Триазолопіридини

Реферат: 1 2 3 4 Винахід стосується триазолопіридинових сполук, що мають формулу (І), де R , R , R та R є такими, як визначено в описі та в формулі винаходу, а також їх фізіологічно прийнятних солей. Дані сполуки інгібують РDЕ10А та можуть застосовуватися як лікарські засоби. UA 109037 C2 (12) UA 109037 C2 O R 4 H N N N N R 3 O R N R 1 N 2 (I) O R N 4 H N N N R 3 N O R 2 R N 1 UA 109037 C2 Винахід стосується нових триазолопіридинових сполук, що мають формулу (I) O 4 R N H N N N 3 R 1 N O R N 2 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (I) де 1 R позначає атом галогену, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, 9 10 7 8 нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкіл, -C(O)-NR R , арил, гетероарил або NR R , де арил та гетероарил можуть бути заміщені замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу та нижчого галогеноалкокси; 2 R позначає атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси-нижчий алкіл; 3 R позначає атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси-нижчий алкіл; 4 5 6 R позначає гідроксил, нижчий алкокси або NR R ; 5 6 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий 5 6 гідроксіалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл, циклоалкіл чи гетероцикліл, або R та/або R позначають нижчий алкіл, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гетероарилу, нижчого алкілу-гетероарилу та нижчого алкокси-C(O)-, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, біциклогетероцикліл або спіро-гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу та оксо; 7 8 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл або циклоалкіл, або 7 8 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену та оксо; і 9 10 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкокси-нижчий алкіл, або їх фармацевтично прийнятних солей. Крім того, винахід стосується способу одержання вищеописаних сполук, фармацевтичних препаратів, що містять такі сполуки, а також застосовання цих сполук для одержання фармацевтичних препаратів. Шизофренія є прогресуючим та виснажуючим неврологічним захворюванням, яке характеризується епізодичними позитивними симптомами, такими як бреди, галюцинації, порушення процесів мишлення та психоз, та персистуючими негативними симптомами, такими як афективна тупість, порушена увага та соціальне відчуження, а також когнітивні порушення (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000). Протягом десятиріч дослідження були зосереджені на гіпотезі "дофамінергічної гіперактивності", яка привела до терапевтичних втручань, що включають блокаду дофамінергічної системи (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000). Даний фармакологічний метод, незважаючи на ослаблення позитивних симптомів у пацієнтів з шизофренією, погано справляється з негативними та позитивними симптомами, які є кращими провісниками функціональних наслідків лікування (Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999). Крім того, сучасне антипсихотичне лікування зв'язане з побічними ефектами, такими як збільшення маси тіла, екстрапірамідальні симптоми або дія на метаболізм глюкози та ліпідів, зв'язаними з їх неспецифічною фармакологією. В результаті, досі існує необхідність в розробці нових антипсихотичних засобів з покращеним профілем ефективності та безпеки. В середині 1960-х років була запропонована комплементарна модель шизофренії, основана на психотоміметичній дії, викликаній блокадою глутаматної системи сполуками, такими як фенциклідин (PCP) та споріднені агенти (кетамін), які 1 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 є неконкурентними антагоністами рецепторів NMDA (N-метил-D-аспартату). Цікаво, що у здорових волонтерів PCP-індукована психотоміметична дія включає як позитивні та негативні симптоми, так і когнітивну дисфункцію, таким чином, близько нагадує шизофренію у пацієнтів (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Циклічні нуклеотиди циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) та циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ), є універсальними вторинними месенджерами, відповідальними за посередництво в біологічній відповіді на ряд позаклітинних сигналів, що включають нейротрансмітери, світло та гормони. цАМФ та цГМФ регулюють ряд внутрішньоклітинних процесів, зокрема, в нейронах центральної нервової системи, шляхом активації цАМФ- та цГМФ-залежних кіназ, які в результаті цієї активації фосфорилюють білки, залучені в регуляцію синаптичної передачі, диференціацію та виживання нейронів. Принципіально важливим механізмом контролю внутрішньоклітинних рівнів циклічних нуклеотидів і, отже, передачі сигналів циклічними нуклеотидами, є механізм шляхом гідролізу 3",5’-фосфодіефірного зв'язку фосфодіестеразами. Фосфодіестерази (PDE) є сімейством широко експресованих ферментів, кодованих 21 різними генами у людей, причому кожен ген кодує різні варіанти сплайсингу (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725–748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1–38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174–179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462). Сімейства PDE відрізняються по їх субстратній специфічності до циклічних нуклеотидів, механізму їх регуляції та їх чутливості до інгібіторів. Крім того, вони по-різному локалізовані в організмі між клітин органа та навіть усередині клітин. Ці розбіжності приводять до диференційованої залученості сімейств PDE в різні фізіологічні функції. PDE10A є PDE двойного субстрату, кодованою одним геном, як повідомили в 1999 р. три різні групи дослідників (Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117). PDE10A є унікальною порівняно з іншими членами цього полігенного сімейства за ознаками її амінокислотної послідовності (779 aa), тканиноспецифічного патерна експресії, спорідненості до цАМФ і цГМФ, та дії на активність PDE специфічних і загальних інгібіторів. PDE10A має один з найбільш обмежених розподілів з усього сімейства PDE, оскільки експресується, в основному, в головному мозку, зокрема, в прилеглому ядрі та в дорсальному стріатумі. Крім того, середні рівні експресії PDE10A виявляються в таламусі, нюховій цибулині, гіпокампі та фронтальній корі. Гадано, усі ці області головного мозку залучені в патофізіологію шизофренії та психозу, що дозволяє припустити центральну роль PDE10A при даному виснажуючому психічному захворюванні. Крім центральної нервової системи, експресію транскрипта PDE10A також спостерігають в периферичних тканинах, таких як щитоподібна залоза, надниркова залоза, клітини підшлункової залози, що секретують інсулін, та сім'яники (Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438–18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). С іншого боку, експресію білка PDE10A спостерігали тільки в кишечному ганглії, в сім'янику та епідидимальній спермі (Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213). В стріатумі як мРНК, так і білок експресуються тільки в ГАМК (γ-аміномасляна кислота)вмісних середніх проекційних шипикових нейронах, що робить її цікавою мішенню для лікування захворювань центральної нервової системи (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 11181127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Середні проекційні шипикові нейрони стріатума є основним місцем входу та першим місцем інтеграції інформації в ланцюги базального ядра головного мозку ссавців. Базальне ядро є серією взаємно з'єднаних підкіркових ядер, які інтегрують широко розподілений кірковий вхід з дофамінергічною передачею сигналу, щоб планувати та виконувати відповідні рухові та когнітивні патерни при пригніченні небажаних або невідповідних патернів (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509– R511 (2000). Папаверин, який є відносно специфічним інгібітором PDE10A, та нокаут-мишей по PDE10A використовували для вивчення фізіології цього ферменту та можливої терапевтичної користі інгібування PDE10A. Інгібування цього ферменту фармакологічним шляхом або шляхом порушення гена викликає зниження активності та знижену відповідь на психомоторні стимулятори. Інгібування також знижує умовну реакцію уникнення, яка є поведінковою відповіддю, прогностичною для клінічної антипсихотичної активності (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385). Крім того, інгібування PDE10A має потенціал поліпшення негативних та когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією. Дійсно, показано, що папаверин полегшує дефіцити навчання при екстрамерному зсуві, індуковані у щурів субхронічною обробкою PCP, 2 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 парадигмою гіпофункції рецептора NMDA у тварин (Rodefer, J, S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2: 1070-1076). Крім того, спостерігали повишену соціальну взаємодію у мишей з дефіцитом PDE10A2 (Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556). Захворювання, які можна лікувати інгібіторами PDE10A, включають, без обмеження ними, захворювання, які вважають почасти опосередкованими дисфункцією базального ядра, інших ділянок центральної нервової системи та інших тканин, що експресують PDE10A. Зокрема, можна лікувати захворювання, де інгібування PDE10A може мати терапевтичні ефекти. Ці захворювання включають, без обмеження ними, певні психичні розлади, такі як шизофренія, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, обумовлені шизофренією, бредовий розлад або психотичний розлад, викликаний хімічними речовинами, тривожні розлади, такі як панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад або генералізований тривожний розлад, обсесивні/компульсивні розлади, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона або синдром непокійних ніг, розлади, зв'язані з дефіцитом пізнавальної здатності, такі як хвороба Альцгеймера або мультиінфарктна деменція, розлади настрою, такі як депресія або біполярні розлади, або нейропсихіатричні стани, такі як психоз, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) або споріднені розлади уваги. Сполуки за даним винаходом також є придатними для лікування діабету та споріднених розладів, таких як ожиріння, шляхом регуляції системи передачі сигналу цАМФ. Інгібітори PDE10A можуть бути також корисними при попередженні вступу нейронів в апоптоз за рахунок підвищення рівнів цАМФ та цГМФ і, отже, можуть мати протизапальні властивості. Нейродегенеративні розлади, які підлягають лікуванню інгібіторами PDE10A, включають, без обмеження ними, хворобу Альцгеймера, хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, інсульт або ушкодження спинного мозку. Ріст ракових клітин інгібується цАМФ та цГМФ. Отже, за рахунок підвищення рівнів цАМФ та цГМФ інгібітори PDE10A можна також застосовувати для лікування різних солідних пухлин та гематологічних злоякісних пухлин, таких як нирково-клітинна карцинома або рак молочної залози. Якщо не вказане інше, визначення нижче наведені для ілюстрації та визначення значення і обсягу різних термінів, використовуваних для опису даного винаходу. Необхідно відзначити, що використовувані в описі та в формулі винаходу форми однини включають множинні визначувані об'єкти, якщо контекстом явно не продиктоване інше. При зазначенні числа замісників термін "один чи більше" означає число замісників, яке складає від одного до найбільшого можливого числа заміщення, тобто, заміщення числа атомів водню, яке складає від одного аж до заміщення усіх атомів водню замісниками. В даному описі термін "нижчий" використовують для позначення групи, що складається з атомів вуглецю в кількості, яка становить від одного до семі, більш конкретно, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Термін "атом галогену" стосується атома фтору, хлору, брому та йоду, більш конкретно, фтору, хлору та брому. Термін "алкіл" стосується розгалуженого або прямоланцюгового одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, що складається з атомів вуглецю в кількості від одного до двадцяти, більш конкретно, від одного до шістнадцяти атомів вуглецю, ще більш конкретно, від одного до десяти атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується розгалуженого або прямоланцюгового одновалентного алкільного радикала, що складається з атомів вуглецю в кількості від одного до семи, більш конкретно, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Додатковими прикладами цього терміну, наведеними для цих радикалів, є такі: метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил тощо. Термін "нижчий галогеноалкіл", окремо або в комбінації з іншими групами, стосується нижчих алкільних груп, які є моно- або полізаміщеними атомом галогену, зокрема, фтором. Прикладами нижчих галогеноалкільних груп є, наприклад, такі групи: -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- та CF2H-CH2-. Термін "нижчий гідроксіалкіл" стосується нижчих алкільних груп, заміщених гідроксильними групами в кількості від 1 до 3. Прикладами нижчих гідроксіалкільних груп є, наприклад, такі групи: гідроксиметил, 2-гідроксіетил, гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 3гідроксипроп-2-іл, 2,3-дигідроксипропіл та 1,3-дигідроксипроп-2-іл. Термін “-C(O)-NH-нижчий галогеноалкіл" стосується груп, у яких один атом водню групи C(O)-NH2 заміщений нижчим галогеноалкілом. Термін "алкокси" стосується групи R’-O-, де R" є алкілом. Термін "нижчий алкокси", окремо 3 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або в комбінації з іншими групами, стосується групи R’-O-, де R" є нижчим алкілом. Термін "нижчий алкокси-нижчий алкіл" стосується нижчих алкільних груп, які є моно- або полізаміщеними нижчим алкокси. Прикладами груп нижчий алкокси-нижчий алкіл є, наприклад, такі групи: -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 та -CH2-O-CH2-CH3. Термін "нижчий галогеноалкокси" стосується групи, що має формулу: нижчий галогеноалкілO-. Термін "аміно" стосується одновалентної групи, яка включає атом азоту з двома атомами водню (представленої -NH2). Термін "оксо" при віднесенні до замісників на гетероциклілі означає, що атом кисню приєднаний до гетероциклільного кільця. Таким чином, група "оксо" може або заміщати два атоми водню на атомі вуглецю, або може бути просто приєднаною до атома сірки, так що атом сірки існує в окисненій формі, тобто, несе один або два атоми кисню. Термін "циклоалкіл" стосується одновалентного карбоциклічного радикала, що складається з атомів вуглецю в кількості від 3 до 10, більш конкретно, від 3 до 6 атомів вуглецю, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін "гетероцикліл" стосується одновалентного насиченого 4-6-членного моноциклічного кільця, що містить один, два або три кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з N, O та S, де рештою кільцевих атомів є атоми вуглецю, і де точкою приєднання може бути або атом вуглецю, або гетероатом. Прикладами гетероциклілу є, наприклад, морфолініл та піперидиніл. Термін "біциклогетероцикліл" стосується одновалентного насиченого 7-10-членного біциклічного кільця, що містить один, два або три кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з N, O та S, де рештою кільцевих атомів є атоми вуглецю, і де точкою приєднання може бути або атом вуглецю, або гетероатом. Прикладами гетероциклілу є, наприклад, 2-окса-5азабіцикло[2.2.1]гептан та 1,4-діаза-біцикло[3.2.1]октан. Термін "спірогетероцикліл" стосується одновалентного насиченого 7-11-членного біциклічного угрупування, у якому кільця з'єднані через один атом, що містить один, два чи три кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з N, O та S, де рештою кільцевих атомів є атоми вуглецю, і де точкою приєднання може бути або атом вуглецю, або гетероатом. Прикладом спірогетероциклільного кільця є 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан. Термін "арил" стосується одновалентного ароматичного вуглеводневого кільця. Арильна група, більш конкретно, включає від 6 до 10 атомів вуглецю. Прикладом арильних груп є, наприклад, феніл. Термін "гетероарил" стосується ароматичного 5- або 6-членного моноциклічного кільця або 9- або 10-членного біциклічного кільця, що містить від 1 до 4 атомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та/або сірки, такого як піридиніл. Термін "нижчий алкіл-гетероарил" стосується гетероарилу, заміщеного нижчим алкілом. Прикладом нижчий алкіл-гетероарилу є, наприклад, метилпіридиніл. Сполуки, що мають формулу (I), можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких фармацевтично прийнятних солей є солі сполук, що мають формулу (I), з фізіологічно сумісними мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, сірчиста кислота або фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота, оцтова кислота, молочна кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, бурштинова кислота або саліцилова кислота. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується таких солей. Сполуки, що мають формулу (I), які містять кислотну групу, таку як, наприклад, група COOH, можуть додатково утворювати солі з основами. Прикладами таких солей є лужні, лужноземельні та амонієві солі, такі як, наприклад, сіль Na-, K-, Ca- та триметиламонію. Термін "фармацевтично прийнятні солі" також стосується таких солей. Конкретними солями є солі, одержані шляхом приєднання кислоти. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри" включає похідні сполук, що мають формулу (I), у яких карбоксигрупа перетворена на складний ефір. Нижчий алкіл-, гідроксинижчий алкіл-, нижчий алкокси-нижчий алкіл-, аміно-нижчий алкіл-, моно- або ди-нижчий алкіламіно-нижчий алкіл-, морфоліно-нижчий алкіл-, піролідино-нижчий алкіл, піперидино-нижчий алкіл-, піперазино-нижчий алкіл-, нижчий алкіл-піперазино-нижчий алкіл- та аралкілефіри є прикладами придатних складних ефірів. Конкретними складними ефірами є метиловий, етиловий, пропіловий, бутиловий та бензиловий складні ефіри. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри", крім того, включає сполуки, що мають формулу (I), у яких гідроксигрупи перетворені на відповідні складні ефіри з неорганічними або органічними кислотами, такими як азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, 4 UA 109037 C2 метансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота тощо, які є нетоксичними для живих організмів. Детальніше, даний винахід стосується сполук, що мають формулу (I): O 4 R N H N N N 3 R 1 N O R N 2 R 5 10 15 20 25 30 (I) де 1 R позначає атом галогену, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, 9 10 7 8 нижчий алкокси, нижчий алкокси-нижчий алкіл, -C(O)-NR R , арил, гетероарил або NR R , де арил та гетероарил можуть бути заміщеними замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу та нижчого галогеноалкокси; 2 R позначає атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси-нижчий алкіл; 3 R позначає атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси або нижчий алкокси-нижчий алкіл; 4 5 6 R позначає гідроксил, нижчий алкокси або NR R ; 5 6 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий 5 6 гідроксіалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл, циклоалкіл чи гетероцикліл, або R та/або R є нижчим алкілом, заміщеним замісником, вибраним з групи, що складається з гетероарилу, нижчого алкілу-гетероарилу та нижчого алкокси-C(O)-, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, біциклогетероцикліл або спірогетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого алкокси-нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу та оксо; 7 8 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл або циклоалкіл, або 7 8 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену та оксо; і 9 10 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкокси-нижчий алкіл, або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також стосується сполуки, що має формулу (I): O 4 R N H N N N 3 R 1 N O R N 2 R 35 40 (I) де 1 7 8 R позначає нижчий алкіл, -C(O)-NH-нижчий галогеноалкіл, арил, гетероарил або NR R , де арил та гетероарил можуть бути заміщені замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси та нижчого галогеноалкілу; 2 R позначає атом водню, атом галогену або нижчий алкіл; 3 R позначає атом водню або нижчий алкіл; 5 UA 109037 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 6 R позначає гідроксил, нижчий алкокси або NR R ; 5 6 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл, нижчий алкіл, заміщений нижчий алкіл-гетероарилом чи гетероциклілом, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, який може бути заміщений замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого галогеноалкілу та оксо; 7 8 R та R незалежно позначають нижчий алкіл або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють морфолінільне кільце, або її фармацевтично прийнятних солей. Сполуки, що мають формулу (I), можуть включати один чи декілька асиметричних атомів C і можуть, отже, існувати у вигляді енантіомерної суміші, суміші стереоізомерів або у вигляді оптично чистих сполук. Сполуки, що мають формулу (I), включають усі діастереомери, таутомери, рацемати та їх суміші. Конкретні сполуки, що мають формулу (I), описані в прикладах у вигляді індивідуальних сполук, а також у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, а також у вигляді їх фармацевтично прийнятних складних ефірів. Крім того, замісники, що зустрічаються в описаних нижче конкретних прикладах, індивідуально складають конкретні приклади здійснення винаходу. Конкретний приклад здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають формулу (I), 1 9 10 як описано вище, де R позначає атом галогену, нижчий алкіл, -C(O)-NR R , феніл, піридиніл 7 8 або NR R , де феніл та піридиніл можуть бути заміщені замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, 7 8 нижчого алкокси, нижчого галогеноалкілу та нижчого галогеноалкокси; R та R незалежно 7 8 позначають нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл чи циклоалкіл, або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл або морфолін-49 10 іл; і R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл або 1 нижчий алкокси-нижчий алкіл. Більш конкретно, R позначає феніл, 3-фторфеніл, 2метоксифеніл, 3-метоксифеніл, піридин-3-іл, 2-фторпіридин-4-іл, диметиламіно, етилметиламіно, циклопропілметиламіно, піролідин-1-іл або морфолін-4-іл. Інший конкретний приклад здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають 2 формулу (I), як описано вище, де R позначає атом водню, атом галогену або нижчий алкіл, більш конкретно, атом водню. Інший конкретний приклад здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають 3 формулу (I), як описано вище, де R позначає нижчий алкіл, більш конкретно, метил. Конкретний приклад здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають формулу (I), як описано вище, де 4 5 6 R позначає гідроксил, нижчий алкокси або NR R ; 5 6 R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий галогеноалкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкокси-нижчий алкіл, циклопропіл, циклопентил, оксетаніл чи 5 6 тетрагідрофураніл, або R та/або R позначають нижчий алкіл, заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з нижчого алкілпіридинілу та метоксикарбонілу, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, вибраний з групи, що складається з азетидинілу, піролідинілу, піперазинілу, морфолінілу та тіоморфолінілу, де гетероцикліл може бути заміщений замісниками в кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нижчого алкілу, нижчого 5 6 алкокси та оксо, або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-окса5-азабіцикло[2.2.1]гептаніл, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептаніл або 1,4-діаза-біцикло[3.2.1]октаніл. Інший конкретний приклад здійснення даного винаходу стосується сполук, що мають формулу (I), як описано вище, где 4 5 6 R позначає NR R ; 5 6 R та R незалежно позначають метил, етил, 2-фторетил, 2-метоксіетил чи циклопропіл, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, вибраний з групи, що складається з азетидинілу, 3-фторазетидинілу, морфолін-4-ілу та піролідинілу, або 5 6 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 2-окса-6азаспіро[3.3]гептаніл або 1,4-діаза-біцикло[3.2.1]октаніл. Конкретні сполуки, що мають формулу (I), вибрані з групи, що складається з таких сполук: метил-1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбоксилату, 6 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-5карбоксаміду, N4-(2-метоксіетил)-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-етил-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4,N4-біс(2-метоксіетил)-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-етил-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(6-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N4,N4,1-триметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол5-карбоксаміду, 1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(піролідин-1-карбоніл)-1H-піразол-5карбоксаміду, (S)-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, (R)-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4-(тетрагідрофуран-3-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(3-метоксипропіл)-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-(оксетан-3-іл)-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4,N4-діетил-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-ізопропіл-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4,1-диметил-N4-((6-метилпіридин-3-іл)метил)-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-фторетил)-N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-(1,1-діоксо-1лямбда*6*-тіоморфолін-4-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду, N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(3-метоксіазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-фторетил)метиламіду] 3-[(2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], ізопропіл-1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбоксилату, етил-1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбоксилату, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(6-фтор-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(6-фтор-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 7 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(6-фтор-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 7-(4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)-N-(3,3,3-трифторпропіл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-карбоксаміду, N-(2-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N4,N4-діетил-1-метил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4,N4,1-триметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-етил-N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 1-метил-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4-(2,2,2-трифторетил)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-N-(2-ізопропіл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N4-циклопентил-N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4-(2,2,2-трифторетил)1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-фторетил)-N4,1-диметил-N5-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-((1S, 4S)-2-окса-5-азабіцикло[2.2.1]гептан-5-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піридин-3-іл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(етил-метиламіно)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(етил-метиламіно)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піролідин-1-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-(піролідин-1-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 8 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7-(4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)-N, N-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-карбоксаміду, 7-(4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)-N-етил-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-2-карбоксаміду, 7-(4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)-N-(2-метоксіетил)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1H-піразол-5карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(2-метилпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(5-метилпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N-(2-(2-метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)1-метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N5-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-етил-N5-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,1-диметил1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-циклопропіл-N5-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,1диметил-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-{[2-(3метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-{[2-(3метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-{[2-(3-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3-гідроксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти {2-[3-(2фторетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3-фторметоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-({2-[3-(2фторетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду), 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-{[2-(3фторметоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-({2-[3-(2-фторетокси)феніл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду), 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-{[2-(3-фторметоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-гідроксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-7-іл]аміду} 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-({2-[3-(2-фторетокси)феніл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду) 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-фторметоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду} 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти {2-[3-(2фторетокси)феніл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3фторметоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 9 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)метиламіду] 3-[(2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], {метил-[1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбоніл]аміно}оцтової кислоти метилового ефіру, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)метиламіду] 3-[(2-морфолін4-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], {метил-[1-метил-5-(2-морфолін-4-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол4-карбоніл]аміно}оцтової кислоти метилового ефіру, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-фторетил)аміду] 3-[(2феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-{[2-(2-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-{[2-(2-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-{[2-(2метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-({2-[2-(2-фторетокси)феніл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду), 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-({2-[2-(2фторетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду), 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(2-метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил1H-піразол-5-карбоксаміду, N4-циклопропіл-N5-(2-(2-метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,1-диметил-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N5-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(3-метоксіазетидин-1-карбоніл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(4-метилпіперазин-1карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N5-(2-(2-фторпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(2-фторпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N-(2-(2-фторпіридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N4-циклопропіл-1-метил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-N-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-7-іл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N-(2-((2-фторетил)(метил)аміно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(піролідин-1карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, N4-етил-N4,1-диметил-N5-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N-(2-(2-фторпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(2-фторпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(6-фторпіридин-2-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, N5-(2-(6-фторпіридин-2-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N-(2-(6-фторпіридин-2-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4карбоніл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 10 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-метил-4-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2піролідин-1-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(циклопропілметиламіду) 3-[(2-піролідин-1іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-піролідин-1-іл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], 5-[2-(циклопропілметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл]-1-метил-1Hпіразол-4-карбонової кислоти, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(циклопропілметиламіду) 3-{[2(циклопропілметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2(циклопропілметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2(циклопропілметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 4-(1,4-діазабіцикло[3.2.1]октан-4-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти {2-[2-(2фторетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти {2-[2-(2фторетокси)феніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-({2-[2-(2-фторетокси)феніл][1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл}аміду) 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], та метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-(2-оксопіролідин-1-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Додаткові сполуки, що мають формулу (I), вибрані з групи, що складається з таких сполук: 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-5карбоксаміду, N4-етил-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол5-карбоксаміду, 1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(піролідин-1-карбоніл)-1H-піразол-5карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-фторетил)метиламіду] 3-[(2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(диметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-циклопропіл-N4,1-диметил-N5-(2-(піридин-3-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(етилметиламіно)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 11 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-N-(2-(піролідин-1-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N-(2-(2-метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)1H-піразол-5-карбоксаміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3-метоксифеніл)[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-{[2-(3метоксифеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду}, N5-(2-(3-фторфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(2-фторпіридин-4-іл)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, 2-метил-4-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2піролідин-1-іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(циклопропілметиламіду) 3-[(2-піролідин-1іл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2(циклопропілметиламіно)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл]аміду, і 4-(1,4-діазабіцикло[3.2.1]октан-4-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Зрозуміло, що сполуки, які мають загальну формулу (I), в даному винаході можуть бути дериватизовані по функціональним групам з одержанням похідних, здатних до зворотного перетворення на вихідну сполуку in vivo. Далі винахід стосується способу одержання сполук, що мають формулу (I), як визначено вище, який включає: взаємодію сполуки, що має формулу (2): O 4 R N OH N O 3 R (2) зі сполукою, що має формулу (3): H2 N N 2 30 35 40 45 N N 1 R R (3) 1 2 3 4 де R , R , R та R є такими, як визначено вище, та при бажанні перетворення сполук на їх фармацевтично прийнятні солі. Вищеописану взаємодію можна проводити в умовах, наведених в описі та в прикладах, або в умовах, добре відомих фахівцям в даній області техніки. Сполуки, що мають формулу (2) та (3), можуть бути одержані способами, відомими в даній області техніки, або як описано нижче, або за аналогією. Даний винахід також стосується сполук, що мають формулу (I), як визначено вище, одержаних описаним вище способом. Сполуки, що мають формулу 1, можуть бути одержані зі структурних елементів 2 та 3 згідно зі схемою 1. Перетворення, загальновідоме як амідне сполучення, може бути досягнуте декількома шляхами. При одному способі кислоту 2 активують реагентом сполучення, таким як 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або пропілсульфоновий ангідрид, та перетворюють шляхом приєднання аміну 3 на бажаний продукт 1. При іншому способі кислоту 2 активують шляхом перетворення на хлорангідрид, наприклад, взаємодією з тіонілхлоридом. Потім хлорангідрид перетворюють шляхом приєднання аміну 3 на бажаний продукт 1. Для зв'язування HCl, що вивільняється, звичайно додають основу, наприклад, діізопропілетиламін (DIPEA). Схема 1 12 UA 109037 C2 O O 4 R N OH N R H2 N + O 3 R R N 10 15 R 3 N O 3 NH2 N R R 1 N 2 1 2 4 Y O S O O NH2 + R 7 NH2 O S O O + N R 5 O Cl 2 NH2 6 1 Y N N N R 25 N N Сполуки, що мають формулу 3, можуть бути одержані згідно зі схемою 2: відповідно заміщений 2-амінопіридин (4) піддають взаємодії з O-мезитиленсульфонілгідроксиламіном 5 з утворенням солі 6. Потім сіль 6 піддають взаємодії зі сполукою 7, такою як (заміщений) хлорангідрид бензойної кислоти, з придатною основою, такою як піридин, з одержанням сполуки 8. Потім сполуку 8 перетворюють на амін 3 способами, добре відомими в даній області техніки. Наприклад, якщо Y позначає атом брому, сполуку 8 можна використовувати в реакції перехресного сполучення, каталізованій паладієм, використовуючи придатну сполуку азоту, таку як трет-бутиловий ефір карбамінової кислоти, та придатний ліганд, такий як Ксантфос, з одержанням аміну 3 після видалення захисту. Альтернативно, якщо Y є складним ефіром карбонової кислоти, сполуку 8 можна омиляти придатною основою, такою як гідроксид літію, а потім перетворювати дифенілфосфорилазидом з одержанням бажаного аміну 3 після видалення захисту. 2-Аміно-4-бромпіридин як приклад 2-амінопіридинів 4,трет-бутиловий ефір карбамінової кислоти, Ксантфос та дифенілфосфорилазид є у продажу; сполуки 4, 5 та 7 або є у продажу, або можуть бути одержані способами, добре відомими в даній області техніки. Схема 2 Y 20 H N R 2 5 1 R N N 2 N 4 2 R 1 H2N N N N R R 1 2 8 3 4 Сполуки, що мають формулу 2, де -C(O)-R є похідним карбонової кислоти, можуть бути одержані згідно зі схемою 3: сполуку 9 піддають взаємодії з гідразином 10 або з його сіллю з одержанням піразолу 11 (подібно до способу A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498). В результаті вибіркового моноомилення складного діефіру 11 в залежності від умов реакції одержують сполуку 2a або її ізомер, сполуку 2b. Схема 3 13 UA 109037 C2 4 5 10 15 Сполуки, що мають формулу 1, де -C(O)-R є нижчою алкоксикарбонільною групою, можуть бути додатково перетворені згідно зі схемою 4. Наприклад, сполуки загальної формули 1-COOEt можна омиляти придатними способами, наприклад, шляхом взаємодії з LiOH, з одержанням 1-COOH. При активації придатним реагентом, таким як TBTU, 1-COOH можна перетворювати первинним або вторинним аміном на 1-CONR2. Альтернативно, 1-COOEt можна безпосередньо перетворювати на 1-CONR2, наприклад, шляхом взаємодії з аміном, таким як метиламін. Схема 4 Альтернативно, сполуки, що мають формулу 3, можуть бути одержані згідно зі схемою 5: відповідно заміщений алкіловий ефір 4-піридинкарбонової кислоти, який має формулу 12, піддають взаємодії з O-мезитиленсульфонілгідроксиламіном 5 з утворенням солі 13. Потім сіль 13 піддають взаємодії зі сполукою, що має формулу 14, такою як (заміщений) бензонітрил, з придатною основою, такою як гідроксид калію, та окисним агентом, таким як ацетат міді(II), в придатному розчиннику, такому як етанол або вода, з утворенням сполук, що мають формулу 15a та 15b, які можуть бути перетворені на аміни 3a та 3b способами, добре відомими в даній області техніки. Схема 5 Y N 2 R Y O S O O NH2 + 12 N 2 R 5 NH2 13 2 2 NC-R1 R R Y N 2 14 O S O O + N N R 15a 1 R Y + N N N 1 R H2 N 2 R N N N 3a 15b 1 R H2 N + N N N 1 R 3b 20 25 30 35 Етиловий ефір 3-метил-4-піридинкарбонової кислоти та Oмезитиленсульфонілгідроксиламін є відомими сполуками. Інші сполуки, що мають формулу 12, можуть бути одержані способами, добре відомими в даній області техніки. Сполуки 14 або є у продажу, або можуть бути одержані способами, добре відомими в даній області техніки. 1 7 8 Альтернативно, сполуки, що мають формулу 3, де R позначає NR R , можуть бути одержані згідно зі схемою 6: 2-амінопіридин (4), відповідно заміщений, піддають взаємодії з етоксикарбонілізотіоціанатом (17) з утворенням тіосечовини 18, яку можна циклізувати, використовуючи гідроксиламін та придатну основу, таку як діізопропілетиламін, з одержанням сполуки, що має формулу 19. Цю сполуку можна перетворювати на сполуку 22 способами, добре відомими в даній області техніки, а потім на бажаний амін, який має формулу 3c. Наприклад, сполуки, що мають формулу 19, можна обробити нітритом, таким як нітрит натрію, або алкілнітритом, таким як трет-бутилнітрит, та бромідом, таким як бромід міді(II) або бензилтриетиламонію бромід, в придатному розчиннику, такому як ацетонітрил або бромоформ, з утворенням броміду 20. Потім бромід 20 можна піддавати взаємодії з аміном, що має формулу 21, в придатному розчиннику, такому як ТГФ або етанол. До реакційної суміші можна додавати основу, наприклад, діізопропілетиламін (DIPEA). 2-Аміно-4-бромпіридин, етоксикарбонілізотіоціанат та гідроксиламін є у продажу; аміни 21 або є у продажу, або можуть бути одержані способами, добре відомими в даній області техніки. Схема 6 14 UA 109037 C2 NH2 Y N R + N C S N O 2 R 4 2 HNR7R8 21 Y 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Y 2 7 R N 8 R H2N R 22 N N 2 NH2 19 N N R N O S R N Br 20 5 H2NOH 18 N N N R O 2 17 Y H N H N Y O N 2 N N 7 R N 8 R 3c Усі реакції звичайно проводять в придатному розчиннику та в атмосфері аргону або азоту. Відповідні солі з кислотами можуть бути одержані стандартними способами, добре відомими фахівцям в даній області техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки, що має формулу (I), в придатному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або ТГФ, та додавання відповідної кількості відповідної кислоти. Продукти можна звичайно виділити фільтруванням або хроматографією. Перетворення сполуки, що має формулу (I), на фармацевтично прийнятну сіль з основою можна здійснювати шляхом обробки такої сполуки основою. Одним з необов'язкових способів утворення такої солі є, наприклад, додавання до розчину сполуки в придатному розчиннику (наприклад, в етанолі, суміші етанолу та води, суміші тетрагідрофурану та води) 1/n еквівалентів основної солі, такої як, наприклад, M(OH)n, де M є катіоном металу або амонію, і n є числом гідроксидних анионів, та видалення розчинника шляхом випарювання або ліофілізації. Перетворення сполук, що мають формулу (I), на фармацевтично прийнятні ефіри можна здійснювати, наприклад, шляхом обробки придатної карбоксигрупи, що знаходиться в молекулі, придатним спиртом, використовуючи, наприклад, відповідний реагент, такий як бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (BOP), N, N-дициклогексилкарбодіімід (DCC), N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI) або O-(1,2-дигідро-2оксо-1-піридил)-N, N,N, N-тетраметилуронію тетрафторборат (TPTU), або шляхом прямої взаємодії з придатним спиртом в кислих умовах, наприклад, в присутності сильної мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота тощо. Сполуки, що мають гідроксильну групу, можна перетворювати на складні ефіри з придатними кислотами аналогічними способами. Сполуки, що мають формулу (I), а також усі проміжні продукти, якщо їх одержання не описане у прикладах, можуть бути одержані аналогічними способами або згідно зі способами, описаними в даному описі вище. Вихідні речовини є у продажу, відомі в даній області техніки або можуть бути одержані способами, відомими в даній області техніки, або за аналогією з ними. Як описано вище, знайдено, що нові сполуки за даним винаходом інгібують активність PDE10A. Отже, сполуки за даним винаходом можна застосовувати або окремо, або в комбінації з іншими лікарськими засобами, для лікування та/або профілактики захворювань, модульованих інгібіторами PDE10A. Ці захворювання включають, без обмеження ними, певні психотичні розлади, такі як шизофренія, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, обумовлені шизофренією, бредовий розлад, психотичний розлад, викликаний хімічними речовинами, тривожні розлади, такі як панічний розлад, обсесивно-компульсивні розлади, гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона або синдром непокійних ніг, розлади, зв'язані з когнітивним дефіцитом, такі як хвороба Альцгеймера або мультиінфарктна деменція, розлади настрою, такі як депресія чи біполярні розлади, або нейропсихіатричні стани, такі як психоз, синдром дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ) або споріднені розлади уваги. Іншими розладами є діабет та споріднені розлади, такі як цукровий діабет типу 2, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, інсульт або ушкодження спинного мозку, солідні пухлини та гематологічні злоякісні пухлини, такі як нирково-клітинна карцинома або рак молочної залози. Таким чином, винахід також стосується сполук, як описано вище, для застосування як терапевтично активна речовина. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку, як описано вище, та терапевтично інертний носій. В іншій формі здійснення винахід стосується застосовання сполуки, як описано вище, для лікування або профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, бредового розладу, психотичного розладу, викликаного хімічними речовинами, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивнокомпульсивних розладів, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, 15 UA 109037 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому непокійних ніг, розладів, зв'язаних з когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, інсульту, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, нирково-клітинної карциноми або раку молочної залози. В іншій формі здійснення винахід стосується застосовання сполуки, як описано вище, для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, бредового розладу, психотичного розладу, викликаного хімічними речовинами, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивних розладів, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому непокійних ніг, розладів, зв'язаних з когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, інсульту, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, нирковоклітинної карциноми або раку молочної залози. Винахід також стосується сполуки, як описано вище, для лікування або профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, бредового розладу, психотичного розладу, викликаного хімічними речовинами, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивних розладів, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому непокійних ніг, розладів, зв'язаних з когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, інсульту, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, нирково-клітинної карциноми або раку молочної залози. Винахід додатково стосується сполуки, як описано вище, одержаної способом, описаним вище. В іншій формі здійснення винахід стосується способу лікування або профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, бредового розладу, психотичного розладу, викликаного хімічними речовинами, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивних розладів, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, звикання до надмірного вживання лікарських засобів, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому непокійних ніг, розладів, зв'язаних з когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (СДУГ), розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, інсульту, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, нирково-клітинної карциноми або раку молочної залози, де даний спосіб включає введення ефективної кількості сполуки, як описано вище. Попередження та/або лікування шизофренії є конкретним показанням. Ще одним конкретним показанням є попередження та/або лікування позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією. Наведений нижче тест був проведений з метою визначення активності сполук за даним винаходом. Активність PDE10-сполук за даним винаходом визначали, використовуючи метод, оснований на сцинтиляційному аналізі зближення (SPA), подібний описаному раніше (Fawcett, L. et al., Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707). Повнорозмірний аналіз PDE10A людини проводили в 96-лункових мікротитраційних планшетах. Реакційна суміш, об'єм якої складав 50 мкл, містила 20 мМ ГЕПЕС pH=7,5/10 мМ MgCl2/0,05 мг/мл БСА (Sigma, № за каталогом A-7906), 50 нМ цГМФ (Sigma, № за каталогом 3 G6129) та 50 нМ [ H]-цГМФ (GE Healthcare, № за каталогом TRK392 S.A., 13,2 Кі/ммоль), 3,75 нг/лунку ферменту PDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Switzerland, № за каталогом SE-534), та 16 UA 109037 C2 5 10 містила або не містила певну тестовану сполуку. Для одержання даних для обчислення концентрації інгібітора, що приводить в результаті до 50 % ефекту, використовували діапазон концентрацій потенціального інгібітора (наприклад, IC50 є концентрацію, при якій конкурентне інгібування активності PDE10A складає 50 %). Неспецифічну активність тестували за відсутності 3 ферменту. Реакцію ініціювали додаванням розчину субстрату (цГМФ та [ H]-цГМФ) та давали можливість відбуватися протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли додаванням 25 мкл сцинтиляційних гранул YSi-SPA (GE Healthcare, № за каталогом RPNQ0150) в 18 мМ розчині сульфату цинку (зупиняючий реагент). Після 1 год. інкубації при струшуванні планшет центрифугували протягом однієї хвилини при 170×g, щоб дати можливість гранулам осісти. Потім вимірювали число радіоактивних імпульсів на зчитувальному пристрої для планшетів Perkin Elmer TopCount Scintillation. Сполуки, що мають формулу (I), характеризуються значеннями IC 50, які становлять менш ніж 10 мкМ, більш конкретно, менше 5 мкМ, ще більш конкретно, менше 1 мкМ. В наведеній нижче таблиці представлені дані для деяких прикладів. 15 Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 Інгібування PDE10A IC50 [нМ] 14,62 24,91 0,71 0,28 0,5 0,43 1,63 1,88 16,28 0,19 0,9 0,27 0,13 12,41 4,85 2,34 11,84 0,25 5,38 1,24 26,53 9,01 4,25 21,53 0,39 0,43 7,9 7,3 40,5 1,27 0,48 0,98 28,65 28,33 7,39 43,46 4,46 19,6 22,44 7,14 6,68 17 UA 109037 C2 Приклад 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 Інгібування PDE10A IC50 [нМ] 5,15 3,77 5,79 4,29 1,17 1,24 0,98 0,84 47,32 41,96 57,43 1,12 80,47 0,45 3,69 51,91 7,03 7,97 3,16 0,94 112,08 93,69 103,66 67,44 1,82 2,06 11,2 0,68 5,65 6,21 20,57 11,61 1,86 0,31 5,15 0,57 0,32 1,73 0,41 0,59 0,78 0,63 0,54 0,73 0,6 0,43 0,42 0,59 1,02 0,86 0,98 2,16 20,44 50,43 2,12 0,31 18 UA 109037 C2 Приклад 98 99 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 5 10 15 20 Інгібування PDE10A IC50 [нМ] 0,67 0,74 0,65 0,65 0,31 1,43 1,11 1,54 4,7 15,64 3,74 4,66 6,62 57,25 19,13 5,66 2,29 1,11 14,96 6,78 1,2 1,32 5,06 6,21 0,6 0,86 54 0,49 0,73 3,37 1,1 0,34 0,9 1,02 16,1 Сполуки, що мають формулу (I), та/або їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів для ентерального, парентерального або місцевого введення. Їх можна вводити, наприклад, перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток з покриттям, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій, ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, парентерально, наприклад, у формі ін'єкційних розчинов чи суспензій або інфузійних розчинів, або місцево, наприклад, у формі мазей, кремів чи масел. Одержання фармацевтичних препаратів може бути здійснене способом, добре відомим кожному фахівцю в даній області техніки, шляхом приведення описаних сполук, що мають формулу (I), та/або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково в комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, в форму галенова препарату для введення разом з придатними нетоксичними інертними терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями і, якщо бажано, зі звичайними фармацевтичними ад'ювантами. Придатними речовинами-носіями є не лише неорганічні речовини-носії, але також органічні речовини-носії. Так, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі можна використовувати як речовини-носії для таблеток, таблеток з покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Придатними речовинами-носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, а також напівтверді та рідкі поліоли (проте, в залежності від природи активного інгредієнта у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть бути непотрібними). Придатними речовинами-носіями для одержання розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор тощо. Придатними 19 UA 109037 C2 5 10 15 20 речовинами-носіями для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин та рослинні олії. Придатними речовинами-носіями для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверджені олії, воски, жири та напіврідкі або рідкі поліоли. Придатними речовинами-носіями для місцевих препаратів є гліцериди, напівсинтетичні та синтетичні гліцериди, гідрогенізовані олії, рідкі воски, рідкі парафіни, рідкі жирні спирти, стерини, поліетиленгліколі та похідні целюлози. Звичайні стабілізатори, консерванти, зволожуючі та емульгувальні агенти, агенти, що поліпшують консистенцію, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буферні речовини, солюбилізатори, барвники, а також маскувальні агенти та антиоксиданти розглядають як фармацевтичні ад'юванти. Дозування сполук, що мають формулу (I), може варіювати в широких межах в залежності від захворювання, що підлягає контролю, віку та індивідуального стану пацієнта та режиму введення і, в кінцевому підсумку, його слід регулювати за індивідуальними потребами в кожному конкретному випадку. Для дорослих пацієнтів розглядають добове дозування приблизно від 0,1 до 2000 мг, зокрема, приблизно від 1 до 500 мг. В залежності від тяжкості захворювання та точного фармакокінетичного профілю сполуку можна вводити в одній чи декількох стандартних дозах на добу, наприклад, від 1 до 3 стандартних доз. Для зручності фармацевтичні препарати містять приблизно 0,1-500 мг, більш конкретно, 1200 мг сполуки, що має формулу (I). Наведені нижче приклади служать більш детальній ілюстрації даного винаходу. Вони, однак, жодним чином не призначені для обмеження його обсягу. Приклади Приклад 1 1-Метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбоксилат O O N N N N 25 N N O a) 1,2-Діаміно-4-бромпіридинію 2,4,6-триметилбензолсульфонат NH2 O + N NH2 O S Br O 30 35 До охолодженої суспензії O-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (11,22 г, 52,1 ммоль, 1 екв.) в дихлорметані (130 мл) додають порціями 4-бромпіридин-2-амін (9,3 г, 52,1 ммоль, 1 екв.) (екзотермічна реакція, потрібне певне охолодження) з одержанням білої суспензії. Через 1 годину цю білу суспензію розбавляють діетиловим ефіром (120 мл). Білу тверду речовину збирають фільтруванням, промивають діетиловим ефіром та висушують з одержанням 1,2діаміно-4-бромпіридинію 2,4,6-триметилбензолсульфонату (16,74 г, 82,7 %) у вигляді білих кристалів. Т.пл. (точка плавлення): 176-180 °C. МС (мас-спектрометрія): m/z=188,2, 190,2 + (M+H ). b) 7-Бром-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин Br N N 40 N 1,2-Діаміно-4-бромпіридинію 2,4,6-триметилбензолсульфонат (15,6 г, 40,2 ммоль) в піридині (106 мл) нагрівають протягом ночі при 100 °C з бензоїлхлоридом (9,4 мл, 80 ммоль) з одержанням червоно-коричневого розчину, та через 2 год. коричневої суспензії. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, та залишок розтирають протягом 2,5 год. в насиченому водному розчині хлориду амонію (300 мл) при нейтралізації до pH 6-7 насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою (40 мл) та 20 UA 109037 C2 висушують з одержанням 7-бром-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину (6,78 г, 61,6 %) у + вигляді білуватої твердої речовини. Т.пл.: 189-191 °C. МС: m/z=276,1, 274,2 (M+H ). c) (2-Феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)карбамінової кислоти трет-бутиловий ефір H N O O 5 10 15 20 N N N До продутої азотом суспензії 7-бром-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину (9 г, 32,8 ммоль) в діоксані (180 мл) послідовно додають трет-бутилкарбамат (4,71 г, 39,4 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (601 мг, 657 мкмоль), 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9диметилксантен (760 мг, 1,31 ммоль) та карбонат цезію (15 г, 46 ммоль). Потім цю коричневу суміш перемішують протягом 22 годин при 100 °C в атмосфері азоту. Розчинник видаляють у вакуумі, і коричневий залишок розподіляють між етилацетатом та водою. Водний шар двічі екстрагують етилацетатом, та об'єднані органічні шари промивають водою (3×120 мл) і розсолом та висушують сульфатом магнію. Розчин концентрують у вакуумі до приблизно 80 мл: кристалізація. Суспензію перемішують протягом 10 хв. на льодяній бані та тверду речовину збирають фільтруванням, промивають трохи охолодженим етилацетатом та висушують з одержанням (2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (7,09 г) у вигляді білуватої твердої речовини. Маточний розчин випарюють, і залишок (4,79 г) завантажують на силікагель (16 г). Продукт виділяють хроматографією на картриджі, що містить 120 г силікагелю (елюент гептан/етилацетат 10-50 %, 45 хв.) з одержанням другої партії, що містить 1,748 г білої твердої речовини. Т.пл.: 200-201 °C, розкладається. МС: m/z=311,3 + (M+H ). Сумарний вихід: 86,7 %. d) 2-Феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іламін N N N N 25 30 Суспензію (2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)карбамінової кислоти трет-бутилового ефіру (8,5 г, 27,4 ммоль) в соляній кислоті (6 н. в діетиловому ефірі, 175 мл) перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію розбавляють водою (приблизно 2 л) та етилацетатом при охолодженні, водний шар промивають один раз етилацетатом, підлуговують 32 % водним розчином гідроксиду натрію та двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушують сульфатом магнію та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іламіну (5,52 г, 95,9 %) у вигляді блідо-рожевої твердої + речовини. Т.пл.: 212-213 °C. МС: m/z=211,2 (M+H ). e) Метил-1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбоксилат O O N N N O 35 40 N N N Розчин 2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іламіну (1,534 г, 7,3 ммоль), 4(метоксикарбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбонової кислоти (1,61 г, 8,76 ммоль), пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 10,7 мл, 18,2 ммоль) та діізопропілетиламіну (5,1 мл, 29,2 ммоль) в тетрагідрофурані (54 мл) перемішують при 70 °C протягом 1,25 год. з одержанням білої суспензії. Охолоджену суспензію виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію (200 мл), перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хв, та тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою та висушують з одержанням метил-1метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбоксилату + (2,596 г, 94,5 %) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 243-7 °C. МС: m/z=377,2 (M+H ). 21 UA 109037 C2 Приклад 2 1-Метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбонова кислота O O N N N N N O 5 10 15 N Білу суспензію метилового ефіру 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (2,37 г, 6,3 ммоль) та моногідрату гідроксиду літію (291 мг, 6,93 ммоль) в метанолі (100 мл) та воді (20 мл) перемішують протягом 5/4 год. при 70 °C з одержанням через 20 хв. безбарвного розчину. Метанол видаляють у вакуумі, залишок розбавляють водою, та охолоджений водний розчин нейтралізують 2 н. водною соляною кислотою (3,46 мл, 6,03 ммоль). Тверду речовину збирають фільтруванням та висушують з одержанням 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти (2,21 г, 97 %) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: >300 °C. МС: + m/z=361,1 (M+H ). Приклад 3 4-(Азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)амід N O N N N N N O 20 25 30 N Суміш 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти (4,5 г, 12,4 ммоль), азетидину (2,53 мл, 37,3 ммоль), N-діізопропілетиламіну (6,51 мл, 37,3 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 18,3 мл, 31 ммоль) в тетрагідрофурані (220 мл) перемішують протягом 2 годин при 70 °C. Мутний розчин концентрують приблизно до 100 мл, охолоджують, виливають в охолоджений насичений водний розчин бікарбонату натрію (1000 мл) та суспензію перемішують протягом 20 хвилин. Тверду речовину збирають фільтруванням, промивають невеликою кількістю води та висушують з одержанням 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду (5 г, 100 %) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 243+ 5 °C. МС: m/z=402,3 (M+H ). Приклад 4 N4-(2-Метоксіетил)-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксамід O N O N N N O N N N Суспензію 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти з 1 екв. хлориду літію (80 мг, 0,198 ммоль), 2-метокси-N-метилетанаміну (65 22 UA 109037 C2 5 10 мкл, 0,59 ммоль), діізопропілетиламіну (104 мкл, 0,59 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) перемішують протягом 18 годин при 70 °C з одержанням через 2 год. світло-жовтого розчину. Цей охолоджений розчин розбавляють етилацетатом, промивають один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію, один раз розсолом, висушують сульфатом магнію та розчинник випарюють до сухості з одержанням 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламід] 3-[(2феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)аміду] (75 мг, 87,5 %) у вигляді білуватої твердої + речовини. Т.пл.: 172-5 °C. МС: m/z=434,3 (M+H ). Приклад 5 N4-Етил-N4,1-диметил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксамід N O N N N N N O 15 20 25 N Суміш 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти (600 мг, 1,66 ммоль), N-етилметиламіну (427 мкл, 4,97 ммоль), Nдіізопропілетиламіну (868 мкл, 4,97 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 2,44 мл, 4,14 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) перемішують протягом 2 годин при 70 °C. Охолоджений розчин розбавляють етилацетатом, промивають один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію, один раз розсолом, висушують сульфатом магнію та випарюють до сухості. В результаті двох послідовних кристалізацій залишку (680 мг білої твердої речовини) з етилацетату одержують N4-етил-N4,1-диметил-N5-(2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксамід (365 мг, 54,6 %) у вигляді білої + твердої речовини. Т.пл.: 193-4 °C. МС: m/z=404,3 (M+H ). Приклад 6 N4,N4-Біс(2-метоксіетил)-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксамід O O N O N N N O 30 35 N N N Суспензію 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти з 1 екв. хлориду літію (80 мг, 0,198 ммоль), біс(2-метоксіетил)аміну (87 мкл, 0,59 ммоль), діізопропілетиламіну (104 мкл, 0,59 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 291 мкл, 0,494 ммоль) в тетрагідрофурані (4 мл) перемішують протягом 2,5 годин при 70 °C з одержанням через 20 хв. світло-жовтого розчину. Охолоджений розчин розбавляють етилацетатом, промивають один раз насиченим водним розчином карбонату натрію, один раз 1 н. водним розчином соляної кислоти, один раз розсолом, висушують сульфатом магнію, та розчинник випарюють до сухості з одержанням N4,N4-біс(2-метоксіетил)-1-метил-N5-(2-феніл[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду (80 мг, 84,8 %) у вигляді + безбарвної воскової твердої речовини. МС: m/z=478,2 (M+H ). Приклад 7 N4-Етил-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксамід 23 UA 109037 C2 N O N N N N N N O 5 10 15 Суспензію 1-метил-5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4карбонової кислоти з 1 екв. хлориду літію (54 мг, 0,133 ммоль), етиламіну гідрохлориду (44 мг, 0,534 ммоль), діізопропілетиламіну (93 мкл, 0,534 ммоль) та пропілфосфонового ангідриду (50 % в етилацетаті, 197 мкл, 0,334 ммоль) в тетрагідрофурані (3 мл) перемішують протягом 1,5 годин при 70 °C. Оскільки після цього часу розчинення не відбувається, додають етиламіну гідрохлорид (87 мг, 1,07 ммоль), діізопропілетиламін (186 мкл, 1,07 ммоль) та пропілфосфоновий ангідрид (50 % в етилацетаті, 99 мкл, 0,167 ммоль), і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Білу суспензію розбавляють етилацетатом, промивають один раз водою, один раз насиченим водним розчином бікарбонату натрію, один раз розсолом, висушують сульфатом магнію та розчинник випарюють до сухості з одержанням N4-етил-1-метил-N5-(2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду + (30 мг, 57,7 %) у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 253-5 °C. МС: m/z=390,2 (M+H ). Приклад 8 4-(Азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксамід N O N O N N N N N N O a) 1-Етоксикарбоніл-3-(4-бромпіридин-2-іл)тіосечовина 20 25 До розчину 4-бромпіридин-2-аміну (10,4 г, 60,1 ммоль) в діоксані (242 мл) додають етоксикарбонілізотіоціанат (7,88 г, 6,8 мл, 60,1 ммоль) при 25 °C. Одержану в результаті суміш перемішують протягом 4 годин при 25 °C. Розчинник випарюють, твердий жовтий залишок розбавляють етилацетатом і промивають водою та розсолом. Органічний шар відокремлюють, висушують над сульфатом магнію, і розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 1етоксикарбоніл-3-(4-бромпіридин-2-іл)тіосечовини (17,37 г, 95 %) у вигляді жовтої твердої + речовини. Т.пл.: 107-110 °C. МС: m/z=304,0, 305,9 (M+H ). b) 7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-амін Br N N N 30 O S N O N N Br N Суміш гідроксиламіну гідрохлориду (20,7 г, 298 ммоль) та N-етилдіізопропіламіну (23,1 г, 31,2 мл, 179 ммоль) в етанолі (380 мл) перемішують протягом декількох хвилин при 25 °C. Потім цю суміш додають до 1-етоксикарбоніл-3-(4-бромпіридин-2-іл)тіосечовини (18,13 г, 59,6 24 UA 109037 C2 5 ммоль), і одержану в результаті суміш кип'ятять зі зворотним холодильніком протягом 1 доби. Розчинник випарюють до сухості, і залишок розтирають протягом 10 хвилин з водою (100 мл). Тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою та висушують з одержанням 7бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-аміну (10 г, 78,8 %) у вигляді світло-жовтої твердої + речовини. Т.пл.: 190-2 °C. МС: m/z=212,9, 215,0 (M+H ). c) 2,7-Дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин Br N Br N N 10 15 Суспензію трет-бутилнітриту (4,84 г, 5,58 мл, 46,9 ммоль) та броміду міді(II) (10,5 г, 46,9 ммоль) в ацетонітрилі (350 мл) нагрівають до 75 °C, потім додають 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-2-амін (10 г, 46,9 ммоль) невеликими порціями. Одержану в результаті суміш перемішують протягом 4 годин при 75 °C. Додають додаткові порції броміду міді(II) (5,24 г, 23,5 ммоль) та трет-бутилнітриту (2,42 г, 2,79 мл, 23,5 ммоль), та кип'ятіння зі зворотним холодильніком продовжують протягом 1,5 годин. Ацетонітрил випарюють, і залишок (зелену суспензію) розбавляють етилацетатом. Осаджену тверду речовину збирають фільтруванням, промивають етилацетатом та дихлорметаном і висушують з одержанням 2,7-дибром[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину (13,25 г, 102 %) у вигляді світло-зеленої твердої речовини. МС: + m/z=275,8, 277,8, 279,8 (M+H ). d) 4-(7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)морфолін Br N N N N 20 25 Суміш 2,7-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридину (1 г, 3,61 ммоль) та морфоліну (10,0 г, 10 мл, 115 ммоль) кип'ятять зі зворотним холодильніком протягом 4 годин в атмосфері аргону, доти зелена суміш робиться жовтою. Реакційну суміш концентрують до сухості, наносять на силікагель та очищають флеш-хроматографією на колонці, що містить 20 г силікагелю, використовуючи гептан/етилацетат 10-100 % як елюент, з одержанням 4-(7-бром[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)морфоліну (367 мг, 35,9 %) у вигляді білої твердої речовини. + Т.пл.: 178-9 °C. МС: m/z=285,0, 283,0 (M+H ). e) трет-Бутил-2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамат O O N N N N 30 35 O N O До продутого аргоном розчину 4-(7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-2-іл)морфоліну (321 мг, 1,13 ммоль) в діоксані (8 мл) додають трет-бутилкарбамат (159 мг, 1,36 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (20,8 мг, 22,7 мкмоль), 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9диметилксантен (26,2 мг, 45,4 мкмоль) та карбонат цезію (517 мг, 1,59 ммоль). Реакційну посудину герметично закривають та нагрівають до 110 °C протягом 20 годин. Сирову речовину наносять на силікагель та очищають флеш-хроматографією на колонці, що містить 20 г силікагелю, використовуючи гептан/етилацетат 10-70 % як елюент, з одержанням трет-бутил-2морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамату (365 мг, 101 %) у вигляді світло-жовтої + твердої речовини. Т.пл.: 92-3 °C. МС: m/z=320,1 (M+H ). f) 2-Морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-аміну гідрохлорид 25 UA 109037 C2 Cl N N N N 5 N O Суміш трет-бутил-2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-ілкарбамату (356 мг, 1,11 ммоль) та соляної кислоти (6 н. в ефірі, 10 мл, 60,0 ммоль) перемішують протягом 2 годин при 25 °C. Розчинник видаляють у вакуумі з одержанням 2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин7-аміну гідрохлориду (308 мг, 108 %) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Т.пл.: >250 °C. + МС: m/z=220,3 (M+H ). g) Етил-4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат O N N O N O 10 15 20 До охолодженого розчину 5-(етоксикарбоніл)-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (1,5 г, 7,57 ммоль), N-етилдіізопропіламіну (3,97 мл, 22,7 ммоль) та азетидину (1,02 мл, 15,1 ммоль) в етилацетаті (30 мл) додають при 0 °C циклічний ангідрид пропанфосфонової кислоти (50 % в етилацетаті, 11,4 мл, 18,9 моль). Льодяну баню забирають та світло-жовтий розчин перемішують протягом 3 год. при кімнатній температурі. Світло-жовтий розчин доводять до pH 9 насиченим водним розчином карбонату натрію, водний шар відокремлюють та двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднаний органічний шар промивають водою та розсолом, висушують сульфатом магнію, і розчинник видаляють у вакуумі з одержанням етилового ефіру 4-(азетидин1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (1,09 г, 60,7 %) у вигляді світло+ коричневого в'язкого масла. МС: m/z=238,2 (M+H ). h) 4-(Азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксамід N O N O N N N N N 25 30 N O До продутої азотом суспензії 2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-аміну гідрохлориду (80 мг, 0,313 ммоль) та N-етилдіізопропіламіну (120 мкл, 0,688 ммоль) в діоксані (3 мл) додають триметилалюміній (2 M розчин в толуолі, 0,47 мл, 0,94 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішують протягом 1/2 години при кімнатній температурі. Потім додають етил-4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат (75 мг, 0,313 ммоль) в діоксані (0,7 мл) і суміш нагрівають до утворення флегми в герметичній посудині та перемішують протягом 19 годин. В результаті очистки реакційної суміші хроматографією на картриджі RediSep, що містить 12 г силікагелю (елюент: дихлорметан + 4 % метанолу), одержують 4(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-морфолінo-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1H-піразол-5карбоксамід (106 мг, 82,5 %) у вигляді білуватої твердої речовини. Т.пл.: 232-4 °C. МС: + m/z=411,3 (M+H ). 26 UA 109037 C2 Приклад 9 4-(Азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксамід O N N O N N N N N 5 a) Метил-3-метилізонікотинат O O N 10 Суміш 3-метилізонікотинової кислоти (7 г, 51,0 ммоль) та соляної кислоти (1 M в метанолі, 200 мл, 200 ммоль) кип'ятять зі зворотним холодильніком протягом 18 годин. Метанол випарюють, залишок розбавляють етилацетатом та промивають насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та розсолом. Органічний шар висушують сульфатом магнію і розчинник випарюють до сухості з одержанням метил-3-метилізонікотинату (5,45 г, 70,6 %) у вигляді + оранжевого масла. МС: m/z=152,1 (M ). b) 1-Аміно-4-(метоксикарбоніл)-3-метилпіридинію 2,4,6-триметилбензолсульфонат O O + N N O 15 20 25 O S O До охолодженої в льоді суспензії (білого кольору) O-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (1,75 г, 8,14 ммоль) в дихлорметані (10 мл) додають по краплях розчин метил-3-метилізонікотинату (1,23 г, 8,14 ммоль) в дихлорметані (3 мл). Після завершення додавання одержаний в результаті світло-жовтий розчин перемішують протягом 3 годин при 25 °C. Розчин охолоджують до 0 °C та розбавляють діетиловим ефіром до осадження білої твердої речовини. Суспензію перемішують протягом 1 години, і тверду речовину збирають фільтруванням, промивають ефіром та висушують з одержанням 1-аміно-4-(метоксикарбоніл)-3-метилпіридинію 2,4,6триметилбензолсульфонату (2,41 г, 80,8 %) у вигляді білої твердої речовини. МС: m/z=167,2 + (M ). c) Метил-8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбоксилат, метил-6-метил-2феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбоксилат O O N O N 30 N O N N N До суспензії 1-аміно-4-(метоксикарбоніл)-3-метилпіридинію 2,4,6триметилбензолсульфонату (2,409 г, 6,57 ммоль) в етанолі (40 мл) додають бензонітрил (675 мкл, 6,57 ммоль), моногідрат ацетату міді(II) (1,31 г, 6,57 ммоль) і, зрештою, гідроксид калію (2 M в етанолі, 3,62 мл, 7,23 ммоль). Одержану в результаті суміш нагрівають до 90 °C та 27 UA 109037 C2 5 10 перемішують протягом 18 годин в повітряній атмосфері, при цьому трохи барботуючи повітря через реакційну суміш. Темно-зелену суміш виливають в насичений водний розчин бікарбонату натрію (100 мл) та перемішують протягом 5 хвилин, потім двічі екстрагують етилацетатом (потрібне фільтрування через декаліт у зв'язку з утворенням емульсії). Об'єднані органічні шари двічі промивають водою та розсолом, висушують сульфатом магнію, і розчинник випарюють. Сирову речовину наносять на силікагель та розділяють флеш-хроматографією на колонці, що містить 70 г силікагелю, використовуючи гептан/етилацетат 10-30 % як елюент, з одержанням метил-8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбоксилату (634 мг, 36 %) у вигляді + білої твердої речовини (МС: m/z=268,1 (M+H) ) та метил-6-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5a]піридин-7-карбоксилату (112 мг, 6,37 %) у вигляді білої твердої речовини. МС: m/z=268,1 + (M+H ). d) 8-Метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбонова кислота O N O N N 15 20 Суміш метил-8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбоксилату (634 мг, 2,37 ммоль) та моногідрату гідроксиду літію (398 мг, 9,49 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) та воді (5 мл) перемішують протягом 3 діб при 25 °C. Суміш розбавляють водою, підкислюють до pH=0 соляною кислотою 37 % та екстрагують етилацетатом; органічний шар промивають водою та розсолом, висушують сульфатом магнію, і розчинник випарюють з одержанням 8-метил-2феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбонової кислоти (710 мг, 118 %) у вигляді білої твердої + речовини. Т.пл.: >250 °C. МС: m/z=254,1 (M+H ). e) 8-Метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-амін N N N N 25 30 До суспензії 8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-карбонової кислоти (710 мг, 2,81 ммоль) та триетиламіну (1,17 мл, 8,42 ммоль) в трет-бутанолі (20 мл) додають дифенілфосфоразидат (909 мкл, 4,21 ммоль) при 25 °C. Після додавання білу суспензію кип'ятять зі зворотним холодильніком протягом 24 годин. Сирову речовину наносять на силікагель та очищають флеш-хроматографією на колонці, що містить 20 г силікагелю, використовуючи гептан/етилацетат 10-100 %, а потім етилацетат/метанол 10 % як елюент, з одержанням 8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-аміну (160 мг, 25,4 %) у вигляді + білої твердої речовини. Т.пл.: 213-5 °C. МС: m/z=225,2 (M+H ). f) 4-(Азетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-іл)1H-піразол-5-карбоксамід O N N O N N N N N 35 До продутого аргоном розчину 8-метил-2-феніл-[1,2,4]триазоло[1,5-a]піридин-7-аміну (60 мг, 268 мкмоль) в діоксані (5 мл) додають триметилалюміній (2 M розчин в толуолі, 401 мкл, 803 мкмоль). Одержану в результаті суміш перемішують протягом 1 години при 25 °C, потім додають етил-4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксилат (63,5 мг, 268 мкмоль), суміш нагрівають до 100 °C та перемішують протягом 72 годин. Сирову речовину наносять на силікагель та очищають флеш-хроматографією на колонці, що містить 20 г силікагелю, 28