Триазолопіридини

Реферат: Даний винахід стосується триазолопіридинових сполук загальної формули (І): UA 108486 C2 (12) UA 108486 C2 R3 R4 N H N N R2 N R1 R5 1 2 3 4 , (I) 5 у якій R , R , R , R , і R мають значення, представлені в описі й у пунктах формули, способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять вказані сполуки, застосування вказаних сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук, придатних для приготування вказаних сполук. UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід належить до триазолoпіридинових сполук загальної формули (I), як описано й визначено у вказаній заявці, способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять вказані сполуки, застосування вказаних сполук для приготування фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук, придатних для приготування вказаних сполук. Даний винахід стосується хімічних сполук, які інгібують Mps-1 (однополюстне веретено 1) кіназу (також відомої як тирозин треонін кіназа, TTK). Mps-1 являє собою Ser/Thr кіназу з подвійною специфічністю, яка відіграє вирішальну роль в активації мітотичної контрольної точки (також відомої як контрольна точка веретена, контрольна точка складання веретена), у такий спосіб забезпечуючи правильне розходження хромосом у процесі здійснення мітозу [Abrieu A і ін., Cell, 2001, 106, 83-93]. Кожна клітина, що ділиться, повинна забезпечити рівний поділ реплікованих хромосом у дві дочірні клітини. При входженні в мітоз, хромосоми приєднуються на їх кінетохорах до мікротрубочок апарату веретена. Контрольна точка мітозу являє собою контролюючий механізм, який активний доти, поки присутні неприєднані кінетохори й запобігає мітотичні клітини від входження в анафазу й, таким чином, завершення ділення клітин з неприєднаними хромосомами [Suijkerbuijk SJ і Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A і Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Як тільки всі кінетохори приєднуються правильним амфітелічним, тобто біполярним, способом до мітотичного веретена, контрольна точка задовольняється й клітина входить в анафазу й проходить через мітоз. Контрольна точка мітозу складається з комплексної мережі незамінних білків, включаючи представників сімейств MAD (дефект затримки мітозу, MAD 1-3) і Bub (брунькування, неінгібоване бензимідазолом, Bub 1-3), рухомий білок CENP-E, Mps-1 кіназа, а також інші компоненти, багато з них понадекспресуються в проліферуючих клітинах (наприклад, ракових клітинах) і тканинах [Yuan B і ін., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. Істотна роль активності Mps-1 кінази в передачі сигналів контрольної точки мітозу була показана за допомогою мшРНК-мовчання, хімічної генетики, а також хімічних інгібіторів Mps-1 кінази [Jelluma N і ін., Plos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH і ін., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK і ін., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]. Існує достатній доказ, що пов'язує зменшену, але неповну мітотичну функцію контрольної точки з анеуплоїдією і онкогенезом [Weaver BA і Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. На відміну від цього, встановлено, що повне інгібування контрольної точки мітозу приводить до серйозних порушень розходження хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах [Kops GJ і ін., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M і Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M і Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]. Отже, нейтралізація контрольної точки мітозу за допомогою фармакологічного інгібування Mps-1 кінази або інших компонентів контрольної точки мітозу являє собою новий підхід для лікування проліферативних порушень, включаючи сóлідні пухлини, такі як карциноми й саркоми й лейкози й лімфолейкози або інші порушення, пов'язані з неконтрольованою проліферацією клітин. WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) стосується похідних триазолу як інгібіторів кінази, особливо інгібіторів ITK або PI3K, для лікування або профілактики імунологічних, запальних або алергічних порушень. Вказані похідні триазолу ілюструються як такі, що мають амідний, сечовинний або аліфатичний аміновий замісник у положенні 2. WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) стосується [1,2,4]-триазолo-[1,5-a]піридинових і [1,2,4]-триазолo-[1,5-c]-піримідинових сполук, які інгібують функцію AXL рецепторної тирозин кінази, і лікування захворювань і станів, які опосередковуються AXL рецепторною тирозинкіназою, які полегшуються шляхом інгібування функції AXL рецепторної тирозинкінази й т.д., включаючи проліферативні стани, такі як злоякісне новоутворення, і ін. Вказані сполуки ілюструються як такі, що мають замісник в 5-му положенні вказанихсполук і замісник в 2-му положенні. Однак, у рівні техніки, вказаному вище, не описані триазолoпіридинові сполуки загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш, як описано й визначено в даній заявці, і які далі в даній заявці означаються як "сполуки згідно із даним винаходом", або їх фармакологічна активність. Зараз було виявлено, і це становить основу даного винаходу, що вказані сполуки згідно із даним винаходом мають несподівані й сприятливі властивості. Особливо, несподівано було виявлено, що вказані сполуки згідно із даним винаходом ефективно інгібують Mps-1 кіназу й, отже, можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту, проліферації та/або виживання клітин, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей 1 UA 108486 C2 5 10 або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом, проліферацією та/або виживанням клітин, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, особливо, де неконтрольований ріст, проліферація та/або виживання клітин, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковуються Mps-1 кіназою, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, сóлідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкози й мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови й шиї, включаючи пухлини головного мозку й метастази головного мозку, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні й дрібноклітинні пухлини легенів, пухлини шлунково-кишкового тракту, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура й передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази. Опис винаходу Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I): 3 R 4 H N 2 R N R N N R 5 R 15 20 25 30 35 40 45 50 1 (I) у якій: 1 R являє собою арильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R 6 6 6 6 (C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-,R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 6 6 7 6 6 7 7) 6 7 6 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 7 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 6 6 7 6 7 6 6 6 7 S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 6 7 7 6 6 7 S(=O)(=NR )R , - S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , 8 8 8 8 7 8 8 8 7 R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , 8 7 8 8 8 7 8 7 7 8 N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , - S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , 8 7 N=S(=O)(R )R ; 2 R являє собою арильну групу або гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 7 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, -O-(CH2)n-С(=O)NR R , R -O-, 8 8 8 8 7 8 8 7 C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , 7 8 7 8 7 8 8 7 8 8 8 N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, 8 7 8 8 8 7 8 7 8 N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 8 7 S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , - S(=O)(=NR )R , - S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 3 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, аміно, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, гало-C1-C4-алкокси-, гідрокси-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл-, гало-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, гало-C2-C6-алкеніл-, галоC2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або гало-C3-C6-циклоалкіл- групу; 2 UA 108486 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, аміно, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, гало-C1-C4-алкокси-, гідрокси-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл-, гало-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, гало-C2-C6-алкеніл-, галоC2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або гало-C3-C6-циклоалкіл- групу; 5 R являє собою атом водню; 6 R являє собою групу, вибрану з C3-C6-циклоалкілу, 3-х - 10-ти членного гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкіл), -(CH2)q-(3-х - 10-ти членний гетероцикліл), (CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, вказана група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, арил-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 7 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; або 6 7 NR R разом являють собою 3-х - 10-ти членну гетероциклільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілом, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, C2-C6алкеніл-, C2-C6-алкініл- або C3-C6-циклоалкіл-; 8 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; n, m, p являють собою, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5; q являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. Терміни, як вказано в тексті даної заявки, переважно мають наступні значення: Термін "атом галогену" або "гало-" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Термін "C1-C6-алкіл" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що має 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, гексильну, ізо-пропільну, ізо-бутильну, втор-бутильну, третбутильну, ізо-пентильну, 2-метилбутильну, 1-метилбутильну, 1-етилпропільну, 1,2диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1-диметилпропільну, 4-метилпентильну, 3метилпентильну, 2-метилпентильну, 1-метилпентильну, 2-етилбутильну, 1-етилбутильну, 3,3диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,3диметилбутильну, або 1,2-диметилбутильну групу, або її ізомер. Особливо, вказана група має 1, 2, 3 або 4 атома вуглецю ("C1-C4-алкіл"), наприклад, метильна, етильна, пропільна, бутильна, ізо-пропільна, ізо-бутильна, втор-бутильна, трет-бутильна група, більш переважно 1, 2 або 3 атоми вуглецю ("C1-C3-алкіл"), наприклад, метильна, етильна, н-пропіл- або ізо-пропільна група. Термін "гало-C1-C6-алкіл" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, у якій термін "C1-C6-алкіл" має значення, вказані вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені атомом галогену, однаково або по-різному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Особливо, вказаний атом галогену являє собою F. Вказана гало-C1-C6-алкільна група являє собою, наприклад, –CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, або CH2CF3. Термін "C1-C6-алкокси" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну, вуглеводневу групу формули –O-алкіл, у якій термін "алкіл" має значення, вказані вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, третбутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо-пентокси, або н-гексокси групу, або її ізомер. Термін "гало-C1-C6-алкокси" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну C1-C6-алкокси групу, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, атомом галогену. Особливо, вказаний атом галогену являє собою F. Вказана гало-C1-C6-алкокси група являє собою, наприклад, –OCF3, -OCHF2, -OCH2F, OCF2CF3, або -OCH2CF3. Термін "C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну алкільну групу, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню 3 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 замінені, однаково або по-різному, C1-C6-алкокси групою, як визначено вище, наприклад, метоксіалкіл, етоксіалкіл, пропілоксіалкіл, ізо-пропоксіалкіл, бутоксіалкіл, ізо-бутоксіалкіл, третбутоксіалкіл, втор-бутоксіалкіл, пентилоксіалкіл, ізо-пентилоксіалкіл, гексилоксіалкільну групу, у якій термін "C1-C6-алкіл" має значення, вказані вище, або її ізомер. Термін "гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл" переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну C1-C6-алкокси-C1-C6-алкільну групу, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, атомом галогену. Особливо, вказаний атом галогену являє собою F. Вказана гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкільна група являє собою, наприклад, –CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, або CH2CH2OCH2CF3. Термін "C2-C6-алкеніл" переважно означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв'язків, і яка має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, особливо 2 або 3 атоми вуглецю ("C 2-C3-алкеніл"), і мається на увазі, що у випадку, коли вказана алкенільна група містить більше одного подвійного зв'язку, то вказані подвійні зв'язки можуть бути відділені від, або кон’юговані один одним. Вказана алкенільна група являє собою, наприклад, вініл, аліл, (E)-2-метилвініл, (Z)-2-метилвініл, гомоаліл, (E)-бут-2еніл, (Z)-бут-2-еніл, (E)-бут-1-еніл, (Z)-бут-1-еніл, пент-4-еніл, (E)-пент-3-еніл, (Z)-пент-3-еніл, (E)-пент-2-еніл, (Z)-пент-2-еніл, (E)-пент-1-еніл, (Z)-пент-1-еніл, гекс-5-еніл, (E)-гекс-4-еніл, (Z)гекс-4-еніл, (E)-гекс-3-еніл, (Z)-гекс-3-еніл, (E)-гекс-2-еніл, (Z)-гекс-2-еніл, (E)-гекс-1-еніл, (Z)гекс-1-еніл, ізопропеніл, 2-метилпроп-2-еніл, 1-метилпроп-2-еніл, 2-метилпроп-1-еніл, (E)-1метилпроп-1-еніл, (Z)-1-метилпроп-1-еніл, 3-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1-метилбут-3еніл, 3-метилбут-2-еніл, (E)-2-метилбут-2-еніл, (Z)-2-метилбут-2-еніл, (E)-1-метилбут-2-еніл, (Z)1-метилбут-2-еніл, (E)-3-метилбут-1-еніл, (Z)-3-метилбут-1-еніл, (E)-2-метилбут-1-еніл, (Z)-2метилбут-1-еніл, (E)-1-метилбут-1-еніл, (Z)-1-метилбут-1-еніл, 1,1-диметилпроп-2-еніл, 1етилпроп-1-еніл, 1-пропілвініл, 1-ізопропілвініл, 4-метилпент-4-еніл, 3-метилпент-4-еніл, 2метилпент-4-еніл, 1-метилпент-4-еніл, 4-метилпент-3-еніл, (E)-3-метилпент-3-еніл, (Z)-3метилпент-3-еніл, (E)-2-метилпент-3-еніл, (Z)-2-метилпент-3-еніл, (E)-1-метилпент-3-еніл, (Z)-1метилпент-3-еніл, (E)-4-метилпент-2-еніл, (Z)-4-метилпент-2-еніл, (E)-3-метилпент-2-еніл, (Z)-3метилпент-2-еніл, (E)-2-метилпент-2-еніл, (Z)-2-метилпент-2-еніл, (E)-1-метилпент-2-еніл, (Z)-1метилпент-2-еніл, (E)-4-метилпент-1-еніл, (Z)-4-метилпент-1-еніл, (E)-3-метилпент-1-еніл, (Z)-3метилпент-1-еніл, (E)-2-метилпент-1-еніл, (Z)-2-метилпент-1-еніл, (E)-1-метилпент-1-еніл, (Z)-1метилпент-1-еніл, 3-етилетил-3-еніл, 2-етилетил-3-еніл, 1-етилетил-3-еніл, (E)-3-етилбут-2-еніл, (Z)-3-етилбут-2-еніл, (E)-2-етилбут-2-еніл, (Z)-2-етилбут-2-еніл, (E)-1-етилбут-2-еніл, (Z)-1етилбут-2-еніл, (E)-3-етилбут-1-еніл, (Z)-3-етилбут-1-еніл, 2-етилбут-1-еніл, (E)-1-етилбут-1-еніл, (Z)-1-етилбут-1-еніл, 2-пропілпроп-2-еніл, 1-пропілпроп-2-еніл, 2-ізопропілпроп-2-еніл, 1ізопропілпроп-2-еніл, (E)-2-пропілпроп-1-еніл, (Z)-2-пропілпроп-1-еніл, (E)-1-пропілпроп-1-еніл, (Z)-1-пропілпроп-1-еніл, (E)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (Z)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (E)-1ізопропілпроп-1-еніл, (Z)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (E)-3,3-диметилпроп-1-еніл, (Z)-3,3диметилпроп-1-еніл, 1-(1,1-диметилетил)етеніл, бута-1,3-дієніл, пента-1,4-дієніл, гекса-1,5дієніл, або метилгексадієніл групу. Особливо, вказана група являє собою вініл або аліл. Термін "C2-C6-алкініл" переважно означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, особливо 2 або 3 атоми вуглецю ("C 2-C3-алкініл"). Вказана C2-C6-алкінільна група являє собою, наприклад, етиніл, проп-1-иніл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-3-иніл, пент-1-иніл, пент-2-иніл, пент-3-иніл, пент-4-иніл, гекс-1-иніл, гекс-2-иніл, гекс-3-иніл, гекс-4-иніл, гекс-5-иніл, 1-метилпроп-2-ініл, 2-метилбут-3-иніл, 1-метилбут-3-иніл, 1-метилбут-2-иніл, 3метилбут-1-иніл, 1-етилпроп-2-ініл, 3-метилпент-4-иніл, 2-метилпент-4-иніл, 1-метилпент-4-иніл, 2-метилпент-3-иніл, 1-метилпент-3-иніл, 4-метилпент-2-иніл, 1-метилпент-2-иніл, 4-метилпент-1иніл, 3-метилпент-1-иніл, 2-етилетил-3-иніл, 1-етилетил-3-иніл, 1-етилетил-2-иніл, 1-пропілпроп2-ініл, 1-ізопропілпроп-2-ініл, 2,2-диметилбут-3-иніл, 1,1-диметилбут-3-иніл, 1,1-диметилбут-2иніл, або 3,3-диметилбут-1-иніл групу. Особливо, вказана алкінільна група являє собою етиніл, проп-1-иніл, або проп-2-ініл. Термін "C3-C6-циклоалкіл" переважно означає насичене, одновалентне, моно-, або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("C 3-C6-циклоалкіл"). Вказана C3-C6-циклоалкільна група являє собою, наприклад, моноциклічне вуглецеве кільце, наприклад, циклопропільне, циклобутильне, циклопентильне, або циклогексильне або біциклічне вуглецеве кільце, наприклад, пергідропенталеніленове або декалінове кільце. Вказане циклоалкільне кільце необов'язкове може містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад, циклоалкеніл, такий як циклопропенільна, циклобутенільна, циклопентенільна або 4 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклогексенільна група, де зв'язок між вказаним кільце й іншою частиною молекули може бути з будь-яким атомом вуглецю вказаного кільця, будь-то насичений або ненасичений. Термін "гетероциклічне кільце", як використовується в терміні "4-х, 5-ти, 6-ти, 7-ми, 8-ми, 9ти або 10-ти членне гетероциклічне кільце", або "4-х - 6-ти членне гетероциклічне кільце" або "5ти - 6-ти членне гетероциклічне кільце", наприклад, як використовується у визначенні сполук загальної формули (I), як визначено в даній заявці, означає насичене або частково ненасичене, моно-, бі- або полі-циклічне кільце, що містить атом азоту, вказаний атом азоту є точкою приєднання вказаного гетероциклічного кільця з іншою частиною молекули. Вказане кільце, що містить атом азоту, необов'язково додатково містить 1 або 2 групи, що містять гетероатом, 1 1 вибрані з O, C(=O), S, S(=O), S(=O) 2, NR у якій R має значення, як визначено вище. Особливо, не обмежуючись тільки цим, вказане кільце, що містить атом азоту, може являти собою 4-х членне кільце, таке як азетидинільне кільце, наприклад, або 5-ти членне кільце, таке як піролідинільне кільце, наприклад, або 6-ти членне кільце, таке як піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, або тіоморфолінільне кільце, наприклад, або 7-ми членне кільце, таке як діазепанільне кільце, наприклад, або 8-ми, 9-ти, або 10-ти членне кільце, таке як циклогептиламінільне, циклооктиламінільне, або циклононіламінільне кільце, відповідно, наприклад, слід повторити, що будь-яке з вищевказаних кілець, що містять атом азоту, може додатково містити 1 або 2 групи, що містять гетероатоми, вибрані з O, C(=O), S, S(=O), S(=O) 2, 1 1 NR у якій R має значення, як визначено вище. Як вказано вище, вказане кільце, що містить атом азоту, може бути біциклічним, таке як, не обмежуючись тільки цим, 5,5-ти членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента[c]пірол-2(1H)-іл) кільце, або 5,6-ти членне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіролo[1,2-a]піразин-2(1H)-ільне кільце, або наприклад. Як вказано вище, вказане кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, таке як, не обмежуючись тільки цим, 2,5-дигідро1H-піролільне, 4H-[1,3,4]тіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне, або 4H-[1,4]тіазинільне кільце, наприклад, або, воно може бути бензо-спряженим, таке як, не обмежуючись тільки цим, наприклад, дигідроізохінолінільне кільце. Термін "3-х - 10-ти членний гетероциклоалкіл" переважно означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглецеве кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатоми, вибрані з C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR’, де R’ являє собою C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6 7 7 8 7 7 8 гетероциклоалкіл, C(=O)R , C(=O)NR R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R групу, як визначено вище, мається на увазі, що якщо вказаний R’ являє собою C3-C6 гетероциклоалкільну групу, то вказана C3-C6 гетероциклоалкільна група присутня тільки один раз. Особливо, вказане кільце може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищевказаних груп, що містять гетероатоми ("3-х - 6-ти членний гетероциклоалкіл"), більш переважно вказане кільце може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищевказаних груп, що містять гетероатоми ("5-ти - 6-ми членний гетероциклоалкіл"). Вказане гетероциклоалкільне кільце являє собою, наприклад, моноциклічне гетероциклоалкільне кільце, таке як оксиранільна, оксетанільна, азиридинільна, азетидинільна, тетрагідрофуранільна, піролідинільна, імідазолідинільна, піразолідинільна, піролінільна, тетрагідропіранільна, піперидинільна, морфолінільна, дитіанільна, тіоморфолінільна, піперазинільна, тритіанільна, або хінуклідинільна група. Необов'язково, вказане гетероциклоалкільне кільце може містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад, 4H-піранільна, 2H-піранільна, 3H-диазиринільна, 2,5-дигідро-1H-піролільна, [1,3]діоксолільна, 4H-[1,3,4]тіадіазинільна, 2,5-дигідрофуранільна, 2,3-дигідрофуранільна, 2,5дигідротиофенільна, 2,3-дигідротиофенільна, 4,5-дигідрооксазолільна, або 4H-[1,4]тіазинільна група, або, воно може бути бензо-спряженим. Термін "арил" переважно означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або би- або трициклічне вуглецеве кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("C6-C14-арил" групу), особливо кільце, що містить 6 атомів вуглецю ("C 6-арил" групу), наприклад, фенільну групу, або біфенільну групу, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("C9-арил" групу), наприклад, інданільну або інденільну групу, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("C10-арил" групу), наприклад, тетралінільну, дигідронафтильну, або нафтильну групу, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю, ("C13-арил" групу), наприклад, флуоренільну групу, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю, ("C14-арил" групу), наприклад, антраніл групу. Термін "гетероарил" переважно означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, що має 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("5-ти 14-ти членну гетероарильну" групу), особливо 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і яка містить принаймні один гетероатом, які можуть бути однаковими або різними, вказаний гетероатом може являти собою кисень, азот або сірку, і може бути моноциклічним, біциклічним, або 5 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трициклічним, і додатково, у кожному випадку, може бути бензоспряженим. Особливо, гетероарил вибирають із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тиазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4H-піразолілу й ін., і їх бензо похідних, таких як, наприклад, бензофуранілу, бензотієнілу, бензоксазолілу, бензізоксазолілу, бензімідазолілу, бензотриазолілу, індазолілу, індолілу, ізоіндолілу, і ін.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і ін., і їх бензо похідних, таких як, наприклад, хінолінілу, хіназолінілу, ізохінолінілу, і ін.; або азоцинілу, індолізинілу, пуринілу, і ін., і їх бензо похідних; або цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, або оксепінілу, і ін. Більш переважно, гетероарил вибирають із піридилу, бензофуранілу, бензізоксазолілу, індазолілу, хіназолінілу, тієнілу, хінолінілу, бензотієнілу, піразолілу, або фуранілу. Термін "алкілен" переважно означає необов'язково заміщену вуглеводневу ланцюг (або "межу"), що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, тобто необов'язково заміщену –CH2("метилен" або "одночленна межа" або, наприклад, -C(Me)2-), -CH2-CH2- ("етилен", "диметилен", або "двочленна межа"), -CH2-CH2-CH2- ("пропілен", "триметилен", або "тричленна межа"), -CH2CH2-CH2-CH2- ("бутилен", "тетраметилен", або "чотиричленна межа"), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2("пентилен", "пентаметилен" або "п'ятичленний ефір"), або –CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2("гексилен", "гексаметилен", або "шестичленний ефір") групу. Особливо, вказана алкіленова межа має 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш переважно 1 або 2 атома вуглецю. Термін "C1-C6", як використовується в даній заявці, наприклад, у контексті визначення "C 1C6-алкіл", "C1-C6-галoалкіл", "C1-C6-алкокси", або "C1-C6-галoалкокси" означає алкільну групу, що має певну кількість атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Також мається на увазі, що вказаний термін "C1-C6" інтерпретується як будь-який піддіапазон, який він включає, наприклад, C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; особливо C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; більш переважно C1-C4; у випадку "C1-C6-галoалкіл" або "C1-C6-галoалкокси" ще більш переважно C1-C2. Аналогічно до цього, як використовується в даній заявці, термін "C 2-C6", як використовується в даній заявці, наприклад, у контексті визначень "C2-C6-алкеніл" і "C2-C6-алкініл", означає алкенільну групу або алкінільну групу, що має певну кількість атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Також мається на увазі, що вказаний термін "C 2-C6" інтерпретується як будь-який піддіапазон, який він включає, наприклад, C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2C3, C2-C4, C2-C5; особливо C2-C3. Крім того, як використовується в даній заявці, термін "C 3-C6", як використовується в даній заявці, наприклад, у контексті визначення "C3-C6-циклоалкіл", означає циклоалкільну групу, що має певну кількість атомів вуглецю від 3 до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Також мається на увазі, що вказаний термін "C3-C6" інтерпретується як будь-який піддіапазон, який він включає, наприклад, C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; особливо C3-C6. Як використовується в даній заявці, термін "один або декілька разів", наприклад, у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, означає "один, два, три, чотири або п'ять разів, особливо один, два, три або чотири рази, більш переважно один, два або три рази, ще більш переважно один або два рази". Якщо використовується множина для сполук, солей, поліморфів, гідратів, сольватів і інших, використовується в даній заявці, то це означає також одиничну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або інші. Сполуки згідно із даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від розташування й природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в (R) або (S) конфігурації, що приводить до одержання рацемічних сумішей у випадку одиничного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку множинних асиметричних центрів. У певних випадках, асиметрія також може бути присутня внаслідок обмеженого обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що межує із двома заміщеними ароматичними кільцями певних сполук. Замісники на кільці також можуть знаходитися або в цис або транс формі. Мається на увазі, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери й діастереомери), охоплюються обсягом даного винаходу. Кращими сполуками є сполуки, які проявляють більш бажану біологічну активність. Розділені, чисті або частково очищені ізомери й стереоізомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук згідно із даним винаходом також охоплюються обсягом даного винаходу. Очищення й розділення таких матеріалів може здійснювати за допомогою стандартних технік, відомих у даній галузі. 6 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 Оптичні ізомери можуть бути отримані шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до загальноприйнятих процесів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерних солей, використовуючи оптично активну кислоту або основу або утворення ковалентних діастереомерфв. Прикладами підходящих кислот є винна, діацетилвинна, дитолуолвинна й камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних відмінностей за допомогою методів, відомих у даній галузі, наприклад, шляхом хроматографії або фракціонованої кристалізації. Після цього оптично активні основи або кислоти вивільняють із розділених діастереомерних солей. Інший процес для розділення оптичних ізомерів включає застосування хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), з або без загальноприйнятої дериватизації, оптимально вибраних для максимального розділення енантіомерів. Підходящі хіральні ВЕРХ колонки виробляються Diacel, наприклад, зокрема, Chiracel OD і Chiracel OJ, усі вибираються в робочому порядку. Також придатне ферментативне розділення, з або без дериватизації. Оптично активні сполуки згідно із даним винаходом можуть також бути отримані за допомогою хірального синтезу, використовуючи оптично активні вихідні речовини. Для обмеження різних типів ізомерів один від одного наводяться посилання на Розділ Е правил IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976). Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук даного винаходу, а також одиничні стереоізомери, або будь-які суміші вказаних стереоізомерів, у будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереoізомеру, наприклад, окремого енантіомеру або окремого діастереомеру, сполуки відповідно до даного винаходу може здійснюватися за допомогою будьякого підходящого методу з рівня техніки, такого як, наприклад, хроматографія, особливо хіральна хроматографія. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад, будь-яка сполука відповідно до даного винаходу, який містить піразольний компонент як гетероарильну групу, може існувати, наприклад, у вигляді 1H таутомеру, або 2H таутомеру, або навіть суміші в будь-якій кількості двох таутомерів, або триазольний компонент може існувати, наприклад, у вигляді 1H таутомеру, 2H таутомеру, або 4H таутомеру, або навіть суміші в будь-якій кількості вказаних 1H, 2H і 4H таутомерів, тобто.: 30 H N N 1Н-таутомер 35 40 45 50 N N NH N N 2Н-таутомер N N H 4Н-таутомер Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу у вигляді окремих таутомерів, або у вигляді будь-який суміші вказаних таутомерів, у будь-якому співвідношенні. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді N-оксидів, які визначаються як сполуки відповідно до даного винаходу, у яких принаймні один атом азоту окиснений. Даний винахід включає всі такі можливі N-оксиди. Відповідно до даного винаходу також стосується придатних форм сполук, як розкрито в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, особливо фармацевтично прийнятні солі, і ко-преципітати. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, особливо, наприклад, воду, метанол або етанол як структурний елемент кристалічної гратки сполук. Кількість полярних розчинників, особливо води, може бути презентовано в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, можливі, наприклад, гідрат, гемі-, (семі-), моно-, півтора-, ди, три-, тетра-, пента- і ін. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі можливі гідрати або сольвати. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вільній формі, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвітер-іону, або можуть існувати у формі солі. Вказана сіль може являти собою будь-яку сіль, або органічну або неорганічну сіль приєднання,особливо будь-яку фармацевтично прийнятну органічну або неорганічну воль приєднання, яка загальноприйнято використовується у фармацевтиці. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної, неорганічної або органічної солі приєднання сполуки відповідно до даного винаходу. Наприклад, див. S. M. Berge, і ін. "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. 7 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти сполуки відповідно до даного винаходу, що несе атом азоту, наприклад, у ланцюзі або в кільці, яка є достатньо основною, така як сіль приєднання кислоти з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна, або азотна кислота, або з органічною кислотою, такий як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, капронова, енантова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, 3-фенілпропіонова, пікринова, триметилоцтова, 2-гідроксіетансульфонат, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, паратолуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, янтарна, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, D-глюконова, мигдалева, аскорбінова, глюкоенантова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота. Крім того, інша підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки відповідно до даного винаходу, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, амонієва сіль або сіль із органічною основою, яка забезпечує фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль із Nметил-глюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізиному, дициклогексиламіном, 1,6гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис-гідрокси-метиламінометаном, амінопропандіолом, основою Совака, 1-аміно-2,3,4-бутантриолом. Додатково, групи, що містять азотисті основи, можуть бути кватернізовані з такими агентами, як нижчі алкіл галогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкіл сульфати, такі як диметил, діетил, і дибутил сульфат; і диамил сульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил хлориди, броміди і йодиди, аралкіл галогеніди, такі як бензил і фенетил броміди і інші. Для фахівців у даній галузі техніки також буде зрозумілим, що солі приєднання кислот заявлених сполук можуть бути отримані шляхом взаємодії сполук з підходящою неорганічною або органічною кислотою за допомогою різних відомих методів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук згідно з винаходом готують шляхом взаємодії сполук згідно з винаходом з підходящою основою за допомогою різних відомих методів. Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді одиничних солей, або у вигляді будь-який суміші вказаних солей, у будь-якому співвідношенні. Як використовується в даній заявці, термін "складний ефір, який здатний з гідролізу in vivo" означає складний ефір, який здатний з гідролізу in vivo, сполуки відповідно до даного винаходу, що містить карбокси або гідрокси групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси включають, наприклад, алкілові, циклоалкілові й необов'язково заміщені фенілалкілові, особливо бензилові складні ефіри, C1-C6 алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметилові, C 1-C6 алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметилові, фталідилові складні ефіри, C3-C8 циклоалкокси-карбонілокси-C1-C6 алкілові складні ефіри, наприклад, 1циклогексилкарбонілоксіетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад, 5-метил1,3-діоксолен-2-онілметил; і C1-C6-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1метоксикарбонілоксіетил, і можуть утворюватися на будь-якій карбокси групі, у сполуках згідно із даним винаходом. Складний ефір, який здатний з гідролізу in vivo, сполуки відповідно до даного винаходу, що містить гідрокси групу, включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри й [альфа]-ацилоксіалкілові ефіри й споріднені сполуки, які в результаті розпаду складного ефіру при гідролізі в умовах in vivo забезпечують утворення вихідної гідрокси групи. Приклади [альфа]-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси й 2,2диметилпропіонілоксиметокси. Вибір груп, що утворюють складний ефір, який здатний з гідролізу in vivo, для гідрокси включає алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для одержання алкіл карбонатних ефірів), діалкілкарбамоїл і N(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для одержання карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри. 8 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш одного поліморфу, у будь-якому співвідношенні. У відповідності із другим аспектом, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), вище, у якій: 1 R являє собою арильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R 6 6 6 6 (C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-,R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 6 6 7 6 6 7 7) 6 7 6 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 7 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 6 6 7 6 7 6 6 6 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , 6 7 7 6 6 7 S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R ,-S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 2 R являє собою арильну групу або гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 7 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, -O-(CH2)n-С(=O)NR R , R -O-, 8 8 8 8 7 8 8 7 C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , 7 8 7 8 7 8 8 7 8 8 8 N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, 8 7 8 8 8 7 8 7 8 N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 8 7 S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , -S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 3 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, або C1C4-алкокси- групу; 4 R являє собою атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, або C1-C6алкокси- групу; 5 R являє собою атом водню; 6 R являє собою групу, вибрану з C3-C6-циклоалкілу, 3-х - 10-ти членного гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкіл), -(CH2)q-(3-х - 10-ти членний гетероцикліл), (CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, вказана група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, арил-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 7 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; або 6 7 NR R разом являють собою 3-х - 10-ти членну гетероциклільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілом, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, C2-C6алкеніл-, C2-C6-алкініл- або C3-C6-циклоалкіл-; 8 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; 9 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 n, m, p являють собою, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2, або 3; q являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. Відповідно до третього аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), вище, у якій: 1 R являє собою арильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R 6 6 6 6 (C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-,R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 6 6 7 6 6 7 7) 6 7 6 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 7 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 6 6 7 6 7 6 6 6 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , 6 7 7 6 6 7 S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 2 R являє собою арильну групу або гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 7 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, -O-(CH2)n-С(=O)NR R , R -O-, 8 8 8 8 7 8 8 7 C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , 7 8 7 8 7 8 8 7 8 8 8 N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, 8 7 8 8 8 7 8 7 8 N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 8 7 S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R , -S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 3 4 R , R , являють собою атом водню; 5 R являє собою атом водню; 6 R являє собою групу, вибрану з C3-C6-циклоалкілу, 3-х - 10-ти членного гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкіл), -(CH2)q-(3-х - 10-ти членний гетероцикліл), (CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, вказана група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, арил-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R , -S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; 7 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; або 6 7 NR R разом являють собою 3-х - 10-ти членну гетероциклільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілом, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, C2-C6алкеніл-, C2-C6-алкініл- або C3-C6-циклоалкіл-; 8 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; n являє собою ціле число 0 або 1; m являє собою ціле число 0, 1 або 2; p являє собою ціле число 1 або 2; 10 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 q являє собою ціле число 0, 1 або 2; або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. Відповідно до четвертого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), вище, у якій: 1 R являє собою фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 6 7 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R , -S(=O)2N(H)R , і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 8 гало-, гідроксил-, нітро-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, -N(H)C(=O)R , 8 7 8 8 N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R ; 2 R являє собою фенільну групу або піридинільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, -O8 7 8 8 7 8 8 8 8 (CH2)n-С(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , 7 8 8 8 7 8 8 7 N(R )S(=O)R , -S(=O)N(H)R , -S(=O)NR R , -S(=O)2N(H)R , -S(=O)2NR R ; 3 4 R , R , являють собою атом водню; 5 R являє собою атом водню; 6 R являє собою групу, вибрану з C3-C6-циклоалкілу, 3-х - 10-ти членного гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкіл), -(CH2)q-(3-х - 10-ти членний гетероцикліл), (CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарил, вказана група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8 N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , 8 7 8 8 8 C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-; 7 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; або 6 7 NR R разом являють собою 3-х - 10-ти членну гетероциклільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл- або C3-C6-циклоалкіл-; 8 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу; n являє собою ціле число 0 або 1; q являє собою ціле число 0, 1 або 2; або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 1 R являє собою арильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 R -(C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R 6 6 6 6 (C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-,R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 6 6 7 6 6 7 7) 6 7 6 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 7 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 6 6 7 6 7 6 6 6 7 S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 6 7 7 6 6 7 S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R ; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілу, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 8 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , 8 8 7 8 8 7 7 8 7 8 7 OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , 8 8 7 8 8 8 8 7 8 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , 8 8 7 8 7 8 8 8 7 S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , 8 7 7 8 8 7 S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R . У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 11 UA 108486 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою арильну групу або гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C68 алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілу, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R 8 8 8 8 (C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C18 8 7 8 C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, -O-(CH2)n-С(=O)NR R , R -O-, 8 8 8 8 7 8 8 7 C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , 7 8 7 8 7 8 8 7 8 8 8 N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, 8 7 8 8 8 7 8 7 8 N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , -N(R )S(=O)2R , 8 8 7 8 7 7 8 8 7 S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , - S(=O)(=NR )R ,- S(=O)(=NR )R , -N=S(=O)(R )R . У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 3 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, аміно, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, гало-C1-C4-алкокси-, гідрокси-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл-, гало-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, гало-C2-C6-алкеніл-, галоC2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або гало-C3-C6-циклоалкіл- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 4 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, аміно, ціано-, нітро-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, C1-C4-алкокси-, гало-C1-C4-алкокси-, гідрокси-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкокси-C1-C4алкіл-, гало-C1-C4-алкокси-C1-C4-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл-, гало-C2-C6-алкеніл-, галоC2-C6-алкініл-, C3-C6-циклоалкіл-, або гало-C3-C6-циклоалкіл- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 5 R являє собою атом водню. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 6 R являє собою групу, вибрану з C3-C6-циклоалкілу, 3-х - 10-ти членного гетероциклілу, арилу, гетероарилу, -(CH2)q-(C3-C6-циклоалкіл), -(CH2)q-(3-х - 10-ти членний гетероцикліл), (CH2)q-арилу, або -(CH2)q-гетероарилу, вказана група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, гідроксил-, ціано-, нітро, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, C1-C68 8 алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, R -(C1-C6-алкіл)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)m-, 8 8 8 8 R -(C1-C6-алкокси)-, R -(CH2)n(CHOH)(CH2)p-О-, R -(C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл)-, R -(C1-C68 8 8 8 8 алкокси-C1-C6-алкіл)-O-, арил-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -OC(=O)-R , -N(H)C(=O)R , 7 8 8 7 7 8 7 8 7 8 8 7 8 N(R )C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , -N(R )C(=O)NR R , –NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, 8 8 8 7 8 8 8 7 8 R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , -N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , -N(H)S(=O)2R , 7 8 8 8 7 8 7 7 8 -N(R )S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R , - S(=O)(=NR )R , - S(=O)(=NR )R , 8 7 N=S(=O)(R )R . У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 7 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 6 7 NR R разом являють собою 3-х - 10-ти членну гетероциклільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, галогеном, гідрокси, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкілом, C1C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкокси-C1-C6-алкіл-, C2-C6-алкеніл-, C2-C6-алкініл- або C3C6-циклоалкіл-. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 8 R являє собою атом водню, C1-C6-алкіл-, або C3-C6-циклоалкіл- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: n, m, або p являють собою, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2, 3, 4, або 5. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: q являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 3 R являє собою атом водню, атом галогену, гідрокси-, C1-C4-алкіл-, гало-C1-C4-алкіл-, або C1C4-алкокси- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 4 R являє собою атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, або C1-C6алкокси- групу. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: n, m, p являють собою, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2, або 3. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: q являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 12 UA 108486 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R являє собою атом водню. 4 У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де R являє собою атом водню. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де n являє собою ціле число 0 або 1. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де m являє собою ціле число 0, 1 або 2. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де p являє собою ціле число 1 або 2. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де q являє собою ціле число 0, 1 або 2. У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 1 R являє собою фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 6 6 6 6 6 6 7 6 7 R -(C1-C6-алкокси)-, R -O-, -C(=O)R , -C(=O)O-R , -N(H)C(=O)R , -N(H)C(=O)NR R , –NR R , 6 6 7 6 6 6 6 C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)2R , - S(=O)2N(H)R , і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: 8 гало-, гідроксил-, нітро-, C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гідрокси-C1-C6-алкіл, -N(H)C(=O)R , 8 7 8 8 N(H)C(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -N(H)S(=O)2R . У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 2 R являє собою арильну групу або піридинільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, -O8 7 8 8 7 8 8 8 8 (CH2)n-С(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , 7 8 8 8 7 8 8 7 N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R . У варіанті здійснення вищевказаних аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де: 2 R являє собою фенільну групу або піридинільну групу, яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним з: гало-, ціано-, нітро-, C1-C6-алкіл-, гало-C1-C6-алкіл-, C1-C6-алкокси-, гало-C1-C6-алкокси-, -O8 7 8 8 7 8 8 8 8 (CH2)n-С(=O)NR R , -C(=O)N(H)R , -C(=O)NR R , R -S-, R -S(=O)-, R -S(=O)2-, -N(H)S(=O)R , 7 8 8 8 7 8 8 7 N(R )S(=O)R , - S(=O)N(H)R , - S(=O)NR R , - S(=O)2N(H)R , - S(=O)2NR R . Мається на увазі, що даний винахід стосується будь-якої підкомбінації в межах будь-якого варіанту здійснення даного винаходу сполук загальної формули (I), вище. Ще більш переважно, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), які описані в розділі прикладів даного тексту нижче. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює способи одержання сполук згідно із даним винаходом, вказані способи включають стадії, як описано в експериментальному розділі в даній заявці. Відповідно до подальшого аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (I), особливо в способі, описаному в даній заявці. Особливо, даний винахід охоплює: a) сполуки загальної формули (5): 3 R 4 N H2 N R N N R 1 5 R 1 50 3 4 5 (5) у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, або їх стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват, або сіль, або їх суміш; і b) сполуки загальної формули (7): 13 UA 108486 C2 3 R 4 N 2 R R N N H N R 1a 5 R (7) 2 5 3 4 5 у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (I) 1a відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, і R являє собою арильну групу, з якою зв'язаний –NH2 замісник. Відповідно до ще іншого аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук: a) загальної формули (5): 3 R 4 N N N H2 N R R 1 5 R 10 1 3 4 (5) 5 у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, або b) загальної формули (7): 15 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1a 5 R (7) 2 20 25 3 4 5 у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполуки загальної формули (I) згідно 1a із даним винаходом, як визначено в пунктах формули винаходу, і R являє собою арильну групу, з якою зв'язаний –NH2 замісник, для приготування сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу. Експериментальний розділ У наступній таблиці перераховані скорочення, використовувані в цьому абзаці, і в розділі прикладів. Утворені піки ЯМР вказані, як вони з'являються в спектрі, можливі ефекти вищого порядку не розглядалися. Скорочення Ac BINAP Boc Br cD Dd ДХМ DMAP DME DIPEA Значення Ацетил 2,2'-біс(дифенілфосфінo)-1,1'-бінафтил трет-бутилоксикарбоніл Широкий ЦиклоДублет дублет дублетів Дихлорметан N,N-диметилпіридин-4-амін 1,2-диметоксіетан N,N-діізопропілетиламін 14 UA 108486 C2 ДМФА ДМСО Dppf Екв ESI HATU Основа Хуніга LiHMDS M tпл. МС МВ NaОtВu NMP ЯМР PdСl2(PРh3)2 Pd(dba)2 Pd2(dba)3 Pd(dppf)Cl2 Pd(dppf)Cl2 . CH2Cl2 PРh3 P(oTol)3 Q Quin Rac КТ к.т. RT S Sept T TBTU TEA TFA ТГФ Ts НЕРХ 5 10 15 N,N-диметилформамід Диметилсульфоксид 1,1'-біс(ди-фенілфосфінo)фероцен Еквівалент Електророзпилювальна іонізація N-[(диметиламіно)(3H-[1,2,3]триазолo[4,5-b]піридин-3ілокси)метилен]-N-метилметанаміній гексафторфосфат N,N-діізопропілетиламін біс(триметилсилил)амід літію (альтернативна назва: гексаметилдисилазид літію) Мультиплет точка плавлення в °C мас спектрометрія Молекулярна вага трет-бутилат натрію; 2-метилпропан-2-олат натрію N-метилпіролідинон Спектроскопія ядерного магнітного резонансу: хімічні зсуви (δ) представлені в част. на млн.. Дихлорбис(трифенілфосфін)паладій (II) Комплекс біс-(дибензиліденацетон)-паладій (0) Комплекс трис-(дибензиліденацетон)-дипаладій (0)-хлороформ Дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфінo)фероцен]паладій (II) Аддукт дихлор[1,1'-біс(дифенілфосфінo)фероцен]паладій (II) дихлорметан Трифенілфосфін три-o-толілфосфін Квартет Квінтоль Рацемічний Кімнатна температура Кімнатна температура Час утримання у хвилинах Синглет Септет Триплет N-[(1H-бензотриазол-1-ілокси)(диметиламіно)метилен]-Nметилметанаміній тетрафторборат Триетиламін трифтороцтова кислота Тетрагідрофуран Пара толуолсульфоніл; (тозил) надефективна рідинна хроматографія Схеми й процедури, описані нижче, ілюструють загальні шляхи синтезу для сполук загальної формули (I) згідно з винаходом і не призначені для обмеження. Для фахівця в даній галузі техніки очевидно, що порядок перетворень, як пояснюється на схемах, можна модифікувати різними шляхами. Таким чином, порядок перетворень, який ілюструється на схемах, не призначений для обмеження. Додатково, можна здійснювати взаємне перетворення будь-яких 1 2 3 4 5 6 7 8 замісників, R , R , R , R , R , R , R або R перед і/або після проілюстрованих перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Ці перетворення включають перетворення, які вводять функціональну групу, що надає можливість подальшого взаємного перетворення замісників. Підходящі захисні групи і їх введення й відщеплення добре відомо фахівцеві в даній галузі техніки (див, наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє вид., Wiley 1999). Специфічні приклади описані в наступних абзацах. Перша схема реакцій представлена нижче: Синтез сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу 15 UA 108486 C2 Схема 1 3 R H N 4 R H2 N N 3 R 3 O O Y R H N S R Y (2) R (3) N R N N R H2 N 1a R N N R R (5) 3 N N N R R1b-X (7a) 1a R (7) 25 30 Y 5 (4) R R1-Z 4 R 5 20 N N R 4 15 R N 3 R 2 2 R R R2-Y (5a) R2-Y 10 1 H N 5 5 1 4 4 4 5 R R N 2 3 3 3 R R2-Y R1-Z R H N Y 5 R R1a-Z (3a) (6) N N 5 (1) R N H2N N 5 H2 N 4 4 R 2 R H N R N N N 1 R 5 R (I) 3 4 5 де R , R , R , R і R мають значення, вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу, Y являє собою атом галогену, як визначено вище, і Z являє собою підходящу функціональну 1 1 групу, за допомогою якої R R -Z сполуки може бути зв'язаний, за допомогою реакції сполучення, на Y-несучому атомі вуглецю сполуки (4), у такий спосіб заміняючи вказаний Y на 1 2 вказаний R компонент. Багато арил галогенідів формули R -y можуть бути отримані 1a 1 комерційно. Реагентами загальної структури R -Z і R -Z можуть бути, наприклад, арил боронові 1a 1 кислоти або арил боронові ефіри. Багато таких реагентів загальних структур R -Z і R -Z також є 1a 1 комерційно доступними. Реагентами загальних структур R -Z і R -Z можуть бути приготовлені з арил галогенідів [див., наприклад, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 або T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34]. 1a 1 1a R може бути перетворений в R за одну або декілька стадій. Типово, R може являти собою захищений арил-амін, особливо -арил-NH-Boc, або арил-карбонову кислоту, [-арил1a C(O)OH] або складний ефір -арил-карбонової кислоти [–арил-C(O)O-алкіл]. Наприклад, якщо R являє собою арильну групу, з якої –NH2 замісник зв'язаний, то може бути можливою взаємодія зі 1b 1b 6 6 7 сполукою загальної формули R -Х (7a), у якій R представляє собою -C(=O)R , -C(=O)NR R , 6 6 6 7 S(=O)R , або -S(=O)2R , (R і R має значення, як вказано для сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу), і X представляє собою підходящу функціональну групу (наприклад, –OH, -O-C1-C6-алкільну групу, або атом 1b 1b галогену), за допомогою якої R R -Х сполуки (7a) може бути зв'язаний, за допомогою реакції сполучення, такої як реакція амідного сполучення, наприклад, на –NH2 замісник, зв’язаний з 1a 1a арильною групою R сполуки (7), у такий спосіб заміняючи вказаний X на вказаний R , у такий 1 2 спосіб забезпечуючи сполуку загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, у якій R , R , 3 4 5 R , R , і R мають значення, як визначено в пунктах формули винаходу. Сполуки загальної формули (I) можуть бути синтезовані відповідно до процедур, представлених на схемі 1. Для фахівця в даній галузі техніки буде зрозуміло, що існує багато прецедентних методів для синтезу підходящих 3,4,6-заміщених 5-гало-піридин-2-іламінів загальної формули (1); деякі 3,4,6-заміщені 5-гало-піридин-2-іламіни можуть бути отримані комерційно. 16 UA 108486 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Підходяще заміщений проміжний 5-гало-піридин-2-іламін загальної формули (1) перетворюють у відповідну проміжну сполуку загальної формули (2) шляхом реакції з підходящим оксикарбонілізотіоціанатом, таким як, наприклад, етоксикарбонілізотіоціанат, при температурах в інтервалі від кімнатної температури до точки кипіння розчинника, переважно при кімнатній температурі [див., наприклад, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652]. Проміжні сполуки загальної формули (2) можуть бути перетворені в 6- проміжні гало[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-іламінові сполуки загальної формули (3) шляхом взаємодії з підходящим реагентом, наприклад, гідрохлоридом гідроксиламіну, у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, DIPEA у підходящій системі розчинників, такій як, наприклад, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол або сумішах цих розчинників при підвищених температурах, наприклад, 60 °C. [см., наприклад, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652]. Проміжні сполуки загальної формули (3) можна піддавати реакції з підходящими арил галогенідами, переважно арил бромідами, у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, NaОtВu або карбонат цезію, й підходящої системи каталізатор/ліганд, такої як, наприклад, Pd2(dba)3/rac-BINAP у підходящому розчиннику, такому як ТГФ, толуол, DME, або NMP, або сумішах цих розчинників при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 200 °C, одержуючи сполуки загальної формули (4). Для фахівця в даній галузі техніки буде зрозумілим, що належний вибір умов реакції, таких як температура, вибір розчинника й системи каталізаторів є вирішальним для кращої дериватизації на аміно групі проміжних сполук загальної формули (3). Проміжні сполуки загальної формули (4) можуть бути перетворені в сполуки загальної формули (I) шляхом взаємодії з підходящим реагентом, таким як, наприклад, похідне боронової кислоти в присутності підходящої системи каталізаторів, таких як, наприклад, Pd(OАc)2 і P(oTol)3, або PdСl2(PРh3)2 і PРh3 і підходящої основи, такої як, наприклад, водний карбонат калію в підходящому розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, DME, етанол або 1пропанол або сумішах цих розчинників при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 200 °C, переважно точці кипіння використовуваного розчинника. В альтернативному шляху для синтезу сполук загальної формули (I), проміжні сполуки загальної формули (3) можна піддавати реакції з підходящим реагентом, таким як, наприклад, похідне боронової кислоти, у присутності підходящої системи каталізаторів, таких як, наприклад, Pd(OАc)2 і P(oTol)3, або PdСl2(PРh3)2 і PРh3 і підходящої основи, такої як, наприклад, водний карбонат калію в підходящому розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, DME, етанол або 1-пропанол або сумішах цих розчинників при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 200 °C, переважно точці кипіння використовуваного розчинника для забезпечення проміжних сполук загальної формули (5). Проміжні сполуки загальної формули (5) можуть бути перетворені в сполуки загальної формули (I) шляхом взаємодії з підходящими арил галогенідами, формули (5a), як визначено в даній заявці, переважно арил бромідами, або арил трифторметилсульфонатами або арил нонафторбутилсульфонатами, наприклад, необов'язково в присутності підходящої основи, такої як, наприклад, NaОtВu або карбонат цезію, й підходящої системи каталізатор/ліганд, такої як, наприклад, Pd2(dba)3/rac-BINAP у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, толуол, DME, або NMP, або сумішах цих розчинників при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 200 °C. Також, як презентовано на схемі 1, існує додатковий альтернативний шлях для синтезу сполук загальної формули (I): Проміжні сполуки загальної формули (3) можуть бути перетворені в проміжні сполуки загальної формули (6) за допомогою реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжної сполуки загальної формули (5), у такий спосіб заміняючи вказаний Y на 1a вказаний R компонент. Проміжні сполуки загальної формули (6) згодом можуть бути перетворені в проміжні сполуки загальної формули (7) за допомогою реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4). Проміжні сполуки загальної формули (7) згодом можуть бути перетворені в сполуки загальної формули (I) за допомогою одного або декількох подальших перетворень. Вони можуть включати модифікації, такі як відщеплення захисних груп, відновлення або окиснення функціональних груп, галегенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі для фахівця в даній галузі техніки, наприклад, утворення амідного зв'язку, утворення сечовини, або утворення сульфонаміду. 17 UA 108486 C2 У варіанті здійснення, даний винахід стосується способу приготування сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, у якому проміжна сполука загальної формули (5): 3 R 4 N N N H2 N R R 1 5 R 5 1 10 3 4 (5) 5 у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, представляє можливість реакції з арил галогенідом загальної формули (5a): 2 R -Y (5a) 2 у якій R має значення, як визначено для сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу й Y являє собою атом галогену, у такий спосіб забезпечуючи сполуку загальної формули (I): 3 R 4 N 2 R R N N H N R 1 5 R 15 1 20 2 3 4 (I) 5 у якій R , R , R , R , і R мають значення, як визначено в пунктах формули винаходу. В іншому варіанті здійснення, даний винахід стосується способу одержання сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, у якому проміжна сполука загальної формули (7): 3 R 4 H N 2 R N R N N R 1a 5 R (7) 2 25 30 35 3 4 5 у якій R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполук загальної формули (I) 1a відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу, і R являє собою арильну групу, з якою зв’язаний –NH2 замісник, представляє можливість реакції зі сполукою загальної формули: 1b R -Х (7a) 1b 6 6 7 6 6 6 7 у якій R представляє собою -C(=O)R , -C(=O)NR R , -S(=O)R , або -S(=O)2R , (R і R має значення, як вказано для сполук згідно із даним винаходом, як визначено в пунктах формули винаходу), і X представляє собою підходящу функціональну групу (наприклад,–OH, -O-C1-C61b 1b алкільну групу, або атом галогену), за допомогою якої R R -Х сполуки (7a) може бути зв'язаний, за допомогою реакції сполучення, такої як реакція амідного сполучення, наприклад, 1a на –NH2 заміснику, зв’язаним з арильною групою R сполуки (7), у такий спосіб заміняючи 1a вказаний X на вказаний R , у такий спосіб забезпечуючи сполуку загальної формули (I): 18 UA 108486 C2 3 R 4 N N N H N 2 R 1 5 2 3 4 R R 1 5 R (I) 5 у якій R , R , R , R , і R мають значення, як визначено для сполук загальної формули (I) відповідно до даного винаходу, як визначено в пунктах формули винаходу. Кожна зі схем 2 – 7, нижче, ілюструють специфічні перетворення для синтезу деяких вибраних сполук відповідно до загальної формули (I). Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11) 3 R R R Y N H 2N 4 a) R 4 xy R R N NH N H 2N 5 R 3 R R N 4 5 O b) 2 R HN 3 R N R 2 R d) 5 20 5 O R 6 R (11) 2 4 3 N R xy R NH 2 3 R 3 R 4 5 6 R xy R NH R (10) 4 N N HN a) 5 R 2 R N N N HN 30 (9) Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11), де R , R , R , R і R мають значення, вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу. Y являє собою галоген, як визначено у xy визначеннях. R являє собою галоген, гідрокси або C1-C6-алкіл. a) реакція сполучення, використовуючи умови, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (5); b) реакція сполучення, використовуючи умови, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4); c) видалення Boc-захисної групи, використовуючи умови, відомі фахівцеві в даній галузі техніки (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє видання, Wiley 1999); d) Умови для утворення амідного зв’язку, наприклад, використовуючи сполучні реагенти, такі як HATU або TBTU і основу, таку як карбонат калію або DIPEA в інертному розчиннику, такому як ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP. Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12) R 25 O NH R 10 15 O xy 2 (10) 5 R N N HN 4 xy R NH R xy 4 N N R NH 2 R O R N N 3 HN (8) (3) c) R N N N N 3 5 O S O 2 R 6 (12) 2 3 4 5 6 Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12), де R , R , R , R і R мають значення, xy вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу. R являє собою галоген, гідрокси або C1C6-алкіл. a) Умови для утворення сульфонаміду, наприклад, використовуючи сульфоніл хлорид і основу, таку як DIPEA в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 70 °C. Схема 4: Синтез сполук загальної формули (13) 19 UA 108486 C2 4 3 R R N NH 2 R R R 10 R 7 2 R (10) 4 3 N R xy 2 R 3 4 5 6 7 (10) N N HN R O xz R b) xy R N N HN NH 5 R O Het R 2 2 R R R NH 5 4 3 xy R R (14) 2 25 R (13) N N a) R R R NH 2 5 4 3 R N N HN 20 6 R N O Схема 4: Синтез сполук загальної формули (13), де R , R , R , R , R і R мають значення, xy вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу. R являє собою галоген, гідрокси або C1C6-алкіл. a) Умови для утворення сечовини, наприклад, використовуючи ізоціанат в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 70 °C. Альтернативно, можна використовувати двостадійну процедуру, яка включає реакцію 4-Нітрофеніл хлороформіату в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ або ДХМ і основі, такій як піридин, при температурах в інтервалі від 0 °C до кімнатної температури, з наступної реакції з аміном в інертному розчиннику, такому як ТГФ або ДХМ при температурах в інтервалі від 0 °C до 40 °C. Схема 5: Синтез сполук загальної формули (15) R 15 NH 5 2 5 xy R N N HN a) 5 2 4 3 R N N N HN xy R 3 4 5 (15) Схема 5: Синтез сполук загальної формули (15), де R , R , R , і R мають значення, вказані у xy визначеннях і в пунктах формули винаходу. R являє собою галоген, гідрокси або C1-C6-алкіл. xz het R являє собою групу, яка вилучається, наприклад, галоген. R являє собою 3-х - 10-ти членний гетероцикліл, як визначено вище. a) Умови для утворення амідного зв’язку, наприклад, використовуючи сполучні реагенти, такі як, наприклад, HATU або TBTU і основу, таку як, наприклад, карбонат калію або DIPEA в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP. Альтернативно, можна використовувати хлорангідрид кислоти й основу, таку як, наприклад, піридин, в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ або ДХМ. b) Реакція з гетероциклічним аміном, таким як, наприклад, піперидин, у полярному розчиннику, такому як, наприклад, ДМФА або NMP, використовуючи основу, таку як, наприклад, карбонат калію й необов'язково використовуючи каталітичну кількість йодиду калію. 20 UA 108486 C2 Схема 6: Синтез сполук загальної формули (11) R 3 R xy R R 3 N N N NH N H 2N 4 R 5 a) H 2N R NH 2 R (8) xy R N N O O 4 5 (16) R 3 R 4 R xy R 3 N N H 2N b) N N R 5 O R 6 R R 5 10 xy R NH c) (17) 4 N N HN NH R 5 O R 2 6 (11) 2 3 4 5 6 Схема 6: Синтез сполук загальної формули (11), де R , R , R , R і R мають значення, xy вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу. R являє собою галоген, гідрокси або C1C6-алкіл. a) видалення Boc-захисної групи, використовуючи умови, відомі фахівцеві в даній галузі техніки (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє видання, Wiley 1999); b) умови для утворення амідного зв’язку, наприклад, використовуючи сполучні реагенти, такі як, наприклад, HATU або TBTU і основу, таку як, наприклад, карбонат калію або DIPEA в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP; c) реакція сполучення, використовуючи умови, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4). Схема 7: Синтез сполук загальної формули (22) 15 R 3 4 R Y N H 2N R N R R N a) N 3 5 xy R O N N H 2N 4 R OH 5 (18) (3) R 3 R R xy R O N N H 2N R O 5 R c) alkyl R 3 N R R 5 3 N OH 2 21 O 5 R 4 R alkyl xy R O N N HN R R (21) O (20) R O R xy R 2 xy e) 4 N R R N N HN 4 R N HN R (19) d) 3 N N b) 4 5 R 2 (22) 7 N R 6 UA 108486 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 H N O O 50 55 3 4 5 6 7 Схема 7: Синтез сполук загальної формули (21), де R , R , R , R , R і R мають значення, xy вказані у визначеннях і в пунктах формули винаходу. R являє собою галоген, гідрокси або C1алкіл C6-алкіл. R являє собою C1-C6-алкіл. a) реакція сполучення, використовуючи умови, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (5); b) утворення складного ефіру, використовуючи умови, відомі фахівцеві в даній галузі техніки (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє видання, Wiley 1999), наприклад, використовуючи тіоніл хлорид у підходящому спирті при температурах в інтервалі від кімнатної температури до 100 °C; c) реакція сполучення, використовуючи умови, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4); d) гідроліз для складного ефіру, використовуючи умови, відомі фахівцеві в даній галузі техніки (див., наприклад, T.W. Greene і P.G.M. Wuts в Protective Groups in Organic Synthesis, 3-тє видання, Wiley 1999), наприклад, гідроксид натрію в суміші ТГФ, метанол вода при к.т.; e) умови для утворення амідного зв’язку, наприклад, використовуючи сполучні реагенти, такі як, наприклад, HATU або TBTU і основу, таку як, наприклад, карбонат калію або DIPEA в інертному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або NMP. Сполуки й проміжні сполуки, отримані відповідно до методів згідно з винаходом, можуть потребувати очищення. Очищення органічних сполук добре відомо фахівцеві в даній галузі техніки й існує декілька шляхів очищення тієї самої сполуки. У деяких випадках, може бути відсутня необхідність очищення. У деяких випадках, сполуки можуть бути очищені шляхом кристалізації. У деяких випадках, домішки можуть бути вилучені, використовуючи підходящий розчинник. У деяких випадках, сполуки можуть бути очищені шляхом хроматографії, особливо флеш-хроматографії, використовуючи, наприклад, попередньо упаковані силікагелеві картриджі, наприклад, від Separtis, такі як Isolute® Flash силікагель (хроматографія на силікагелі) або Isolute® Flash NH2 силікагель (амінофазна хpоматографія на силікагелі) у комбінації з підходящою хроматографічною системою, такою як Flashmaster II (Separtis) або Isolera система (Biotage) і елюенти, такі як, наприклад, градієнти гексан/етилацетат або ДХМ/метанол. У деяких випадках, сполуки можуть бути очищені шляхом препаративної ВЕРХ, використовуючи, наприклад, автоматичний очисник Waters, обладнаний детектором на діодній матриці та/або он-лайн мас-спектрометром електророзпилювальної іонізації в комбінації підходящою попередньо упакованою колонкою із оберненою фазою й елюантами, такими як, наприклад, градієнти води й ацетонітрилу, які можуть містити допоміжні речовини, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак. Аналітичну НЕРХ-МС здійснювали в такий спосіб: Метод A: Система: НЕРХ Acquity (Waters) з PDA детектором і Waters ZQ мас спектрометр; Колонка: Acquity BEH C18 1,7 мкм 2,1x50 мм; Температура: 60 °C; Розчинник A: Вода + 0,1 % мурашина кислота; Розчинник B: ацетонітрил; Градієнт: 99 % A  1 % A (1,6 хв.)  1 % A (0,4 хв.); Потік: 0,8 мл/хв.; об'єм, Що Вводиться: 1,0 мкл (0,1 мг-1 мл/мл концентрації зразка); Виявлення: PDA діапазон сканування 210-400 нm – Fixed і ESI (+), діапазон сканування 170-800 m/z. Назви сполук створювали за допомогою ACD/Name Batch версія 1200 або ACD/Name Batch версія 12.01. Назви сполук у табличному форматі створювали за допомогою ACD/Name Batch версія 12.00. Синтез проміжних сполук Проміжний приклад Пром1.1 Етил [(5-бромпіридин-2-іл)карбамотіоїл]карбамат H N S N Br Етоксикарбонілізотіоціанат (16,7 г) додавали до перемішуваного розчину 2-аміно-5бромпіридину (20 г) у діоксані (200 мл). Суміш перемішували протягом 2 годин при к.т. Осаджувалася біла тверда речовина. Додавали гексан (20 мл) і білу тверду речовину збирали шляхом фільтрації. Вихід: 30,4 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 1,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (br. d, 1H), 11,37 - 12,35 (m, 2H). Проміжний приклад Пром1.2 6-бром[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-амін 22 UA 108486 C2 N H 2N 5 10 N N Br Гідроксиламонійхлорид (39,8 г) суспендували в метанолі (200 мл) і етанолі (190 мл) і додавали основу Хуніга (59 мл) при к.т. Суміш нагрівали до 60 °C, додавали порціями Пром1.1 (30 г), і суміш перемішували при 60 °C протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі й додавали воду (150 мл). Тверду речовину збирали шляхом фільтрації й промивали водою й висушували у вакуумі. Вихід: 19,3 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 6,10 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1H). Проміжний приклад Пром2.1 4-(2-аміно-[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл)-N-циклопропіл-бензамід O N N N H N H 2N 15 20 25 До перемішуваного розчину 426 мг (2 ммоль) Пром1.2 у ТГФ (30 мл) додавали 615 мг (3 ммоль, 1,5 екв.) [4-[(циклопропіламіно)карбоніл]феніл]-боронової кислоти, 163 мг (0,2 ммоль, 0,1 екв.) Pd(dppf)Cl2 і 6 мл розчину карбонату калію (1M у воді, 3 екв.) при кімнатній температурі в мікрохвильовому реакторі. Розчин нагрівали до 150 °C протягом 120 хвилин під впливом мікрохвильового опромінення. Після охолодження, розчин фільтрували й очищали шляхом препаративної ВЕРХ із оберненою фазою, одержуючи 49,9 мг (8,5 %) вказаної в заголовку сполуки. + НЕРХ-МС: RT = 0,69 хв.; m/z (ES+) 294,3 [MH ]; необхідна МВ = 293,3. Проміжний приклад Пром3.1 (6-бром-[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-іл)-o-ціанофеніл-амін Br N N N 30 35 40 HN N До перемішуваного розчину 213 мг (1 ммоль) Пром1.2 у ТГФ (2,5 мл) додавали 364 мг (2 ммоль, 2 екв.) 2-Бромбензонітрилу, 183 мг (0,2 ммоль, 0,2 екв.) Pd2(dba)3, 374 мг (0,6 ммоль, 0,6 екв.) rac-BINAP і 240 мг (2,5 ммоль, 2,5 екв.) NaОtВu при кімнатній температурі в мікрохвильовому реакторі. Розчин нагрівали до 150 °C протягом 50 хвилин під впливом мікрохвильового опромінення. Після охолодження, розчин фільтрували й упарювали. При наступному очищенні шляхом препаративної ВЕРХ із оберненою фазою одержували 186 мг (59 %) вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО):  = 9,56 (1H, s), 9,16 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,62 (1H, dd) 7,54 (1H, d), 7,15 (1H, dd) част. на млн.. + НЕРХ-МС: RT = 1,15 хв.; m/z (ES+) 315,2 [MH ]; необхідна МВ = 314,2. Проміжний приклад Пром4.1 трет-бутил [4-(2-аміно[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл)феніл]карбамат 23 UA 108486 C2 H N N 5 10 O N N H 2N O До перемішуваного розчину Пром1.2 (5,82 г) в 1-пропанолі (400 мл) додавали 2M розчин карбонату калію (41 мл), {4-[(трет-бутоксикарбоніл) аміно] феніл} боронову кислоту (8,6 г), трифенілфосфін (150 мг) і PdСl2(PРh3)2 (1,9 г). Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин, розчинник видаляли у вакуумі, додавали воду (150 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (500 мл). Органічну фазу висушували (сульфат натрію), фільтрували через цілить і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок із ДХМ, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,2 г. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6):  [част. на млн.]= 1,37 - 1,55 (m, 9H), 5,99 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,44 (s, 1H). Проміжний приклад Пром4.2 трет-бутил (4-{2-[(2-ціанофеніл)аміно][1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл}феніл)карбамат H N N HN N O N N O 15 20 25 До перемішуваного розчину Пром4.1 (8,0 г) у толуолі (95 мл) додавали 2-бромбензонітрил (6,33 г), Pd2dba3 (1,13 г) і rac-BINAP (1,56 г). Колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном. Суміш перемішували при к.т. протягом 5 хвилин. Додавали карбонат цезію (24,3 г), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 3 годин. Додавали воду й реакційну суміш екстрагували етилацетатом і метанолом (10:1). Органічну фазу промивали водою, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували білу тверду речовину, яку перекристалізували з етанолу. Вихід: 5,8 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6):  [част. на млн.]= 1,46 (s, 9H), 7,11 (t, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,57 7,68 (m, 4H), 7,70 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,47 (br. s., 2H). Проміжний приклад Пром4.3 2-{[6-(4-амінофеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-іл]аміно}бензонітрил 30 NH 2 N N 35 40 HN N N До перемішуваної суміші Пром4.2 (2,0 г) у ДХМ (100 мл) і оцтовій кислоті (46 мл) додавали 1,3-диметоксибензол (6,0 мл) і трифторид бору діетилефірат (2,4 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Суміш вливали в напівнасичений розчин карбонату калію (400 мл) і екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 943 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6):  [част. на млн.]= 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,09 - 7,16 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,59 - 7,67 (m, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,39 (s, 1H). 24 UA 108486 C2 Проміжний приклад Пром5.1 трет-Бутил (4-{2-[(2-метоксифеніл)аміно][1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл}феніл)карбамат H N N O N N HN O O 5 10 15 До перемішуваного розчину Пром4.1 (1,0 г) у толуолі (10 мл) додавали 2-бром-анізол (830 мг), Pd2dba3 (141 мг) і rac-BINAP (195 мг). Колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном. Суміш перемішували при к.т. протягом 5 хвилин. Додавали карбонатцезію (5,06 г), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Додавали воду й реакційну суміш послідовно екстрагували етилацетатом і сумішшю дихлорметану й метанолу (10:1). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 238 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6):  [част. на млн.]= 1,46 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 6,86 - 6,95 (m, 2H), 6,97 - 7,02 (m, 1H), 7,49 - 7,61 (m, 3H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1H), 9,47 (s, 1H). Проміжний приклад Пром5.2 6-(4-амінофеніл)-N-(2-метоксифеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-амін NH 2 N N N HN O 20 25 30 До перемішуваної суміші Пром5.1 (210 мг) у ДХМ (6,2 мл) додавали 1,3-диметоксибензол (0,62 мл) і TFA (1,9 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 3 годин. Суміш вливали в напівнасичений розчин карбонату калію (30 мл) і екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 120 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6):  [част. на млн.]= 3,84 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,84 6,96 (m, 2H), 6,97 - 7,03 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H). Проміжний приклад Пром6.1 трет-бутил [4-(2-{[2-(трифторметил)феніл]аміно}[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6іл)феніл]карбамат H N N F F F HN O N N O 35 40 До перемішуваного розчину Пром4.1 (2,0 г) у толуолі (28 мл) додавали 1-бром-2(трифторметил)бензол (5,53 г), Pd2dba3 (562 мг) і rac-BINAP (765 мг). Колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном. Суміш перемішували при к.т. протягом 5 хвилин. Додавали карбонат цезію (10 г), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі 25 UA 108486 C2 5 10 зворотним холодильником протягом 15 годин. Додатково додавали Pd 2dba3 (562 мг) і rac-BINAP (765 мг), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Додавали воду й реакційну суміш екстрагували сумішшю дихлорметану й метанолу (10:1). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 2,48 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 1,45 (s, 9H), 7,25 (t, 1H), 7,47 - 7,60 (m, 3H), 7,60 - 7,71 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 9,46 (s, 1H). Проміжний приклад Пром6.2 6-(4-амінофеніл)-N-[2-(трифторметил)феніл][1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-амін NH 2 N F F 15 20 F N N HN До перемішуваної суміші Пром6.1 (2,47 г) у ДХМ (50 мл) додавали TFA (16 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Додавали напівнасичений розчин карбонату калію до тих пір, поки рН розчину не ставав лужним. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 1,71 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 5,28 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,58 - 7,69 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,83 (d, 1H). Проміжний приклад Пром6.3 2-хлор-N-[4-(2-{[2-(трифторметил)феніл]аміно}[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6іл)феніл]ацетамід 25 H N N F F 30 35 F HN N N O Cl До перемішуваної суміші Пром6.2 (400 мг) у ДХМ (50 мл) додавали піридин (214 мг) і DMAP (13 мг). Суміш охолоджували до 0 °C і додавали хлорацетил хлорид (0,095 мл). Суміш перемішували при 0 °C протягом 2 годин. Додавали воду, і білу тверду речовину збирали шляхом фільтрації, промивали етанолом і висушували у вакуумі, одержуючи 342 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 4,26 (s, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 7,78 (m, 6H), 7,88 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 10,42 (s, 1H). Проміжний приклад Пром6.4 рац-трет-бутил (2-оксо-1-феніл-2-{[4-(2-{[2-(трифторметил)феніл]-аміно}-[1,2,4]триазолo[1,5a]піридин-6-іл)феніл]аміно}етил)карбамат 26 UA 108486 C2 H N N F F 5 10 F HN O До перемішуваної суміші Пром6.2 (120 мг) у ДМФА (6 мл) додавали карбонат калію (314 мг), N-Boc-DL-Фенілглицин (326 мг) і TBTU (312 мг). Суміш перемішували при к.т. протягом 24 годин. Додавали воду й суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 120 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 1,36 (s, 9H), 5,34 (d, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 5H), 7,47 (d, 2H), 7,51 - 7,73 (m, 7H), 7,85 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,35 (s, 1H). Проміжний приклад Пром7.1 трет-бутил [4-(2-аміно[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл)феніл]карбамат N 20 25 O O N N H N N 15 H N HN O N N O До перемішуваного розчину Пром4.1 (500 мг) у толуолі (7,5 мл) додавали 2-бром-4метилбензонітрил (1,2 г), Pd2dba3 (140 мг) і rac-BINAP (191 мг). Колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном. Суміш перемішували при к.т. протягом 5 хвилин. Додавали карбонат цезію (2,5 г), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Додатково додавали Pd 2dba3 (140 мг) і rac-BINAP (191 мг), колбу два рази дегазували й заповнювали аргоном і суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Додавали воду й реакційну суміш екстрагували сумішшю дихлорметану й метанолу (10:1). Об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 205 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 1,46 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 6,96 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 9,04 (dd, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,47 (s, 1H). Проміжний приклад Пром7.2 2-{[6-(4-амінофеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-іл]аміно}-4-метилбензонітрил 30 NH 2 N N 35 HN N N До перемішуваної суміші Пром7.1 (200 мг) у ДХМ (4,5 мл) додавали TFA (1,4 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі. Додавали напівнасичений розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат 27 UA 108486 C2 5 натрію) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 103 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовували без очищення. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 2,34 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 2H), 7,52 - 7,61 (m, 2H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 8,85 - 8,90 (m, 1H), 9,27 (br. s., 1H). Проміжний приклад Пром8.1 6-(4-амінофеніл)[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-2-амін NH2 N N N H2N 10 15 До перемішуваної суміші Пром4.1 (7,05 г) у ДХМ (210 мл) додавали TFA (66 мл). Суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Суміш концентрували у вакуумі. Додавали насичений розчин карбонату калію, до досягнення рН 10 і суміш екстрагували три рази за допомогою ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 4,6 г вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 5,26 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,29 7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,60 - 8,70 (m, 1H). Проміжний приклад Пром8.2 N-[4-(2-аміно[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл)феніл]-2-фенілацетамід H N N H 2N N N O 20 25 30 До перемішуваної суміші Пром8.1 (1,09 г) у ДМФА (45 мл) додавали карбонат калію (3,3 г), фенілоцтову кислоту (791 мг) і TBTU (3,1 г). Суміш перемішували при к.т. протягом 24 годин. Додавали воду й суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, висушували (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі. При здійсненні хроматографії на силікагелі одержували 870 мг вказаної в заголовку сполуки. 1 H-ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 3,67 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (dd, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 4H), 7,74 (dd, 1H), 8,84 (dd, 1H), 10,31 (s, 1H). Проміжний приклад Пром9.1 трет-бутил [3-(2-аміно[1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл)феніл]карбамат H N O O N H 2N 35 40 N N До перемішуваного розчину Пром1.2 (5,0 г) в 1-пропанолі (350 мл) додавали 2M розчин карбонату калію (34,5 мл), {3-[(трет-бутоксикарбоніл) аміно] феніл} боронову кислоту (10,9 г), трифенілфосфін (126 мг) і PdСl2(PРh3)2 (1,61 г). Суміш нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 1 години, розчинник видаляли у вакуумі, додавали воду й суміш екстрагували етилацетатом і метанолом (9:1). Органічну фазу висушували (сульфат натрію), фільтрували через цілить і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали в порошок із ДХМ, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини. Вихід: 6,65 г. 1 H-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ [част. на млн.]= 1,49 (s, 9H), 6,08 (s, 2H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,44 (dd, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,45 (s, 1H). Проміжний приклад Пром9.2 трет-бутил (3-{2-[(2-метоксифеніл)аміно][1,2,4]триазолo[1,5-a]піридин-6-іл}феніл)карбамат 45 28