R8 незалежно вибирається з групи, що що R4 являє собою 35 складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) R 1 Y розгалуженого алкілу, -ORa, довільно заміщеного R35 однією або декількома однаковими або різними Ra або Rb групами, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, R35 2 Y O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)OR a, -O-(CH2)mR35 C(O)OR a, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, , NH-(CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc та -NH-(CH2)mде Y1 та Y2 і кожен R35 визначені за п. 3 і R2 являє C(O)NRcRc, де m, Ra, Rb і Rc визначені за п. 1. собою 24. Використання за п. 16 або 17, яке відрізняє ться тим, що заміщений феніл є N тризаміщеним. N 25. Використання за п. 24, яке відрізняється тим, що замінники R8 займають позиції 2,3,4; 2,3,5; 35 R , 2,3,6; 2,4,5; 2,4,6; 2,5,6 або 3,4,5. 26. Використання за п. 25, яке відрізняється тим, де R35 визначений за п. 3. що кожен R8 незалежно вибирається з групи, що 11. Використання за п. 10, яке відрізняється тим, 1 2 35 складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) що Y є киснем, Y є NH і один або декілька R розгалуженого алкілу, -ORa, довільно заміщеного частин є алкільною групою. однією або декількома однаковими або різними Ra 12. Використання за п. 11, яке відрізняється тим, 35 або Rb групами, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, що два R приєднані до одного і того ж атома O-(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(O)OR a, -O-C(NH)NR cRc, вуглецю, кожен являє собою метил. -O-(CH2)m-C(O)ORa . -O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH13. Використання за п. 12, яке відрізняється тим, 4 (CH2)m-NRcRc, -NH-C(O)NRcRc та -NH-(CH2)mщо R являє собою C(O)NRcRc, де m, Ra, Rb та Rc визначені за п. 1. O 27. Використання за п. 24, яке відрізняється тим, що тризаміщений феніл відповідає наступній формулі: N H R31 . R10 14. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що R5 вибраний з групи, що складається з фтору, (С1-С3) фторалкілу, (С1-С3) перфторалкілу, (С1С3) фторалкоси та (С1-С3) перфторалкокси. 15. Використання за п. 14, яке відрізняється тим, що R5 вибраний з фтору, -СF 3 та -OCF3 . 16. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що один або обидва R2 та R4 є, незалежно один від одного, фенілом, заміщеним однією, двома або трьома R8 групами, де R8 визначений за п. 1. 17. Використання за п. 16, яке відрізняється тим, що R2 та R4 кожен однаково або по-різному заміщений фенілом. 18. Використання за п. 16 або 17, яке відрізняє ться тим, що заміщений феніл є монозаміщеним. OR32 R33 , де: R31 означає метил або (С1-С6) алкіл; R32 означає водень, метил або (С1-С6) алкіл; і R 33 означає галогенгрупу. 28. Використання за п. 17, яке відрізняється тим, що R2 і R4 однакові. 29. Використання за п. 1, де сполука 2,4піримідиндіаміну відповідає наступній структурній формулі (Іb): 9 82196 10 35. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: R5 R13 R1 2 5(S)-5-фтор-N2-[3-(NN метиламіно)карбонілметиленоксифеніл]-N4-(2метил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-2,4R14 N N R11 піримідиндіамін (R909317); H H , (Ib) (R)-5-фтор-N2-[3-(Nабо її сіль, гідрат, сольват та/або N-окис, яке метиламіно)карбонілметиленоксифеніл]-N4-(211 14 відрізняє ться тим, що R та R , кожен метил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-2,4незалежно один від одного, вибираються з групи, піримідиндіамін (R909317); що складається з гідрокси, (С1-С6) алкокси та N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)c c 12 13 5 6 NR R ; R та R кожен є гідрогеном; і R та R N2-(3,5-диметилоксифеніл)-5-фтор-2,4визначені за п. 1. піримідиндіамін (R926970); 30. Використання за п. 1, у якому сполука 2,4N2-(3-хлор-4-гідрокси-5-метилфеніл)-N4-(2,2піримідиндіаміну відповідає наступній структурній дифтор-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фторформулі (Іс): 2,4-піримідиндіамін (R926971); R5 N2-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-N4-(2,2-дифтор-3N оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-2,44 R піримідиндіамін (R927048); N N N R18 N2-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)-N4-(2,2-диметилH H , (Іс) 3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-2,4або її сіл, гідрат, сольват та/або N-окис, яке піримідиндіамін (R927051); відрізняє ться тим, що R4 представляє феніл, N2-(3-хлор-4-гідрокси-5-метилфеніл)-N4-(2,2довільно заміщений від 1 до 3 однаковими або диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фторрізними R8 групами або 5-14-членним 2,4-піримідиндіамін (R940358); гетероарилом, довільно заміщеним від 1 до 4 N2-(3-хлор-4-метокси-5-метилфеніл)-N4-(2,2однаковим або різними R8 групами; диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фторR5 та R8 є такими, як визначені за п. 1; і 2,4-піримідиндіамін (R940358); 18 b b R є -O(CH2)m-R , де m та R є такими, як N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)визначені за п. 1. 5-фтор-N2-(індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін 31. Використання за п. 30, яке відрізняється тим, (R940363); що R4 являє собою довільно заміщений N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)гетероарил. 5-фтор-N2-(N4-метиліндазолін-6-іл)-2,432. Використання за п. 30, яке відрізняється тим, піримідиндіамін (R940366); що R18 являє собою O-CH2-C(O)-NHCH3. N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-533. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, фтор-N2-(1-метиліндазолін-6-іл)-2,4що сполука 2,4 піримідиндіаміну вибирається з піримідиндіамін (R940368) або групи, що складається з наступних сполук: N2-(3,5-диметоксифеніл)-5-фтор-N4-(2Н-3-оксоN2,N4-біс(3-амінофеніл)-5-фтор-2,44Н-5-пiрид[1,4]оксазин-6-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (R921302), (R945401). N4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-фтор-N2-[3-[(N36. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, метиламіно)карбонілметиленокси]феніл]-2,4що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою: піримідиндіамін (R926891), N4-(3,3-диметил-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5-фторN4-[(2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-моно)-6N2-(N1-метиліндазол-6-іл)-2,4-піримідиндіамін їл]-5-фтор-Н2-[3(R908592); (метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)піримідиндіамін (R940323), 5-фтор-N2-[1-(3-гiдpoкcипpoпiл)iндaзoлiн-5-iл)-2,4N4-[(2,2-диметил-4Н-5-піридо[1,4]оксазин-3-моно)пipимiдиндiaмiн (R935432); 6-їл]-5-фтор-N2-[3N4-(3-хлор-4-метоксифеніл)-5-фтор-N2-[1-(3(метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4гідроксипропіл)індазолін-5-іл)-2,4-піримідиндіамін піримідиндіамін (R940347)та (R935461); N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-моно)-6N4-(2,2-дифтор-3-оксо-4Н-бенз[1,4]оксазин-6-іл)-5їл]-5-фтор-N2-[3фтор-N2-(індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін (метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4(R940364); піримідиндіамін (R921303). N4-(2,2-диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]оксазин-634. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, іл)-5-фтор-N2-(індазолін-6-іл)-2,4-піримідиндіамін що сполука 2,4-піримідиндіаміну вибирається з (R940380); групи, що складається зі сполук 7.4.30 до 7.4.090, N2-(3-хлор-4-гідрокси-5-метилфеніл)-N4-(2,27.4.101 до 7.4.138, 7.4.147 до 7.4.150, 7.4.152 до диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]-оксазин-6-іл)-57.4.180, 7.4.183, 7.4.186, 7.4.187, 7.4.194 до фтор-2,4-піримідиндіамін (R940394); 7.4.211, 7.4.213, 7.4.245, 7.4.247 до 7.4.249, N2-(3,5-диметил-4-метоксифеніл)-N4-(2,27.4.253 до 7.4.255, 7.4.259 до 7.4.261, 7.4.270, диметил-3-оксо-4Н-5-пірид[1,4]-оксазин-6-іл)-57.4.271, 7.4.277, 7.4.281, 7.4.282, 7.4.290 до фтор-2,4-піримідиндіамін (R940395) або 7.4.295, 7.4.297, 7.4.303, 7.4.306, 7.4.307, 7.4.314, N4-(4-аміно-1-бензопіран-6-іл)-5-фтор-N2-(індазол7.4.316, 7.4.319 до 7.4.329, 7.4.342 до 7.4.362, 6-іл)-2,4-піримідиндіамін (R950423). 7.4.372 до 7.4.382 та 7.4.384 до 7.4.445. R6 11 82196 12 37. Використання за будь-яким з пп. 1-36, яке 40. Використання за п. 38, яке відрізняється тим, відрізняє ться тим, що лікарський засіб що аутоімунне захворювання вибирається з групи, застосовують у формі фармацевтичної композиції, що складається з наступних: системний червоний що включає сполуку і фармацевтично придатний вовчак, ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, носій, розчинник і ексципієнт. синдром Рейтера, поліміозит, дерматоміозит, 38. Використання за будь-яким із пп. 1-36, яке системний склероз, вузликовий поліартеріїт, відрізняє ться тим, що аутоімунна хвороба розсіяний склероз і бульозний пемфігоїд. вибрана з групи, що складається з аутоімунних 41. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, хвороб, що часто визначаються як аутоімунні що а утоімунне захворювання являє собою розлади та аутоімунні захворювання одного системний червоний вовчак. органа або одного типу клітин, що часто 42. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, визначаються як системний аутоімунний розлад, що а утоімунне захворювання являє собою спричинений хворобою. ревматоїдний артрит. 39. Використання за п. 38, яке відрізняється тим, 43. Використання за п. 40, яке відрізняється тим, що аутоімунне захворювання вибирається з групи, що а утоімунне захворювання являє собою що включає: аутоімунний тиреоїдит (хвороба розсіяний склероз. Хасімото), аутоімунна гемолітична анемія, 44. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, аутоімунний атрофічний гастрит перніціозної що сполука 2,4-піримідиндіаміну являє собою анемії, аутоімунний енцефаломієліт, аутоімунний N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-один)-6орхіт, синдром Гудпасчура, аутоімунна іл]-5-фтор-N2-(3тромбоцитопенія, симпатична офтальмія, (метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4міастенія gravis, базедова хвороба, первинний піримідиндіамін (R921303). біліарний цироз, хронічний агресивний гепатит та 45. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, мембранозна гломерулопатія. що а утоімунною хворобою є гломерулонефрит Згідно з §119(е) частини 35 Зводу Законів США (United States Code -U.S.C.), дійсна заявка є переважаючою стосовно нижчеперелічених заявок: реєстраційний номер 60/399,673, дата подання 29 липня 2002; реєстраційний номер 60/443,949, дата подання 31 січня 2003 та реєстраційний номер 60/452,339, дата подання 6 березня 2003. Даний винахід має відношення в основному до 2,4-піримідиндіамінових сполук, фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки, проміжних сполук, синтетичних методів виробництва цих сполук та методів використання цих сполук та композицій у різних сферах, наприклад при лікуванні або профілактиці аутоімунних захворювань та/або симптомів, що з ними пов'язані. Перехресне зшивання Fc рецепторів, таких як рецептор високої спорідненості для IgE (FceRI) та/або рецептор високої спорідненості для IgG (FcgRI), активізує сигнальний каскад у тучних клітинах, базофілах та інших імунних клітинах, який призводить до виділення хімічних посередників, відповідальних за багато несприятливих подій. Наприклад, таке зшивання призводить до виділення наперед-сформованих медіаторів анафілактичних реакцій гіперчутливості типу І (реакції гіперчутливості негайного типу), таких як гістамін, з місця зберігання у гранулах через дегрануляцію. Це також призводить до синтезу та виділення інших медіаторів, включаючи лейкотрієни, простагландіни та фактори активації тромбоцитів (PAF), які грають важливу роль у перебігу реакцій запалення. Додаткові медіатори, що синтезуються та виділяються в результаті зшивання Fc-рецепторів, включають цитокіни та окис азоту. Сигнальний каскад або каскади, активовані в результаті зшивання Fc-рецепторів, таких як FceRI та/або FcgRI, містить набір клітчатих протеїнів. Найбільш важливими міжклітчатими розмножувачами сигналу являються тирозинкінази. Важливою тирозинкіназою, що бере участь у шляха х переносу сигналу, пов'язаного із зшиванням FceRI та/або FceRI рецепторів, а також інших сигнальних трансдукційних каскадів, є Sykкіназа [див. Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4): 257-362]. Оскільки медіатори, виділені в результаті перехресного зшивання FceRI та FcgRI рецепторів, являються відповідальними за, або грають важливу роль у маніфестації численних несприятливих подій, дуже бажано мати в наявності сполуки, здатні інгібувати сигнальний каскад (каскади), які ініціюють їхнє виділення. Більш того, завдяки критичній ролі, яку Syk-кінази грають у сигнальному каскаді цих та інших рецепторів, наявність сполук, здатних інгібувати Syk-кіназу, також була б бажаною. Одним з аспектів даного винаходу є пропозиція нових сполук 2,4-піримідиндіаміну, які, як буде більш детально наведено нижче, проявляють біологічну активність у ряді напрямів. Взагалі, ці сполуки містять 2,4-піримідиндіаміновий "стрижень", що має таку структур у та систему нумерування: Сполуки згідно з даним винаходом заміщаються у місті приєднання азоту (N2) до атому С2 з метою утворення вторинного аміну та 13 82196 14 можуть за бажанням заміщатись додатково в одній глюкозіди, глюконуріди, сульфони, кетали, або декількох позиціях: у місці приєднання азоту ацетали, тіокетали, оксими, оксамінові кислоти, (N4) до атомів С4, С5 та/або С6. При заміщенні у ефіри оксамінових кислот, тощо, та комбінації цих позиції N4, замінник утворює вторинний амін. груп. Групи замінників, що мають функціональну Замінник в вузлі N2, а також замінники в інших здатність до реакції, можуть бути захищені або не позиціях, можуть широко різнитися за своїми захищені, як добре відомо у цій галузі науки. характеристиками та фізико-хімічними З властивостями. Наприклад, замінник (и) можуть У одному з ілюстративних прикладів, сполуки являти собою розгалужений, нерозгалужений або 2,4-піримідиндіамінів згідно з даним винаходом циклічний алкіл, розгалужений, нерозгалужений являють собою сполуки, що мають наступну або циклічний гетероалкіл, моноабо структурну формулу (І): поліциклічний аріл, моно- або поліциклічний гетероаріл, або комбінації цих груп. Ці групи заміщення можуть далі заміщатись, як буде більш детально описано нижче. Замінники N2 та/або N4 можуть бути прикріплені безпосередньо до відповідних атомів азоту, або відділені від відповідних атомів азоту за допомогою лінкерів, що можуть бути однаковими включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nабо різними. Природа лінкерів може бути оксиди, де: різноманітною та може включати практично будьструктурні ланки L1 та L2 кожна, незалежно яку комбінацію атомів або груп, придатних для одна від одної, вибираються з групи, що містить віддалення однієї частини молекули від іншої. прямий зв'язок та лінкер; Наприклад, лінкером може бути ациклічний R2 вибирається з групи, що містить (С1-С6) вуглеводневий міст {наприклад, насичений або алкіл, довільно заміщений однією або декількома ненасичений алкілен-, такий як метан-, етан-, однаковими або різними R8 групами, (С3-С8) етен-, пропан-, проп[1]ен-, бутан-, бут[1]ен-, циклоалкіл, довільно заміщений однією або бут[2]ен-, бута[1,3]дієн-, та подібні), моноциклічний декількома однаковими або різними групами R8, або поліцеклічний вуглеводневий міст {наприклад, циклогексил, довільно заміщений однією або [1,2] бензол-, [2,3] нафталін-, та подібні), простий декількома однаковими або різними групами R8, 3звичайний ациклічний гетероатомний або 8-членний циклогетероалкіл, довільно заміщений гетероалкілдіїловий міст {наприклад, -О-, -S-, -S-Oоднією або декількома однаковими або різними , -NH-, -РН-, -С(О)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2-, групами R8, (С5-С15) арил, довільно заміщений S(O)NH-, -S(O)2NH-, -O-CH2-, -CH2 -O-CH2-, -Ооднією або декількома однаковими або різними СН= СН-СН2-, та подібні), моноциклічний або групами R8, феніл, довільно заміщений однією або поліциклічний гетероаріловий міст {наприклад, декількома однаковими або різними групами R8 та [3,4]фуран-, пирідин-, тіофен-, піперидін-, 5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений піперазин-, піразидін-, піролідин-, та подібні) або однією або декількома однаковими або різними комбінації таких мостів. групами R8; Замінники у позиціях N2, N4, С5 та/або С6, а R4 вибирається з групи, що містить водень, також потенціальні лінкери, можуть далі (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або замінятися однією або декількома однаковими або декількома однаковими або різними групами R8, різними групами замінників. Природа цих груп (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією заміщення може бути різноманітною. Необмежені або декількома однаковими або різними групами приклади придатних груп замінників включають R8, циклогексіл, довільно заміщений однією або розгалужені, нерозгалужені або циклічні алкіли, декількома однаковими або різними групами R8, 3моно- або поліциклічні аріли, розгалужені, 8-членний циклогетероалкіл, довільно заміщений нерозгалужені або циклічні гетероалкіли, монооднією або декількома однаковими або різними або поліциклічні гетероаріли, галоідоідувуглеводні, групами R8, (C5-C15) аріл, довільно заміщений розгалужені, нерозгалужені або циклічні однією або декількома однаковими або різними галоідоалкіли, гідроксіли, оксоти, тіоксоти, групами R8, феніл, довільно заміщений однією або розгалужені, нерозгалужені або циклічні алкокси, декількома однаковими або різними групами R8 та розгалужені, нерозгалужені або циклічні галоідо5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений алкокси, трифторметоксили, моноабо однією або декількома однаковими або різними поліциклічні арілоксіли, моно- або поліциклічні групами R8; гетероарілоксіли, ефіри, спирти, сульфіди, R5 вибирається з групи, що містить R 6, (C1-C6) тіоефіри, сульфаніли (тіоли), іміни, азоди, азіди, алкіл, довільно заміщений однією або декількома аміни (первинний, вторинний та третинний), однаковими або різними групами R 8, (С1-С4) нітрили (будь-які ізомери), цианати (будь-які алканіл, довільно заміщений однією або ізомери), тіоцианати (будь-які ізомери), нітрозодекількома однаковими або різними групами R8, групи, нітро-групи, діази, сульфоксиди, (C2-C4) алкеніл, довільно заміщений однією або сульфоніли, сульфонові кислоти, сульфаміди, декількома однаковими або різними групами R8 та сульфонаміди, ефіри сульфамінових кислот, (С2-С4) алкініл, довільно заміщений однією або альдегіди, кетони, карбонові кислоти, складні декількома однаковими або різними групами R8; ефіри, аміди, амідіни, формадіни, амінокислоти, Кожний R6 незалежно вибирається з групи, що ацетилени, карбамати, лактони, лактами, складається з водню, електронегативної групи, 15 82196 16 ORd, -SRd, (С1-С3) галоідоалкілоксі, (С1-С3) додаткових гетероатомів та можуть заміщатися пергалоідоалкілоксі, -NRcRc, галоген, (С1-С3) однією або декількома однаковими або різними Ra галоідоалкіл, (С1-С3) пергалоідоалкіл, -CF3, або підхожими групами Rb; CH2CF3, -CF2CF3 , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, кожний Rd незалежно являє захисну гр упу або d d d a NO2, -N3, -S(O)R , -S(O) 2R , -S(O) 2OR , R; S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd , кожне m являє самостійне ціле число від 1 до OS(O)2OR d, -OS(O)NRcRc, -OS(O) 2NRcRc, -C(O)Rd, 3; та C(O)OR d, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, кожне n являє самостійне ціле число від 0 до SC(O)Rd, -OC(O)OR d, -SC(O)OR d, -OC(O)NRcRc, 3. SC(O)NR cRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NR cRc, У іншому аспекті, даний винахід пропонує [NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]n ORd, -[NHC(O)]nNRcRc та проліки сполук 2,4-піримідиндіаміну. Такі проліки [NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10) арілу, довільно можуть бути активними у своїй пролікарській заміщеного однією або декількома однаковими формі, або ж неактивними до тих пір, поки не або різними групами R8, фенілу, довільно перетворяться у активну лікарську форму за заміщеного однією або декількома однаковими фізіологичних або інших умовам застосування. У або різними групами R8, (C6-С16) арілалкілу, проліках згідно з даним винаходом, одна або довільно заміщеного однією або декількома декілька функціональних гр уп 2,4однаковими або різними групами R8, 5-10піримідиндіамінових сполук включені в про членного гетероарілу, довільно заміщеного однією компоненти (promoieties), що відділяються від або декількома однаковими або різними групами R молекули за умов застосування, типово шляхом та 6-16-членного гетероарілалкілу, довільно гідролізу, ферментного розщеплення або деякого заміщеного однією або декільком однаковими або іншого механізму розщеплення з метою утворення відмінними групами R8; функціональних груп. Наприклад, первинні або R8 вибирається з групи, що складається з R a, вторинні аміно групи можуть бути включені в Rb, Ra, заміщеного однією або декількома амідний прокомпонент, який розщеплюється за однаковими або різними Ra або Rb, -ORa, умов застосування, утворюючи первинну або заміщеного однією або декількома однаковими вторинну аміно групу. Таким чином, проліки згідно або різними Ra або Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, з даним винаходом включають спеціальні типи b a b b b (CH2)m-R , -(CHR )m-R , -O-(CH2)m-R , -S-(CH2)m-R , захисних груп, що звуться "прогрупи", та маскують -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb , -O-(CH2)mодну або більше функціональних груп 2,4CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH 2)m-Rb, піримідиндіамінових сполук, що розщеплюються -C(O)NH-(CHR a)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH 2)m-Rb, за умов застосування з утворенням активних -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH 2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHлікарських сполук 2,4-піримідиндіаміну. (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NHФункціональні групи, що входять до складу 2,4(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb ], піримідиндіамінових сполук, які можуть бути N[(CH2)mRb]2 , -NH-C(O)-NH-(CH 2)m-Rb, -NH-C(O)замасковані з допомогою прогруп з метою (CH2)m-CHRbRb та -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH 2)m-Rb; включення у прокомпонент, включають, але не Кожний Ra незалежно вибирається з групи, що обмежуються амінами (первинними та складається з водню, (С1-С6) алкілу, (С3-С8) вторинними), гідроксилами, сульфанілами (тіоли), циклоалкілу, циклогексілу, (С4-С11) карбоксілами, карбонілами, фенолами, циклоалкілалкілу, (С5-С10) арілу, фенілу, (С6-С16) катехолами, діолами, алкінами, фосфатами, тощо. арілалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкілу, 3В даний час відомо багато прогруп, придатних для 8-членного циклогетероалкілу, морфоліну, маскування вказаних функціональних груп з метою піперазинілу, гомопіперазинілу, піперідинілу, 4-11утворення прокомпонентів, здатних до членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного розщеплення за умов застосування. Усі ці гетероарілу та 6-16-членного гетероарілалкілу; прогрупи, незалежно або у комбінаціях, можуть Кожний Rb являє собою підхожу групу, бути включені у проліки згідно з даним винаходом. незалежно вибрану з групи, що складається з =O, Конкретні приклади прокомпонентів, що ORd, (С1-С3) галоідоалкілоксі, -OCF3, =S, -SRd, = утворюють первинні або вторинні аміно групи, які NRd, =NOR d, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, можуть бути включені у проліки за даним OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N 3, -S(O)R d, -S(O) 2Rd, винаходом включають, але не обмежуються -S(O)2ORd , -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, амідами, карбаматами, імінами, сечовиною, OS(O)2Rd , -OS(O) 2ORd, -OS(O) 2NRcRc, -C(O)Rd, фосфенілами, фосфорилами та сулфенілами. C(O)OR d, -C(O)NRCRC, -C(NH)NRCRC, Конкретні приклади прокомпонентів, що C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRCRC, утворюють сульфанілові групи, та що можуть бути OC(O)Rd, -OC(O)OR d, -OC(O)NRcRc, включені у проліки згідно з даним винаходом, c c a c c OC(NH)NR R , -OC(NR )NR R , -[NHC(O)]nRd, включають, але не обмежуються тіоефірами, [NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)] nORd, -[NR aC(O)] nORd , наприклад S-метил-похідні (монотіо-, дітіо-, оксітіо[NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, , амінотіо-асетали), силілові тіоефіри, складні [NHC(NH)]nNRcRc та -[NR aC(NRa)]nNRcRc; тіоефіри, тіокарбонати, тіокарбомати, асиметричні Кожний Rc незалежно являє собою захисну дісульфіди, то що. Конкретні приклади груп у або Ra, або, альтернативно, кожний Rc прокомпонентів, що розщеплюються з метою береться сумісно з атомом азоту, з яким він утворення гідроксильних гр уп, та які можуть бути зв'язан, з метою утворення 5-8 членного включені у проліки згідно з даним винаходом циклогетероалкілу або гетероарілу, які можуть включають, але не обмежуються, сульфонатами, включати один або декілька однакових або різних складними ефірами та карбонатами. Конкретні 17 82196 18 приклади прокомпонентів, що утворюють В іншому прикладі, проміжні сполуки являють карбоксильні групи і можуть бути включені у 2 -піримідинаміни, які відповідають структурній проліки згідно з даним винаходом включають, але формулі (IV): не обмежуються, складними ефірами (включаючи складні силілові ефіри, ефіри оксамінової кислоти та тіоефіри), аміди та гідразіди. У одному з ілюстративних прикладів, проліки згідно з даним винаходом являють сполуки зі структурною формулою (І), у якій захисні групи Rc та Rd являють собою прогрупи. Заміщення атомів водню, прикріплених до N2 включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nта N4 у 2,4-піримідиндіамінів, які відповідають окиси, де R2, R5, R6 та L1 попередньо визначені структурній формулі (І), замінниками, для структурної формули (І); LG являє групу несприятливо впливає на активність сполук. Але, заміщення, як наприклад, -S(O)2Me, -SMe або як буде оцінено фахівцями, ці атоми азоту можуть галоїдну груп у {наприклад, F, СІ, Br, І) та R2c являє бути включені у прокомпоненти, що при умовах водень або прогрупу. застосування розщеплюються і утворюють 2,4У ще одному прикладі, проміжні сполуки піримідиндіаміни згідно з структурною формулою являють 4-аміно- або 4-гідрокси-2-піримідинаміни (І). Таким чином, у іншому ілюстративному згідно зі структурною формулою (V): прикладі, проліки згідно з даним винаходом являють сполуки з структурною формулою (II): включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nокиси, де: R2, R4, R5, R6, L1 та L2 - попередньо визначені для структурної формулі (І); та R2b та R4b, кожний, незалежно один від одного, являє прогрупу. Інший аспект даного винаходу полягає у пропозиції композицій, які містять одну або декілька сполук та/або проліків згідно з цим винаходом, а також відповідний носій, наповнювач або розчинник. Точна природа носія, наповнювача або розчинника буде залежати від жаданого застосування такої композиції від засобів, придатних для застосування у ветеринарній практиці, до засобів, придатних для лікування людей. Ще один аспект даного винаходу полягає у пропозиції проміжних сполук, корисних для синтезу 2,4-піримідиндіамінів та пролік згідно з даним винаходом. В одному з прикладів, проміжні сполуки представлені у формі 4-піримідинамінів зі структурною формулою (III): включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nокиси, де R4, R5, R 6 та L 2 - являють гр упи, описані раніше при визначенні структурної формули (І); LG являє групу заміщення, як наприклад, -S(O)2Me, SMe або галоїдну груп у {наприклад, F, СІ, Br, І); та R4c являє водень або прогрупу. включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nокиси, де R2, R5, R6 та L1 попередньо визначені для структурної формули (І), R7 являє амінову або гідроксильну гр упу, та R2c являє водень або прогрупу. У іншому прикладі, проміжні сполуки являють N4-заміщені цитозіни згідно зі структурною формулою (VI): включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nокиси, де R4, R5, R6 та L2 визначені раніше для структурної формули (І) та R4c являє водень або прогрупу. У ще одному аспекті, даний винахід пропонує методи синтезу 2,4-піримідиндіамінових сполук та проліків згідно з даним винаходом. У одному прикладі, вказаний метод передбачає проведення реакції 4-піримідинаміну зі структурною формулою (III) з аміном за формулою HR2cN-L1-R2, де L1, R2 та R2c визначені вище для стр уктурної формули (IV), з метою утворення 2.4-піримідиндіаміну зі структурною формулою (І), або проліків зі структурною формулою (II). У іншому прикладі, вказаний метод передбачає проведення реакції 2-піримідинаміну зі структурною формулою (IV) з аміном за формулою R4-L2-NHR4c, де L4, R4 та R4c визначено вище для структурної формули (III), з метою утворення 2.4піримідиндіаміну зі структурною формулою (І), або проліків згідно зі структурною формулою (II). У ще іншому прикладі, цей метод передбачає проведення реакції 4-аміно-2-піримідинаміну 19 82196 20 згідно зі структурною формулою (V) (у якій R7 є прямому напрямку та являються результатом аміно групою) з аміном формули R4-L -NHR4c, де L активації таких сигнальних каскадів Fc-рецепторів. , R4 та R4c визначені раніше для структурної Такі процеси включають в себе, але не формули (III), з метою утворення 2,4обмежуються наступними: FceRI- та/або FceRIпіримідиндіаміну згідно зі структурною формулою опосередкована дегрануляція, виробництво (І), або проліків згідно зі структурною формулою цитокіну та/або виробництво та/або виділення (II). В альтернативному випадку, 4-аміно-2ліпідних посередників, таких як лейкотрієни та піримідинамін може реагувати з сполукою, що має простагландіни. Цей метод взагалі полягає у формулу R4-L2-LG, де R4 та L2 визначені раніше приведенні клітини з категорії вищенаведених, для структурної формули (І), та LG являє групу експресуючої Fc-рецептор, в контакт із 2,4заміщення. піримідиндіаміновою сполукою або проліками У ще одному прикладі, цій метод передбачає згідно з даним винаходом, або з їх прийнятною проведення реакції галогенування 4-гідроксі-2сіллю, гідратом, сольватом, N-окисом та/або піримідинаміну згідно зі структурною формулою подібною композицією у кількості, достатній для (V) (R7 являє гідроксильну групу) з метою ефективного регулювання або інгібування утворення 2-піримідинаміну згідно з структурною сигнального каскаду Fc-рецепторів, та/або формулою (IV), з наступною реакцією цього прямого процесу, що залежить від активації цього піримідинаміну з відповідним аміном, як описано сигнального каскаду. Цей метод може вище. застосовуватись in vitro або in vivo як У ще одному прикладі, цей метод передбачає терапевтичний підхід до лікування або запобігання проведення реакції галогенування N4-заміщеного захворювань, охарактеризованих, викликаних або цитозіну згідно зі структурною формулою (VI) з пов'язаних з сигнальним каскадом Fc-рецепторів, метою утворення 4-піримідинаміну згідно зі таких як захворювання, обумовлені виділенням структурною формулою (III) та проведення реакції специфічних хімічних медіаторів гранул в процесі цього піримідинаміну з відповідним аміном, як дегрануляції, виділенням та/або синтезом описано вище. цитокінів, та/або виділенням та/або синтезом Сполуки 2,4-піримідиндіаміну цього винаходу є ліпідних медіаторів, таких як лейкотрієни та сильними інгібіторами дегрануляції імунних клітин, простагландіни. таких як тучні клітини, базофіли, нейтрофіли У ще одному аспекті, даний винахід пропонує та/або еозінофільні клітини. Таким чином, у ще методи лікування та/або профілактики одному аспекті даний винахід пропонує методи захворювань, охарактеризованих, викликаних або регуляції, та зокрема інгібування дегрануляції пов'язаних з виділенням хімічних медіаторів в таких клітин. Запропонований метод взагалі результаті активації сигнальних каскадів Fcвключає приведення клітини, що дегранулює, у рецепторів, таких як сигнальні каскади FceRI контакт з 2,4-піримідиндіаміновою сполукою, або та/або FcgRI-рецепторів. Ці методи можуть проліками згідно з даним винаходом, або з їх застосовуватись на тваринах у ве теринарних цілях прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, N-окисом або на людях. Вказані методи в цілому включають та/або іншою композицією, у кількості, достатній введення тваринам або людині деякої кількості для ефективного регулювання або інгібування 2,4-піримідиндіамінової сполуки або проліків згідно дегрануляції клітини Вказаний метод може з даним винаходом, або її прийнятної солі, гідрату, застосовуватись in vitro або in vivo як сольвату, N-окису та/або подібної композиції, терапевтичний підхід до лікування або ефективної для лікування або запобігання профілактики захворювань, охарактеризованих, захворювання. Як обговорювалось раніше, викликаних або пов'язаних з клітковою активація сигнального каскаду FceRI або FcgRI дегрануляцією. рецепторів у певних імунних клітинах веде до Не маючи наміру бути зв'язаним будь-якою виділення та/або синтезу різновидних хімічних теорією функціонування, біохімічні дані речовин, які являються фармакологічними підтверджують, що сполуки 2,4-піримідиндіаміну медіаторами широкого різновиду захворювань. здійснюють інгібуючий ефект на дегрануляцію, Будь-яке з цих захворювань можна лікувати або принаймні частково завдяки блокуванню та запобігти за методами даного винаходу. інгібуванню сигнального трансдукційного Наприклад, у тучних клітинах та базофілах, каскаду(ів), ініційованого в результаті зшивання активація сигнальних каскадів FceRI або FcgRI Fc-рецепторів високої спорідненості для IgE веде до негайного (від 1 до 3 хвилин з моменту ("FceRI") та /або IgG ("FcgRI"). Дійсно, сполуки 2,4активації рецептора) виділення наперед піримідиндіаміну є потужними інгібіторами сформованих медіаторів атопічної реакції та/або дегрануляції, опосередкованої як FceRI, так і реакції гіперчутливості І типу {наприклад, гістаміну, FcgRI-рецепторами. Внаслідок цього, 2,4протеаз таких, як тріптаза, тощо) за допомогою піримідинові сполуки можна застосовувати для процесів дегрануляції. Такі атопічні реакції або інгібування сигнальних каскадів вказаних Fc реакції гіперчутливості І типу, включають, але не рецепторів у клітинах будь-якого типу, обмежуються анафілактичними реакціями на експресуючих такі FceRI та/або FcgRI рецептори, середовище та інші алергени {наприклад, пилок, включаючи але не обмежуючись макрофагами, отрута комах та/або тварин, продукти харчування, мастоцитами, базофілами, нейтрофілами та/або ліки, контрастні фарби, тощо), анафілактоідними еозінофільними клітинами. реакціями, сінною лихоманкою, алергічним Ці методи також дозволяють регулювати, та кон'юнктивітом, алергічним ринітом, алергічною зокрема, інгібувати процеси, які протікають у астмою, атопічним дерматитом, екземою, 21 82196 22 кропивницею, порушенням функцій слизистої охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з оболонки, тканин та певними шлунково-кишковими активністю Syk-кінази. порушеннями. Не маючи наміру бути зв'язаним ніякою За негайним виділенням наперед певною теорією функціювання, вважають, що 2,4сформованих посередників через дегрануляцію піримідиндіамінові сполуки даного винаходу слідує виділення та/або синтез різновиду інших інгібують дегрануляцію клітин та/або виділення хімічних медіаторів, включаючи серед інших, інших хімічних медіаторів переважно за рахунок фактор активації тромбоцитів (PAF), інгібування Syk-кінази, яка активується через простагландіни та лейкотрієни (наприклад, LTC4) гомодімер гамма ланцюга FceRI (див. Фіг.2). Цей та de novo синтез та виділення цитокінів, гомодімер гамма ланцюга частково вживається наприклад TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, тощо. іншими Fc рецепторами, включаючи FcgRI, FcgRIII Перший з цих двох процесів трапляється та FcaRI. Для всіх цих рецепторів, процес приблизно через 3-30 хвилин після активації внутріклітинного переносу сигналу рецепторів; другий, через приблизно 30 хвилин-7 опосередковується спільним гомодімером гамма годин після активації рецепторів. Вважають, що ці ланцюга. Зв'язування та агрегація цих рецепторів медіатори "пізньої стадії"" є частково призводить до підбору та активації тирозінкінази, відповідальними за хронічні симптоми як наприклад Syk-кінази. В результаті цієї спільної вищенаведених атопічних реакцій та реакцій сигнальної діяльності, описані 2,4гіперчутливості Тип у І, та до того ж являються піримідиндіамінові сполуки можуть хімічними медіаторами запалення та запальних використовува тись для регулювання, та, зокрема, захворювань (наприклад, остеоартриту, інгібування, сигнальних каскадів Fc-рецепторів, запального кишкового захворювання, виразкового маючих цей гомодімер гамма ланцюга, таких як коліту, хвороби Крона, ідіопатичних запальних FceRI, FcgRI, FcgRIII та FcaRI, а також, відповідей кишкових захворювань, подразних кишкових клітин, отриманих через ці рецептори. синдромів, слизовий коліт, тощо), низького Відомо, що Syk-кіназа грає критичну роль у ступеню рубцювання (наприклад, склеродерма, інших сигнальних каскадах. Наприклад, Syk-кіназа збільшений фіброз, утворення келоідів, є ефектором сигналів рецепторів В-клітин (BCR) післяопераційні шрами, легеневий фіброз, судинні [Turner et al., 2000, lмmunology Today 21: 148-154], спазми, мігрень, реперфузійне ураження, та пост а також є істотним компонентом сигнального інфаркт міокарда), та комплексу або синдрому шляху бета (1), бета (2) та бета (3) інтегрину у сухості. Всі ці захворювання можна лікувати або нейтрофілах [Mocsai et al., 2002, Immunity 16: 547запобігти за методами даного винаходу. 558]. Оскільки описані 2,4-піримідиндіамінові Додаткові захворювання, які можна лікувати сполуки є потужними інгібіторами Syk-кінази, їх або запобігти згідно з методами даного винаходу, можна застосовувати для регулювання та, включають захворювання, пов'язані з патологією зокрема, інгібування будь-яких сигнальних базофілів та/або тучних клітин. Приклади таких каскадів, у яких Syk-кіназа грає роль, наприклад у захворювань включають, але не обмежуються, сигнальних каскадах Fc-рецепторів, BCR та захворюваннями шкіри, як наприклад інтегрину, а також реакцій клітин, отриманих через склеродерма, захворюваннями серця, як ці сигнальні каскади. Регулювання або інгібування наприклад пост інфаркт міокарда, конкретної клітинної реакції частково залежить від захворюваннями легень, як наприклад, зміни або специфічного типу клітини та сигнального каскаду перетворення м'язів легень або хронічне рецепторів, як це добро відомо у галузі науки. обструктивне захворювання легень (COPD) та Необмежуючі приклади клітинних відповідей, які кишкові захворювання, як наприклад, запальний можна регулювати або інгібувати сполуками 2,4кишковий синдром (слизовий коліт). піримідиндіамінів, включають розрив в дихальних 2,4-піримідиндіамінові сполуки даного каналах, клітинну адгезію, клітинну дегрануляцію, винаходу є також потужними інгібіторами розповсюджування клітин, міграцію клітин, тирозінкінази, а саме Syk-кінази. Таким чином, у фагоцитоз (наприклад, у макрофагів), потік іонів ще одному аспекті, даний винахід пропонує кальція (наприклад, у тучних клітинах, базофілах, методи регулювання, та зокрема, інгібування нейтрофілах, еозінофілах та В-клітинах), агрегація діяльності Syk-кінази. Метод взагалі полягає у тромбоцитів, та визрівання клітин (наприклад, у Вприведенні Syk-кінази, або клітини, що містить клітинах). Syk-кіназу, у контакт з 2,4-піримідиндіаміновою Таким чином, у іншому аспекті, даний винахід сполукою або проліків даного винаходу, або їх пропонує методи регулювання та, зокрема, прийнятною сіллю, гідратом, сольватом, N-окисом інгібування сигнальних каскадів, у яких Syk-кіназа та/або подібною композицією у кількості, приймає участь. Взагалі, цей метод полягає у ефективній для регулювання або інгібування приведенні Syk-залежного рецептору або клітини, діяльності Syk-кінази. У одному з прикладів, Sykщо експресує Syk-залежний рецептор, у контакт з кіназа являє ізольовану або рекомбіновану Syk2,4-піримідиндіаміновою сполукою або проліків кіназу. У іншому прикладі, Syk-кіназа являє даного винаходу, або їх прийнятною сіллю, ендогенну або рекомбіновану Syk-кіназу, гідратом, сольватом, N-окисом та/або їх композиції експресовану клітиною, наприклад тучною або у кількості, достатній для ефективного базофілом. Цей метод можна застосовувати in регулювання або інгібування сигнального каскаду. vitro або in vi vo як терапевтичний підхід до Ці методи можна також застосовувати для лікування або запобігання захворювань регулювання та, зокрема, інгібування прямих процесів або клітинних відповідей, отриманих в 23 82196 24 результаті активації окремих Syk-залежних зворотному напрямку, опосредковану FceRIсигнальних каскадів. Ці методи можна рецепторами, та сполук, які інгібують застосовувати для регулювання будь-яких дегрануляцію, опосредковану FceRI-рецепторами сигнальних каскадів, у яких роль Syk-кінази та спонуковану іономіцинами; невідома, або ж встановлена пізніше. Ці методи Фіг.4 наводить графічну ілюстрацію ефекту також можна застосовувати in vitro або in vivo як певних 2,4-піримідиндіамінових сполук, D MSO терапевтичний підхід до лікування або запобігання (контроль) та іономіцинів на потік Са 2+ у захворювань, охарактеризованих, викликаних або культивованих тучни х клітинах людини (СНМС); пов'язаних з активацією Syk-залежного Фіг.5 наводить графічну ілюстрацію швидкості сигнального каскаду. Необмежені приклади таких інгібуючої діяльності сполук R921218 та R926495; захворювань включають захворювання, описані Фіг.6 ілюструє ефект вимивання на інгібуючу раніше. діяльність сполук R921218 та R921302; Дані досліджень на клітинному рівні та дані Фіг.7 наводить дані, що показують, як змінні досліджень на тваринах також свідчать про те, що концентрації сполук R921218 (А) та R921219 (В) 2,4 піримідиндіамінові сполуки даного винаходу інгібують фосфорилювання різноманітних можна застосовувати для лікування або протеїнів, що слідують за Syk-кіназою у профілактики аутоімунних захворювань та/ або сигнальному трансдукційному каскаді IgEсимптомів таких захворювань. Методи взагалі рецепторів в активованих кістково-мозкових полягають у застосуванні особою, що страждає на тучних клітинах (ВММС); аутоімунне захворювання або з підвищеним Фіг.8 ілюструє дані, що показують інгібування ризиком розвитку захворюванням, дози 2,4фосфорилювання ендогенного субстрату (L AT) та піримідиндіамінового засобу або проліків даного пептидного субстрату в залежності від дози винаходу, або їх прийнятної солі, N-оксиду, фосфорилювання Syk-кінази при збільшенні гідрату, сольвату або їх комбінації, у кількості концентрації сполук R921218 (X), R921219 (Y) та достатній для ефективного лікування або R921304 (Z); профілактики аутоімунних захворювань та/або Фіг.9 ілюструє дані, які показують, що пов'язаних з ними симптомів. До аутоімунних інгібування Syk-кінази сполукою R921219 має хвороб, які можна лікувати або запобігти з конкурентоспроможний характер відносно АТФ; допомогою 2,4-піримідиндіамінових сполук, Фіг.10 ілюструє дані, які показують, що сполуки відносять захворювання, що звичайно пов'язані з R921219 (А) та R218218 (В) з різною неанафілактичними реакціями гіперчутливості концентрацією інгібують фосфорилювання (реакції гіперчутливості типу II, типу III, та/ або протеїнів, слідуючих за Syk-кіназою, але не LYN типу IV) та/ або таких захворювань, які кіназою, у сигнальному трансдукційному каскаді опосередковані, принаймні частково, активацією FceRI-рецепторів у активованих СНМС клітинах; FcgR сигнального каскаду у моноцитах. Такі також показано інгібування фосфорилювання аутоімунні захворювання включають, але не протеїнів, слідуючих за LYN кіназою, але не Sykобмежуються, аутоімунними захворюваннями, які кіназою, у присутності відомого інгібітору (РР2) часто відносять до аутоімунних порушень одного LYN кінази; органу або одного типу клітин або тими, які часто Фіг.11А-11D наводять дані, які демонструють відносять до системних аутоімунних порушень. інгібування фосфорилювання протеїнів в прямому Необмежуючі приклади захворювань, які часто напрямку від Syk-кінази у сигнальному відносять до аутоімунних порушень одного органу трансдукційному каскаді FceRI-рецепторів у ВММС або одного типу клітин, включають аутоімунний клітинах; тіреоідит, аутоімунну гемолітичну анемію, Фіг.12 наводить графічну ілюстрацію аутоімунний атрофічний гастрит перніциозної ефективності сполуки R921302 при модулюванні анемії, аутоімунний енцефаломіеліт, аутоімунний на мишах артриту, індукованого антитілами до орхіт, синдром Гудпасчура, аутоімунну колагену (САІА); тромбоцитопенію, симпатичну офтальмію, Фіг.13 наводить графічну ілюстрацію міастенію gravis, базедову хворобу, первинний ефективності сполуки R921302 у моделі САІА, у біліарний цироз, хронічний агресивний гепатит, порівнянні з іншими засобами та контрольними виразковий коліт та мембранозну гломерулопатію. речовинами; Необмежуючі приклади захворювань, які часто Фіг.14 наводить графічну ілюстрацію відносять до системних аутоімунних порушень, ефективності сполуки R921302 при моделюванні включають системний червоний вовчак, на щурах артриту, індукованого колагеном (СІА); ревматоїдний артрит, синдром Шегрена, синдром Фіг.15 наводить графічну ілюстрацію Рейтера, поліміозит-дерматоміозит, системний ефективності сполуки R921302 щодо інгібуванні склероз, вузликовий періартеріїт, розсіяний експериментального аутоімунного склероз, бульозний пемфігоїд. енцефаломіеліту (ЕАЕ) у мишах, що являє собою Фіг.1 ілюструє виробництво IgE, індуковане клінічну модель розсіяного склерозу, та алергеном, та наступне виділення преформованих Фіг.16 наводить графічну ілюстрацію та іншіх хімічних медіаторів з мастоцитів; ефективності сполуки R921302 при дослідженні на Фіг.2 ілюструє сигнальний трансдукційний мишах SJL, яким у перший день імунізації ввели каскад FceRI рецепторів, який призводить до дозу 150мкг PLP 139-151/200мкг MTB (CFA). дегрануляції тучних клітин та/або базофілів; Визначення Фіг.3 ілюструє припустимі пункти діяльності Наступні терміни, які використовуються в сполук, що селективно інгібують дегрануляцію в даному тексті, мають наведені нижче значення: 25 82196 26 "Алкіл" самостійно або як частина іншого зв'язок та отримується усуненням одного атома замінника відноситься до насиченого або водню з одного атому вуглецю вихідного алкіну. ненасиченого моновалентного вуглеводневого Типові групи алкинілів включають, але не радикалу з розгалуженою, нерозгалуженою або обмежуються наступними: етиніл; пропініли, такі, циклічною структурою, що має встановлене число як проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; бутиніли, атомів вуглецю (так, С1-С6 означає один до шести такі, як бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-3-іл, бут-3-ін-1-іл, атомів вуглецю), і отримується усуненням одного тощо; та подібні. У переважних варіантах атома водню з одного атому вуглецю вихідного здійснення винаходу, алкиніл-група являє (С2-С6) алкану, алкену або алкіну. Типові групи алкілів алкиніл. включають, але не обмежуються наступними: "Алкілдіїл" самостійно або як частина іншого метил; етили, такі як етаніл, етеніл, етиніл; замінника відноситься до насиченої або пропіли, такі як пропан-1-іл, пропан-2-іл, ненасиченої двувалентної гр упи вуглеводнів з циклопропан-1-іл, проп-1-ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною проп-2-ен-1-іл, циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2структурою, що має встановлене число атомів ен-1-іл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; бутили, вуглецю (наприклад, С1-С6 означає від одного до такі як бутан-1-іл, бутан-2-іл, 2-метил-пропан-1-іл, шести атомів вуглецю), і отримується усуненням 2-метил-пропан-2-іл, циклобутан-1-іл, бут-1-ен-1одного атома водню з кожного від двох різних іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-енатомів вуглецю вихідного алкану, алкену або 1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієналкіну, або усуненням двох атомів водню з 2-іл, циклобуг-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, одинарного атома вуглецю, ви хідного алкану, циклобута-1,3-дієн-1-іл, бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-3-іл, алкену або алкіну. Два моновалентних бут-3-ін-1-іл, тощо; та подібні. Там де маються на радикальних центра або кожна валентність увазі певні рівні насичення, використовуються двувалентного радикального центру можуть терміни "алканіл", "алкеніл" та/або "алкініл" , як утворювати зв'язок з тими же або різними визначено нижче. У переважних варіантах атомами. Типові групи алкілдіїлів включають, але здійснення винаходу, групи алкілів являють (С1не обмежуються наступними: метандіїл; етилдіїли, С6) алкіл. такі як етан-1,1-діїл, етан-1,2-діїл, етен-1,1-діїл, "Алканіл" самостійно або як частина іншого етен-1,2-діїл; пропілдіїли, такі як пропан-1,1-діїл, замінника відноситься до насиченого або пропан-1,2-діїл, пропан-2,2-діїл, пропан-1,3-діїл, ненасиченого алкілу з розгалуженою, циклопропан-1,1-діїл, циклопропан-1,2-діїл, пропнерозгалуженою або циклічною структурою, 1-єн-1,1-діїл, проп-1-єн-1,2-діїл, ι проп-2-ен-1,2отриманого усуненням одного атома водню з діїл, проп-1-eн-1,3-діїл, циклопроп-1-eн-1,2-діїл, одиничного атому вуглецю ви хідного алкану. циклопроп-2-ен-1,2-діїл,циклопроп-2-ен-1,1-діїл, Типові групи алканілів включають, але не проп-1-ін-1,3-діїл, тощо; бутилдіїли, такі як бутанобмежуються наступними: метаніл; етаніл; 1,1-діїл, бутан-1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-1,4пропаніли, такі як: пропан-1-іл, пропан-2-іл діїл, бутан-2,2-діїл, 2-метил-пропан-1,1-діїл, 2(ізопропіл), циклопропан-1-іл, тощо; бутаніли, метил-пропан-1,2-діїл, циклобутан-1,1-діїл; такими як: бутан-1-іл, бутан-2-іл (лес-бутил), 2циклобутан-1,2-діїл, циклобутан-1,3-діїл, бут-1-енметил-пропан-1-іл (ізобутил), 2-метил-пропан-2-іл 1,1-діїл, бут-1-eн-1,2-діїл, бут-1-eн-1,3-діїл, бут-1(t-бутил), циклобутан-1-іл, тощо; та подібні. У eн-1,4-діїл, 2-метил-проп-1-ен-1,1-діїл, 2переважних варіантах здійснення винаходу, метаниледин-пропан-1,1-діїл, бута-1,3-дієн-1,1алканіл-групи являють (С1-С6) алканіл. діїл, бута-1,3-дієн-1,2-діїл, бута-1,3-дієн-1,3-діїл, "Алкеніл" самостійно або як частина іншого бута-1,3-дієн-1,4-діїл, циклобут-1-ен-1,2-діїл, замінника відноситься до насиченого або циклобут-1-eн-1,3-діїл, циклобут-2-eн-1,2-діїл, ненасиченого алкілу з розгалуженою, циклобута-1,3-дієн-1,2-діїл, циклобута-1,3-дієн-1,3нерозгалуженою або циклічною структурою, що діїл, бут-1-ін-1,3-діїл, бут-1-ін-1,4-діїл, бута-1,3має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний диїн-1,4-діїл, тощо, та подібні. Якщо маються на зв'язок та отримується усуненням одного атома увазі певні рівні насичення, використовуються водню з одного атому вуглецю початкового терміни "алканілдіїл", "алкенілдіїл" та/або алкену. Ця група може мати цис-або транс"алканілдіїл". Якщо передбачається, що задіяні дві конфігурацію навколо подвійного зв'язку. Типові валентності того ж самого атому вуглецю, групи алкенілів включають, але не обмежуються використовується найменування "алкиліден". У наступними: етеніл; пропеніли, такі як: проп-1-енпереважних варіантах здійснення винаходу, 1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2-іл, алкілдіїл-група являє (С1-С6) алкілдіїл. Також циклоргор-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; бутеніли, перевага віддається насиченим нециклічним такі як: бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метил-проп-1групам алканілдіїлів, у яких радикальні центри ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1знаходяться біля кінцевих атомів вуглецю, іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобутнаприклад, метандіїл (метано); етан-1,2-діїл 1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, тощо; та подібні. (етано); пропан-1,3-діїл (пропано); бутан-1,4-діїл У переважних варіантах здійснення винаходу, (бутано); та подібні (також відомі як алкілени, які алкеніл-групаявляє (С2-С6) алкеніл. визначені нижче). "Алкиніл" самостійно, або як частина іншого "Алкілен-" самостійно або як частина іншого замінника, відноситься до насиченого або замінника відноситься до нерозгалуженої ненасиченого алкілу з розгалуженою, насиченої або ненасиченої групи алкілдіїлів, нерозгалуженою або циклічною структурою, що маючих два кінцевих моновалентних радикальних має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний центри, отриманих усуненням одного атома водню 27 82196 28 з кожного з двох кінцевих атомів вуглецю систему π-електронів. До визначення "вихідної нерозгалуженого початкового алкану, алкену або системи ароматичних кілець" конкретно алкіну. Позначення подвійного або потрійного відносяться спаяні системи кілець, що мають одне зв'язку, якщо він існує, в певних алкілен-групах або декілька ароматичних кілець, та одне або вказується у квадратних дужках. Типові алкілендекілька насичених або ненасичених кільця, такі групи включають, але не обмежуються як, наприклад, флуорен, індан, інден, фенален, наступними: метан-; етилен-, такі як етан-, етен-, тетрагідронафталін, тощо. Типові вихідні системи етін-; пропілен-, такі як пропан-, проп[1]ен-, пропа[ ароматичних кілець включають, але не 1,2]дієн-, проп[1]ін-, тощо; бутилен-, такі як бутан-, обмежуються наступними: ацеантрилен, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1,3]дієн-, бут[1]ін-, аценафтілен, ацефенантрілен, антрацен, азулен, бут[2]ін-, бута[1,3]діїн-, тощо; та подібними. Якщо бензол, крисен, коронен, флуорантен, флуорен, маються на увазі специфічні рівні насичення, то гексацен, гексафен, гексален, індацен, s-індацен, використовуються терміни "алкан-", "алкен-" та/або індан, інден, нафталін, октацен, октафен, октален, "алкін-". У переважних варіантах здійснення овален, пента-2,4-дієн, пентацен, пентален, винаходу, алкілен-група являє (С1-С6) або (С1-С3) пентафен, перилен, фенален, фенантрен, піцен, алкілен-. Перевага також віддається плеіаден, пірен, пірантрен, рубіцен, нерозгалуженим насиченим групам алкан-, тетрагідронафталін, трифенілен, тринафталін, та наприклад, метан-, етан-, пропан-, бутан-, та подібними, а також різноманітні гідроізомери подібним. вказаних сполук. "Гетеро алкіл", "Гетероалканіл", "Аріл" самостійно або як частина іншого "Гетероалкеніл", "Гетероалкиніл", замінника відноситься до моновалентної групи "Гетероалкілдіїл" та "Гетероалкілен" самостійно ароматичних вуглеводнів з встановленою або як частина іншого замінника відноситься до кількістю атомів вуглецю (так, С5-С15 означає від груп алкілів, алканілів, алкенілів, алкинілів, 5 до 15 атомів вуглецю) і отриманих шляхом алкілдіїлів та алкіленів, відповідно, у яких один або відділення одного атома водню з одиночного більше атомів вуглецю незалежно заміщені тими атому вуглецю вихідної системи ароматичних ж, або різними гетероатомами або кілець. Типові групи арілів включають, але не гетероатомними групами. Типові гетероатоми обмежуються групами, одержаними з наступних : та/або гетероатомні групи, які можуть заміщати ацеантрилену, аценафтілену, ацефенантрілену, атоми вуглецю, включають, але не обмежуються антрацену, азулену, бензолу, хрисену, коронену, наступними: О-, -S-, -S-O-, -NR'-, -РН-, -S(O)-, флуорантену, флуорену, гексацену, гексафену, S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(О)2NR'-, та подібними, гексалену, as-індацену, s-індацену, індану, індену, включаючи їх комбінації, де кожний R' незалежно є нафталіну, октацену, октафену, окталену, воднем або (С1-С6) алкілом. овалену, пента-2,4-дієну, пентацену, пенталену, "Циклоалкіл" та "Гетероциклоалкіл" самостійно пентафену, перилену, феналену, фенантрену, або як частина іншого замінника відноситься до піцену, плеіадену, пірену, пірантрену, рубіцену, циклічної версії груп "алкілів" та " гетероалкілів" трифенілену, тринафталіну, та подібними, а також відповідно. Для груп гетероалкілів, гетероатом різноманітними гідроізомерами вказаних сполук. У може займати позицію, у якій він з'єднується з переважних варіантах здійснення винаходу група рештою молекули. Типові гр упи циклоалкілів арілу являє (С5-С15) аріл, або переважно зі включають, але не обмежуються наступними: структурою (С5-С10). Найбільш переважними циклопропіли; циклобутили, такі як циклобутаніл арілами є циклопентадієніл, феніл та нафтіл. та циклобутеніл; циклопентіли, такі як "Аріларіл" самостійно або як частина іншого циклопентаніл та циклопентеніл; циклогексіли, такі замінника відноситься до моновалентної групи як циклогексаніл та циклогексеніл; та подібні. вуглеводнів, отриманої шляхом відділення одного Типові групи гетероциклоалкілу включають, але не атома водню з окремого атому вуглецю кільцевої обмежуються наступними: тетрагідрофураніли системи, у якій два або декілька ідентичних або (наприклад, тетрагідрофуран-2-іл, неідентичних вихідних систем ароматичних кілець тетрагідрофуран-3-іл, тощо), піперидініли з'єднані безпосередньо одна з одною одинарним (наприклад, піперидін-1-іл, піперидін-2-іл, тощо.), зв'язком, у якому кільсть таких прямих кільцевих морфолініли (наприклад, морфолін-3-іл, сполучень на один менше, ніж кількість задіяних морфолін-4-іл, тощо), піперазиніли (наприклад, вихідних систем ароматичних кілець. Типові групи піперазін-1-іл, піперазін-2-іл, тощо), та подібні. аріларілів включають, але не обмежуються "Нециклічний гетероатомний міст" відноситься наступними: біфенілом, трифенілом, фенілдо двувалентного мосту, початкові атоми якого нафтилом, бінафтилом, біфеніл-нафтилом, та являють виключно гетероатоми та/або подібними. Якщо вказана кількість атомів вуглецю гетероатомні групи. Типові нециклічні гетероатомні у аріларільній групі, то це число дорівнює числу містки включають, але не обмежуються атомів вуглеця, що містяться в кожному вихідному наступними: О-, -S-, -S-O-, -NR'-, -РН-, -S(O)-, ароматичному кільці. Наприклад, (С5-С15) S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O) 2NR'-, та подібні, аріларіл являє аріларільну гр упу, у якій кожне включаючи їх комбінації, де кожний R' радикал ароматичне кільце містить від 5 до 15 атомів самостійно являє атом водню або (С1-С6) алкілвуглецю, наприклад, біфеніл, трифеніл, бінафтіл, груп у. фенілнафтіл, то що. Бажано, щоб кожна вихідна "Вихідна система ароматичних кілець" система ароматичних кілець аріларільної групи відноситься до ненасиченої циклічної або була незалежною ароматичною системою (С5поліциклічної системи кілець, що має спряжену С15), а краще, системою (С5-С10). Також 29 82196 30 бажаними являються аріларільні групи, що мають бензоксазол, бензоксазолин, карбазол, bідентичні вихідні системи ароматичних кілець, карболин, хроман, хромін, циннолин, фуран, наприклад, біфеніл, трифеніл, бінафтіл, імідазол, індазол, індол, індолін, індолізин, тринафтіл, то що. ізобензофуран, ізохромін, івоіндол, ізоіндолин, "Біаріл" самостійно або як частина іншого ізохінолін, ізотіазол, ізоксазол, нафтирідин, замінника відноситься до групи аріларілу, що має оксадиазол, оксазол, перимідин, фенантридин, дві ідентичні вихідні ароматичні системи, фенантролін, феназин, фталазин, птерідин, пурин, безпосередньо з'єднані одинарним зв'язком. піран, піразин, піразол, пірадазин, пірідин, Типові групи біарілу включають, але не піримідин, пірол, піролізин, хіназолин, хінолін, обмежуються наступними: біфеніл, бінафтіл, хінолізин, хіноксалин, тетразол, тіадіазол, тіазол, біантраціл, та подібні. Бажано, щоб системи тиофен, триазол, ксантен, та подібні. ароматичних кілець являли ароматичні кільця (С5"Гетероаріл" самостійно або як частина іншого С15), а краще (С5-С10) кільця. Особливо бажано, замінника відноситься до моновалентної щоб біарільна група являла собою біфеніл. гетероароматичної групи з встановленою кількістю "Арілалкіл" самостійно або як частина іншого атомів кільця (наприклад, "5-14-членний" означає замінника відноситься до групи нециклічного кількість кільцевих атомів від 5 до 14), отриманої алкілу, у якій один з атомів водню, зв'язаний з видаленням одного атома водню з визначеного атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp3-атомом атому початкової системи гетероароматичних вуглецю, заміщений арільною групою. Типові групи кілець. Типові групи гетероарілу включають, але арілалкілів включають, але не обмежуються не обмежуються групами, одержаними з наступними: бензилом, 2-фенілетан-1-ілом, 2наступних: акрідину, бензімідазолу, фенілетен-1-ілом, нафтилметилом, 2-нафтилетанбензисоксазол, бензодіоксану, бензодиаксолу, 1-ілом, 2-нафтилетен-1-ілом, нафтобензилом,2бензофурану, бензопірону, бензотіадіазолу, нафтофенілетан-1-ілом та подібними. У випадку бензотіазолу, бензотриазолу, бензоксазину, певних алкільних сполук використовуються бензоксазолу, бензоксазоліну, карбазолу, bтерміни "арілалканіл", "арілакеніл" та/або карболіну, хроману, хромену, циноліну, фурану, "арілалкиніл". У переважних варіантах здійснення імідазолу, індазолу, індолу, індоліну, індолізину, винаходу, групи арілалкілу являють (С6-С21) ізобензофурану, ізохромену, ізоіндолу, ізоіндоліну, арілалкіл, наприклад, алканільний, алкенільний ізохіноліну, ізотіазолу, ізоксазолу, нафтирідину, або алкинільний фрагмент арілалкільної групи має оксадіазолу, оксазолу, перимідину, фенантридину, (С1-С6) структур у, а арільний фрагмент має (С5фенантроліну, феназину, фталазину,птерідину, С15) структур у. У переважних варіантах пурину, пірану, піразину, піразолу, пирідазину, здійснення винаходу, перевага надається групі пірідину, піримідину, піролу, піролізину, хіназоліну, арілалкілу зі структурою (С6-С13), наприклад, хіноліну, хінолізину, хіноксалину, тетразолу, алканільний, алкенільний або алкинільний тіадіазолу, тіазолу, тиофену, триазолу, ксантіну, та фрагмент арілалкільної групи має структур у (С1подібних, а також різноманітних гідроізомерів c3), а арільний фрагмент має структур у (С5-С10). вказаних сполук. У переважних варіантах "Початкова система гетероароматичних здійснення винаходу, перевага надається групі 5кілець" відноситься до початкової системи 14-членного гетероарілу, а особливо, 5-10ароматичних кілець, у якій один або декілька членному гетероарілу. атомів вуглецю незалежно одні від одного "Гетероаріл-гетероаріл" самостійно або як заміщені однаковими або різними гетероатомами частина іншого замінника відноситься до або гетероатомними групами. Ці типові моновалентної гетероароматичної групи, гетероатоми або гетероатомні групи включають, одержаної відділенням одного атома водню від але не обмежуються наступними:b -N, NH, Р, О, S, визначеного атому кільцевої системи, у якій дві S (О), S (О)2 , Si, тощо. До визначення "початкова або більше ідентичних або неідентичних система гетероароматичних кілець" конкретно початкових систем гетероароматичних кілець відносяться системи спаяних кілець з одним або безпосередньо з'єднані одна з одною одинарним декількома ароматичний кільцями та одним або зв'язком, у якому кількість таких кільцевих декількома насиченим або ненасиченим кільцем, сполучень на одну менше, ніж кількість задіяних як наприклад, бензодіоксан, бензофуран, хроман, початкових систем гетероароматичних кілець. хромін, індол, індолин, ксантін, тощо. До Типові гетероаріл-гетероаріл групи включають, визначення "початкова система але не обмежуються біпирідилом, трипіридилом, гетероароматичних кілець" також відносяться піридилпуринілом, біпуринілом, тощо. При відомі кільця, що містять загальні групи заданому числі атомів, ці числа відносяться до заміщення, як наприклад, бензопірон та 1-метилкількості атомів, що складають кожну з початкових 1,2,3,4-тетразол. До визначення "початкової систем гетероароматичних кілець. Наприклад, 5системи гетероароматичних кілець" не відносяться 15-членний гетероаріл-гетероаріл являє групу кільця бензолу, спаяні з циклічними гетероаріл-гетероарілу, у якій кожна початкова поліалкіленовими гликолями, такими як циклічні система гетероароматичних кілець містить від 5 до поліетиленові гликолі. Типова початкова система 15 атомів, наприклад, біпіридил, трипіридил, тощо. гетероароматичних кілець включає, але не Бажано, щоб кожна початкова система обмежуються наступними: акрідин, бензимідазол, гетероароматичних кілець являла незалежно 5-15бензісоксазол, бензодіоксан, бензодіоксол, членну гетероароматичну систему, а краще -5-10бензофуран, бензопірон, бензотіадиазол, членну гетероароматичну систему. Також бензотіазол, бензотриазол, бензоксаксин, перевага надається гетероаріл-гетероаріл групам, 31 82196 32 у яких всі початкові системи гетероароматичних групи в органічній хімії", 3-е видання, 1999р., видкілець ідентичні. во Дж. Уайлі енд Сане, Нью-Йорк (Greene and "Бігетероаріл" самостійно або як частина Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3 rd іншого замінника відноситься до гетероарілEd., 1999, John Wiley & Sons, NY), а також у книзі гетероаріл групи, що має дві ідентичні початкові Харрісона та ін. короткий огляд методів системи гетероароматичних кілець, з'єднаних синтетичної органіки", т.1-8, 1971-1996р., Джон безпосередньо одна з одною одинарним зв'язком. Уайлі енд Сане, Нью-Йорк (Harrison et ah, Типові групи бігетероарілів включають, але не Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols.1-8, обмежуються біпиріділом, біпирінилом, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY)]. біхінолінілом, та подібними. Перевага віддається Репрезентативні амінозахисні групи включають, системам з 5-15-членними гетероароматичними але не обмежуються наступними: форміл, ацетил, кільцями, а краще з 5-10-членними трифторацетил, бензил, бензилоксікарбоніл гетероароматичними кільцями. ("CBZ"), трет-бутоксікарбоніл ("ВОС"), "Гетероарілалкіл" самостійно або як частина триметилсиліл ("ТМС"), 2-триметилсиліліншого замінника відноситься до нециклічної групи етанесульфоніл ("ТЕС"), тритіл та заміщені тритілалкілу, у якій один з атомів водню, зв'язаний з групи, алілоксікарбоніл, 9атомом вуглецю, типово, кінцевого або sp3-атому фторенілметилоксікарбоніл ("FMOC"), нітровуглецю, заміщається групою гетероарілу. У вератрилоксікарбоніл ("NVOC") та подібні. випадку конкретних алкільних сполук Представники гідроксильнних захисних груп використовуються такі найменування як включають, але не обмежуються тими, де гетероарілалканіл, гетероарілакеніл та/або гідроксильна група є ацильована або алкілована, гетероарілалканіл. У переважних варіантах як наприклад, ефіри бензилу та тритілу, а також здійснення винаходу, гетероарілалкільна група ефіри алкілу, е фіри тетрагідропіранілу, ефіри являє собою 6-21-членний гетероарілалкіл, триалкілсилілу (наприклад, груп ТМС або TIPPS) наприклад, алканільний, алкенільний або та ефіри алілу. алкінільний фрагмент гетероарілалкілу являє "Проліки" відноситься до похідної активної алкіл зі структурою (С1-С6), а гетероарільний сполуки 2,4-піримідиндіаміну (ліків), яка потребує фрагмент являє 5-15-членний гетероаріл. трансформації за умов застосування, наприклад Особиста перевага надається 6-13-членним всередині тіла, з метою виділення активного 2,4гетероарілалкілам, наприклад, алканільний, піримідиндіаміну. Пролїки часто, але не алкенільний або алкінільний фрагмент обов'язково, фармакологічно неактивні, доки їх не гетероарілалкілу являє алкіл зі структурою (С1перетворять у активні ліки. Проліки типово С3), а гетероарільний фрагмент являє 5-10отримують в результаті маскування членний гетероаріл. функціональної групи, яка входить до складу ліків, "Галоген" або "Галоідо" самостійно або як що містять 2,4-піримідиндіамін, з метою частина іншого замінника взагалі відноситься до активування прогрупи (визначеної нижче) для фтор-, хлор-, бром-та іод-групам. подальшого формування прокомпоненту, який "Галоідоалкіл" самостійно або як частина потім зазнає трансформацію, як наприклад, іншого замінника відноситься до групи алкілу, у розщеплення за конкретних умов застосування з якій один або більше атомів водню заміщається метою виділення функціональної групи, а отже й галогеном. Таким чином, термін "галоідоалкіл" ліків, що містять активну форму 2,4об'єднує моногалоідоалкіли, дігалоідоалкіли, піримідиндіаміну. Розщеплення прокомпонентів тригалоідоалкіли, тощо, включаючи може відбуватись спонтанно, наприклад шляхом пергалоідоалкіли. Наприклад, вираз "(С1-С2) реакції гідролізу, або під впливом каталізатору чи галоідоалкіл" включає фторметил, дифторметил, іншого агенту, наприклад ферменту, світла, трифторметил, 1-фторетил, 1,1-двофторетил, 1,2кислоти або луга, а також в результаті зміни або двофторетил, 1,1,1-трифторетил, перфторетил, впливу будь-якого фізичного параметру або тощо. середовища, як наприклад, зміна температури. Вищенаведені групи можуть включати Агент може бути ендогенним (внутрішнім) з точки префікси та/або суфікси, що загально зору умов застосування, наприклад фермент, використовуються з метою утворення додаткових, присутній у клітинах, для яких ці ліки призначені, добре відомих груп заміщення. Наприклад, або кислотні умови шлунку, або він може "алкілоксі" або "алкоксі" відноситься до групи застосовуватись екзогенно. формули -OR", "алкіламін" відноситься до групи Широкий різновид прогруп і прокомпонентів, формули-NHR" та "сііалкіламін" відноситься до придатних для маскування функціональних груп в групи формули -NR"R", де кожний R" незалежно активних 2,4-піримідиндіамінових сполуках з являє алкіл. У іншому прикладі "галоідоалкоксі" метою отримання проліків, добре відомий на або "галоідоалкілоксі" відноситься до групи практиці. Наприклад, гідроксильна функціональна формули -OR''' , де R''' являє собою галоідоалкіл. група може бути замаскована як сульфонат, ефір "Захисна група" відноситься до групи атомів, або як частка карбонату, який може бути що маскують, зменшують або блокують гідролізований in vivo для утворення гідроксильної реактивність функціональної групи, якщо вони групи. Аміно-функціональна група може бути приєднані до реактивної функціональної групи у замаскована як амід, карбамат, імін, сечовина, молекулі. Типово, захисну групу можна селективно фосфеніл, фосфоріл або прокомпонент видалити в процесі синтезу. Приклади захисних сулфенілу, які можуть бути гідролізовані in vivo з груп можна знайти у [книзі Гріна та Ватса "Захисні метою отримання аміно групи. Карбоксильна група 33 82196 34 може бути замаскована як складний ефір ланцюг та дімер гамма-ланцюга, який входить до (включаючи силілові ефіри та тіоефіри), FcaRI та до FceRI. прокомпонент аміду або гідразиду, який може бути FcgRII являє рецептор з низькою гідролізований in vivo з отриманням карбоксильної спорідненістю, виражений на нейтрофілах, групи. Інші характерні приклади придатних прогруп моноцитах, еозінофилах, тромбоцитах та Вта їхніх відповідних прокомпонентів будуть лімфоцитах. FcgRII включає один альфа-ланцюг, очевидними для фахівців у цій галузі. та не включає гомодімер гамма-ланцюга, який "Прогрупа" відноситься до типу захисної групи, описано вище. що при використанні з метою маскування FcgRIII являє рецептор з низькою функціональної групи в ліках, що містять активний спорідненістю (зв'язує IgGl зі спорідненістю 5x05 M1 2,4-піримідиндіамін, для формування ), виражений на NK, еозінофілах, макрофагах, прокомпоненту, перетворює ліки в проліки. нейтрофілах та тучних клітинах. Він містить один Прогрупи типово з'єднуються з функціональними альфа ланцюг та гамма гомодімер, який входить групами ліків через зв'язки, які можуть до FcaRI, FceRI та FcgRI. розпадатися за зазначених умов застосування. Фахівці у даній галузі погодяться, що Таким чином, прогрупа є тою часткою запропонована структура субодиниць та прокомпоненту, що розпадається для вивільнення зв'язуючих характеристик цих різноманітних Fcфункціональної групи при зазначених умовах рецепторів, а також типи клітин, що їх виражають, застосування. Як конкретний приклад можна охарактеризовані не повністю. Наведена вище навести прокомпонент аміду, що має формулу лише відображає загальну картину сучасного NH-C(O)CH3 і містить прогрупу -С(О)СН 3. стану щодо цих рецепторів [див. наприклад, "Fc-Рецептор" відноситься до члену родини Immunobiology: The Immune System in Health & молекул клітинної поверхні, що зв'язує Fc-частину Disease, 5th Edition, Janeway et al., Eds, 2001, ISBN імуноглобуліну (яка містить специфічну константну 0-8153-3642-x, Figure 9.30 at pp.371], та не область). Кожний Fc-рецептор зв'язує спрямована на обмеження набору сигнальних імуноглобуліни певного типу. Наприклад, Fcaкаскадів рецепторів, які можна регулювати рецептор ("FcaR") зв'язує IgA, FceR зв'язує IgE та сполуками, описаними в даній заяві. FcgR зв'язує IgG. "Дегрануляція, опосередкована FcFcaR-родина включає полімерний IgРецептором" або "Дегрануляція, обумовлена Fcрецептор, задіяний в епітеліальному переносі Рецептором" відноситься до дегрануляції, яка відбувається за допомогою сигнального IgA/IgM, міклоїдний специфічний рецептор RcaRI трансдукційного каскаду Fc-рецептору, (який також називається CD89), Fca/mR, та ініційованого зшиванням Fc рецептора. принаймні два альтернативих IgA рецепторів [див. "Дегрануляція, обумовлена IgE" або Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. "Дегрануляція, опосередкована FceRI " Immunol, advanced e-publication]. FcaRI відноситься до дегрануляції, яка відбувається за виражається на нейтрофілах, еозінофилах, допомогою сигнального трансдукційного каскаду моноцитах/макрофагах, дендритних клітинах та IgE-рецептору, ініційованого зшиванням IgE, купфер-клітинах. FcaRI складається з одного зв'язаного за допомогою FceRI. Перехресне альфа-ланцюга та FcR гамма гомодімеру, що несе зшивання може бути викликано алергенмотив активації (ІТАМ) у цитоплазмічній області та специфічним IgE, або іншим багатовалентним фосфорилює Syk-кіназу. зв'язуючим агентом, таким як анти-IgE антитіло. Родина FceR включає два типи рецепторів, що На Фіг. 2, у тучни х та/або базофільних клітинах, звуться FceRI та FceRII (також відомий як CD23). FceRI-сигнальний каскад, ведучий до дегрануляції, FceRI являє собою рецептор з високою можна розбити на дві стадії: зворотню та пряму. спорідненістю (зв'язує IgE зі спорідненістю близько 10 -1 Зворотна стадія включає всі процеси, які 10 М ), що знаходиться на тучних клітинах, відбуваються перед мобілізацією іону кальція базофілах та еозінофільних клітинах, які (ілюстрована як "Са2+" на Фіг.2; див. також Фіг.3). утримують мономірний IgE на поверхні клітини. Пряма стадія включає мобілізацію іонів кальцію та FceRI має один альфа-ланцюг, один бета-ланцюг всі її наступні прямі процеси. Сполуки, що та гомодімерний гамма-ланцюг, описаний вище. інгібують FceRI-опосередковану дегрануляцію, FceRII являє рецептор з низькою спорідненістю, можуть діяти на будь-якому етапі в напрямку виражений на моноядрових фагоцитах, ВFceRI-опосередкованого сигнального лімфоцитах, еозінофілах та тромбоцитах. FceRII трансдукційного каскаду. Сполуки, які вибірково містить одинарний поліпептідний ланцюг, та не інгібують дегрануляцію, опосередковану FceRI, у включає гомодімер гамма-ланцюга. зворотному напрямку, діють так з метою Родина FcgR включає три типи, які інгібування тієї частини сигнального каскаду FceRI називаються FcgRI (також відомий як CD64), FcgRII у зворотному напрямку від точки, у якій (також відомий як CD32), та FcgRIII (також відомий викликається мобілізація іонів кальцію. У клітинних як CD 16). FcgRI являє собою рецептор з високою аналізах спостерігається, що сполуки, які спорідненістю (зв'язує IgGl зі спорідненістю біля вибірково інгібують FceRI-опосередковану 108М-1), який знаходиться на тучни х клітинах, дегрануляцію в зворотному напрямку, також базофілах, мононуклеарних клітинах, інгібують дегрануляцію таких клітин, як тучні або нейтрофілах, еозінофільних, дендритових та базофіли, які активуються або стимулюються фагоцитових клітинах, і утримує мономірний IgG алерген-специфічним IgE або зв'язуючим агентом на поверхні клітини. FcgRI включає один альфа 35 82196 36 (таким як анти-IgE антитіло), але помітно не Як прийнято у даній заяві, Syk-кіназа включає інгібують дегрануляцію клітин, які активуються або кіназу будь-якого виду тварин, включаючи але не стимулюються агентами дегрануляції, що обмежуючись людиною, мавпами, худобою, свинями, гризунами, тощо, що належать до Syk обходять FceRI-cигнaльний путь, такими як родини. До цієї групи спеціально включені наприклад іонофор кальцію-іономіцин та А23187. ізоформи, варіанти сплайсінгу, алельні різновиди, "IgG-обумовлена Дегрануляція" або мутанти природнього та штучного походження. "Дегрануляція. опосередкована FcgRI" відноситься Амінокислотні послідовності таких Syk-кіназ добре до дегрануляції, яка відбувається за допомогою відомі та доступні через GENBANK (банк сигнального трансдукційного каскаду FcgRIгенетичного матеріалу). Специфічні приклади рецепторів, ініційованого перехресним зшиванням mRNAs-кодування різних ізоформ людської SykIgG, зв'язаного за допомогою FcgRI. Перехресне кінази можна знайти у GENBANK за наступними зшивання може бути ініційоване алергенномерами: gi|21361552|reflNM_003177.2|, специфічним IgE або іншим багатовалентним gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK [496899] та зв'язуючим агентом, наприклад анти-IgG або gi|15030258|gb|BC011399.1JBC011399 [15030258], фрагментом антитіла. Також як і сигнальний які включені у цю заяву як посилання. каскад FceRI-рецепторів, сигнальний каскад FcgRIДосвідчені фахівці оцінять, що тирозинкінази, рецепторів у тучни х та базофільних клітинах які належать до інших родин, можуть мати активні призводить до дегрануляції, яку можна розбита на місця або зв'язуючі кишені з трьохмірною ті ж дві стадії: зворотну та пряму. Подібно до структурою, подібною до Syk-стр уктури. В FceRI-опосередкованої дегрануляції, сполуки, що результаті цієї структурної подібності, вважається, селективно інгібують дегрануляцію, що такі кінази, далі -"Syk імітатори", можуть опосередковану FcgRI у зворотному напрямку, служити каталізаторами фосфорилювання діють в зворотному напрямку від точки, у якій субстратів, які фосфорилюються за допомогою спонукається мобілізація іонів кальцію. У клітинних Syk-кінази. Таким чином, стає зрозумілим, що такі дослідженнях спостерігається, що сполуки, які Syk-імітатори, каскади трансдукції сигналів, у яких вибірково інгібують дегрануляцію, опосередковану такі Syk імітатори грають роль, та біологічні FcgRI у зворотному напрямку, також інгібують реакції, що мають місце завдяки цим Sykдегрануляцію клітин, таких як мастоцити або імітаторам та сигнальним каскадам, залежним від базофіли, що активуються або стимулюються таких Syk-імітаторів, можна регулювати, та алерген-специфічним IgE або зв'язуючим агентом зокрема інгібувати за допомогою сполук 2,4(таким як анти-IgG антитіло або його фрагментом), піримідиндіамінів, описаних у даній заяві. але помітно не інгібують дегрануляцію клітин, які "Syk-Залежний Сигнальний Каскад" активуються або стимулюються дегранулюючими відноситься до каскаду трансдукції сигналів, у агентами, що обходять сигнальний шлях FcgRI, якому грає роль Syk-кіназа. Необмежуючі наприклад, іонофор кальцію -іономіцин таА23187. приклади таких Syk-залежних сигнальних каскадів "Дегрануляція. обумовлена Іонофором" або включають FcaRI, FceRI I, FcgRI, FcgRIII, BCR та "Іонофор-опосередкована Дегрануляція" сигнальні каскади інтегрину. відноситься до дегрануляції клітини, такої як тучна До "Аутоімунних захворювань" відносять або базофіл, що відбувається в результаті впливу захворювання, що звичайно пов'язані з іонофору кальцію, такого як, наприклад, іономіцин неанафілактичними реакціями гіперчутливості або А23187. (реакції гіперчутливості типу II, типу III, та/ або "Syk-Кіназа" відноситься до добре відомої типу IV), які обумовлені клітинно-опосередкованою тирозинкінази протеїну селезінки не-рецептору та/або гуморальною імунною відповіддю організму 72kDa (цитоплазмового), експресованій у Вна один або декілька імуногенних речовин клітинах та інших гематопоетичних клітинах. Sykендогенного та/або екзогенного походження. Ці кіназа включає два послідовних консенсусних аутоімунні захворювання відрізняються від домени Src-гомології 2(SH2), які зв'язуються з захворювань, пов'язаних з анафілактичними фосфорильованими мотивами імунорецепторів, реакціями гіперчутливості (типу І або базованих на тирозині (МІБТ), лінкерні домени та опосередкованими IgE)· каталітичні домени [для перегляду стр уктури та Сполуки 2,4-піримідиндіамінів функції Syk-кінази, див. Sada et al., 2001, J. Сполуки даного винаходу в основному Biochem. (Tokyo) 130:177-186 ; див. також Turner et являють собою 2,4-піримідиндіамінові сполуки зі al., 2000, Immunology Today 21:148 -154]. Sykструктурною формулою (І): кіназа інтенсивно вивчали як впливаючий фактор на сигнальний рецептор В-клітин (BCR) [Turner et al, 2000, supra]. Syk-кіназа є також критичним фактором для фосфорилювання тирозину багатьох протеїнів, які регулюють важливий шлях, ведучий від імунорецепторів, таких як каскади мобілізації Са 2++та мітоген-активовані каскади протеїнкінази (МАПК) (див. Фіг.2) та дегрануляції. включаючи їх солі, гідрати, сольвати та NSyk-кіназа також грає критичну роль у окиси, де: сигналюванні інтегрину у нейтрофілах [див., L1 та L2 кожний, незалежно один від одного, наприклад, Mocsai et al. 2002, Immunity 16:547 вибираються з групи, що містить прямий зв'язок та 558]. лінкер; 37 82196 38 R2 вибирається з групи, що містить (С1-С6) R8 вибирається з групи, що складається з R a, алкіл, довільно заміщений однією або декількома Rb, Ra, заміщеного однією або декількома однаковими або різними R8 групами, (С3-С8) однаковими або різними Ra або Rb, -ORa, циклоалкіл, довільно заміщений однією або заміщеного однією або декількома однаковими декількома однаковими або різними групами R8, або різними Ra або Rb, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, циклогексил, довільно заміщений однією або (CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-R b, -S-(CH2)m-Rb, 8 декількома однаковими або різними групами R , 3-O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)m-Rb , -O-(CH2)m8-членний циклогетероалкіл, довільно заміщений CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH 2)m-Rb, однією або декількома однаковими або різними -C(O)NH-(CHR a)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH 2)m-Rb, групами R8, (C5-C15) арил, довільно заміщений -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH 2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NHоднією або декількома однаковими або різними (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH8 групами R , феніл, довільно заміщений однією або (CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb ], декількома однаковими або різними групами R8 та N[(CH2)mRb]2 , -NH-C(O)-NH-(CH 2)m-Rb, -NH-C(O)5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений (CH2)m-CHRbRb та -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH 2)m-Rb; однією або декількома однаковими або різними Кожний Ra незалежно вибирається з групи, що 8 групами R ; складається з водню, (С1-С6) алкілу, (C3-С8) R4 вибирається з групи, що містить водень, циклоалкілу, циклогексілу, (С4-С11) (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або циклоалкілалкілу, (С5-С10) арілу, фенілу, (С6-С16) декількома однаковими або різними групами R8, арілалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкілу, 3-8 (С3-С8) циклоалкіл, довільно заміщений однією -членного циклогетероалкілу, морфоліну, або декількома однаковими або різними групами піперазинілу, гомопіперазинілу, піперідинілу, 4-11R8, циклогексіл, довільно заміщений однією або членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного декількома однаковими або різними групами R8, 3гетероарілу та 6-16-членного гетероарілалкілу; 8-членний циклогетероалкіл, довільно заміщений Кожний Rb являє собою підхожу групу, однією або декількома однаковими або різними незалежно вибрану з групи, що складається з =O, групами R8, (C5-C15) аріл, довільно заміщений ORd, (С1-C3) галоідоалкілоксі, -OCF3, =S, -SRd, однією або декількома однаковими або різними =NRd, =NOR d, -NRcRc, галоген, -CF3 , -CN, -NC, 8 групами R , феніл, довільно заміщений однією або OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N 3, -S(O)R d, -S(O) 2Rd, 8 декількома однаковими або різними групами R та -S(O)2ORd , -S(O)NRcRc -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, 5-15-членний гетероаріл, довільно заміщений OS(O)2Rd , -OS(O) 2ORd, -OS(O) 2NRcRc, -C(O)Rd, однією або декількома однаковими або різними C(O)OR d, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, групами R8; -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)R d, -OC(O)OR d, 5 6 R вибирається з групи, що містить R , (C1-C6) OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, алкіл, довільно заміщений однією або декількома [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd , -[NHC(O)]n ORd, однаковими або різними групами R , (С1-С4) [NRaC(O)]nORd , -[NHC(O)] nNRcRc, a c c алканіл, довільно заміщений однією або [NR C(O)]nNR R , -[NHC(NH)]nNRcRc та декількома однаковими або різними групами R8, [NRaC(NRa)]nNRcRc; (C2-C4) алкеніл, довільно заміщений однією або Кожний Rc незалежно являє собою Ra, або, декількома однаковими або різними групами R та альтернативно, кожний Rc береться сумісно з (С2-С4) алкініл, довільно заміщений однією або атомом азоту, з яким він зв'язан, з метою декількома однаковими або різними групами R8; утворення 5-8 членного циклогетероалкілу або Кожний R6 незалежно вибирається з групи, що гетероарілу, які можуть включати один або складається з водню, електронегативної групи, декілька однакових або різних додаткових ORd, -SRd, (С1-С3) галоідоалкілоксі, (С1-С3) гетероатомів та можуть заміщатися однією або пергалоідоалкілоксі, -NRcRc, галоген, (С1-c3) декількома однаковими або різними Ra або галоідоалкіл, (С1-c3) пергалоідоалкіл, -CF3, підхожими групами Rb; CH2CF3, -CF2CF3 , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, кожний Rd незалежно являє Ra; d d d c c NO2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R ; кожне m являє самостійне ціле число від 1 до -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O) 2Rd, -OS(O)2 ORd, 3; та OS(O)NRcRC, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)OR d, кожне n являє самостійне ціле число від 0 до C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, 3. OC(O)OR d, -SC(O)OR d, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, У сполук згідно зі структурною формулою (І), -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRC, -[NHC(O)]nRd, L1 та L2 незалежно одна від одної представляють [NHC(O)]nORd, -[NHC(O)] nNRcRc та прямий зв'язок або лінкер. Таким чином, як буде c c [NHC(NH)]nNR R , (C5-C10) арілу, довільно оцінено досвідченими фахівцями, замінники R2 заміщеного однією або декількома однаковими та/або R4 можуть бути зв'язані як безпосередньо з 8 або різними групами R , фенілу, довільно відповідними атомами азоту, так і альтернативно заміщеного однією або декількома однаковими бути віддаленими від відповідних атомів азоту за або різними групами R8, (С6 -С16) арілалкілу, допомогою лінкеру. Природа лінкеру не є довільно заміщеного однією або декількома критичною і типові придатні лінкери включають, однаковими або різними групами R8, 5-10але не обмежуються (С1-С6) алкілдіїлами, (С1-С6) членного гетероарілу, довільно заміщеного однією алканами та (С1-С6) гетероалкілдіїлами, кожний з або декількома однаковими або різними групами яких може бути заміщений однією або декількома R8 та 6-16-членного гетероарілалкілу, довільно однаковими або різними R8 групами, де R8 було заміщеного однією або декільком однаковими або раніше визначено у структурній формулі (І). У відмінними групами R8; конкретному прикладі здійснення винаходу, 39 82196 40 кожний L1 та L2 незалежно один від одного, де, R21, R22 та R23 відповідають визначенню вибирається з групи, що складається з прямого для R1, R2 та R3 згідно з [патентом США зв'язку, (С1-C3) алкілдіїлу, довільно заміщеного №6235746], розкриття якого включається в даний однією або декількома однаковими або різними Ra, документ на правах посилання. У конкретній придатних Rb або R9 груп та 1-3-членного реалізації першого варіанту здійснення винаходу, гетероалкілдіїла, довільно заміщеного однією або R21 являє водень, галоідо-, нерозгалужений або a декількома однаковими або різними R , підхожих розгалужений (С1-С6) алкіл, довільно заміщений Rb або R9 груп, де R9 вибирається з групи, що однією або декількома однаковими або різними складається з (С1-C3) алкілу, -ORa, -С(О)ORa, (C5R25 гр упами, гідроксил, (С1-С6) алкоксі-, довільно С10) арілу, довільно заміщеного однією або заміщений однією або декількома однаковими або декількома однаковими або різними галогенами, різними фенілами або R25 групами, тіол (-SH), (С1фенілу, довільно заміщеного одним або С6) алкілтіо, довільно заміщений однією або декількома однаковими або різними галогенами, 5декількома однаковими або відмінними фенілами 10-членного гетероарілу, довільно заміщеного або R25 групами, аміно (-NH2), -NHR26 або одним або декількома однаковими або відмінними NR26R26; R22 та R23 кожний незалежно один від галогенами, та 6-членного гетероарілу, довільно одного являють нерозгалужений або заміщеного одним або декількома однаковими або розгалужений алкіл (С1-С6), довільно заміщений відмінними галогенами; та Ra та Rb, що були однією або декількома однаковими або відмінними раніше визначені для структурної формули (І). R25 гр упами; R25 вибирається з групи, що Специфічні R9 групи, що можуть заміщати L1 та L2, складається з галоідо-, гідроксил-, (С1-С6) алкоксівключають -ORa, -С(О)ORa, феніл, галоідофеніл та , тіол, (С1-С6) алкілтіо, (С1-С6) алкіламіно-та (С14 -галоідофеніл, де Ra було раніше визначено для С6) діалкіламіно-; та кожний R26 незалежно являє структурної формули (І). (С1-С6) алкіл, довільно заміщений однією або У іншому конкретному варіанті здійснення декількома однаковими або відмінними фенілами винаходу, кожний L1 та L2, незалежно один від або R25 гр упами або -С(О)R27, де R27 являє (С1-С6) одного, вибраний з групи, що складається з метаналкіл, довільно заміщений однією або декількома , етан-та пропан-, кожний з яких може додатково однаковими або відмінними фенілами або R25 9 9 бути однозаміщений групою R , де R відповідає групами. вищенаведеному визначенню. У іншому конкретному прикладі реалізації У всіх ви щезгаданих варіантах здійснення першого варіанту, R 21 являє метоксі-, довільно винаходу конкретні Ra групи, що можуть бути заміщену однією або декількома однаковими або включені до R9 групи, вибираються з групи, що відмінними галоідо-групами та/або кожний R22 та включаєводень, (С1-С6) алкіл, феніл та бензил. R23 незалежно один від одного являють метил або У ще одному конкретному варіанті здійснення етил, довільно заміщений однією або декількома винаходу, кожний L1 та L2 має приямий зв'язок однаковими або відмінними галоідо-групами. такий, що 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з У другому варіанті здійснення винаходу сполук даним винаходом являють сполуки згідно зі згідно зі структурною формулою (І) та (la) R 2 , R4, структурною формулою (Іа): R5 та L2 являють групи, описані раніше при визначенні відповідних структур (І) та (la), L1 являє прямий зв'язок, та R6 є водень, при умові, що R2 не є 3,4,5-триметоксіфенілом, 3,4,5-три (С1-С6) алкоксіфенілом або включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nокиси, де R2, R4, R5 та R6 являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули (І). Додаткові конкретні приклади застосування 2,4піримідиндіамінових сполук згідно з даним винаходом описуються нижче. У першому прикладі реалізації сполук зі структурними формулами (І) та (la), R2 , R4 , R5, R6, L1 та L2 являють групи, описані раніше при визначенні відповідних структурних формул (І) та (Іа) з застереженням, що R2 не є 3,4,5триметоксіфеніл, 3,4,5-три(С1-С6)алкоксіфеніл або де R21, R22 та R23 визначені вище, у зв'язку з першим прикладом здійснення винаходу. У третьому прикладі здійснення винаходу до 2,4-піримідиндіамінових сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не включають одну або декілька наступних сполук: N2,N4-біс(4-етоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R070790); N2,N4-біс(2-метоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R081166); N2,N4-біс(4-метоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R088814); N2,N4-біс(2-хлорофеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R088815); N2,N4-бісфеніл-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (R091880); 41 82196 42 N2,N4-біс(3-метилфеніл)-5-фтор-2,4У десятому прикладі здійснення винаходу до піримідиндіамін (R092788); сполук із структурною формулою (І) та (Іа) не N2,N4-біс(3-хлорофеніл)-5-фтор-2,4включаються сполуки, у яких кожний R2 та R4 піримідиндіамін (R067962); незалежно є заміщене або незаміщене кільце N2,N4-біс(2,5-диметилфеніл)-5-фтор-2,4піролу або індолу, яке з'єднується з рештою піримідиндіамін (R067963); молекули за допомогою кільцевого атому азоту. N2,N4-біс(3,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4У одинадцятому прикладі здійснення піримідиндіамін (R067964); винаходу, до сполук із структурною формулою (І) N2,N4-біс(4-хлорфеніл)-5-фтор-2,4та (Іа) не включають сполуки, визначені у піримідиндіамін (R0707153); формулах (І) та (IV) [Патенту США №4983608] або N2,N4-біс(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4будь-яку сполуку, розкриту у [Патенті США піримідиндіамін (R070791); №4983608], інформація про які включається в N2,N4-біс(3-бромфеніл)-5-фтор-2,4даний документ на основі посилання. піримідиндіамін (R008958); Фахівцям у даній галузі зрозуміло, що R2 та R4 , N2,N4-біс(феніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін; які входять до складу формул (І) та (Іа), можуть N2,N4-біс(морфоліно)-5-фтор-2,4бути однаковими або різними, а також можуть піримідиндіамін; та широко мінятися. Якщо R2 та/або R4 являють N2,N4-біс[(3-хлоро-4-метоксифенiл)]-5-фтордодатково заміщені кільця, такі як додатково 2,4-пiримiдиндiамiн. заміщені циклоалкіли, циклогетероалкіли, аріли та У четвертому прикладі здійснення винаходу до гетероаріли, то одне кільце може бути приєднане сполук, що мають структурну формулу (І) та (Іа), до решти молекули з допомогою будь-якого не включаються сполуки з наступною структурною доступного вуглецю або гетероатому. Додаткові формулою (Іb): замінники можуть бути приєднані до будь-яких доступних а томів вуглецю та/або гетероатомів. У дванадцятому прикладі реалізації сполук структурної формули (І) та (Іа) R2 та/або R4 являють додатково заміщений феніл або додатково заміщений (С5-С15) аріл, при умові, що: (1) якщо R6 - водень, R2 не може бути 3,4,5триметоксіфенілом або 3,4,5-три (С1-С6) 24 21 22 23 алкоксіфенілом; де R являє (С1-С6) алкіл; та R , R та R (2) якщо R2 - 3,4,5-тризаміщений феніл, визначені вище у зв'язку з першим прикладом замінники у 3-й та 4-й позиціях не можуть бути здійснення винаходу. одночасно метоксі- або (С1-С6) алкоксі-групами; У п'ятому прикладі реалізації винаходу, до або сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не (3) якщо R6 - водень та R4 -(С1-С6) алкіл, (С3включаються сполуки, описані у Прикладах 1-141, С8)циклоалкіл, 3-8-членний циклогетероалкіл або [Патенту США №6235746], розкриття якого 5-15-членний гетероаріл, то R5 не може бути включається в даний документ на правах циано-групою. Альтернативно, R2 підлягає посилання. умовам, описаним у зв'язку з першим або другим У шостому прикладі реалізації винаходу, до прикладами здійснення винаходу. Додатково сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не заміщена група арілу або фенілу може бути включаються сполуки, визначені формулою (1) або приєднана до решти молекули через будь-який формулою 1 (а) [Патенту США №6235746 (див., доступний атом вуглецю. Конкретні приклади наприклад, опис від стовпця 1, лінії 48 до стовпця додатково заміщених фенілів включають феніли, 7, лінії 49 та стовпець 8, лінії 9-36, інформація про що являють додатково моно, ді- або три-заміщені який включена на основі посилання)]. однакові або відмінні R8 групи, де R8 було У сьомому прикладі здійснення винаходу, до визначено раніше при описі структурної формули сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не (І) та підлягає ви щезгаданим умовам. Якщо феніл включаються сполуки, у яких R5 є циано- або -С(О) 2 є моно-заміщений, R8 замінник може бути в орто-, NHR, де R-водень або (С1-С6) алкіл, якщо R 4 мета-або пара-позиції. При знаходженні в орто-, заміщається фенілом; R являє заміщений або мета-або napa-позиції R8 переважно вибирається з незаміщений (С1-С6)nалкіл, (C3-С8) циклоалкіл, 3групи, що складається з (С1-С10) алкілу, (С1-С10) 8-членний циклогетералкіл або 5-15-членний розгалуженого алкілу, -ORа додатково заміщеного гетероаріл; та R6-водень. однією або декількома однаковими або відмінними У восьмому прикладі здійснення винаходу, до Rb групами, -O-C(O)OR a, -O-(CH2)m-C(O)ORa, сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) не C(O)OR a, -O-(CH2) m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -Oвключаються сполуки, визначені формулою (І) та (CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)m(X) [WO 02/04429] або будь-які сполуки, розкриті у C(NH)NRcRc та -NH-(CH2)m-NRcRc, де m, Ra та Rc [WO 02/04429], розкриття яких включається в визначені раніше у описі структурної формули (І). даному документі на основі посилання. В одному прикладі реалізації цих сполук -NRcRc У дев'ятому прикладі реалізації сполук із являє 5-6-членний гетероаріл, який довільно структурною формулою (І) та (Іа), коли R5 є циано включає один або декілька однакових або або -C(O)NHR, де R-водень або (С1-С6) алкіл; та відмінних додаткових гетероатоми. Конкретні R6 -водень, то R2 є відрізняється від заміщеної приклади таких 5-6-членних гетероарілів фенільної групи. включають, але не обмежуються наступними: 43 82196 44 оксадіазолілом, триазолілом, тіазолілом, однаковими або відмінними Rb, -ОН або -NRcRc C оксазолілом, тетразолілом та ізоксазолілом. групами, де Rb та Rc раніше описані у структурній У іншому прикладі реалізації цих сполук формулі (І); та/або (5) R та/або R4 не є 3,4,5-три NRCRC являє 5-6-членне насичене (С1-С6) алкоксіфеніл або 3,4,5-триметоксіфеніл, циклогетероалкільне кільце, яке додатково особливо якщо R5 та R6 кожний є воднем. включає один або декілька однакових або У іншому прикладі реалізації сполук, які відмінних гетероатомів. Конкретні приклади таких включають тризаміщений феніл, останній має циклогетероалкілів включають, але не формулу: обмежуються наступними: піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл та морфолінил. У ще іншому прикладі реалізації цих сполук, кожний радікал Ra являє незалежно (С1-С6) алкіл та/або кожний -NR cRc являє -NHRa, де Ra є (С1-С6) алкілом. У одному конкретному прикладі, R8 є -ОСН2-С(О)NHCН3. У іншому конкретному прикладі де R31 є метил або (С1-С6) алкіл; R32 водень, здійснення винаходу, R8 є -ОН. метил або (С1-С6) алкіл; та R33 є галоідо-група. У випадку двозаміщеного або тризаміщеного У тринадцятому прикладі здійснення фенілу R8 замінники можуть знаходитися в будьвинаходу, у сполуках, що мають структурну якій комбінації позицій. Наприклад, R замінники формулу (І) та (la), R 2 та/або R4 являє довільно можуть знаходитися у 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5заміщений гетероаріл. Типові групи гетероарілів, , 2,3,4 -, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- або 3,4,5згідно з цим тринадцятим прикладом, містять від 5 позиціях. У одному прикладі реалізації сполук, яке до 15, а більш типово від 5 до 11 атомів кільця, та включає двозаміщений феніл, замінники включають один, два, три або чотири однакових знаходяться у будь-якій позиції, окрім 3,4-позиції. або відмінних гетероатомів або гетероатомних У іншому прикладі здійснення винаходу вони груп, вибраних з групи, що складається з N, NH, О, знаходяться у 3,4 позиції. У одному прикладі S, S (О) та S(O)2. Довільно заміщений гетероаріл реалізації сполук, що включає тризаміщений може бути приєднаний до відповідного С2 або С4 феніл, замінники знаходяться у будь-якій позиції, атому азота або лінкера L1 або L2 через будь-який окрім 3,4,5 або, альтернативно, жоден з двох доступний атом вуглецю або гетероатома, але замінників не знаходиться у 3,4 позиції. У іншому типово приєднується через атом вуглецю. прикладі, замінники знаходяться у 3,4,5 позиції. Додаткові замінники можуть бути однакові або 8 Конкретні приклади R замінників у таких двовідмінні, та бути приєднані до будь-якого та три-заміщених фенілах включають різноманітні доступного атому вуглеця або гетероатома. У 8 R замінники, описані вище у зв'язку з орто-, метаодному прикладі здійснення винаходу, R5 не є або napa-заміщеними фенілами. бромо, нітро, трифторметилом, циано або У іншому конкретному прикладі R8 замінники, C(O)NHR групою, де R є воднем або (С1-С6) придатні для заміщення таких двота алкілом. У іншому прикладі здійснення винаходу, тризаміщених фенілів, включають (С1-С6) алкіл, якщо кожний з R2 та R4 є заміщений або (С1-С6) алкоксі, метоксі, галоідо, хлоро, (С1-С6) незаміщений пірол або індол, тоді кільце пергалоідоалкіл, -CF3, (С1-С6) пергалоідоалкоксі приєднується до решти молекули через кільце та -OCF3 гр упи. У переважних варіантах атома вуглецю. У ще іншому прикладі реалізації здійснення винаходу такі R8 замінники знаходяться сполук даного винаходу, включаючи довільно у 3,4- або 3,5-позиціях. Конкретні приклади заміщену груп у гетероарілу, гетероаріл є переважних двозаміщених фенільних кілець незаміщений або заміщений з одного до чотирьох включають 3-хлоро-4-метоксі-феніл, 3-метоксі-4однакових або відмінних R8 груп, де R8 було хлорфеніл, 3-хлоро-4-трифторметокси-феніл, 3визначено раніше у структурній формули (І). трифторметокси-4-хлор-феніл, 3,4-діхлор-феніл, Конкретні приклади таких довільно заміщених 3,4-діметоксифеніл та 3,5-діметоксифеніл, з гетероарілів включають, але не обмежуються умовою що: (1) якщо R4 є один з вищенаведених наступними групами гетероарілів: 5 6 2 фенілів, та кожний з R та R є воднем, то R не може бути 3,4,5-три(С1-С6) алкоксіфенілом або 3,4,5-триметоксіфенілом; (2) якщо R2 є 3,4діметоксифеніл та кожний з R5 та R6 є воднем, тоді R4 не може бути 3-(С1-С6) алкоксіфенілом, 3метоксифенілом, 3,4-ді-(С1-С6) алкоксіфенілом або 3,4-діметоксифенілом; (3) якщо R4 являє 3хлоро-4-метоксифеніл та R5 являє галоідо- або фтор, та вибірково R6 є воднем, тоді R2 не може бути 3-хлор-4-(С1-С6) алкоксіфенілом або 3хлоро-4-метоксифенілом; (4) якщо R4 являє 3,4дихлорофеніл і R5 являє водень, (С1-С6) алкіл, метил, галоідо- або хлор-групу, та вибірково R6 є воднем, тоді R2 не може бути монозаміщеним фенілом у пара-позиції з (С1-С6) алкоксі-групою, яка довільно заміняється однією або декількома 45 82196 46 де: p є ціле число від одного до трьох; кожний символ ---незалежно являє одинарний або подвійний зв'язок; R35 є водень або R8, де R8 визначено раніше для структурної формули (І); X вибирається з групи, що складається з СН, N та N -О; кожний Υ незалежно вибирається з групи, що складається з О, S та ΝΗ; кожний Υ1 незалежно вибирається з групи, що складається з О, S, SO, SO 2, SONR 36, NH та NR37; кожний Υ2 незалежно вибирається з групи, що складається з СН, СН2, О, S, N, NH та NR37; R36 водень або алкіл; R37 вибирається з групи, що складається з водню та прогрупи, бажано щоб водень або прогрупа була вибрана з групи, що складається з арілу, арілалкілу, гетероарілу, Ra, Rb-CRaRb-OC(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR 8)2, -CH2-O-PO(OR8) 2, CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CR aRb-N(CH3)2, -CRaRb-OC(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF 3 та -C(O)NR8-C(O)R8; А вибирається з групи, що складається з О, NH та NR38; R38 вибирається з групи, що складається з алкілу та арілу; R9, R10, R11 та R12 кожний, незалежно один від одного, вибираються з групи, що складається з алкілу, алкоксі, галогену, галоідоалкоксі, аміноалкілу та гідроксіалкілу, або, альтернативно, 47 82196 48 R9 and R10 та/або R11 та R12 бер уться разом з (4) якщо R2 являє заміщений феніл та R6 є кеталу; водень, тоді R5 не може бути циано-або -C(O)NHR кожний Ζ вибирається з групи, що складається групою, де R - водень або (С1-С6) алкіл; та/або з гідроксилу, алкоксі, арілоксі, складного ефіру, (5) якщо кожний R2 та R4 являють незалежно карбамату та суль фонілу; заміщені або незаміщені пірол або індол, тоді Q вибирається з групи, що складається з -ОН, пірол або індол приєднується до решти молекули OR8, -NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, через кільце атома вуглеця. Альтернативно, R2 NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2) m-Rb та -NR39-C(O)підлягає умовам, описаним у зв'язку з першим або CHR40-NRcRc; другим прикладами реалізації винаходу. R39 та R40 кожний незалежно один від одного У цьому чотирнадцятому прикладі реалізації вибираються з групи, що складається з водню, винаходу R2 та R4 замінники можуть бути алкілу, арілу, алкіларілу; арілалкілу та NHR8; та однаковими або різними. Конкретний, довільно Ra, Rb та Rc визначені вище для структурної заміщений феніл, аріл та/або гетероаріли формули (І). Перевага віддається Rb замінникам включають ті з них, які проілюстровані вище у для Q, які вибрані з C(O)OR8, -O-C(O)R8, -Oдванадцятому та тринадцятому прикладах P(O)(OR8)2 та -P(O)(OR 8)2 гр уп. реалізацій. У одному із прикладів реалізації вищезгаданих У п'ятнадцятому прикладі реалізації сполук зі гетероарілів, а також і інших 5-15-членних структурними формулами (І) та (Іа), включаючи гетероарілів, згідно з даним винаходом, кожний R8 описані приклади реалізації з першого до незалежно вибирається з групи, що складається з чотирнадцятого, R6 є водень та R5 являє d c c c c c c R , -NR R , -(CH2)m-NR R , -C(O)NR R , -(CH2)mелектронегативну груп у. Як визнається C(O)NRcRc, -C(O)OR d, -(CH2)m-C(O)ORd та -(CH2)mдосвідченими фахівцями, електронегативні групи ORd, де m, Rc та Rd визначені вище для становлять атоми або групи атомів, які мають структурної формули (І). відносно велику тенденцію притягати електрони У конкретному прикладі Rd та/або Rc до самих себе. Конкретні приклади вибирається з групи, що складається з R a та (C3електронегативних груп, згідно з чотирнадцятим С8) циклоалкілу, довільно заміщеного однією або прикладом реалізації, включають, але не декількома однаковими або відмінними обмежуються наступними: CN, -NC, -NO2, галоідо-, гідроксильними, аміновими або карбоксильними бромо, хлоро, фторо, (С1-C3) галоідоалкіл, (С1групами. C3) пергалоідоалкіл, (С1-C3) фторалкіл, (С1-C3) У іншому прикладі реалізації вищезгаданих перфторалкіл, -CF3, (С1-C3) галоідоалкоксі, (С1гетероарілів кожний R35 являє собою атом водню, C3) пергалоідоалкоксі, (С1-C3) фторалкоксі, (С1(С1-С6) вуглецевий ланцюг, включаючи метил, C3) перфторалкоксі, -OCF3, -C(O)Ra, -C(O)OR a, етил, ізопропіл, циклоалкільна група, включаючи C(O)CF3 та -C(O)OCF3. У конкретному прикладі циклопропіл, циклобутил, циклопентил, електронегативна група є електронегативна група, що містить галоген, наприклад -OCF3, -CF3, бром, хлор або фтор гр упа. У іншому конкретному прикладі R5 є фтор, при умові, що ця сполука не циклогексил, циклооктил, , де може бути сполукою, описаною у третьому x=1-8, -CH2CONHMe, -CH2CH2NHMe, прикладі реалізації винаходу. CH2CH2CONHMe, -CH2CH2CH2NHMe or У шістнадцятому прикладі реалізації винаходу, CH2CH2CH2OCH3 сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) В ще одному прикладі здійснення відповідають сполукам, що мають структурну вищезгаданих гетероарілів зв"язність формулу (Іb): ароматичного кільця знаходиться у 5 або 6 позиції. Вважають, що будь-який з R2 або R4 може використовува ти групи гетероарілів, описагих в даній заяві. У чотирнадцятому прикладі реалізації сполук структурних формул (І) та (la), R 2 та R 4 кожний, незалежно один від одного, являє собою довільно заміщений феніл, аріл або гетероаріл, при умові, що: а також їх солі, гідрати, сольвати та N-окиси, (1) якщо L1 являє прямий зв'язок та R6 (та де кожний R11, R12, R1 та R14 незалежно один від вибірково R5) є воднем, то R2 не може бути 3,4,5одного вибирається з групи, що складається з триметоксіфенілом або 3,4,5-три(С1-С6) водню, гідрокису, (С1-С6) алкоксі та -NRcRc; та R5, алкоксіфенілом; R6 та Rc визначені раніше при опису структурної 1 2 (2) якщо кожний L та L являють прямий формули (І), при умові, що якщо кожний R13, R5 та зв'язок, R6 -водень та R5 -галоідо-група, то R2 та R4 R6 є воднем, то R11 та R 12 не можуть бути не можуть бути одночасно 3,4,5одночасно метоксі, (С1-С6) алкоксі або (С1-С6) триметоксіфенілом або 3,4,5-три (С1-С6) галоідоалкоксі групами. алкоксіфенілом; У сімнадцятому прикладі реалізації винаходу, 4 (3) якщо R являє 3-метоксифеніл або 3-(С1сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) С6) алкоксіфеніл та R2 є 3,4,5-тризаміщений відповідають структурній формулі (Іс): феніл, то замінники, що знаходяться у 3-й та 4-й позиціях не можуть бути одночасно метоксі або (С1-С6) алкоксі групами; 49 82196 50 різними гало-групами; R22 та R23 являють собою, кожний незалежно один від одного, атом водню, метил або етил, заміщені за вибором однією або декількома однаковими або різними гало-групами; кожне m незалежно являє собою ціле число від 1 а також їх солі, гідрати, сольвати та N-окиси, до 3, та кожне n незалежно являє собою ціле де число від 1 до 3. R4 вибирається з групи, що складається з 5У двадцять першому прикладі реалізації 10-членного гетероарілу та 3-гідроксіфенілу; винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) R5 є F або -CF3; та являють собою сполуки, де R4 являє собою 8 b b R є -О(СН2)m-R , де т та R визначені раніше для структурної формули (І). У конкретному прикладі реалізації, R8 є -О-СН2-С(О)NH-СН3 та/або R4 є гетероарілом, згідно з тринадцятим прикладом реалізації. , де R9 та R10 відповідають У вісімнадцятому прикладі реалізації вказаним вище значенням та включають, кожний винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) незалежно атом водню, a R2 являє собою фенілта (Іа) включають будь-яку сполуку, вибрану з груп у, заміщену однією або декількома Таблиці 1, що інгібує сигнальний трансдукційни каскад Fc-рецепторів, діяльність Syk-кінази, сигнальний каскад рецепторів залежних від Sykкінази або дегрануляцію клітин, як встановлено in vitro дослідженнями, при умові, що дана сполука не є сполукою, яка виключається у однаковими групами R8, або , де R35 має вказане вище значення. У одному вищенаведеному третьому прикладі реалізації конкретному випадку, якщо R2 являє собою фенілта/або інших прикладах. В одному конкретному груп у, то один або декілька R8 вибираються з прикладі такі сполуки мають IC50 приблизно 20мкмоль або менше за результатами галоген або алкілоксі груп. У іншому випадку, вимірювання дегрануляції клітин в процесі аналіза феніл-група є дво-або тризаміщена однією або декількома однаковими групами R8. in vitro, як описано в розділі "Приклади". У двадцять другому прикладі реалізації У дев'ятнадцятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) та (Іа) включають будь-яку сполуку, вибрану з являють собою сполуки, де R4 являє собою Таблиці 1, яка інгібує каскад рецепторів FcgR1 або FceR1 з IC50 20мкмоль згідно з результатами вимірювання дегрануляції клітин in vitro, як описано в розділі "Приклади", при умові, що ця та R2 являє собою феніл-груп у, сполука не є сполукою, яка виключається у заміщену однією або декількома однаковими R8 вищенаведеному третьому прикладі реалізації групами. У одному конкретному випадку, один або винаходу та/або інших прикладах. декілька R8 вибирається з галоген або алкілоксі У двадцятому прикладі реалізації винаходу, групи. У іншому випадку, феніл-гр упа є дво або сполуки зі структурною формулою (Іа) являють тризаміщена однією або декількома однаковими 2 собою сполуки, де R вибирається з групи, що R8 гр упами. У двадцять третьому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою(Іа) являють собою сполуки, де R4 являє собою фенілгруп у, заміщену однією або декількома однаковими R8 групами, де R2 являє собою складається з , , , та , , R4, R8, Ra , Rb, Rc, R d - відповідають вказаним вище значенням; R5 являє собою атом фтору; R6 являє собою атом водню та кожний R 21 незалежно являє собою атоми галогену або алкіл, вибірково заміщений однією або декількома однаковими або де R35 має вказане вище значення. В конкретній реалізації, феніл-група R4 є дво або тризаміщена однаковими або різними атомами галогену. У іншій реалізації, R4 являє собою феніл-групу, однозаміщену атомом галогену. В одному випадку, R35 являє собою гідроксіалкіл-групу. У інших випадках, гідроксіалкіл-група може перейти у ефір-групу, карбамат, тощо. У двадцять четвертому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 являє собою 51 82196 , де R35 має вказане вище значення, a R являє собою феніл-групу, заміщену однією або декількома однаковими групами R8. В одному конкретному випадку, R35 являє собою атом водню або алкіл-групу. У іншому випадку, феніл-група R2 є дво-або тризаміщена однаковими або різними групами R8, та зокрема атомами галогену. У двадцять п'ятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 являє собою 2 значення , де R35 має вказане вище та R2 являє собою , де R9 та R10 мають вказані вище значення та кожний незалежно включає атом водню. У одному випадку, R35 являє собою атом водню або алкіл-групу, наприклад метил, a R9 та R10 являють собою алкіл-групи, наприклад метил-групи. У двадцять шостому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 є двозаміщена феніл-група, заміщена однаковими або відмінними групами R8, a R2 являє собою , де R35 має вказане вище значення. У деяких випадках, феніл-група заміщається атомом галогену та алкілоксі-групою, наприклад метоксігрупою. У конкретних прикладах реалізації винаходу, R 35 являє собою атом водню, алкілгруп у, як наприклад, метил-групу, або гідроксіалкіл-групу. У деяких випадках, гідроксіалкіл-група може перейти у ефір-групу, карбамат, тощо. У двадцять сьомому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 є , , 52 , де R8 та Rc мають вказані вище значення, a R2 являє собою феніл-групу, заміщену однією або декількома групами R8. В одному конкретному випадку, Rc являє собою атом водню або алкіл-групу. У іншому випадку, феніл-група R2 є дву-або тризаміщена однаковими або різними групами R8, та зокрема атомами галогену або . У двадцять восьмому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 є , де Υ1, Υ2 та кожниий R35 незалежно мають вказані вище значення, a R 2 являє собою , де R35 має вказане вище значення. В одному випадку реалізації двадцять восьмого прикладу винаходу відносно R4, Y1 являє собою кисень, Y2 є NH, а один або декілька R35 або R4 компоненти являють собою алкіл-групу, зокрема метил-групу. У деяких випадках двадцять восьмого прикладу реалізації винаходу, дві групи R35, що входять до складу R4, утворюють гем-діалкіл компонент, зокрема гемдіметил компонент суміжний з NH групою, що позначається . У інших випадках реалізації двадцять восьмого прикладу винаходу стосовно R2, R35 являє собою атом водню або алкіл-групу, зокрема метил-групу. У двадцять дев'ятому прикладі реалізації винаходу, сполуки зі структурною формулою (Іа) являють собою сполуки, у яких R4 являє собою , де R9 та R10 мають вказані вище значення або являють собою заміщену феніл-групу. В одному випадку, феніл-група є двуабо тризаміщена однією або декількома однаковими групами R8. Зокрема, феніл-група може бути дву-або тризаміщена одним або декількома атомами галогену, які можуть бути однаковими або різними. R2 у двадцять дев'ятому прикладі реалізації винаходу являє собою або , де R35 має вказане вище значення. В одному випадку двадцять 53 82196 54 дев'ятого прикладу реалізації винаходу, R35 з R2 не у комбінаціях, можуть бути включені у проліки являє собою метил-групу. У іншому випадку даного винаходу. двадцять дев'ятого прикладу реалізації винаходу, В одному ілюстративному прикладі, проліки даного винаходу являють сполуки, які відповідають структурній формулі (І), у яких Rc та Rd можуть представляти прогрупу на додаток до раніше визначених альтернативних варіантів. Заміна атомів водню, прикріплених до N2 та R2 являє собою або N4 у 2,4-піримідиндіамінах стр уктурної формули (І), замінниками несприятливо впливає на активність сполук. Але ж, як буде оцінено фа хівцями, ці атоми азота можуть бути включені у прокомпоненти, які при умовах застосування розщеплюються з утворенням 2,4піримідиндіамінів структурної формули (І). Таким . чином, у іншому прикладі, проліки згідно з даним У тридцятому прикладі реалізації винаходу, винаходом являють сполуки згідно з структурною застосовного до прикладів від першого до формулою (II): 5 двадцять дев'ятого, R являє собою атом 6 галогену, такий як фтор, a R являє собою атом водню. Також конкретно описані комбінації вищенаведних прикладів реалізації даного винаходу від першого до тридцятого. Фахівці у цій галузі оцінять, що описані в даній заяві сполуки 2,4-піримідиндіамінів можуть включаючи їх солі, гідрати, сольвати та Nвключати функціональні групи, які може бути окиси, де замасковані прогрупами з метою утворення R2, R4, R5, R6, L1 та L2 визначені раніше для проліків. Такі проліки, звичайно, але не завжди, структурної формули (І); та являються фармакологічно неактивними, доки не R2b та R4b кожний, незалежно один від одного, будуть перетворені в активну лікарську форму. являється прогрупою. Конкретні приклади прогруп Дійсно, багато активних 2,4-піримідиндіамінових у цьому прикладі реалізації винаходу, включають, сполук, нижченаведених у Таблиці 1, включають але не обмежуються (С1-С6) алкілом, -С(О)СН3, прокомпоненти, здатні до гідролізу або іншого С(О)NHR36 та -S(О)2R36, де R36 (С1-С6) є алкілом, способу розщеплення за умов застосування. (С5-С15) арілом та (C3-С8) циклоалкілом. Наприклад, групи складного ефіру звичайно У проліках зі структурною формулою (II), зазнають кислотно-каталізований гідроліз з метою замінники можуть вибиратися згідно з першого по утворення початкової карбонової кислоті, якщо двадцятий прикладами реалізації, вищенаведені вони знаходяться у кислотних умовах шлунку, або для сполук структурної формули (І) та (Іа) або піддаються лужно-каталізованому гідролізу, якщо комбінацій таких прикладів. вони знаходяться в умовах основного середовища Фахівці у цій галузі оцінять, що багато сполук кишечника або крові. Таким чином, при та проліків згідно з даним винаходом, а також призначенні для орального застосування, 2,4різноманітні зразки сполук, конкретно описані піримідиндіаміни, які включають складні ефіри, та/або ілюстровані у даній заяві, можуть можуть вважатися проліками відповідної демонструвати явища таутомерії, конформаційної карбонової кислоти незалежно від того, чи має ізомерії, геометричної ізомерії та/або оптичної складний ефір фармакологічно активну форму. ізомерії. Наприклад, сполуки та проліки згідно з Наведені у Таблиці 1 численні 2,4даним винаходом можуть включати один або піримідиндіаміни даного винаходу, що містять декілька хіральних центра та/або подвійних складний ефір, демонструють активність у формі зв'язків та, як наслідок, можуть існувати як складного ефіру - у формі проліків. стереоізомери, такі як ізомери подвійного зв'язку У запропонованих проліках даного винаху (наприклад, геометричні ізомери), інантіомери та будь-який наявний функціональний компонент діастереомери та їх суміші, як наприклад, може бути замаскований прогрупою з метою рацемічні суміші. Як інший приклад, сполуки та утворення проліків. Функціональні групи у 2,4проліки згідно з даним винаходом можуть існувати піримідиндіамінових сполуках, що можуть бути у декількох таутомерічних формах, включаючи замасковані прогрупою для включення у енольну форму, кегельну форму та їх суміш. Так прокомпонент, включають, але не обмежуються як різноманітні назви, формули та структури амінами (первинними та вторинними), сполук в межах специфікації та пунктів формули гідроксілами, сульфанілами (тіолами), винаходу можуть представляти тільки одну з карбоксілами, тощо. У практиці відома велика можливих таутомерічних форм, форм кількість прогруп, придатних для маскування таких конформаційної ізомерії, оптичної ізомерії або функціональних груп з метою отримання геометричної ізомерії, то слід вважати, що цей прокомпонентів, які розщеплюються при бажаних винахід охоплює будь-які таутомерічні форми, умовах застосування. Всі ці прогрупи, окремо або форми конформаційної ізомерії, оптичної ізомерії та/або геометричної ізомерії сполук або проліків, 55 82196 56 що мають одну або декілька переваг, описаних в кислота, 1,2-етан-дисульфонова кислота, 2даній заяві, а також і суміші цих різноманітних гідроксіетансульфонова кислота, тощо), ізомерних форм. У випадках обмеженого арілсульфонові кислоти (наприклад, обертання навколо структури стрижня 2,4бензолсульфонова кислота, 4піримідиндіаміну, атропні ізомери є можливими та хлоробензолсульфонова кислота, 2також конкретно включені у сполуки згідно з даним нафталінсульфонова кислота, 4винаходом. толуенсульфонова кислота, циклоалкілсульфоновї Більш того, досвідчені в даній галузі фахівці кислоти (наприклад, камфорсульфонова кислота), оцінять, що якщо до переліку альтернативних 4-метилбіцикло [2,2,2]-окт-2-ене-1-карбоксильна замінників входять члени, які по причині кислота, глюкогептонова кислота, 3валентності або по іншим причинам не можуть фенілпропіонова кислота, триметилоцтова бути використані для заміни конкретної групи, то кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана належить використовувати тільки ті члени з кислота, глюконова кислота, глютамінова кислота, переліку, які підходять для заміни конкретної гідроксінафтойна кислота, саліцилова кислота, групи. Наприклад, досвідчені фахівці оцінять, що в стеарінова кислота, муконова кислота, та подібні. той час, як всі внесені до списку альтернативи для Фармацевтично-придатні солі також Rb можуть бути використані для заміни групи включають солі, утворені при заміщенні алкілу, певні альтернативи, такі як = О, не можуть кислотного протону, присутнього у початковій бути використані для заміни групи фенілу. Варто сполуці, іоном металу (наприклад, іоном лужних мати на увазі, що можна використовувати тільки металів, іоном лужних земляних металів або іоном можливі комбінації груп-замінників. алюмінію), іоном амонію або в результаті Сполуки та/або проліки згідно з даним коордінаціі з органічною базою (наприклад, винаходом можуть бути ідентифіковані за їх етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, Nхімічною структурою або їх хімічною назвою. Якщо метилглюкамін, морфолін, піперидін, діметиламін, хімічна структура та хімічна назва суперечать одна діетиламін, тощо). одній, то хімічна структура є визначальною для 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним ідентифікації конкретної сполуки. винаходом, а також їх солі, можуть також мати Залежно від природи різноманітних замінників, форму гідратів, сольватів та N-окисів, як добре 2,4-піримідиндіамшові сполуки та проліки згідно з відомо на практиці. даним винаходом можуть мати форму солі. Такі Методи синтезу солі включають солі, придатні для Сполуки та проліки даного винаходу можна фармацевтичного застосування ("фармацевтичносинтезувати за допомогою різних способів, придатні солі"), солі, придатні для ветеринарного використовуючи комерційно доступні вихідні застосування, тощо. Такі солі можуть бути матеріали та/або вихідні матеріали, приготовлені одержані з кислот або лугів, як добре відомо у цій звичайними синтетичними методами. Різні методи, галузі. які можна застосовувати для синтезу сполук 2,4У одному з прикладів реалізації сіль є піримідиндіаміну та проліків даного винаху, фармацевтично-придатною сіллю. Звичайно, описані у [Патенті США №5958935], посилання на фармацевтично-придатні солі є солі, які в значній який наведене у даній заяві. Конкретні приклади, мірі зберігають одну або більше бажаних що описують синтез численних сполук та проліків фармакологічних функцій початкової сполуки та згідно з даним винаходом, а також їх проміжних які придатні до застосування людьми. сполук, наведені у розділі "Приклади". Всі сполуки Фармацевтично-придатні солі включають солі з зі структурними формулами (І), (Іа) та (II) можуть кислотним додатком, утворені з неорганічними або бути приготовлені шляхом нескладної модифікації органічними кислотами. Неорганічні кислоти цих методів. придатні для утворення фармацевтичноРізновид можливих методів синтезу, які можна придатних солей з кислотним додатком, використовува ти для синтезу 2,4включають, але не обмежуються наступними: піримідиндіамінових сполук згідно з даним гідрогалідні кислоти {наприклад, соляна, винаходом, описані нижче у Схемах (І)-(XI). У бромоводнева кислота, іодоводнева, тощо), Схемах (І)-(ХІ) сполуки з подібними номерами сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна мають подібну структур у. Ці методи можна кислота, та подібні. Органічні кислоти, придатні застосовувати з метою синтезу проліків, які для утворення фармацевтично-придатних солей з відповідають структурній формулі (II). кислотним додатком, включають, але не У одному з прикладів реалізації сполуки обмежуються наступними: оцтова кислота, можуть бути синтезовані з заміщених або трифтороцтова кислота, пропіонова кислота, незаміщених урацилів або тіоурацилів, як гексаноїдна кислота, циклопентанпропіонова проілюстровано у Схемі (І) нижче: кислота, гліколева кислота, щавелєва кислота, пировиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, тартарна кислота, лимонна кислота, пальмітинова кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксібензоіл) бензойна кислота, корична кислота, миндальна кислота, алкілсульфонові кислоти (наприклад, метансульфонова кислота, етансульфонова 57 82196 58 приготувати, використовуючи стандартні засоби органічної хімії. Комерційні урацили та тіоурацили, що можуть бути використані як початкові матеріали у Схемі (І), включають, але не обмежуються наступними: урацил (Aldrich №13,078-8; CAS Registry 66-22-8); 2-тіо-урацил (Aldrich №11,558-4; CAS Registry 141-90-2); 2,4дитіоурацил (Aldrich № 15,846-1; CAS Registry 2001-93-6); 5-оцтоурацил (Chem. Sources Int'l 2000; CAS Registry 6214-65-9); 5-азідоурацил; 5аміноурацил (Aldrich №85,528-6; CAS Registry 93252-5); 5-бромурацил (Aldrich №85,247-3; CAS Registry 51-20-7); 5-(транс-2-бромовінил)-урацил (Aldrich №45,744-2; CAS Registry 69304-49-0); 5(транс-2-хлорвінил)-урацил (CAS Registry 8175148-2); 5-(транс-2-карбоксівінил)-урацил; урацил-5карбоксильна кислота (гідрат 2,4дигідроксіпіримідин-5-карбонової кислоти; Aldrich №27, 770-3; CAS Registry 23945-44-0); 5хлорурацил (Aldric№ #22, 458-8; CAS Registry У Схемі (I) R2, R4, R5, R6, L1 та L2 визначені 1820-81-1); 5-цианоурацил (Chem. Sources Int'l раніше для структурної формули (І), X є галоген 2000; CAS Registry 4425-56-3); 5-етилурацил {наприклад, F, СІ, Br або І) та Υ та Y', кожний (Aldrich #23, 044-8; CAS Registry 4212-49-1); 5незалежно один від одного, вибираються з групи, етенілурацил (CAS Registry 37107-81-6); 5що складається з О та S. За Схемою (І), урацил фтор урацил (Aldrich №85, 847-1; CAS Registry 51або тіоурацил 2 є дігалогенізований у 2-й та 4-й 21-8); 5-йодоурацил (Aldrich №85, 785-8; CAS позиціях з допомогою стандартного галогенуючого Registry 696-07-1); 5-метилурацил (тімін; Aldrich агенту РОХ3 (або іншого стандартного №13,199-7; CAS Registry 65-71-4); 5-нітроурацил галогенуючого агенту) за стандартних умов для (Aldrich №85, 276-7; CAS Registry 611-08-5); утворення 2,4-бісгалоідопіримідину 4. Залежно від урацил-5-сульфамінова кислота (Chem. Sources замінника R5, у піримідині 4, галід у позиції С4 Int'l 2000; CAS Registry 5435-16-5); 5сильніше реагує з н уклеофілами, ніж галідом у (трифторметил)-урацил (Aldrich №22, 327-1; CAS позиції С2. Цю різницю у реактивності можна Registry 54-20-6); 5-(2,2,2-трифторетил)-урацил використовува ти для синтезу 2,4-піримідиндіамінів (CAS Registry 155143-31-6); 5-(пентафторетил)структурної формули (І) шляхом проведення урацил (CAS Registry 60007-38-3); 6-аміноурацил реакції між 2,4-бісгалоідо-піримідином 4 з одним (Aldrich №a5060-6; CAS Registry 873-83-6) урацилеквівалентом аміну 10 з утворенням 4Н6-карбонова кислота (оротова кислота; Aldrich №0заміщеного-2-галоідо-4-піримідинаміну 8, за яким 840-2; CAS Registry 50887-69-9); 6-метилурацил слідує амін 6 для утворення 2,4-піримідиндіаміну, (Aldrich № D11, 520-7; CAS Registry 626-48-2); який відповідає структурній формулі (І). 2N,4Nурацил-5-аміно-6-карбонова кислота (5біс(заміщений)-2,4-піримідиндіаміни 12 та 14 амінооротова кислота; Aldrich №19, 121-3; CAS можуть бути отримані в результаті реакції 2,4Registry №7164-43-4); 6-аміно-5-нітрозоурацил (6бісгалоідо-піримідину 4 з надлишком сполук 6 або аміно-2,4-дігідроксі-5-нітрозопіримідин; Aldrich 10 відповідно. №27, 689-8; CAS Registry 5442-24-0); урацил-5У більшості випадків, С4 галід є більш фтор-6-карбоксильна кислота (5-фтороротова реактивним по відношенню до нуклеофілів, як кислота; Aldrich №42, 513-3; CAS Registry 00000показано на Схемі. Однак, як має буде визнано 00-0); та урацил-5-нітро-6-карбонова кислота (5досвідченими фахівцями, природа замінника R5 нітрооротова кислота; Aldrich №18, 528-0; CAS можуть змінити цю реактивність. Наприклад, якщо Registry 600779-49-9). Додаткові 5-, 6-та 5,6R5 являє трифторметил, то отримують 50: 50 заміщені урацили та/або тіоурацили можна суміш сполуки 4N-заміщеного-4-піримідинаміну 8 придбати в компаніях General Intermediates of та відповідного 2N-заміщеного-2-піримідинаміну. Canada, Inc., (Едмонтон, Альберта, Канада) Незалежно від природи замінника R5, (www.generalintermediates.com) та/або Interchim, регіоселективність реакції можна регулювати з Франція (www.interchim.com), або можна допомогою підбору розчинника та іншіх умов приготувати з допомогою стандартних методів. синтезу (таких як температура), як добре відомо у Нижче наведена велика кількість посилань на цій галузі. підручники, в яких викладені відповідні синтетичні Реакції, зображені на Схемі (І), можуть методи. відбуватися швидше при мікрохвильовому Аміни 6 та 10 можна придбати з комерційних нагріванні реакційних сумішей. В такому випадку джерел або, альтернативно, можна синтезувати, можна використовувати наступні умови: нагрів до використовуючи стандартні методи. Наприклад, 175°С у етанолі протягом 5-20хв у реакторі Сміту відповідні аміни можуть бути синтезовані з нітро(виробництва фірми Personal Chemistry) у прекурсорів, використовуючи стандартні хімічні герметичній трубці (під тиском 20бар). методи. Конкретні приклади реакцій наведені у Початкові матеріали урацил або тіоурацил 2 розділі "Приклади". Див. також: [Vogel, 1989, можна придбати на комерційній основі або 59 82196 Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.]. З практики відомо, що в деяких випадках аміни 6 та 10 та/або замінники R5 та/або R6 на урацилі або тіоурацилі 2 можуть включати функціональні групи, які потребують захист під час синтезу. Конкретний вигляд будь-якої з використовуваних захисних груп буде залежати від особливості функціональної групи, яка підлягає захисту, та буде ясним для фахівців. Поради щодо вибору відповідних захисних груп, а також стратегій синтезу для їхнього приєднання та усунення, можна знайти, наприклад, в [роботі Гріна та Вутса, "Захисні Групи в Органічному Синтезі", 3-е видання, Джон Вайлі енд Сане, Нью-Йорк, 1999p. (Greene & Wuts, Protective Groups in Органічний Synthesis, 3d Виданні, John Wiley & Sons, Inc., New York (1999) та у посиланнях, наведених у цьому виданні (далі "Greene & Wuts")]. Конкретний приклад реалізації Схеми (І), у якій в якості первинного матеріалу використовується 5фтор урацил (Aldrich №32, 937-1), наведений нижче у С хемі (Іа): У Схемі (la) -R2, R4, L1 та L2 відповідають значенням, визначеним раніше для Схеми (І). За Схемою (Іа), 5-фтор урацил 3 галогенізують з допомогою POCL3 з метою утворення 2,4-діхлор5-фторпіримідину 5, який потім реагує з залишком аміну 6 або 10 з метою утворення N2,N4-бісзаміщений 5-фтор-2,4-піримідиндіамін 11 або 13 відповідно. Альтернативно, асиметричний 2N,4Nдвозаміщений-5-фтор-2,4-піримідиндіамін 9 можна отримати в результаті реакції 2,4-діхлор-5фторпіримідину 5 з одним еквівалентом аміну 10 (з метою утворення 2-хлоро-N4-заміщеного-5-фтор4-піримідинаміну 7), а потім з одним або більше еквівалентами аміну 6. У іншому прикладі реалізації, 2,4піримідиндіамінові сполуки даного винаходу можна синтезувати із заміщених або незаміщених цитозинів, як наведено у Схемах (IIА) та (IIВ), нижче: 60 У Схемах (IIА) та (IIВ) R2, R4, R5, R6 , L1, L2 та X відповідають їх попереднім значенням у Схемі (І), та PG являє захисну груп у. Звертаючись до Схеми (IIА), С4 екзоциклічний амін цитозину 20 спочатку захищається відповідною захисною групою PG з метою утворення Ш-захищеного цитозіну 22. Для конкретної поради щодо захисних гр уп, використаних у цьому контексті, [див. Vorbriiggen and Ruh -Pohlenz, 2001, Handbook of Nucleoside Synthesis, John Wiley & Sons, NY, pp.1-631]. Захи щений цитозин 22 галогенізують у позиції С2, використовуючи стандартний реагент галогенізації у стандартних умовах з метою утворення 2-хлоро4N-захищеного-4-піримідинаміну 24. Реакція з аміном 6 та наступне зняття захисту з С4 екзоциклічного аміну і реакція з аміном 10 призводить до утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (І). Альтернативно, як показано на Схемі (llb), цитозин 20 може вступати в реакцію з аміном 10 або захищеним аміном 21 з метою утворення Шзаміщеного цитозіну 23 або 27 відповідно. Ці заміщені цитозини можуть потім бути галогенізовані, як описано раніше, звільнені від захисту (у випадку N4-заміщеного цитозину 27) та вступати в реакцію з аміном 6 з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну, який відповідає структурній формулі (І). Комерційно доступні цитозини, які можна використовува ти в якості початкових матеріалів у Схемах (IIА) та (ІІВ), включають, але не обмежуються цитозином (Aldrich №14, 201-8; CAS Registry 71-30-7); N4-ацетилцитозином (Aldrich №37, 791-0; CAS Registry 14631-20-0); 5фторцитозином (Aldrich №27, 159-4; CAS Registry 2022-85-7); та 5-(трифторметил)-цитозином. Інші цитозини, що можуть бути використані як початкові матеріали у Схемах (IIА), можна придбати на