Триазолопіридини

Реферат: Даний винахід стосується триазолопіридинових сполук загальної формули (І): R R 2 N N R 1 2 3 4 R N H N R 3 1 5 , (I) 4 5 у якій R , R , R , R і R приймають значення, наведені в описі і у формулі винаходу, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук. UA 111966 C2 (12) UA 111966 C2 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до триазолопіридинових сполук загальної формули (I), як описано і визначено в даній заявці, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, до застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також до проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують кіназу Mps-1 (монополярного веретена 1) (також відому як тирозинтреонінкіназу, TTK). Mps-1 є Ser/Thr кіназою з подвійною специфічністю, яка відіграє ключову роль в активації мітотичної контрольної точки (також відомої як контрольна точка веретена, контрольна точка збірки веретена), таким чином забезпечуючи належну сегрегацію хромосом під час мітозу [Abrieu A і ін., Cell, 2001, 106, 83-93]. Кожна клітина, що ділиться, повинна забезпечити рівний розподіл реплікованих хромосом в дві дочірні клітини. Після вступу в мітоз, хромосоми прикріплюються на своїх кінетохорах до мікротрубочок апарата веретена. Мітотична контрольна точка є наглядовим механізмом, який залишається активним до тих пір, поки присутні неприкріплені кінетохори і попереджає входженню мітотичних клітин в анафазу і, таким чином, завершенню ділення клітин з неприкріпленими хромосомами [Suijkerbuijk SJ і Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A і Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Після того як всі кінетохори приєднаються в правильній в амфітельній, тобто біполярній, формі до мітотичного веретена, вимоги контрольної точки стають виконаними, і клітина вступає в анафазу і проходить далі через мітоз. Мітотична контрольна точка складається із складної мережі ряду есенціальних білків, в тому числі членів сімейств MAD (білки затримки мітозу, MAD 1-3) і Bub (білки брунькування, що не інгібуються бензімідазолом, Bub 1-3), рушійних білків CENP-E, Mps-1 кінази, а також інших компонентів, багато із яких надекспресуються в проліферуючих клітинах (наприклад, ракових клітинах) і тканинах [Yuan B і ін., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Істотна роль активності Mps-1 кінази в передачі сигналів за участю мітотичної контрольної точки була показана за допомогою shРНК-сайленсингу, хімічної генетики, а також хімічних інгібіторів Mps-1 кінази [Jelluma N і ін., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH і ін., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK і ін., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M і ін., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]. Існує достатньо доказів зв'язку пригніченого, але не повністю, функціонування мітотичної контрольної точки з анеуплоїдією і онкогенезом [Weaver BA і Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. На відміну від цього, було визнано, що повне інгібування мітотичної контрольної точки приводить до критично неправильної сегрегації хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах [Kops GJ і ін., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M і Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M і Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Внаслідок цього, нейтралізація мітотичної контрольної точки за допомогою фармакологічного інгібування Mps-1 кінази або інших компонентів мітотичної контрольної точки, являє собою новий підхід для лікування проліферативних порушень, в тому числі солідних пухлин, таких як карциноми і саркоми, і лейкемій і лімфолейкозів або інших порушень, пов’язаних з неконтрольованою клітинною проліферацією. У рівні техніки були розкриті різні сполуки, які демонструють інгібуючу дію на Mps-1 кіназу: WO 2009/024824 A1 розкриває 2-анілінопурин-8-они як інгібітори Mps-1 для лікування проліферативних порушень. WO 2010/124826 A1 розкриває заміщені імідазохіноксалінові сполуки як інгібітори Mps-1 кінази або TTK. WO 2011/026579 A1 розкриває заміщені амінохіноксаліни як інгібітори Mps-1. Були розкриті заміщені триазопіридинові сполуки для лікування або профілактики різних захворювань: WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) відноситься до похідних триазолу як інгібіторів кіназ, особливо інгібіторів ITK або PI3K, для лікування або профілактики імунологічних, запальних або алергічних порушень. Зазначені похідні триазолу ілюструються на прикладах, що мають в положенні 2 амідні, сечовинні, карбаматні замісники або аліфатичні амінозамісники. WO 2009/010530 A1 розкриває біциклічні гетероарильні сполуки і їх застосування як інгібіторів фосфатидилінозитол (PI) 3-кінази. Серед інших сполук також згадуються заміщені триазолопіридини. WO 2009/027283 A1 розкриває триазолопіридинові сполуки і їх застосування як інгібіторів ASK (регулююча апоптотичні сигнали кіназа) для лікування аутоімунних захворювань і нейродегенеративних захворювань. 1 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) відноситься до [1,2,4]-триазоло[1,5-a]-піридинових і [1,2,4]-триазоло-[1,5-c]-піримідинових сполук, які інгібують функціонування AXL рецепторної тирозинкінази, і до лікування захворювань і станів, які опосередковуються AXL рецепторною тирозинкіназою, і які покращуються шляхом інгібування функціонування AXL рецепторної тирозинкінази і т. д., включаючи проліферативні стани, такі як рак, і т. д. Зазначені сполуки ілюструються на прикладах, що мають замісник в 5-ому положенні та замісник у 2-ому положенні таких сполук. WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) відноситься до [1,2,4]-триазоло-[1,5-a]піридинів, які придатні як селективні інгібітори кіназ, до способів одержання таких сполук, і способів лікування або покращення опосередкованого кіназами порушення. Проте, існуючий рівень техніки, описаний вище, не описує триазолопіридинові сполуки загальної формули (I) даного винаходу, або їх стереоізомери, таутомери, N-оксиди, гідрати, сольвати, або солі, або суміші таких, як описано в даній заявці і визначено у формулі винаходу, і як згадано в даному тексті під "сполуками даного винаходу", або їх фармакологічну активність. Зокрема, було несподівано виявлено, що зазначені сполуки даного винаходу ефективно інгібують Mps-1 кіназу і, внаслідок цього, можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковуються Mps-1 кіназою, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази. WO2011/063908 також відноситься до триазолопіридинових сполук як інгібіторів Mps-1. Ефективність інгібування Mps-1 кінази вимірювали в аналізі Mps-1 кіназної активності при концентрації аденозинтрифосфату (АТФ) 10 мкМ. Клітинна концентрація АТФ у ссавців знаходиться в мілімолярному діапазоні. Тому, для можливості досягнення антипроліферативної дії в клітинному аналізі, важливо, щоб лікарська речовина також була ефективною в інгібуванні Mps-1 кінази в аналізі кіназної активності при концентрації АТФ в мілімолярному діапазоні, наприклад, 2 мМ АТФ. Для перорального дозування вкрай важливо, щоби лікарська речовина була гідролітично стабільною в кислому середовищі, наприклад, при pH 2, для уникнення гідролізу лікарської сполуки перед всмоктуванням. Напівмаксимальна інгібувальна концентрація (IC50) найбільш ефективних сполук, зазначених у WO2011/063908, визначена в аналізі Mps-1 кіназної активності при концентрації АТФ 10 мкМ, була нижчою, ніж 2 нМ (ефективнішою, ніж 2 нМ). Проте, в аналізі Mps-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ всі ці сполуки демонструють або IC50 вище, ніж 30 нМ (менш ефективну, ніж 30 нМ), або вони демонструють низьку гідролітичну стабільність при pH 2 з більш ніж 15 %-вим розкладанням через 24 год. Несподівано було виявлено, що сполуки даного винаходу характеризуються - IC50, визначеною в аналізі Mps-1 кіназної активності при концентрації АТФ 10 мкМ, нижче, ніж 2 нМ (ефективнішою, ніж 2 нМ), і - IC50, визначеною в аналізі Mps-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ, нижче, ніж 30 нМ (ефективнішою, ніж 30 нМ), і - високою гідролітичною стабільністю, з менш ніж 10 %-вим розкладанням через 24 год. при pH 2. Отже, сполуки даного винаходу мають несподівані та корисні властивості. Ці несподівані дані приводять до даного селективного винаходу. Сполуки даного винаходу цілеспрямовано вибрані із сполук загальної формули WO2011/063908 через їх кращі інгібувальні властивості і більш високу стабільність. СТИСЛИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ Даний винахід забезпечує нові сполуки загальної формули (I): 2 UA 111966 C2 R R N H N R 3 2 N N R R 4 1 5 (I) в якій: 5 10 1 R означає фенільну або піридильну групу, - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , 6 7 6 7 6 6 7 6 6 -N(H)C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, 6 6 -N(H)S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R ; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R ; 2 R означає * 5a R 1 Q Q 15 20 25 30 35 40 45 2 Q R 3 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 1 Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-(C1-C6-алкілу), C-(C1-C6-алкокси), C-галогену; 2 5b Q означає групу, вибрану з: N, CH, CR ; 3 5b Q означає групу, вибрану з: N, CH, CR ; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси8 , гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, R -(C18 8 7 8 8 8 C6-алкокси)-, R -O-, –NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-; 5b R означає групу, вибрану з: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі8 8 8 8 C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкілу)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R8 8 (CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу)-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл)-O-, -O8 7 8 8 8 8 8 (CH2)n-C(=O)NR R , R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , 7 8 8 7 7 8 7 8 7 7 7 -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , 7 8 8 8 7 8 7 8 -N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 8 7 -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , -S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 3 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, гідроксі-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкоксіC1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкоксі-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, галоген-C2-C6алкеніл-, галоген-C2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або галоген-C3-C6-циклоалкіл-; 4 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, гідроксі-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкоксіC1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкоксі-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, галоген-C2-C6алкеніл-, галоген-C2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або галоген-C3-C6-циклоалкіл-; 5 R означає атом водню; 6 R означає групу, вибрану із C3-C6-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(3-10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по 3 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкілу)-, R 8 8 8 (CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C68 8 8 8 8 алкілу)-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл)-O-, арилу-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8 N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , 8 7 8 7 7 8 8 7 -S(=O)2NR R , -S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n, m, p, означають, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2 або 3; і q означає ціле число 0, 1, 2 або 3; або їх стереоізомери, таутомери, N-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких. Триазолопіридинові сполуки загальної формули (I) ефективно інгібують Mps-1 кіназу - навіть за високих концентрацій АТФ - і демонструють високу гідролітичну стійкість. Даний винахід відноситься до триазолопіридинових сполук загальної формули (I), як описано і визначено в даній заявці, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, до застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також до проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук. Кращі варіанти здійснення даного винаходу зазначаються нижче, а також в залежних пунктах формули винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Терміни, як зазначено в даному тексті, переважно мають наступні значення: Термін "атом галогену" або "галоген-" слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Термін "C1-C6-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, гексильну, ізопропільну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну, ізопентильну, 2-метилбутильну, 1-метилбутильну, 1етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1-диметилпропільну, 4-метилпентильну, 3-метилпентильну, 2-метилпентильну, 1-метилпентильну, 2-етилбутильну, 1-етилбутильну, 3,3диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,3диметилбутильну, або 1,2-диметилбутильну групу, або її ізомер. Зокрема, вищезазначена група містить 1, 2, 3 або 4 атома вуглецю ("C1-C4-алкіл"), наприклад, означає метильну, етильну, пропільну, бутильну, ізопропільну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну групу, більш конкретно 1, 2 або 3 атома вуглецю ("C 1-C3-алкіл"), наприклад, означає метильну, етильну, нпропіл- або ізопропільну групу. Термін "галоген-C1-C6-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "C 1-C6-алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на атом галогену, однаково або порізному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Зокрема, зазначений атом галогену являє собою F. Зазначена галоген-C1-C6-алкільна група являє собою, наприклад, –CF3, -CHF2, CH2F, -CF2CF3, або -CH2CF3. Термін "C1-C6-алкокси" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули –O–(C1-C6-алкіл), де термін "C1-C6-алкіл" визначений вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізопентокси, або н-гексокси групу, або її ізомер. Термін "галоген-C1-C6-алкокси" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну C1-C6-алкокси групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атом галогену. Зокрема, зазначений атом галогену означає F. Зазначена галоген-C1-C6-алкокси група являє собою, 4 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наприклад, –OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, або -OCH2CF3. Термін "C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає C 1-C6алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на C1-C6-алкокси групу, як визначено вище, наприклад, метоксіалкільну, етоксіалкільну, пропілоксіалкільну, ізопропоксіалкільну, бутоксіалкільну, ізобутоксіалкільну, трет-бутоксіалкільну, втор-бутоксіалкільну, пентилоксіалкільну, ізопентилоксіалкільну, гексилоксіалкільну групу, або її ізомер. Термін "галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну C 1-C6-алкоксі-C1-C6-алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атом галогену. Зокрема, зазначений атом галогену означає F. Зазначена галоген-C1-C6-алкоксіC1-C6-алкільна група являє собою, наприклад, –CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, CH2CH2OCF2CF3, або -CH2CH2OCH2CF3. Термін "C2-C6-алкеніл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв’язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю ("C 2-C3алкеніл"), при цьому слід розуміти, що у випадку, при якому зазначена алкенільна група містить більше ніж один подвійний зв'язок, зазначені подвійні зв'язки можуть бути ізольованими або спряженими один з одним. Зазначена алкенільна група являє собою, наприклад, вінільну, алільну, (E)-2-метилвінільну, (Z)-2-метилвінільну, гомоалільну, (E)-бут-2-енільну, (Z)-бут-2енільну, (E)-бут-1-енільну, (Z)-бут-1-енільну, пент-4-енільну, (E)-пент-3-енільну, (Z)-пент-3енільну, (E)-пент-2-енільну, (Z)-пент-2-енільну, (E)-пент-1-енільну, (Z)-пент-1-енільну, гекс-5енільну, (E)-гекс-4-енільну, (Z)-гекс-4-енільну, (E)-гекс-3-енільну, (Z)-гекс-3-енільну, (E)-гекс-2енільну, (Z)-гекс-2-енільну, (E)-гекс-1-енільну, (Z)-гекс-1-енільну, ізопропенільну, 2-метилпроп-2енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, (E)-1-метилпроп-1-енільну, (Z)-1метилпроп-1-енільну, 3-метилбут-3-енільну, 2-метилбут-3-енільну, 1-метилбут-3-енільну, 3метилбут-2-енільну, (E)-2-метилбут-2-енільну, (Z)-2-метилбут-2-енільну, (E)-1-метилбут-2енільну, (Z)-1-метилбут-2-енільну, (E)-3-метилбут-1-енільну, (Z)-3-метилбут-1-енільну, (E)-2метилбут-1-енільну, (Z)-2-метилбут-1-енільну, (E)-1-метилбут-1-енільну, (Z)-1-метилбут-1енільну, 1,1-диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-1-енільну, 1-пропілвінільну, 1-ізопропілвінільну, 4-метилпент-4-енільну, 3-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1-метилпент-4-енільну, 4-метилпент-3-енільну, (E)-3-метилпент-3-енільну, (Z)-3-метилпент-3-енільну, (E)-2-метилпент3-енільну, (Z)-2-метилпент-3-енільну, (E)-1-метилпент-3-енільну, (Z)-1-метилпент-3-енільну, (E)4-метилпент-2-енільну, (Z)-4-метилпент-2-енільну, (E)-3-метилпент-2-енільну, (Z)-3-метилпент2-енільну, (E)-2-метилпент-2-енільну, (Z)-2-метилпент-2-енільну, (E)-1-метилпент-2-енільну, (Z)1-метилпент-2-енільну, (E)-4-метилпент-1-енільну, (Z)-4-метилпент-1-енільну, (E)-3-метилпент1-енільну, (Z)-3-метилпент-1-енільну, (E)-2-метилпент-1-енільну, (Z)-2-метилпент-1-енільну, (E)1-метилпент-1-енільну, (Z)-1-метилпент-1-енільну, 3-етилбут-3-енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1етилбут-3-енільну, (E)-3-етилбут-2-енільну, (Z)-3-етилбут-2-енільну, (E)-2-етилбут-2-енільну, (Z)2-етилбут-2-енільну, (E)-1-етилбут-2-енільну, (Z)-1-етилбут-2-енільну, (E)-3-етилбут-1-енільну, (Z)-3-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, (E)-1-етилбут-1-енільну, (Z)-1-етилбут-1-енільну, 2пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2-ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2енільну, (E)-2-пропілпроп-1-енільну, (Z)-2-пропілпроп-1-енільну, (E)-1-пропілпроп-1-енільну, (Z)1-пропілпроп-1-енільну, (E)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (E)-1ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-1-ізопропілпроп-1-енільну, (E)-3,3-диметилпроп-1-енільну, (Z)-3,3диметилпроп-1-енільну, 1-(1,1-диметилетил)этенільну, бута-1,3-дієнільну, пента-1,4-дієнільну, гекса-1,5-дієнільну, або метилгексадієнільну групу. Зокрема, вищезазначена група являє собою вініл або аліл. Термін "C2-C6-алкініл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв’язків, і містить містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю ("C 2-C3алкініл"). Зазначена C2-C6-алкінільна група являє собою, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-інільну, бут-1-инільну, бут-2-инільну, бут-3-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент3-инільну, пент-4-инільну, гекс-1-инільну, гекс-2-инільну, гекс-3-инільну, гекс-4-инільну, гекс-5инільну, 1-метилпроп-2-инільну, 2-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-2инільну, 3-метилбут-1-инільну, 1-етилпроп-2-инільну, 3-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4инільну, 1-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-3-инільну, 1-метилпент-3-инільну, 4-метилпент-2инільну, 1-метилпент-2-инільну, 4-метилпент-1-инільну, 3-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-3инільну, 1-етилбут-3-инільну, 1-етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-инільну, 1-ізопропілпроп-2инільну, 2,2-диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну, або 5 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3,3-диметилбут-1-инільну групу. Зокрема, зазначена алкінільна групу являє собою етиніл, проп1-ініл, або проп-2-ініл. Термін "C3-C6-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає насичене, моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("C3-C6-циклоалкіл"). Зазначена C3-C6-циклоалкільна група являє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, або біциклічне вуглеводневе кільце. Зазначене циклоалкільне кільце необов’язково може містити один або декілька подвійних зв’язків, наприклад, може являти собою циклоалкеніл, такий як циклопропенільна, циклобутенільна, циклопентенільна або циклогексенільна група, де зв’язок між зазначеним кільцем і іншою частиною молекули може здійснюватися через будь-який атом вуглецю зазначеного кільця, будь то насичений або ненасичений атом. Термін "гетероциклічне кільце", що використовується, наприклад, в терміні "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членне гетероциклічне кільце" або "4-6-членне гетероциклічне кільце" або "5-6-членне гетероциклічне кільце", який використовується у визначенні сполук загальної формули (I), як визначено в даній заявці, слід розуміти як такий, що означає насичене або частково ненасичене, моно-, бі- або полі-циклічне кільце, що містить атом азоту, причому зазначений атом азоту є точкою приєднання зазначеного гетероциклічного кільця до іншої частини молекули. Зазначене кільце, що містить атом азоту, необов’язково додатково містить 1 або 2 груп, що містять гетероатом, які вибрані з O, C(=O), S, S(=O), S(=O) 2, NR’, у якій R’ означає C1C6-алкіл-, C3-C6-циклоалкіл-, -C(=O)-(C1-C6-алкіл) або -C(=O)-(C1-C6-циклоалкіл). Зокрема, без обмеження перерахованим, зазначене кільце, що містить атом азоту, може являти собою 4членне кільце, таке як, наприклад, азетидинільне кільце, або 5-членне кільце, таке як, наприклад, піролідинільне кільце, або 6-членне кільце, таке як, наприклад, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, або тіоморфолінільне кільце, або 7-членне кільце, таке як, наприклад, діазепанільне кільце, або 8-, 9-, або 10-членне кільце, таке як, наприклад, циклогептиламінільне, циклооктиламінільне, або циклононіламінільне кільце, відповідно; при цьому слід повторити, що будь-яке із вищезазначених кілець, що містять атом азоту, може додатково містити 1 або 2 групи, що містять гетероатом, які вибрані з O, C(=O), S, S(=O), S(=O)2, NR', у якій R' приймає визначені вище значення. Як згадувалося вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути біциклічним, таким як, без обмеження перерахованим, 5,5членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента[c]пірол-2(1H)-ільне) кільце, або, наприклад, 5,6-членне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіролo[1,2-a]піразин-2(1H)-ільне кільце. Як згадувалося вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв’язків, як наприклад, без обмеження перерахованим, 2,5-дигідро-1H-піролільне, 4H-[1,3,4]тіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне або 4H-[1,4]тіазинільне кільце, або, воно може бути бензоконденсованим, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, дигідроізохінолінільне кільце. Термін "3-10-членний гетероциклоалкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, які вибрані з C(=O), O, S, S(=O), S(=O) 2, NH, NR', де R' означає C1-C6-алкіл-, C3-C6циклоалкіл-, -C(=O)-(C1-C6-алкіл) або -C(=O)-(C1-C6-циклоалкіл). Зокрема, зазначене кільце може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом ("3-6-членний гетероциклоалкіл"), більш конкретно зазначене кільце може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом ("5-6членний гетероциклоалкіл"). Зазначене гетероциклоалкільне кільце, наприклад, являє собою моноциклічне гетероциклоалкільне кільце, таке як оксиранільна, оксетанільна, азиридинільна, азетидинільна, тетрагідрофуранільна, піролідинільна, імідазолідинільна, піразолідинільна, піролінільна, тетрагідропіранільна, піперидинільна, морфолінільна, дитіанільна, тіоморфолінільна, піперазинільна, тритіанільна, або хінуклідинільна група. Необов’язково, зазначене гетероциклоалкільне кільце може містити один або декілька подвійних зв’язків, наприклад, являти собою 4H-піранільну, 2H-піранільну, 3H-діазиринільну, 2,5-дигідро-1Hпіролільну, [1,3]діоксолільну, 4H-[1,3,4]тіадіазинільну, 2,5-дигідрофуранільну, 2,3дигідрофуранільну, 2,5-дигідротіофенільну, 2,3-дигідротіофенільну, 4,5-дигідрооксазолільну, або 4H-[1,4]тіазинільну групу, або воно може бути бензоконденсованим. Термін "арил" слід розуміти як такий, що переважно означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("C6-C14-арильну" групу), зокрема кільце, що містить 6 атомів вуглецю ("C6-арильну" групу), наприклад, фенільну групу, або біфенільну групу, або 6 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("C9-арильну" групу), наприклад, інданільну або інденільну групу, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("C 10-арильну" групу), наприклад, тетралінільну, дигідронафтильну, або нафтильну групу, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю ("C 13арильну" групу), наприклад, флуоренільну групу, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю ("C 14арильну" групу), наприклад, антранільну групу. Термін “гетероарил” розуміють як такий, що переважно означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів у кільці (“5-14-членна гетероарильна” група), зокрема 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і містить принаймні один гетероатом, причому, у випадку присутності декількох гетероатомів, вони можуть бути однаковими або різними, і являти собою кисень, азот або сірку, і яка може бути моноциклічною, біциклічною, або трициклічною, і крім того, в кожному випадку може бути бензоконденсованою. Зокрема, гетероарил вибирають із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4H-піразолілу і т. д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т. д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і т. д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т. д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуринілу, і т. д., і їх бензопохідних; або цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, або оксепінілу, і т.д. Більш конкретно, гетероарил вибирають із піридилу, бензофуранілу, бензізоксазолілу, індазолілу, хіназолінілу, тієнілу, хінолінілу, бензотієнілу, піразолілу, або фуранілу. Термін "алкілен" розуміють як такий, що переважно означає необов’язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або "лінкер"), що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, тобто необов’язково заміщену –CH2- ("метилен" або "одночленний лінкер" або, наприклад, -C(Me)2-), CH2-CH2- ("етилен", "диметилен", або "двочленний лінкер"), -CH2-CH2-CH2- (“пропілен”, “триметилен”, або “тричленний лінкер”), -CH2-CH2-CH2-CH2- (“бутилен”, “тетраметилен”, або “чотиричленний лінкер”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“пентилен”, “пентаметилен” або “п'ятичленний лінкер”), або –CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“гексилен”, “гексаметилен”, або шестичленний лінкер”) групу. Зокрема, зазначений алкіленовий лінкер містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш конкретно 1 або 2 атома вуглецю. Термін “C1-C6”, що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначення “C1-C6-алкілу”, “C1-C6-галогеналкілу”, “C1-C6-алкокси”, або “C1-C6-галогеналкокси”, слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін “C 1-C6” потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, C1-C6, C2C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6 ; зокрема C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6 ; більш конкретно C1-C4 ; у випадку “C1-C6-галогеналкілу” або “C1-C6-галогеналкокси”, ще більш конкретно, C1-C2. Подібним чином, в даному контексті, термін “C2-C6”, що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначень “C2-C6-алкенілу” і “C2-C6-алкінілу”, слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін “C2-C6” потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5 ; зокрема C2-C3. Більше того, в даному контексті, термін “C3-C6”, що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначення “C3-C6-циклоалкілу”, слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 3 до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін “C 3-C6” потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6 ; зокрема C3-C6. В даному контексті, термін “відхідна група” відноситься до атома або групи атомів, який(-а) витісняється в хімічній реакції у вигляді стабільних частинок, захоплюючи з собою зв’язуючі електрони. Переважно, відхідну групу вибирають із групи, що включає: галоген, зокрема хлор, бром або йод, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, нонафторбутансульфонілокси, (4-бром-бензол)сульфонілокси, (4-нітро-бензол)сульфонілокси, (2-нітро-бензол)-сульфонілокси, (4-ізопропіл-бензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропілбензол)-сульфонілокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонілокси, (4-трет-бутилбензол)сульфонілокси, бензолсульфонілокси, і (4-метокси-бензол)сульфонілокси. В даному контексті, термін “один або декілька разів”, наприклад, у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, слід розуміти як такий, що означає “один, два, три, 7 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чотири або п'ять разів, зокрема один, два, три або чотири рази, більш конкретно один, два або три рази, ще більш конкретно один або два рази”. У випадках, де в даному документі використовується форма множини слів сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т. п., маються на увазі також і одна сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або подібне. Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від розташування і природи різних необхідних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (R) або (S) конфігурації, що приводить до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереоізомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. У певних випадках, асиметрія також може мати місце внаслідок обмеженого обертання навколо даного зв’язку, наприклад, центрального зв’язку, що з’єднує два заміщених ароматичних кільця зазначених сполук. Замісники на кільці також можуть бути присутніми або в цис-, або в транс- формі. Передбачається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в обсяг даного винаходу. Кращими є сполуки, які викликають більш бажану біологічну активність. Розділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоізомери або рацемічні або діастереоізомерні суміші сполук даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу. Очищення і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі. Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних розходжень за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють із відділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), з звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраної для максимального розділення енантіомерів. Придатні хиральні ВЕРХ колонки виробляє, серед багатьох інших, що зазвичай вибирають, фірма Diacel, наприклад, Chiracel OD і Chiracel OJ. Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини. З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила ІЮПАК, розділ E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976). Винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки винаходу. Ізотопний варіант сполуки винаходу визначається як варіант, у якому принаймні один атом замінений на атом, який має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, 2 3 13 14 15 17 18 32 33 33 34 35 хлору, брому і йоду, такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, N, O, O, P, P, S, S, S, 36 18 36 82 123 124 129 131 S, F, Cl, Br, I, I, I і I, відповідно. Визначені ізотопні варіанти сполуки винаходу, 3 14 наприклад, варіанти, в які введені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як H або C, є придатними для досліджень розподілення лікарського засобу і/або субстрату в тканині. Мічені 14 ізотопами - тритієм і вуглецем-14, тобто, C, сполуки, зокрема, є кращими відносно їх легкості одержання і здатності до виявлення. Більш того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати визначені терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення in vivo, або скорочення необхідного дозування і, відповідно, може бути кращим у деяких випадках. Ізотопні варіанти сполуки винаходу звичайно можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних методів або за допомогою методик, описаних в прикладах нижче, при використанні придатних ізотопних варіантів придатних реагентів. Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук даного винаходу у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення одного стереоізомера, наприклад, одного енантіомера або одного діастереомера, сполуки даного винаходу може бути досягнуто будь-яким придатним методом рівня техніки, таким як, наприклад, хроматографія, особливо, хіральна хроматографія. Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, 8 UA 111966 C2 5 будь-яка сполука даного винаходу, яка містить, наприклад, піразольний фрагмент як гетероарильну групу, може існувати у вигляді 1H таутомера, або 2H таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей двох таутомерів, або, наприклад, триазольний фрагмент, може існувати у вигляді 1H таутомера, 2H таутомера, або 4H таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей зазначених 1H, 2H і 4H таутомерів, а саме: H N N N N NH N N N H N 1H-таутомер 2H-таутомер 4H-таутомер . Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу у вигляді окремих таутомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді N-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один азот сполук даного винаходу окислений. Даний винахід включає всі такі можливі N-оксиди. Даний винахід також стосується придатних форм сполук, розкритих в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, і продукти сумісного осадження. Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічних ґраток сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може бути включена в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, гідрату, можливі гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т. д. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати. Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати в вільному вигляді, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвіттеріону, або можуть існувати у вигляді солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічною або неорганічною сіллю приєднання, зокрема будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, звичайно використовуваною в фармацевтичній справі. Термін “фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу. Наприклад, див. S. M. Berge, і інш. “ Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки даного винаходу, що несе атом азоту, наприклад, в ланцюгу або в кільці, який є досить основним, таку як сіль приєднання з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна, або азотна кислота, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, 3-фенілпропіонова, пікринова, півалева, 2-гідроксіетансульфонова, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, паратолуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавелева, малонова, янтарна, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, D-глюконова, миндальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота. Більш того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу, які є в достатній мірі кислими, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль з органічною основою, яку дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з N-метилглюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис-гідрокси-метиламінометаном, амінопропандіолом, Sovak-основою, 1-аміно-2,3,4-бутантріолом. Крім того, групи, які містять основний азот, можуть бути кватернізовані такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, 9 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 подібні диметил, діетил, і дибутилсульфату; і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил і фенетилбромідам, і інші. Спеціалісти в даній галузі техніки далі визнають, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можуть бути одержані за реакцією сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого із ряду відомих способів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками винаходу одержують за реакцією сполук винаходу з придатною основою за допомогою множини відомих методів. Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні. В даному контексті, термін “здатний гідролізуватися in vivo складний ефір” слід розуміти як такий, що означає здатний гідролізуватися in vivo складний ефір сполуки даного винаходу, що містить карбоксильну або гідроксильну групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри у випадку карбоксильної групи включають, наприклад, алкілові, циклоалкілові і необов’язково заміщені фенілалкілові, зокрема, бензилові складні ефіри, C1-C6 алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметилові, C 1C6 алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметилові, фталідилові складні ефіри, C3-C8 циклоалкокси-карбонілоксі-C1-C6 алкілові складні ефіри, наприклад, 1циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад, 5метил-1,3-діоксолен-2-онілметилові; і C1-C6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетилові, і можуть бути утворені з залученням будь-якої карбоксильної групи у сполуках даного винаходу. Здатні гідролізуватися in vivo складні ефіри сполуки даного винаходу, що містить гідроксильну групу, включають неорганічні складні ефіри, такі як складні ефіри фосфорної кислоти, і [альфа]-ацилоксіалкілові ефіри і споріднені сполуки, які в результаті in vivo гідролізу складноефірної групи розщеплюються з одержанням вихідної гідроксильної групи. Приклади [альфа]-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2диметилпропіонілоксиметокси. Вибір груп, що утворюють здатний гідролізуватися in vivo складний ефір у випадку гідрокси, включає алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і N-(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри. Крім того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш ніж одного поліморфа, в будь-якому співвідношенні. Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I): R H N R 2 R N N N R R 40 45 50 3 4 1 5 (I) в якій: 1 R означає фенільну або піридильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , 6 7 6 7 6 6 7 6 6 -N(H)C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, 6 6 -N(H)S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R ; 2 R означає 10 UA 111966 C2 R * 5a Q Q 2 Q R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 3 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 1 Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-(C1-C6-алкілу), C-(C1-C6-алкокси), C-галогену; 2 5b Q означає групу, вибрану з: N, CH, CR ; 3 5b Q означає групу, вибрану з: N, CH, CR ; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси8 , гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, R -(C18 8 7 8 8 8 C6-алкокси)-, R -O-, –NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-; 5b R означає групу, вибрану з: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі8 8 8 8 C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкілу)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R8 8 (CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу)-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл)-O-, -O8 7 8 8 8 8 8 (CH2)n-C(=O)NR R , R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , 7 8 8 7 7 8 7 8 7 7 7 -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , 7 8 8 8 7 8 7 8 -N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , -S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , 8 7 -N=S(=O)(R )R ; 3 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, гідроксі-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкоксіC1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкоксі-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, галоген-C2-C6алкеніл-, галоген-C2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або галоген-C3-C6-циклоалкіл-; 4 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, галоген-C1-C4-алкокси-, гідроксі-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкоксіC1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкоксі-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, галоген-C2-C6алкеніл-, галоген-C2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або галоген-C3-C6-циклоалкіл-; 5 R означає атом водню; 6 R означає групу, вибрану із C3-C6-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(3-10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі8 C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкілу)-, 8 8 8 8 R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-O-, R -(C1-C6-алкоксі8 8 8 8 C1-C6-алкілу)-, R -(C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл)-O-, арилу-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)8 8 7 8 R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , 8 7 7 8 7 8 7 8 8 7 8 8 -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, 8 8 7 8 8 R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , 8 7 8 7 8 8 8 7 -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 -S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n, m, p означають, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2 або 3; і q означає ціле число 0, 1, 2 або 3. 11 UA 111966 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 Як визначено вище, R означає заміщену фенільну або піридильну групу. Переважно, R означає заміщену фенільну групу. В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , 6 7 6 7 6 6 7 6 6 -N(H)C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, 6 6 -N(H)S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , 6 6 7 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -N(H)C(=O)R , 6 7 6 6 7 -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 7 6 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-. В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу 6 - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -N(H)C(=O)R , і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу 12 UA 111966 C2 6 - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -C(=O)N(H)R , і 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу 6 - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -N(H)C(=O)R , і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-. В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу 6 - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -C(=O)N(H)R , і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, в пара-положенні до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, за допомогою 6 -N(H)C(=O)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, в пара-положенні до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, за допомогою 6 -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, 8 8 7 8 8 N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (I), замісником, вибраним із: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , 6 7 6 7 6 6 7 6 6 -N(H)C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, 6 6 -N(H)S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (I), замісником, вибраним із: 6 6 6 6 7 6 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (I), замісником, вибраним із: 13 UA 111966 C2 6 5 10 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (I), замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає групу, вибрану з: H N * H N * O O F , 15 * H N , H N * F O O Cl * F , , O H N * N H O CH F 3 CH 3 , O O O * * N H , * N H F N H Cl , 14 F , , UA 111966 C2 F CH3 O O O * * N H * N H F F N H F , F , , Cl CH 3 O O * * N H N H F F F , , O * O N H O * H3 C N H F 5 10 15 20 25 , ; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 Q означає групу, вибрану з: CH, C-(C1-C6-алкілу), C-(C1-C6-алкокси), C-галогену. 1 Переважно, Q означає CH. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 2 5c Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-R ; 5c де R вибирають із групи, що складається з: 7 7 7 8 галогену-, ціано-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)N(H)R , 8 7 8 8 7 8 C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R . 2 Переважно, Q означає CH. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 3 5c Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-R , 5c де R вибирають із групи, що складається з: 7 7 7 8 галогену-, ціано-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)N(H)R , 8 7 8 8 7 8 C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R . 3 Переважно, Q означає CH або N. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 2 3 Q і Q означають CH, і Q означає CH або N. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 3 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, або C1-C4-алкокси-. 3 Переважно, R означає атом водню. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 4 R означає атом водню, атом галогену, групу C1-C6-алкіл-, галоген-C1-C6-алкіл- або C1-C6 15 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 алкокси-. 4 Переважно, R означає атом водню. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 3 4 R і R означають атом водню. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C68 8 8 8 алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, R -S-, R S(=O)2-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-. 5a Переважно, R вибирають з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-. 5a Більш переважно, R вибирають з: F-, метилу-, метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, циклопропіл-O-, циклопропіл-CH2O-, CH3-O-CH2CH2-O-, CHF2-O-, CF3-O-, CF3CH2-O-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу C1-C6-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу галоген-C1-C6-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5a R означає групу (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b R означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C68 8 8 алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 7 8 8 7 7 7 8 8 7 -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)S(=O)2R8, –NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , 8 8 7 8 R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R . 5b Переважно, R вибирають з: 7 7 8 7 8 галогену-, ціано-, –NR R , C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R ,-N(R )C(=O)R , 8 8 7 8 8 7 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R , гідроксі-C1-C6-алкілу-, N(H)S(=O)2R8. 5b Більш переважно, R вибирають з: фтор-, ціано-, метокси-, -CH2-OH, -C(OH)(CH3)2, -N(CH3)2, -C(=O)NH2, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(C2H5)2, -C(=O)N(CH3)(C2H5), -C(=O)NH(C2H5), -C(=O)NH(CH3), -C(=O)NH(C(CH3)3), -C(=O)NH(CH2CH2OH), -C(=O)NH(CH2CH2F), -C(=O)NH(CH2CH2OCH3), -C(=O)NH(CH2CH2OCH2CH3), -C(=O)NH(C(CH3)2CH2OH), C(=O)NH(CH2C(CH3)2OH), -C(=O)NH(CH2CF3), -S(=O)CH3, (CH3)S(=O)2-, (C2H5)S(=O)2-, -N(H)C(=O)CH3, CH3 * O N N CH3 O O , CH 45 F , 3 , * O O S CH N H 3 , 16 3 N H O O CH OH 3 CH3 O H C * CH N * , , N 3 CH3 OH CH3 N N H F N H O CH3 , NH CH3 O * N * N * O CH3 * O * CH3 F N F C H3 F , UA 111966 C2 * F N H O * F N H O F , * F F N H O , , * O O * O N CH3 O * NH S N H * S O CH3 O CH3 , , O CH3 O , O N H CH 3 , * O * O S NH 5 10 15 20 25 30 35 40 S O HN CH3 H3C * CH3 CH O HC S O CH 3 3 , , 3 ; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b R означає групу, вибрану з: 8 8 7 8 8 7 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 8 R означає групу -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 8 7 R означає групу -C(=O)NR R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 8 R означає групу R -S(=O)-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 8 R означає групу R -S(=O)2-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 7 8 R означає групу -S(=O)(=NR )R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 7 R означає групу -C(=O)N(H)R . В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 5b 7 R означає групу R -S(=O)2-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: C3-C6-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6циклоалкілу), -(CH2)q-(3-10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-; де q означає 1 або 2. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(3-10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-; де q означає 0 або 1. C3-C6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу; гетероарильна- група переважно означає піридильнугрупу. 17 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-. C3-C6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -CH2-(C3-C6-циклоалкілу) або -CH2-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкокси-. C3-C6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-. C3-C6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-. Арильна- група переважно означає фенільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-(C3-C6-циклоалкілу); де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-. C3-C6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-фенілу, -(CH2)-циклопропілу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-; де q означає 0 або 1. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 7 R означає атом водню, або C1-C6-алкіл-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 7 R означає атом водню, або C3-C6-циклоалкільну- групу. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 8 R означає атом водню або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, 18 UA 111966 C2 5 10 15 20 25 30 однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкіл-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 галогену-, C1-C3-алкіл-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 8 R означає атом водню або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 галогену-, C1-C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: n означає ціле число 0, 1 або 2. Переважно, n означають 0 або 1. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: q означає ціле число 0, 1 або 2. Переважно, q означає 1 або 2. Більш переважно, q = 1. Слід розуміти, що даний винахід також відноситься до будь-якої комбінації кращих варіантів, описаних вище. Деякі приклади комбінацій наведені нижче. Однак, даний винахід не обмежується такими комбінаціями. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I): R R N H N R 3 2 N N R R 4 1 5 (I) 35 40 в якій: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 6 6 7 6 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 8 8 галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; 2 R означає * 5a R 1 Q Q 2 Q R 45 3 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C68 8 8 алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, R -S-, 8 R -S(=O)2-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O-; 19 UA 111966 C2 5b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C68 8 8 алкокси-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 7 8 8 7 7 7 8 -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , –NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , 8 7 8 8 7 8 -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R ; 1 Q означає групу, вибрану з: CH, C-(C1-C6-алкілу), C-(C1-C6-алкокси), C-галогену; 2 5c Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-R ; 5c де R вибирають із групи, що складається з: 7 галогену-, ціано-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , 7 7 8 8 7 8 8 -N(R )C(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, 7 8 -S(=O)(=NR )R ; 3 5c Q означає групу, вибрану з: N, CH, C-R , 5c де R вибирають із групи, що складається з: 7 галогену-, ціано-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , 7 7 8 8 7 8 -N(R )C(=O)R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, 8 7 8 R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R ; 3 R означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, C1-C4-алкіл-, галоген-C1-C4-алкіл-, або C1-C4-алкокси-; 4 R означає атом водню, атом галогену, групу C1-C6-алкіл-, галоген-C1-C6-алкіл- або C1-C6алкокси-; 5 R означає атом водню. 6 R означає групу, вибрану з: C3-C6-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкілу), -(CH2)q-(3-10-членного гетероциклілу), -(CH2)q-арилу, або -(CH2)qгетероарилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксіC1-C6-алкілу-; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкіл-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n означає ціле число 0, 1 або 2; і q означає ціле число 0, 1 або 2. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-; 2 R означає * 5a R 1 Q Q 2 Q R 50 3 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 1 Q означає CH; 2 Q означає CH; 3 Q означає CH або N; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O 20 UA 111966 C2 ; 5 10 15 20 25 5b R означає групу, вибрану з: 8 7 8 галогену-, ціано-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , 8 8 7 8 8 7 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R ; 3 4 5 R , R , і R означають атом водню; 6 R означає групу, вибрану з: -(CH2)-(C3-C6-циклоалкілу) або -(CH2)-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, гідроксі-C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкоксіC1-C6-алкілу-; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n означає ціле число 0, 1 або 2; q означає ціле число 1 або 2. В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-; 2 R означає * 5a R 1 Q Q 2 Q R 35 ; 45 50 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 1 Q означає CH; 2 Q означає CH; 3 Q означає CH або N; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O 30 40 3 5b R означає групу, вибрану з: 8 7 8 галогену-, ціано-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , 8 8 7 8 8 7 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R ; 3 4 5 R , R і R означають атом водню; 6 R означає групу, вибрану з: -CH2-(циклопропілу) або -CH2-(фенілу); де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкокси-; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n означає ціле число 0 або 1; і q означає ціле число 1. 21 UA 111966 C2 5 В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (I), де: 1 R означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 6 6 -N(H)C(=O)R , -C(=O)N(H)R ; і - яка необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-; 2 R означає * 5a R 1 Q Q 2 Q R 15 ; 25 30 35 40 5b групу; де * показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 1 Q означає CH; 2 Q означає CH; 3 Q означає CH або N; 5a R означає групу, вибрану з: галогену-, C1-C6-алкілу-, C1-C6-алкокси-, галоген-C1-C6-алкокси-, (C3-C6-циклоалкіл)-(CH2)n-O 10 20 3 5b R означає групу, вибрану з: 8 7 8 галогену-, ціано-, C1-C6-алкокси-, -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , 8 8 7 8 8 7 8 -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -S(=O)(=NR )R ; 3 4 5 R , R і R означають атом водню; 6 R означає групу, вибрану з: -CH2-(C3-C6-циклоалкілу) або -CH2-арилу; де вищезазначена група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або порізному, замісником, вибраним із: галогену-, C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкілу-, галоген-C1-C6-алкокси-; 7 R означає атом водню, C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу; 8 R означає атом водню або C1-C6-алкільну- або C3-C6-циклоалкільну- групу, де зазначена C1-C6-алкільна- або C3-C6-циклоалкільна- група необов’язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 7 7 7 7 7 галогену-, гідрокси-, -NHR , -NR R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)R , -N(C1-C3-алкіл)-C(=O)OR , C17 C3-алкілу-, R -S(=O)2-, C1-C3-алкокси-, галоген-C1-C3-алкокси-; n означає ціле число 0 або 1; і q означає ціле число 1. Слід розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанту здійснення даного винаходу - сполук загальної формули (I), як зазначено вище. Однак, більш конкретно, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), які розкриваються в розділі "Приклади" даного тексту, який наведений нижче. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює способи одержання сполук даного винаходу, які включають стадії, описані в експериментальній частині даної заявки. В кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (I) даного винаходу, у якому проміжну сполуку загальної формули (5): R 3 R N H2N N N R R 45 4 1 5 (5) 1 3 4 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполук загальної формули (I), як зазначено вище, вводять в реакцію з арилгалогенідом загальної формули (5a): 22 UA 111966 C2 2 5 R -Y (5a) 2 у якій R приймає значення, визначені для сполук загальної формули (I), як зазначено вище, і Y означає атом галогену, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (I): R H N R 2 3 R N N N R R 4 1 5 (I) В іншому кращому варіанті, даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (I), як зазначено вище, у якому проміжну сполуку загальної формули (7): 3 R 4 H N 2 N R R N N 1a R 5 R 10 15 20 (7) 2 3 4 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполук загальної формули (I), як 1a зазначено вище, і R означає арильну групу, до якої приєднаний замісник –NH2, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули: 1b R -X (7a) 1b 6 6 7 6 6 6 7 у якій R означає -C(=O)R , -C(=O)NR R , -S(=O)R , або -S(=O)2R , (R і R приймають значення, визначені для сполук загальної формули (I), як зазначено вище), і X означає придатну функціональну групу (наприклад, –OH, -O-C1-C6-алкільну групу, або атом галогену), за 1b 1b допомогою якої R сполуки R -X (7a) може сполучатися, за допомогою реакції сполучення, такої як, наприклад, реакція амідного сполучення, з –NH2 замісником, приєднаним до арильної 1a 1a групи R сполуки (7), тим самим заміщаючи зазначений X зазначеним R , таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (I): R H N R 2 R N N N R R 25 3 4 1 5 (I) Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (I), зокрема, в способі, описаному в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює: a) сполуки загальної формули (5): 23 UA 111966 C2 R 3 R N H2N N N R R (5) 5 1 3 4 4 1 5 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (I), як зазначено вище ; і b) сполуки загальної формули (7): 3 R 4 R N H N 2 N R N 1a R 5 R 10 (7) 2 3 4 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (I), як 1a зазначено вище, і R означає арильну групу, до якої приєднаний замісник –NH2. Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжної сполуки: a) загальної формули (5): R 3 R N H2N N N R R (5) 15 1 3 4 4 1 5 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (I), як зазначено вище, як визначено у формулі винаходу, або b) загальної формули (7): 3 R 4 H N 2 R R N N N 1a R 5 R 20 (7) 2 3 4 5 у якій R , R , R , і R приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (I), як 1a зазначено вище, і R означає арильну групу, до якої приєднаний замісник –NH2, для одержання сполук загальної формули (I). 25 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА У наступній таблиці перераховані скорочення, які використовуються у цьому параграфі і в розділі "Приклади". Форми ЯМР піків вказані, як вони виглядають в спектрах, можливі ефекти вищого порядку не розглянуті. Назви сполук генерували з використанням надбудови Autonom 2000 програми ISIS/Draw 24 UA 111966 C2 [MDL Information Systems Inc. (Elsevier MDL)] або засобу ICS naming tool 12.01 програми ACD labs. У деяких випадках використовували загальноприйняті назви доступних для придбання реагентів. Скорочення Ac BINAP Boc br Brett-Phos cD Dd ДХМ DMAP DME DIEA DIPEA ДМФА ДМСО Dppf Екв. ESI год. HATU основа Х’юніга LiHMDS m т.пл. МС M NaOtBu NMP ЯМР PdCl2(PPh3)2 Pd(dba)2 Pd2(dba)3 Pd(dppf)Cl2 Pd(dppf)Cl2 • CH2Cl2 Pd-Brett-Phospre-cat Pd-tBu-X-Phospre-cat Pd-X-Phos-precat PPh3 P(oTol)3 q Quin Рац. Кт. к.т. Ч.У. s sept Значення ацетил 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил трет-бутилоксикарбоніл широкий 2-(дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-ізопропіл-1,1'-біфеніл циклодублет дублет дублетів дихлорметан N,N-диметилпіридин-4-амін 1,2-диметоксіетан N,N-діізопропілетиламін N,N-діізопропілетиламін N,N-диметилформамід диметилсульфоксид 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен еквівалент іонізація електророзпиленням година або години гексафторфосфат N-[(диметиламіно)(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]піридин-3ілокси)метилен]-N-метилметанамінію N,N-діізопропілетиламін біс(триметилсиліл)амід літію (альтернативна назва: літію гексаметилдисилазид) мультиплет температура плавлення в °C мас-спектрометрія молекулярна маса трет-бутилат натрію; 2-метилпропан-2-олят натрію N-метилпіролідинон ядерна магнітно-резонансна спектроскопія: хімічні зсуви (δ) наведені в м.д. дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II) комплекс біс-(дибензиліденацетон)-паладій(0) комплекс трис-(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) - хлороформ дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) аддукт дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]паладій(II) - дихлорметан хлор[2-(дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4'-6'-три-ізопропіл-1,1'біфеніл][2-(2-аміноетил)феніл]паладій(II) хлор(2-ди-трет-бутилфосфіно-2',4',6'-три-ізопропіл-1,1'-біфеніл)[2-(2аміноетил)феніл]паладій(II) аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-три-ізопропіл-1,1'-біфеніл)[2-(2аміноетил)феніл]паладій(II) - метил-трет-бутиловий ефір трифенілфосфін три-o-толілфосфін квартет квінтуплет рацемічний(-а) кімнатна температура кімнатна температура час утримання в хвилинах синглет септет 25 UA 111966 C2 триплет тетрафторборат N-[(1H-бензотриазол-1-ілокси)(диметиламіно)метилен]-Nметилметанамінію триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран пара-толуолсульфоніл; (тозил) надефективна рідинна хроматографія 2-дициклогексилфосфіно-2′,4′,6′-триізопропілбіфеніл t TBTU TEA ТФО ТГФ Ts НЕРХ X-Phos 5 10 15 Схеми і методики, описані нижче, ілюструють загальні шляхи синтезу сполук загальної формули (I) винаходу, і не призначені для обмеження. Для спеціаліста в даній галузі техніки є очевидним, що порядок перетворень, проілюстрований на схемах, може бути модифікований різними шляхами. Таким чином, порядок перетворень, проілюстрований на схемах, не 1 2 3 призначений для обмеження. Крім того, взаємоперетворенням будь-яких замісників, R , R , R , 4 5a 5b 6 7 8 R , R , R , R , R або R , можна виконати перед і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Такі реакції включають перетворення, які вводять функціональності, які дозволяють подальші взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщіплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки -є (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3 видання, Wiley 1999). Окремі приклади описуються в наступних параграфах. Перша реакційна схема представлена нижче: Синтез сполук загальної формули (I) даного винаходу Схема 1 3 R R H2 N N 3 R 3 H N 4 O O Y R H N S H2N N 5 Y R (2) (3) N N R N N R H2 N 1a R N N R (5) 3 Y 5 (4) R R1-Z 4 R R1b-X (7a) 1a R 5 R (7) 25 N N R 4 20 R N 3 R 2 2 R R R2-Y (5a) R2-Y 1 1 H N 5 R N N 4 4 5 2 R R 4 R 3 3 3 N R2-Y R1-Z R H N Y 5 R R1a-Z (3a) (6) N N 5 (1) R N R R H2 N 4 4 2 R H N R N N N 1 R 5 R (I) 3 4 5 де R , R , R , R і R приймають значення, визначені для сполук формули (I), як зазначено вище, Y означає атом галогену, як визначено вище, і Z означає придатну функціональну групу, 1 1 за допомогою якої R сполуки R -Z може сполучатися, шляхом реакції сполучення, з атомом вуглецю, що несе Y, сполуки (4), тим самим заміщаючи зазначений Y зазначеним фрагментом 1 2 R . Багато які з арилгалогенідів формули R -Y можуть бути придбані. Реагенти загальної 1a 1 структури R -Z і R -Z, наприклад, можуть являти собою арилборонові кислоти або складні 1a 1 ефіри арилборонових кислот. Багато які з таких реагентів загальних структур R -Z і R -Z також 26 UA 111966 C2 1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 доступні для придбання. Реагенти загальних структур R -Z і R -Z можна одержати із арилгалогенідів [див., наприклад, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 або T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34]. 1a 1 1a R можна перетворити на R в одну або декілька стадій. Типово, R може бути захищеним ариламіном, особливо -арил-NH-Boc, або арил-карбоновою кислотою, [-арил-C(O)OH] або 1a арил-карбонової кислоти складним ефіром [–арил-C(O)O-алкіл]. Наприклад, коли R означає арильну групу, до якої приєднаний замісник –NH2, його можна ввести в реакцію зі сполукою 1b 1b 6 6 7 6 загальної формули R -X (7a), у якій R означає -C(=O)R , -C(=O)NR R , -S(=O)R , або 6 6 7 S(=O)2R , (R і R приймають значення, визначені для сполук загальної формули (I) даного винаходу, визначених в формулі винаходу), і X означає придатну функціональну групу 1b (наприклад, –OH, -O-C1-C6-алкільну групу, або атом галогену), за допомогою якої R сполуки 1b R -X (7a) може сполучатися, за допомогою реакції сполучення, такої як реакція амідного 1a сполучення наприклад, з –NH2 замісником, приєднаним до арильної групи R сполуки (7), тим 1a самим заміщаючи зазначений X зазначеним R , таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (I) даного винаходу. Сполуки загальної формули (I) можна синтезувати відповідно до методик, що зображені на схемі 1. Спеціаліст в даній галузі техніки визнає, що існує багато відомих способів синтезу придатних 3,4,6-заміщених 5-галоген-піридин-2-іламінів загальної формули (1); деякі 3,4,6-заміщені 5галоген-піридин-2-іламіни можуть бути придбані. Відповідним чином заміщену 5-галоген-піридин-2-іламінну проміжну сполуку загальної формули (1) перетворюють на відповідну проміжну сполуку загальної формули (2) за реакцією з придатним оксикарбонілізотіоціанатом, таким як, наприклад, етоксикарбонілізотіоціанат, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, переважно при кімнатній температурі [див., наприклад, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652]. Проміжні сполуки загальної формули (2) можна перетворити на 6-галоген-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іламінні проміжні сполуки загальної формули (3) за реакцією з придатним реагентом, наприклад, гідрохлоридом гідроксиламіну, за присутності придатної основи, такої як, наприклад, DIPEA в придатній системі розчинників, таких як, наприклад, метанол, етанол, 1пропанол, 2-пропанол або суміші таких розчинників при підвищених температурах, наприклад, 60°C. [див., наприклад, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652]. Проміжні сполуки загальної формули (3) можуть вступати в реакцію з придатними арилгалогенідами, переважно арилбромідами, за присутності придатної основи, такої як, наприклад, NaOtBu або карбонат цезію, і придатної каталітичної/лігандної системи, такої як, наприклад, Pd2(dba)3/рац-BINAP, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, DME, або NMP, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200°C, з одержанням сполуки загальної формули (4). Спеціаліст в даній галузі техніки визнає, що придатний вибір реакційних умов, таких як температура, вибір розчинника і каталітичної системи має вирішальне значення для відповідної дериватизації за аміногрупою проміжних сполук загальної формули (3). Проміжні сполуки загальної формули (4) можна перетворити на сполуки загальної формули (I) за реакцією з придатним реагентом, подібним, наприклад, похідній боронової кислоти, за присутності придатної каталітичної системи, подібної, наприклад, Pd(OAc)2 і P(oTol)3, або PdCl2(PPh3)2 і PPh3, і придатної основи, подібної, наприклад водному карбонату калію, в придатному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ, DME, етанолу або 1пропанолу, або сумішам таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200°C, переважно, при температурі кипіння використовуваного розчинника. В альтернативному шляху синтезу сполук загальної формули (I), проміжні сполуки загальної формули (3) можуть вступати в реакцію з придатним реагентом, подібним, наприклад, производній боронової кислоти, за присутності придатної каталітичної системи, подібної, наприклад, Pd(OAc)2 і P(oTol)3, або PdCl2(PPh3)2 і PPh3, і придатної основи, подібної , наприклад, водному карбонату калію, в придатному розчиннику, подібному, наприклад ТГФ, DME, етанолу або 1-пропанолу, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200°C, переважно, при температурі кипіння використовуваного розчинника, з одержанням проміжних сполук загальної формули (5). Проміжні сполуки загальної формули (5) можна перетворити на сполуки загальної формули (I) за реакцією з придатними арилгалогенідами формули (5a), як визначено в даній заявці, переважно арилбромідами, або арилтрифторметилсульфонатами або арилнонафторбутилсульфонатами, наприклад, необов'язково за присутності придатної основи, такої як, наприклад, NaOtBu або карбонат цезію, і придатної каталітичної/лігандної системи, 27 UA 111966 C2 5 10 15 20 такої як, наприклад, Pd2(dba)3/рац-BINAP, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, толуол, DME, або NMP, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200°C. Також, як показано на схемі 1, існує додатковий, альтернативний шлях синтезу сполук загальної формули (I): Проміжні сполуки загальної формули (3) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (6) шляхом реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжної сполуки загальної формули (5), тим самим заміщаючи зазначений Y зазначеним 1a фрагментом R . Проміжні сполуки загальної формули (6) потім можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (7) шляхом реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4). Проміжні сполуки загальної формули (7) потім можна перетворити на сполуки загальної формули (I) за допомогою одного або декількох подальших перетворень. Це можуть бути модифікації, такі як відщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, утворення амідного зв'язку, утворення сечовини, або утворення сульфонаміду. Кожна із схем 2 - 7, наведених нижче, ілюструє конкретні перетворення для синтезу деяких вибраних сполук відповідно до загальної формули (I). Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11) 4 3 4 3 4 R Rxy 3 R R Rxy R R R Y N a) N H 2N R N N N H 2N N NH N 5 R 5 O b) 3 R R N 2 R xy R R 3 N N NH 2 N HN c) 4 R 2 R R 30 O O (9) xy R R O 6 R R (10) (11) 5 6 Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11), де R , R , R , R і R приймають значення, визначені для сполук загальної формули (I), як зазначено вище. Y означає галоген, як xy визначено у визначеннях. R означає галоген, гідрокси або C1-C6-алкіл. a) Реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (5); b) реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4); c) видалення Boc-захисної групи з використанням умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups -є in Organic Synthesis, 3 видання, Wiley 1999); d) умови для утворення амідного зв’язку, наприклад, з використанням реагентів сполучення, подібних HATU або TBTU, і основи, подібної карбонату калію або DIPEA, в інертному розчиннику, подібному ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP. Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12) 4 4 3 3 R Rxy R Rxy R R N N N N HN NH 2 a) 5 R 2 R 35 5 NH 5 2 2 25 4 N N HN d) 5 NH R O (8) (3) N N HN (10) N R R 4 NH N HN 3 5 O S O 2 R 6 (12) 2 3 4 5 6 Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12), де R , R , R , R і R приймають значення, xy визначені для сполук загальної формули (I), як зазначено вище. R означає галоген, гідрокси або C1-C6-алкіл. a) Умови для утворення сульфонаміду, наприклад, з використанням сульфонілхлориду і основи, подібної DIPEA, в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP, при температурі в межах від кімнатної температури до 70°C. 28