Піперазино[1,2-а]індол-1-они та [1,4]діазепіно[1,2-а]індол-1-он

Реферат: Даний винахід належить до сполук загальної формули І R 2 O (R1)n N R 3 N R X ,I де 1 R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою феніл, бензо[1,3]діоксоліл, 2,3-дигідробензофуран-5-іл або 5- і 6-членний гетероарил, де феніл і 5- і 6-членний гетероарильні групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з ціано, нітро, аміно і нижчого діалкіламіно, нижчого алкілсульфонілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси, заміщеного галогеном, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу, заміщеного галогеном, або нижчого алкілу, заміщеного гідроксилом; X являє собою -СH(нижчий алкіл)-, -СН2-, -СН2СН2- або -СH(нижчий алкіл)СН2-; UA 113013 C2 (12) UA 113013 C2 R являє собою водень або нижчий алкіл; n являє собою 1 або 2; або до фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або їх відповідних енантіомерів та/або їх оптичних ізомерів. Дані сполуки можуть застосовуватися для лікування шизофренії, обсесивно-компульсивного розладу особистості, великої депресії, біполярних розладів, тривожних розладів, звичайного старіння, епілепсії, дегенерації сітківки, черепно-мозкової травми, ушкодження спинного мозку, посттравматичного стресу, панічного розладу, хвороби Паркінсона, деменції, хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, спричиненої хіміотерапією когнітивної дисфункції ("хімічний мозок"), синдрому Дауна, захворювань аутистичного спектра, втрати слуху, шуму у вухах, спіноцеребелярної атаксії, латерального аміотрофічного склерозу, розсіяного склерозу, хвороби Хантінгтона, інсульту і пошкоджень внаслідок променевої терапії, хронічного стресу або зловживань нейроактивними препаратами, таких як вживання алкоголю, опіатів, метамфетаміну, фенциклідину та кокаїну. 2 R O 1 (R )n 3 R N X N R UA 113013 C2 Піперазино[1,2-а]індол-1-они та [1,4]діазепіно[1,2-а]індол-1-он Даний винахід належить до сполук загальної формули I 2 R O 1 (R )n N R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R X 3 I де 1 R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою феніл, бензо[1,3]діоксоліл, 2,3-дигідро-бензофуран-5-іл або 5- та 6-членний гетероарил, де феніл і 5- і 6-членний гетероарильні групи можуть бути заміщені одним або більше замісниками, вибраними з ціано, нітро, аміно і нижчого ди-алкіламіно, нижчого алкілсульфоніл, нижчого алкокси, нижчого алкокси заміщеного галогеном, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу заміщеного галогеном або нижчого алкілу заміщеного гідроксилом; X являє собою -CH(нижчий алкіл)-, -CH2-, -CH2CH2- або –CH(нижчий алкіл)CH2-; R являє собою водень або нижчий алкіл; n являє собою 1 або 2; або до фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, рацемічних сумішей або їх відповідних енантіомерів та/або їх оптичних ізомерів. Було показано, що сполуки за даним винаходом стимулюють нейрогенез з нервових стовбурових клітин (НСК). Нейрогенез спостерігається як в мозку, що розвивається, так и в дорослому мозку. Концептуально, даний процес нейрогенезу можна розділити на чотири стадії: (I) проліферації НСК; (II) визначення нейронального призначення НСК; (III) виживання та дозрівання нових нейронів; І (IV) функціональна інтеграція нових нейронів у нейронну мережу. Нейрогенез у дорослих – це процес розвитку, який відбувається протягом життя у дорослому мозку, в результаті чого утворюються нові функціональні нейрони з дорослих нервових стовбурових клітин. Конститутивний дорослий нейрогенез у фізіологічних умовах спостерігається в основному в двох "нейрогенних" ділянках мозку, 1) у субгранулярній зоні (SGZ) в зубчастій звивині гіпокампа, де утворюються нові зубчасті зернисті клітини, 2) у субвентрикулярній зоні (SVZ) бокових шлуночків, де нові нейрони утворюються і потім мігрують через ростральний міграційний тракт (RMS) в нюхову цибулину, щоб стати інтернейронами. Багаточисельні свідоцтва припускають, що нейрогенез гіпокампа у дорослих відіграє важливу роль в когнітивних та емоційних станах, хоча його точна функція залишається неясною. Була висловлена думка, що відносно невелика кількість новоутворених зернистих нейронів може вплинути на загальну функцію мозку внаслідок того, що вони іннервують багато інтернейронів у зубчастій звивині, кожний з яких інгібує сотні зрілих зернистих клітин, що призводять до нейрогенез-залежного інгібування зворотного зв'язку. У поєднанні з низьким порогом збудження новоутворені нейрони викликають відповіді на дуже тонкі зміни в оточенні. Порушення в цьому процесі поведінково можуть проявлятися в дефіциті розділення паттернів, зв'язаних з психічними хворобами. Наприклад, нейрогенез дорослого гіпокампа корелюється з пізнавальною та емоційною здатністю, наприклад, фізичні вправи, контакт із збагаченим середовищем і типові антидепресанти одночасно сприяють нейрогенезу дорослого гіпокампа і пізнанню та/або емоційному стану, в той час як хронічний стрес, депресія, позбавлення сну та старіння знижують нейрогенез та асоціюються з когнітивними та/або емоційними станами (Neuron 70, May 26, 2011, pp 582-588 and pp 687 – 702; WO 2008/046072). Цікаво, що антидепресанти сприяють нейрогенезу гіпокампа і для їх впливу на певну поведінку потребується стимуляція нейрогенезу. Нейрогенез в інших дорослих регіонах ЦНС, як правило, вважається дуже обмеженим в нормальних фізіологічних умовах, але може бути викликаний після травми, такої як інсульт, і пошкодження центрального і периферичного відділів головного мозку. Таким чином, вважається, що стимуляція дорослого нейрогенезу являє собою нейрорегенеративну терапевтичну мішень при звичайному старінні і, зокрема при різних нейродегенеративних і психоневрологічних хворобах, в тому числі шизофренії, обсесивнокомпульсивному розладі особистості, великій депресії, біполярних розладах, тривожних розладах, звичайному старінні, епілепсії, дегенерації сітківки, черепно-мозковій травмі, пошкодженні спинного мозку, посттравматичному стресі, панічному розладі, хворобі Паркінсона, 1 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деменції, хворобі Альцгеймера, помірних когнітивних порушеннях, спричиненій хіміотерапією когнітивній дисфункції ("хімічний мозок"), синдромі Дауна, порушеннях аутистичного спектра, втраті слуху (Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271276) шумі у вухах, спіноцеребелярній атаксії, латеральному аміотрофічному склерозі, розсіяному склерозі, хворобі Хантінгтона, інсульті і пошкодженнях в результаті променевої терапії, хронічному стресі, або зловживаннях нейроактивними препаратами, таких як вживання алкоголю, опіатів, метамфетаміну, фенциклідину і кокаїну (US 2012/0022096). Таким чином, хімічне стимулювання дорослого нейрогенезу пропонує нові регенеративні шляхи і можливості для розробки нових препаратів для лікування неврологічних захворювань і нервно-психічних розладів. Відповідно, метою даного винаходу була ідентифікація сполук, які модулюють нейрогенез. Було виявлено, що сполуки формули I є активними в цій ділянці, і, таким чином, вони можуть бути використані для лікування шизофренії, обсесивно-компульсивного розладу особистості, великої депресії, біполярних розладів, тривожних розладів, звичайного старіння, епілепсії, дегенерації сітківки, черепно-мозкової травми, пошкодження спинного мозку, посттравматичного стресу, панічного розладу, хвороби Паркінсона, деменції, хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, спричиненої хіміотерапією когнітивної дисфункції ("хімічний мозок"), синдрому Дауна, захворювань аутистичного спектра, втрати слуху, шуму у вухах, спіноцеребелярної атаксії, латерального аміотрофічного склерозу, розсіяного склерозу, хвороби Хантінгтона, інсульту і пошкоджень в результаті променевої терапії, хронічного стресу, або зловживання нейроактивними препаратами, такими як вживання алкоголю, опіатів, метамфетаміну, фенциклідину і кокаїну. Найбільш переважними показаннями для сполук формули I є хвороба Альцгеймера, депресія, тривожні розлади та інсульт. Даний винахід належить до сполук формули I та їх фармацевтично прийнятних солей, до цих сполук як фармацевтично активних речовин, а також до застосування при лікуванні або профілактиці порушень, зв'язаних з нейрогенезом, шизофренії, обсесивно-компульсивного розладу особистості, великою депресії, біполярних розладів, тривожних розладів, звичайного старіння, епілепсії, дегенерації сітківки, черепно-мозкової травми, пошкодження спинного мозку, посттравматичного стресу, панічного розладу, хвороби Паркінсона, деменції, хвороби Альцгеймера, помірних когнітивних порушень, спричиненої хіміотерапією когнітивної дисфункції ("хімічний мозок"), синдрому Дауна, захворювань аутистичного спектра, втрати слуху, шуму у вухах, спіноцеребелярної атаксії, латерального аміотрофічного склерозу, розсіяного склерозу, хвороби Хантінгтона, інсульту і пошкоджень в результаті променевої терапії, хронічного стресу, або зловживання нейроактивними препаратами, таких як вживання алкоголю, опіатів, метамфетаміну, фенциклідину і кокаїну, і до фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули I. Наступні визначення загальних термінів, згаданих в даному описі, використовуються незалежно від того, чи застосовуються вказані терміни самостійно або в комбінації. Як тут використовується, термін "нижчий алкіл" означає насичену, тобто аліфатичну вуглеводневу групу, що включає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюжок з 1 – 7 атомами вуглецю. Прикладами для "алкілу" є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил, трет-бутил тощо. Переважними є алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Термін "алкокси" означає групу -O-R", де R" являє собою нижчий алкіл, як визначено вище. Термін "нижчий алкілсульфоніл" означає групу–S(O)2R", де R" являє собою нижчий алкіл, як визначено вище. Термін "галоген" означає хлор, бром, фтор або йод. Термін "нижчий алкіл, заміщений галогеном" означає алкільну групу, як визначено вище, де щонайменше один атом водню замінений галогеном, наприклад CF 3, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 тощо. Термін "нижчий алкіл, заміщений гідрокси" означає алкільну групу як визначено вище, де щонайменше один атом водню замінений на гідрокси, наприклад CH 2OH, CH2CH2OH, C(CH3)2OH тощо. Термін "5- і 6-членний гетероарил" означає ароматичні кільця з 5 або 6 кільцевими атомами, які містять щонайменше один N, S або O атом, наприклад, піридиніл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, тіофеніл, фураніл або піримідиніл. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" охоплює солі з неорганічними або органічними кислотами, такі як соляна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, 2 UA 113013 C2 метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо. Одним втіленням даного винаходу є сполуки формули 2 R O 1 (R )n N X 3 R IA R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою феніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з ціано, нітро, аміно і нижчого ди-алкіламіно, нижчого алкілсульфоніл, нижчого алкокси, нижчого алкокси заміщеного галогеном, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу заміщеного галогеном або нижчого алкілу заміщеного гідроксилом; X являє собою -CH(нижчий алкіл)-, -CH2-, -CH2CH2- або –CH(нижчий алкіл)CH2-; R являє собою водень або нижчий алкіл; n являє собою 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичні ізомери. Наступні приклади охоплюються формулою IA: (R)-4-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-6-(4-метокси-феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-4-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-4-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-6-(3,5-дифтор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-4-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-6-(3-фтор-феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-p-толіл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (RS)-9-фтор-5-метил-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он (RS)-9-фтор-7-(4-фтор-феніл)-5-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(3,4-дифтор-феніл)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(4-хлор-феніл)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-p-толіл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 8,9-дифтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8,9-дифтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-8,9-дифтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-8,9-дифтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9,10-дифтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9,10-дифтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7,8-дифтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 7,8-дифтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8,9-дифтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 8,9-дифтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(3,4-дифтор-феніл)-8,9-дифтор-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R 3 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(4-хлор-феніл)-8,9-дифтор-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(3,4-дифтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-p-толіл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-хлор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(3,4-дифтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-хлор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(3,4-дифтор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(4-метокси-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(4-фтор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 7-(4-хлор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-метокси-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-фтор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-2-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(3,4-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-хлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-метокси-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(3,4-дифтор-феніл)-11-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-хлор-феніл)-11-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-фтор-феніл)-11-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-хлор-7-(4-метокси-феніл)-11-метил-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-фтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-метокси-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,4-дифтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 8-фтор-10-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,5-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дихлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(3-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 1-оксо-6-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-6-p-толіл-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-6-(4-трифторметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 8-хлор-6-(3-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(3,4-дихлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(3,5-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(2,4-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(2,4-дихлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 4-(8-хлор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 8-хлор-6-(3-фтор-4-метил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-ізопропіл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 4 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8-хлор-6-(4-метансульфоніл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-(4-нітро-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-гідроксиметил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-диметиламіно-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(3-хлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 3-(8-хлор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 6-(4-трет-бутил-феніл)-8-хлор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2,4-дихлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2,4-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 8-фтор-6-(4-метансульфоніл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-(4-нітро-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-ізопропіл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3-хлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-гідроксиметил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 3-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 6-(4-трет-бутил-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-(4-трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-фтор-3-метил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-(3,4,5-трифтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-диметиламіно-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(3-фтор-4-метил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(4-фтор-3-метил-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-(4-трифторметокси-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-(2,3,4-трифтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-(3,4,5-трифтор-феніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-фтор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-хлор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,4-дифтор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-(4-трифторметил-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(4-ціано-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(2,4-дихлор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-(4-трифторметокси-феніл)-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(2,4-дифтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(2,4-дихлор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-ціано-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(2,4-дифтор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-10-трифторметил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифтор-феніл)-1-оксо-10-трифторметил-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 8-хлор-6-(4-хлорфеніл)-10-(трифторметил)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 1-оксо-6-(3,4,5-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-6-[4-(трифторметокси)феніл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-метилсульфонілфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,4-дихлорфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-хлорфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-ціанофеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-6-[3-(трифторметил)феніл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 7-(3,4-дифторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9 5 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-[4-(трифторметил)феніл]-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(4-фторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-хлорфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-ціанофеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-[4-(трифторметокси)-феніл]-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 1-оксо-6-(2,3,4-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 7-(2,4-дифторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(2,4-дихлорфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(4-хлор-2-фторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 6-(4-фторфеніл)-8-метокси-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(4-хлорфеніл)-8-метокси-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(3,4-дифторфеніл)-8-метокси-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-метокси-6-[4-(трифторметил)-феніл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 7-(4-хлорфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-фторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 8-(трифторметокси)-6-[4-(трифторметил)-феніл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 7-(3,4-дифторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 1-оксо-7-[4-(трифторметил)-феніл]-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-хлор-2-фторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(2,4-дифторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 6-(3,5-дифторфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-фторфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-[4-(гідроксиметил)-феніл]-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-трет-бутилфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-фтор-3-метилфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-нітрофеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-фтор-4-метилфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 7-(4-нітрофеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-фтор-3-метилфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(2,4-дихлорфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-ціанофеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3,5-дифторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3-фторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-(3,4,5-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-(3,4,5-трифторфеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-(2,3,4-трифторфеніл)-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-метоксифеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-7-(3,4,5-трифторфеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3,4-дихлорфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-хлор-3-фторфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3-фтор-4-метилфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 1-оксо-7-[4-(трифторметокси)феніл]-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(4-метилсульфонілфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 10-метил-6-(4-метилфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-фторфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,4-дихлорфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,5-дифторфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 7-(4-метоксифеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-[4-(гідроксиметил)феніл]-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 6-(3-фтор-4-метилфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3-хлорфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 7-(3-ціанофеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-трет-бутилфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 1-оксо-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-метоксифеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 10-метил-6-(4-нітрофеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-[4-(гідроксиметил)феніл]-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(3-ціанофеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(4-трет-бутилфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-7-(2,3,4-трифторфеніл)-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3-хлорфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3,5-дихлорфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(4-метилфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 11-метил-7-(4-метилфеніл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3-фторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(3,5-дифторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(3-фтор-4-метилфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 6-(4-фтор-3-метилфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(3,5-дихлорфеніл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-6-(4-метилсульфонілфеніл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-[4-хлор-3-(трифторметил)феніл]-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 7-(3,4-дихлорфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил або 7-(4-хлор-3-фторфеніл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил. Додатковим об'єктом даного винаходу є сполуки формули 2 R O 1 (R )n N X 3 R 40 45 50 N R IB де 1 R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою піридиніл або піримідиніл, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з ціано, нітро, аміно і нижчого ди-алкіламіно, нижчого алкілсульфонілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси заміщеного галогеном, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу заміщеного галогеном або нижчого алкілу заміщеного гідроксилом; X являє собою -CH(нижчий алкіл)-, -CH2-, -CH2CH2- або –CH(нижчий алкіл)CH2-; R являє собою водень або нижчий алкіл; n являє собою 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичні ізомери. Наступні приклади охоплюються формулою IB: (R)-4-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он (R)-8-фтор-4-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-піридин-4-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 7 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8-фтор-10-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 1-оксо-6-піридин-4-іл-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 8-хлор-6-(2-фтор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(6-метокси-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(6-хлор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(6-фтор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(2-хлор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-10-метил-6-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(2-фтор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2-хлор-піридин-4-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(6-фтор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(6-хлор-піридин-3-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(6-метокси-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(6-диметиламіно-піридин-3-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(6-диметиламіно-піридин-3-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(6-аміно-піридин-3-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(6-аміно-піридин-3-іл)-8-хлор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2-фтор-піридин-4-іл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(6-фтор-піридин-3-іл)-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8карбонітрил 6-(2-фтор-піридин-4-іл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(6-фторпіридин-3-іл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 7-(2-фторпіридин-4-іл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(6-фторпіридин-3-іл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(2-фторпіридин-4-іл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 6-(6-амінопіридин-3-іл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(6-хлорпіридин-3-іл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-6-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 6-(6-амінопіридин-3-іл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-піридин-4-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(6-амінопіридин-3-іл)-11-метил-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9карбонітрил 7-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 1-оксо-7-піридин-3-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(6-амінопіридин-3-іл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(6-хлорпіридин-3-іл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 1-оксо-7-піридин-4-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 7-(6-фторпіридин-3-іл)-1-оксо-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 6-(6-хлорпіридин-3-іл)-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 11-метил-1-оксо-7-піридин-3-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 8-хлор-10-метил-6-піримідин-5-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(2-метокси-піримідин-5-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2-аміно-піримідин-5-іл)-8-хлор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-піримідин-5-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-6-(2-метокси-піримідин-5-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(2-аміно-піримідин-5-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 1-оксо-6-піримідин-5-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 1-оксо-7-піримідин-5-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил 10-метил-1-оксо-6-піримідин-5-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил або 11-метил-1-оксо-7-піримідин-5-іл-2,3,4,5-тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-9-карбонітрил. Додатковим об'єктом даного винаходу є сполуки формули 8 UA 113013 C2 2 R O 1 (R )n N R 5 10 15 N R X 3 IC де 1 R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою бензо[1,3]діоксоліл або 2,3-дигідро-бензофураніл; X являє собою -CH(нижчий алкіл)-, -CH2-, -CH2CH2- або –CH(нижчий алкіл)CH2-, R являє собою водень; n являє собою 1; або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичні ізомери. Наступний приклад охоплюється формулою IC: 6-бензо[1,3]діоксол-5-іл-8-хлор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-бензо[1,3]діоксол-5-іл-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-хлор-6-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он або 6-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он. Додатковим об'єктом даного винаходу є сполуки формули 2 R O 1 (R )n N X 3 20 25 30 35 40 45 N R R ID де 1 R являє собою водень, галоген, нижчий алкіл, нижчий алкокси, нижчий алкокси, заміщений галогеном або ціано; 2 R являє собою водень, нижчий алкіл або нижчий алкіл, заміщений галогеном; 3 R являє собою 5-членний гетероарил, який може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними з ціано, нітро, аміно і нижчого ди-алкіламіно, нижчого алкілсульфонілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси заміщеного галогеном, галогену, нижчого алкілу, нижчого алкілу заміщеного галогеном або нижчого алкілу заміщеного гідроксилом; X являє собою -CH(нижчий алкіл)-, -CH2-, -CH2CH2- або –CH(нижчий алкіл)CH2-; R являє собою водень або нижчий алкіл; n являє собою 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, рацемічна суміш або їх відповідний енантіомер та/або оптичні ізомери, наприклад. наступні сполуки 8-фтор-10-метил-6-тіазол-2-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 6-(5-хлор-тіофен-2-іл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8-фтор-10-метил-6-[5-(трифторметил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 5-(8-фтор-10-метил-1-оксо-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-6-іл)тіофен-2-карбонітрил 8-фтор-10-метил-6-[5-(трифторметил)-1,3-тіазол-2-іл]-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1он або 8-фтор-6-(фуран-2-іл)-10-метил-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он. Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули I, де X являє собою -CH(нижчий алкіл)-. Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули I, де X являє собою -CH2-. Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули I, де X являє собою -CH2CH2-. Додатковим втіленням винаходу є сполуки формули I, де X являє собою -CH(нижчий алкіл)CH2-. Сполуки формули I даного винаходу та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути 9 UA 113013 C2 одержані способами, відомими в рівні техніки, наприклад, способами, описаними нижче, які містять взаємодію сполуки формули 2 R O 1 (R )n Br 5 N X N R 1 зі сполукою формули R3B(OH)2 2 з одержанням сполуки формули 2 R O 1 (R )n N R 10 15 20 25 N R X 3 I де замісники є такими, як описано вище і, якщо необхідно, перетворення одержаних сполук у фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі. Одержання сполук формули I згідно з даним винаходом може здійснюватися відповідно до послідовних або конвергентних шляхів синтезу. Синтез сполук згідно з даним винаходом показаний на наступній схемі 1. Навички, необхідні для здійснення реакцій та очищення одержаних сполук відомі кваліфікованим фахівцям. Замісники та індикатори, що використовуються в наданих нижче описах способів одержання, перш за все, мають значення надані тут, якщо не вказане інше. Більш детально, сполуки формули I можуть бути одержані способами, описаними нижче, способами, наведеними в прикладах або аналогічними способами. Придатні реакційні умови для індивідуальних реакцій відомі кваліфікованим фахівцям. Послідовності реакцій не обмежені показаними на схемі 1, однак, залежно від вихідного матеріалу та його відповідної хімічної активності послідовності реакційних стадій може бути змінені без обмежень. Вихідні матеріали є як комерційно доступними, так і можуть бути одержані згідно зі способами аналогічними описаним тут, способами, описаними в прикладах або способами відомими в рівні техніки. Схема 1 2 R 1 1 1 (R )n (R )n (R )n N N N NH2 NH2 O 5 Br H Br H Br 4 O 3 2 R4 R O O O 1 S (R )n 2 COOR4 R O N O N 7 X 1 X Br COOR4 (R )n N 8 NH H 6 O Br O 2 2 R R O O 1 1 (R )n (R )n N N NH NH 3 X X HO B OH R Br 1 3 R I for R = H 2 де замісники є такими, як описано вище, а R4 являє собою нижчий алкіл. 10 UA 113013 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 З використанням як вихідної речовини анілінів формули 3 одержали відповідні гідразини формули 4. Ці похідні є вихідною точкою для класичного синтезу індолів, надаючи індол2карбоксилати формули 6 через проміжні сполуки формули 5. N-алкілування з використанням комерційно доступних реагентів формули 7 призводить до N-Boc захищених попередників формули 8, які після відщеплення захисної групи конвертують в структурні елементи формули 1. Взаємодія з, наприклад, комерційно доступними бороновими кислотами призводить до кінцевих сполук формули I. Виділення та очищення сполук Виділення та очищення сполук і проміжних сполук, описаних тут, може бути здійснена, якщо необхідно, за допомогою будь-яких придатних способів розділення або очищення, таких як, наприклад, фільтрації, екстракції, кристалізації, колонкової хроматографії, тонкошарової хроматографії, хроматографії в товстому шарі, препаративної рідинної хроматографії низького або високого тиску або комбінації цих способів. Конкретні ілюстрації придатних методик розділення і виділення можуть бути надані з посиланням на способи і приклади, викладені нижче. Тим не менш, інші еквівалентні процедури розділення або виділення, звичайно, також можуть бути використані. Солі сполук формули I Сполуки формули I є основними і можуть бути перетворені у відповідні кислотно-адитивні солі. Перетворення здійснюють шляхом обробки щонайменше стехіометричною кількістю відповідної кислоти, такої як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, і органічної кислоти, такої як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Як правило, вільну основу розчиняють в інертному органічному розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат, хлороформ, етанол або метанол тощо, і додають кислоту в аналогічному розчиннику. Температуру підтримують в межах від 0° С до 50° С. Одержана сіль випадає в осад мимовільно або може бути виділена з розчину за допомогою менш полярного розчинника. Кислотно-адитивні солі основних сполук формули I можуть бути перетворені у відповідні вільні основи обробкою щонайменше стехіометричним еквівалентом придатної основи, такої як гідроксид натрію або калію, карбонат калію, бікарбонат натрію, аміак, тощо. Сполуки формули I та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі мають цінні фармакологічні властивості. Зокрема, було виявлено, що сполуки даного винаходу мають активність як нейрогенні агенти. Сполуки були досліджені відповідно до тесту, наведеного далі. Аналіз нейрогенезу Аналіз проліферації нервових стовбурових клітин Нейрогенні властивості малих молекул визначали на основі проліферації нервових стовбурових клітин (НСК), одержаних з ембріональних стовбурових клітин людини, які одержали шляхом інгібування сигнального шляху SMAD, як раніше було описано (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.) Відповідь сполук вимірюють шляхом збільшення в клітинах на основі рівній АТФ (Promega:CellTiterGlo®) після періоду інкубування протягом 4 днів. НСК відтаювати і збільшували їх кількість за 3 пасажи. На 14-й день НСК посіяли в покриті 2 поліорнітином/ламініном 384 ямкові планшети при щільності клітин 21’000 клітина/см в 38 мкл середовища. Через 4 години після посіву, додали розчини сполук в об'ємі 2 мкл. Стокові розчини сполук (вода, 5 % ДМСО) розбавили для одержання кривої доза-відповідь (11 точок, коефіцієнт розбавлення 2), в діапазоні від 8 мкМ до 8 нМ. Контролі використовували для достовірного визначення нейрогенних властивостей клітин: Негативний контроль (нейтральний) являв собою середовище для культивування клітин (кінцева концентрація ДМСО: 0.25 %). Позитивними контролями були: 1. середовище для культивування клітин + 100 нг/мл FGF2 (кінцева концентрація ДМСО: 0.1 %) 2. середовище для культивування клітин + 20 нг/мл EGF (кінцева концентрація ДМСО: 0.1 %) 3. середовище для культивування клітин + 100 нг/мл Wnt3a (кінцева концентрація ДМСО: 11 UA 113013 C2 5 10 15 0.1 %) Через 4 дні інкубації при 37° C, 5 % CO2, підраховували кількість АТФ в кожній ямці. Концентрація АТФ пропорційна кількості клітин. АТФ підраховували за допомогою набору Promega CellTiterGlo®. Реагенти CellTiterGlo® містять буфер для клітинного лізису, термостабільну люциферазу (рекомбінантна люцифераза UltraGlo™), магній і люциферин. Люциферин взаємодіє з АТФ з одержанням оксилюциферину, АМФ і світла. Люмінесцентний сигнал пропорційний вмісту АТФ. Значення негативного (нейтрального) контролю визначались для кожного планшета, що тестується, з використанням середнього для 16 ямок з негативним контролем. Нейрогенна відповідь сполук розраховувалася для кожної сполуки як (сполука/негативний контроль)*100. Значення EC150 з кривої доза-відповідь визначались для кожної сполуки, що тестувалася. Значення EC150 являє собою концентрацію сполуки при якій досягається 150 % активність у порівнянні з контролем (100 %). Переважні сполуки показали значення EC150 (мкМ) в діапазоні < 4.0 мкМ, як показано в наступній Таблиці. Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Назва EC150 (мкМ) O N (R)-4-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 3.97 (R)-6-(4-метокси-феніл)-4-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.85 (R)-4-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 2.31 (R)-8-фтор-4-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.37 (R)-8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-4-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 1 0.034 (R)-8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-4-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.22 O N NH 2 O O N NH 3 N F O N NH 4 F O N NH 5 O F O N 6 NH F 12 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O N (R)-8-фтор-4-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он NH 7 0.4 N F O N NH (R)-8-фтор-4-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он F 0.048 (R)-6-(3,5-дифтор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.37 (R)-6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.22 (R)-6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-4-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 8 0.1 O N NH 9 F F F O N NH 10 F F F O N NH 11 Cl F O 8-фтор-6-феніл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он NH F 0.037 (R)-8-фтор-4-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он N 12 0.16 (R)-8-фтор-6-(3-фтор-феніл)-4-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.34 O N NH 13 F F F F O N 14 NH F 13 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O NH N 0.084 0.009 9-фтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.05 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.026 8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он F 9-фтор-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 9-фтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 15 0.007 9-фтор-7-піридин-4-іл-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.037 8-фтор-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0.036 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.037 O NH N 16 O F O NH N 17 F F O N NH 18 F F O N NH 19 O F O NH N 20 N F O N NH 21 N F O N 22 NH F F 14 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O N NH 6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.019 8-фтор-6-p-толіл-3,4-дигідро-2H-піразино[1,2a]індол-1-он 0.017 8-фтор-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.023 (RS)-9-фтор-5-метил-7-феніл-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.24 (RS)-9-фтор-7-(4-фтор-феніл)-5-метил-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.18 7-(3,4-дифтор-феніл)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.1 7-(4-хлор-феніл)-9-фтор-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 23 0.03 9-фтор-7-p-толіл-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.036 Cl F O N NH 24 F O N NH 25 F F F F O NH N 26 F O NH N 27 F F O NH N 28 F F F O NH N 29 Cl F O N 30 NH 15 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O NH N 9-фтор-7-(4-трифторметил-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 31 F 0.056 F F F F O N 32 8,9-дифтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 2.6 8,9-дифтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он NH 0.22 6-(4-хлор-феніл)-8,9-дифтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 1.4 6-(3,4-дифтор-феніл)-8,9-дифтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 2.6 9,10-дифтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 3.9 9,10-дифтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.45 7,8-дифтор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.03 7,8-дифтор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.005 F F F O N 33 NH O F F O N 34 NH Cl F F O N 35 NH F F F F O NH N 36 F F F O N NH 37 O F O N F NH 38 F F O N F 39 NH O 16 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O NH N F 8,9-дифтор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.024 8,9-дифтор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.006 7-(3,4-дифтор-феніл)-8,9-дифтор-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.21 7-(4-хлор-феніл)-8,9-дифтор-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.08 6-(3,4-дифтор-феніл)-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 40 0.3 F F O NH N F 41 O F O NH N F 42 O F O NH N F 43 Cl F O N F NH 44 F F F O N F NH 6-(4-хлор-феніл)-7,8-дифтор-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.076 9-хлор-7-(3,4-дифтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.69 9-хлор-7-p-толіл-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 45 0.6 9-хлор-7-(4-фтор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.43 Cl Cl O N NH 46 F F Cl O N NH 47 Cl O N 48 NH 17 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Cl Назва EC150 (мкМ) O N NH 8-хлор-6-(4-хлор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.045 8-хлор-6-(3,4-дифтор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.13 8-хлор-6-(4-фтор-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.098 8-хлор-6-(4-метокси-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.022 9-хлор-7-(4-хлор-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.15 9-хлор-7-(4-метокси-феніл)-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.07 7-(3,4-дифтор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 2.8 7-(4-метокси-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.35 7-(4-фтор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 49 1.44 Cl Cl O N NH 50 F F Cl O N NH 51 F Cl O N NH 52 O Cl O NH N 53 Cl Cl O NH N 54 O O NH N 55 F F O NH N 56 O O N 57 NH F 18 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Назва EC150 (мкМ) O NH N 7-(4-хлор-феніл)-9-метил-2,3,4,5-тетрагідро[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 1.51 6-(4-хлор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.18 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.71 6-(4-метокси-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.059 6-(4-фтор-феніл)-8-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.32 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-2-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 58 0.6 8-хлор-6-(3,4-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.12 8-хлор-6-(4-хлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.019 8-хлор-6-(4-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.047 Cl O N NH 59 Cl O N NH 60 F F O N NH 61 O O N NH 62 F F O N N 63 F Cl O N 64 NH F F Cl O N 65 NH Cl Cl O N 66 NH F 19 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Cl Назва EC150 (мкМ) O N NH 67 8-хлор-6-(4-метокси-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.008 9-хлор-7-(3,4-дифтор-феніл)-11-метил-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.12 9-хлор-7-(4-хлор-феніл)-11-метил-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.061 9-хлор-7-(4-фтор-феніл)-11-метил-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.063 9-хлор-7-(4-метокси-феніл)-11-метил-2,3,4,5тетрагідро-[1,4]діазепіно[1,2-a]індол-1-он 0.021 6-(3,4-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.12 6-(4-хлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.017 8-фтор-6-(4-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.072 8-фтор-6-(4-метокси-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.005 O Cl O NH N 68 F F Cl O NH N 69 Cl Cl O NH N 70 F Cl O N NH 71 O F O N 72 NH F F F O N 73 NH Cl F O N 74 NH F F O N 75 NH O 20 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Назва EC150 (мкМ) N O N 76 6-(3,4-дифтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.02 6-(4-хлор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.02 6-(4-фтор-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.012 6-(4-метокси-феніл)-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.004 8-фтор-10-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.098 8-фтор-10-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он NH 0.014 8-фтор-10-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.036 8-фтор-10-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.039 6-(3,5-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.15 F F N O N NH 77 Cl N O N NH 78 F N O N NH 79 O F O N 80 NH F O N NH 81 F O N NH 82 F F F F O N 83 NH N F O N 84 F NH F 21 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) O N 6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.04 6-(3,4-дихлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.05 8-фтор-6-(3-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он NH 85 0.1 F Cl F O N NH 86 Cl Cl F O N 87 NH F Cl O N 88 Cl 8-хлор-10-метил-6-феніл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.053 8-хлор-10-метил-6-p-толіл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он NH 0.01 8-хлор-10-метил-6-(4-трифторметил-феніл)-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.017 8-хлор-10-метил-6-піридин-4-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.017 1-оксо-6-піридин-4-іл-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.047 1-оксо-6-феніл-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2a]індол-8-карбонітрил 0.035 O N NH 89 Cl O N NH 90 F F F Cl O N 91 NH N N O N 92 NH N NH N N O 93 22 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Назва EC150 (мкМ) N O N 1-оксо-6-p-толіл-1,2,3,4-тетрагідро-піразино[1,2a]індол-8-карбонітрил 0.011 1-оксо-6-(4-трифторметил-феніл)-1,2,3,4тетрагідро-піразино[1,2-a]індол-8-карбонітрил 0.018 8-хлор-6-(3-фтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.15 8-хлор-6-(3,4-дихлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.056 8-хлор-6-(4-хлор-3-фтор-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.019 8-хлор-6-(3,5-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.12 8-хлор-6-(2,4-дифтор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 94 0.009 8-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.006 8-хлор-6-(2,4-дихлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.009 N O N NH 95 F F F Cl O N 96 NH F Cl O N NH 97 Cl Cl Cl O N NH 98 F Cl Cl O N 99 NH F F Cl O N 100 NH F F Cl O N 101 NH F Cl Cl O N 102 Cl NH Cl 23 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Cl Назва EC150 (мкМ) O N 6-бензо[1,3]діоксол-5-іл-8-хлор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.018 4-(8-хлор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 0.015 8-хлор-6-(3-фтор-4-метил-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.029 8-хлор-6-(4-ізопропіл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 103 0.05 8-хлор-6-(4-метансульфоніл-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.027 8-хлор-6-(2-фтор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.021 8-хлор-10-метил-6-(4-нітро-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.007 8-хлор-6-(4-гідроксиметил-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.014 8-хлор-6-(6-метокси-піридин-3-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.015 O O Cl O N NH 104 N Cl O N NH 105 F Cl O N NH 106 Cl O N NH 107 O S O Cl O N 108 NH F N Cl O N NH 109 + O N O Cl O N NH 110 HO Cl O N 111 NH N O 24 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Cl Назва EC150 (мкМ) O N 8-хлор-6-(6-хлор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.012 8-хлор-6-(4-диметиламіно-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.01 8-хлор-6-(6-фтор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.04 8-хлор-6-(3-хлор-феніл)-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.43 8-хлор-6-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-10-метил3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 112 0.055 N Cl Cl O N NH 113 N Cl O N NH 114 N F Cl O N 115 NH Cl Cl O N NH 116 O Cl O N 117 3-(8-хлор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 0.4 6-(4-трет-бутил-феніл)-8-хлор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 0.15 8-хлор-6-(2-хлор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.16 N Cl O N NH 118 Cl O N 119 N NH Cl 25 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) 6-(2,4-дихлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.01 6-(4-хлор-2-фтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.01 6-(2,4-дифтор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.013 6-бензо[1,3]діоксол-5-іл-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.031 4-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 0.023 8-фтор-6-(4-метансульфоніл-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.015 8-фтор-10-метил-6-(4-нітро-феніл)-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.01 8-фтор-6-(4-ізопропіл-феніл)-10-метил-3,4-дигідро2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.025 O N 120 NH Cl Cl F O N 121 NH F Cl F O N 122 NH F F F O N NH 123 O O F O N NH 124 N F O N NH 125 O S O F O N NH 126 + O N O F O N 127 NH 26 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура F Назва EC150 (мкМ) 6-(3-хлор-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.22 6-(2,3-дигідро-бензофуран-5-іл)-8-фтор-10-метил3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.022 8-фтор-6-(4-гідроксиметил-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.011 3-(8-фтор-10-метил-1-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіразино[1,2-a]індол-6-іл)-бензонітрил 0.33 O N 128 NH Cl F O N NH 129 O F O N NH 130 OH F O N 131 NH N F O N NH 132 Cl 6-(4-трет-бутил-феніл)-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.046 O N NH 133 8-хлор-10-метил-6-(4-трифторметокси-феніл)-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.004 8-хлор-6-(4-фтор-3-метил-феніл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.083 8-хлор-6-(4-хлор-3-трифторметил-феніл)-10-метил3,4-дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.036 F O F F Cl O N NH 134 F Cl O N NH 135 F Cl F F 27 UA 113013 C2 Таблиця Список прикладів і даних EC150 Пр. Структура Cl Назва EC150 (мкМ) O N F 8-хлор-10-метил-6-(3,4,5-трифтор-феніл)-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.021 8-хлор-10-метил-6-піридин-3-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.088 8-хлор-10-метил-6-піримідин-5-іл-3,4-дигідро-2Hпіразино[1,2-a]індол-1-он 0.21 8-фтор-6-(2-фтор-піридин-4-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.027 6-(2-хлор-піридин-4-іл)-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.12 8-фтор-6-(6-фтор-піридин-3-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.13 8-хлор-6-(2-метокси-піримідин-5-іл)-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он NH 136 0.039 6-(2-аміно-піримідин-5-іл)-8-хлор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.32 6-(6-хлор-піридин-3-іл)-8-фтор-10-метил-3,4дигідро-2H-піразино[1,2-a]індол-1-он 0.081 F F Cl O N 137 NH N Cl O N 138 N NH N F O N 139 NH F N F O N 140 N NH Cl F O N NH 141 N F Cl O N NH 142 N N O Cl O N NH 143 N N NH2 F O N 144 NH N Cl 28